LT5033B - Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas - Google Patents
Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas Download PDFInfo
- Publication number
- LT5033B LT5033B LT2002078A LT2002078A LT5033B LT 5033 B LT5033 B LT 5033B LT 2002078 A LT2002078 A LT 2002078A LT 2002078 A LT2002078 A LT 2002078A LT 5033 B LT5033 B LT 5033B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- controlled release
- amount
- tramadol hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Šiame išradime siūloma kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, besiskirianti tuo, kad joje yra nuo 100 iki 200 mg veikliojo ingrediento, sumaišyto su labai susmulkintais glicerolio esteriais su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis, fosfato rūgšties šarminių metalų druskomis, nejojiniais vinilpirolidono polimerais, medžiagomis iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su žemės šarminiais metalais grupės ir silicio oksidais; bei duodamas jos pagaminimo būdas.ą
Description
Šis išradimas priklauso farmacijos sričiai; jis yra susijęs su kompozicija ir kontroliuojamo išsiskyrimo tabletės formos peroralinio preparato, turinčio veikliojo ingrediento tramadolio hidrochlorido, pagaminimo būdu.
Išradimo kilmė
Kontroliuojamo išsiskyrimo formos tramadolio hidrochlorido turinčios terapinės kompozicijos yra aprašytos SK patente No. 280496, pagal kurį vaisto forma yra pagaminama sulydant vaisto ir hidrofobinio arba hidrofilinio nešiklio mišinį didelio efektyvumo homogenizacijos įtaisuose su šildymo ir šaldymo įranga. Sulydytas homogenizuotas mišinys yra atšaldomas; aglomeratų dalelių dydis yra sureguliuojamas persaldant mišinį, kad būtų gaunami norimi fizikiniai parametrai mechaniniam išskirstymui ir dalelių dydžio sureguliavimui tolimesniam apdirbimui.
Kaip aprašyta SK patente No. 280496, sulydomais nešikliais yra vaškai, hidrinti augaliniai aliejai ir aukštesniųjų riebalų rūgščių esteriai su gliceroliu.
EP 0 624 366 A1 dokumente aprašoma vaisto forma, turinti 50-800 mg tramadolio, t.y. kontroliuojamo išsiskyrimo tabletės, kurios yra pagaminamos panašiu būdu, arba plėvele padengtų rutuliukų (aglomeratų) formos.
Aukščiau minėtų kietų vaisto formų, turinčių tramadolio hidrochlorido, sulydomo hidrofobinio arba hidrofilinio nešiklio pagrindu pagaminimo trūkumas, apart energijos ir laiko sąnaudų, yra specialios įrangos poreikis. Kitas trūkumas yra tablečių paviršiaus apdirbimas, kuris reikalauja kitos specialios įrangos ir technologijos, ir tai, kad dozuojant tablečių negalima padalinti.
Išradimo aprašymas
Šiame išradime yra išvengiama minėtų trūkumų, panaudojant naują, paprastesnį ir mažiau laiko ir energijos sunaudojantį tablečių, turinčių nuo 100 iki 200 mg tramadolio hidrochlorido, pagaminimo būdą nereikalaujantį specialios gamybos įrangos. Gamyba toliau aprašytu būdu yra vykdoma farmacijos gamyklose, kurioms nėra reikalinga įranga tik vienam tikslui.
Šio išradimo būdu pagamintos tabletės atitinka vaisto išsiskyrimo būdo reikalavimus ir nereikalauja tolimesnio apdirbimo, pvz. padengiant plėvele, kuris turėtų paveikti išsiskyrimo greitį.
Gamybos principas yra subalansuotas vaisto ir pagalbinių medžiagų mišinys, pagamintas paprastai granuliuojant, džiovinai granuliatą, pridedant kitų pagalbinių medžiagų, palengvinančių tabletavimo procesus, ir nereikalaujantis papildomo presuojamų medžiagų apdorojimo. Tokiu būdu gautos tabletės yra fiziškai ir chemiškai stabilios, lengvai sureguliuojamos ir užtikrina optimalią veikliosios medžiagos išsiskyrimo į organizmą eigą per reikalaujamą lakotarpį netgi po galimo tablečių padalinimo.
Šio išradimo kontroliuojamo išsiskyrimo vaisto formoje, apart veikliosios medžiagos, yra kitų pagalbinių medžiagų:
a) Labai susmulkintų glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis, geriausia dokozano rūgšties glicerilesterio. Jų dalelių dydis yra nuo 1 iki 100 mikrometrų, geriau, kai dydžių, kurie yra 1,5-60 mikrometrų, pasiskirstymas yra 90 % ribose. Laboratoriniuose tyrimuose buvo eksperimentiškai nustatyta, kad tinkamiausias aukštesniųjų riebalų rūgščių glicerilesterių kiekis tikslinio vaisto išsiskyrimui ir optimalioms fizikinėms charakteristikoms yra nuo 10 iki 53 % pagal masę, geriau nuo 28 iki 47 % pagal masę.
b) Farmacijoje taikomų fosfato rūgšties šarminių metalų druskų, geriau kalcio fosfato dihidrato, kurio kiekis yra nuo 20 iki 41 % pagal masę, geriau nuo 24 iki 39 % pagal masę.
c) Nejoninių vinilpirolidono polimerų, turinčių santykinę molekulinę masę nuo 9000 iki 90000, geriau nuo 25000 iki 30000, kurių kiekiai yra nuo 1,15 iki 1,75 % pagal masę, geriau nuo 1.3 iki 1,55 % pagal masę.
d) Medžiagų, palengvinančių tabletavimo procesą, iš grupės aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su šarminiais žemės metalais, geriau magnio stearato, kurio kiekis yra nuo 1,5 iki 3,2 % pagal masę, geriau nuo 1,8 iki 2,8 % pagal masę, ir silicio dioksido, geriau koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra nuo 1 iki 3 % pagal masę, geriau nuo 1,1 iki 2,1 % pagal masę.
Šio išradimo gamybos procesas susideda iš veikliosios medžiagos maišymo pridėjus labai susmulkinto aukštesniosios riebalų rūgšties glicerolio esterio, geriau dokozano rūgšties glicerilesterio, turinčio 1-100 mikrometrų, geriau 1,5-60 mikrometrų, dydžio daleles, kurio kiekis yra nuo 10 % iki 53 % pagal masę, geriau nuo 28 % iki 47 % pagal masę, kartu su fosfato rūgšties šarminio metalo druskomis, geriau kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra nuo 20 % iki 41 % pagal masę, geriau nuo 24 % iki 39 % pagal masę. Šis mišinys yra sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio nuo 9000 iki 90000, geriau nuo 25000 iki 30000, santykinę molekulinę masę, kurio kiekis yra nuo 1,15 iki 1,75 % pagal masę, geriau nuo 1.3 iki 1,55 % pagal masę, tirpalu vandens ir etilo alkoholio, kurio kiekis yra nuo 30 % iki 70 % pagal masę, geriau nuo 40 % iki 60 % pagal masę, mišinyje.
Šis mišinys yra maišomas aglomeruojant. Gautas aglomeratas džiovinamas tinkamu būdu arba pseudoverdančiame sluoksnyje, kameroje arba vakuume taip, kad mišinyje būtų nuo 0,2 iki 1,5 %, geriau nuo 0,5 iki 1,2 %, drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis padaromas toks, kad jis tenkintų tabletavimo proceso reikalavimus, ir pridedama medžiagų iš aukštesniųjų riebalų rūgščių šarminių žemės metalų druskų grupės, geriau magnio stearato, kurio kiekis yra nuo 1,5 % iki 3,2 % pagal masę, geriau nuo 1,8 iki 2,8 % pagal masę, ir silicio oksidų, geriau koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra nuo 1 iki 3 % pagal masę, geriau nuo 1,1 iki 2,1 % pagal masę.
Mišinys yra maišomas iki pasidaro homogeninis.
Šis mišinys yra tabletuojamas; tablečių atsparumas laužimui yra nuo 40 iki 110 N, geriau nuo 50 iki 90 N, kai tabletės yra apvalios, lęšio pavidalo, pailgos arba kitokių formų.
Tokiu būdu gautos tabletės gali būti sudėtos į įprastų tipų įpakavimus, tokius kaip stikliniai, plastikiniai, metaliniai įpakavimai ir jų deriniai.
Pavyzdžiai
Toliau duodami pavyzdžiai yra skirti išradimui pailiustruoti ir neapriboja jo apimties.
pavyzdys
a) 1-je tabletėje esanti farmacinė kompozicija:
Tramadolio hidrochloridas | 0,1000 g | 21,74% |
Dokozano rūgšties glicerilesteris | 0,1700 g | 36,96 % |
Kalcio fosfato dihidratas | 0,1770 g | 38,48 % |
Polivinilpirolidonas | 0,0070 g | 1,52% |
Koloidinis silicio dioksidas | 0,0060 g | 1,30% |
b) jos pagaminimo būdas:
Veiklusis ingredientas, sumaišytas su labai susmulkintu dokozano rūgšties glicerolio esteriu, turinčiu 1,5-60 mikrometrų dydžio daleles, kurio kiekis yra 36,96 % pagal masę, yra maišomas tinkamo tipo farmaciniame granuliatoriuje, tokiame kaip Diosna, kartu su kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra 38,48 % pagal masę, 3 minutes.
Tada, nepertraukiamai maišant, mišinys sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę 25000, kurio kiekis yra 1,52 % pagal masę, tirpalu 60 % etanolyje.
Mišinys maišomas ir tokiu būdu susidaro aglomeratas.
Pagamintas aglomeratas išpilamas iš granuliatoriaus į džiovinimo įtaiso su pseudoverdančiu sluoksniu, tokio kaip Glatt arba Aeromatic, indą ir džiovinamas 55 °C paduodamo oro temperatūroje tol, kol išeinančio oro temperatūra pasiekia 42 °C. Tada produktas turi nuo 0,5 % iki 1,2 % liekamosios drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra sureguliuojamas perleidžiant per sietą, turintį 1,25 mm mešų kraštus vibruojančiame įtaise, tokiame kaip Frevvitt. Sureguliuotas aglomeratas perkeliamas į tinkamo tipo farmacinį homogenizatorių kubo arba galvos formos, pridedama koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra 1,3 % pagal masę, ir maišoma tol, kol mišinys pasidaro homogeninis. Gautas mišinys tabletuojamas rotacinėse tabletavimo mašinose tokio tipo kaip Manesty, Kilian, Fett ir t.t., gaunant apvalios formos abipusiai išgaubtas tabletes.
Tabletės parametrai:
Išvaizda | nuo baltos iki nevisai baltos spalvos, lygi, abipusiai išgaubta, apvali su padalinimo grioveliu |
Tabletės skersmuo (mm) | 11 |
Tabletės aukštis (mm) | 4,75 |
Tabletės vidutinė masė (g) | 0,460 |
Tabletės atsparumas laužimui (N) | 50-70 |
Šio išradimo veikliojo ingrediento ištirpimas pagal laiką ir jo palyginimas su produktu pagal EP 0624366 A1:
Pharmatest PTWS 3 tipo prietaisas:
Tirpinimo terpė Vanduo (37° temperatūra, 600 ml tūris, 100 aps./min.) | Laikas | |||
Išsiskyrusio veikliojo ingrediento ki | ekis, % | |||
po 1 vai. | po 3 vai. | po 5 vai. | po 8 vai. | |
Tramadolis 100-SL | 38,90 | 63,46 | 77,09 | 90,44 |
Tramal® Retard 100 | 35,73 | 65,80 | 81,75 | 93,75 |
pavyzdys
a) 1-je tabletėje esanti farmacinė kompozicija:
Tramadolio hidrochloridas | 0,1500 g | 21,74% |
Dokozano rūgšties glicerilesteris | 0,2550 g | 36,96 % |
Kalcio fosfato dihidratas | 0,2655 g | 38,48 % |
Polivinilpirolidonas | 0,0105 g | 1,52 % |
Koloidinis silicio dioksidas | 0,0090 g | 1,30% |
b) jos pagaminimo būdas:
Veiklusis ingredientas, sumaišytas su labai susmulkintu dokozano rūgšties glicerolio esteriu, turinčiu 1,5-60 mikrometrų dydžio daleles, kurio kiekis yra 36,96 % pagal masę, yra maišomas tinkamo tipo farmaciniame granuliatoriuje, tokiame kaip Diosna, kartu su kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra 38,48 % pagal masę, 3 minutes.
Tada, nepertraukiamai maišant, mišinys sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę 25000, kurio kiekis yra 1,52 % pagal masę, tirpalu 60 % etanolyje.
Mišinys maišomas ir tokiu būdu susidaro aglomeratas.
Pagamintas aglomeratas išpilamas iš granuliatoriaus į džiovinimo įtaiso su pseudoverdančiu sluoksniu, tokio kaip Glatt arba Aeromatic, indą ir džiovinamas 55 °C paduodamo oro temperatūroje tol, kol išeinančio oro temperatūra pasiekia 42 °C. Tada produktas turi nuo 0,5 % iki 1,2 % liekamosios drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra sureguliuojamas perleidžiant per sietą turintį 1,25 mm mešų kraštus vibruojančiame įtaise, tokiame kaip Frewitt. Sureguliuotas aglomeratas perkeliamas į tinkamo tipo farmacinį homogenizatorių kubo arba galvos formos, pridedama koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra 1,3 % pagal masę, ir maišoma tol, kol mišinys pasidaro homogeninis. Gautas mišinys tabletuojamas rotacinėse tabletavimo mašinose tokio tipo kaip Manesty, Kilian, Fett ir t.t., gaunant apvalios formos plokščias tabletes su padalinimo grioveliu.
Tabletės parametrai:
Išvaizda | nevisai baltos spalvos, lygi, plokščia, su padalinimo grioveliu |
Tabletės skersmuo (mm) | 12 |
Tabletės aukštis (mm) | 4,2-4,5 |
Tabletės vidutinė masė (g) | 0,690 |
Tabletės atsparumas laužimui (N) | 58-80 |
Šio išradimo veikliojo ingrediento ištirpimas pagal laiką ir jo palyginimas su produktu pagal EP 0624366 A1:
Pharmatest PTVVS 3 tipo prietaisas:
Tirpinimo terpė | Laikas |
Vanduo |
(37° temperatūra, 600 ml tūris, 100 aps./min.)
· | Išsiskyrusio veikliojo ingrediento kiekis, % | |||
po 1 vai. | po 3 vai. | po 5 vai. | po 8 vai. | |
Tramadolis 150-SL | 40,32 | 67,12 | 80,24 | 95,09 |
Tramal® Retard 150 | 34,74 | 65,2 | 83,36 | 95,58 |
pavyzdys
a) 1-je tabletėje esanti farmacinė kompozicija:
Tramadolio hidrochloridas | 0,1500 g | 29,41 % |
Dokozano rūgšties glicerilesteris | 0,1700 g | 33,33 % |
Kalcio fosfato dihidratas | 0,1770 g | 34,71 % |
Polivinilpirolidonas | 0,0070 g | 1,37% |
Koloidinis silicio dioksidas | 0,0060 g | 1,18% |
b) jos pagaminimo būdas:
Veiklusis ingredientas, sumaišytas su labai susmulkintu dokozano rūgšties glicerolio esteriu, turinčiu 1,5-60 mikrometrų dydžio daleles, kurio kiekis yra 33,33 % pagal masę, yra maišomas tinkamo tipo farmaciniame granuliatoriuje, tokiame kaip Diosna, kartu su kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra 34,71 % pagal masę, 3 minutes.
Tada, nepertraukiamai maišant, mišinys sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę 25000, kurio kiekis yra 1,37 % pagal masę, tirpalu 60 % etanolyje.
Mišinys maišomas ir tokiu būdu susidaro aglomeratas.
Pagamintas aglomeratas išpilamas iš granuliatoriaus [džiovinimo įtaiso su pseudoverdančiu sluoksniu, tokio kaip Glatt arba Aeromatic, indą ir džiovinamas 55 °C paduodamo oro temperatūroje tol, kol išeinančio oro temperatūra pasiekia 42 °C. Tada produktas turi nuo 0,5 % iki 1,2 % liekamosios drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra sureguliuojamas perleidžiant per sietą, turintį 1,25 mm mešų kraštus vibruojančiame įtaise, tokiame kaip Frewitt. Sureguliuotas aglomeratas perkeliamas į tinkamo tipo farmacinį homogenizatorių kubo arba galvos formos, pridedama koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra 1,18 % pagal masę, ir maišoma tol, kol mišinys pasidaro homogeninis. Gautas mišinys tabletuojamas rotacinėse tabletavimo mašinose tokio tipo kaip Manesty, Kilian, Fett ir t.t., gaunant apvalios formos plokščias tabletes su padalinimo grioveliu.
Tabletės parametrai:
Išvaizda | nevisai baltos spalvos, plokščia, su padalinimo grioveliu |
Tabletės skersmuo (mm) | 11 |
Tabletės aukštis (mm) | 4,41 |
Tabletės vidutinė masė (g) | 0,510 |
Tabletės atsparumas laužimui (N) | 58-75 |
Šio išradimo veikliojo ingrediento ištirpimas pagal laiką ir jo palyginimas su produktu pagal EP 0624366 A1:
Pharmatest PTWS 3 tipo prietaisas:
Tirpinimo terpė Vanduo (37° temperatūra, 600 | Laikas | |||
Išsiskyrusio veikliojo | ingrediento ki | ekis, % | ||
ml tūris, 100 aps./min.) | po 1 vai. | po 3 vai. | po 5 vai. | po 8 vai. |
Tramadolis 150-SL | 42,30 | 68,7 | 82,90 | 95,15 |
Tramal® Retard 150 | 34,74 | 65,2 | 83,36 | 95,58 |
pavyzdys
a) 1-je tabletėje esanti farmacinė kompozicija: | ||
Tramadolio hidrochloridas | 0,2000 g | 26,85 % |
Dokozano rūgšties glicerilesteris | 0,3400 g | 45,64 % |
Kalcio fosfato dihidratas | 0,1800 g | 24,16% |
Polivinilpirolidonas | 0,0100 g | 1,34% |
Magnio stearatas | 0,0150 g | 2,010 % |
b) jos pagaminimo būdas:
Veiklusis ingredientas, sumaišytas su labai susmulkintu dokozano rūgšties glicerolio esteriu, turinčiu 1,5-60 mikrometrų dydžio daleles, kurio kiekis yra 45,64 % pagal masę, yra maišomas tinkamo tipo farmaciniame granuliatoriuje, tokiame kaip Diosna, kartu su kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra 24,16 % pagal masę, 3 minutes.
Tada, nepertraukiamai maišant, mišinys sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę 25000, kurio kiekis yra 1,34 % pagal masę, tirpalu 60 % etanolyje.
Mišinys maišomas ir tokiu būdu susidaro aglomeratas.
Pagamintas aglomeratas išpilamas iš granuliatoriaus į džiovinimo įtaiso su pseudoverdančiu sluoksniu, tokio kaip Glatt arba Aeromatic, indą ir džiovinamas 55 °C paduodamo oro temperatūroje tol, kol išeinančio oro temperatūra pasiekia 42 °C. Tada produktas turi nuo 0,5 % iki 1,2 % liekamosios drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra sureguliuojamas perleidžiant per sietą turintį 1,25 mm mešų kraštus vibruojančiame įtaise, tokiame kaip Frevvitt. Sureguliuotas aglomeratas perkeliamas į tinkamo tipo farmacinį homogenizatorių kubo arba galvos formos, pridedama magnio stearato, kurio kiekis yra 2,01 % pagal masę, ir maišoma tol, kol mišinys pasidaro homogeninis. Gautas mišinys tabletuojamas rotacinėse tabletavimo mašinose tokio tipo kaip Manesty, Kilian, Fett ir t.t., gaunant lygias, plokščias tabletes su padalinimo grioveliu.
Tabletės parametrai:
Išvaizda | nuo baltos iki nevisai baltos spalvos, lygi, plokščia, su padalinimo grioveliu |
Tabletės skersmuo (mm) | 13 |
Tabletės aukštis (mm) | 4,88 |
Tabletės vidutinė masė (g) | 0,745 |
Tabletės atsparumas laužimui (N) | 70-90 |
Šio išradimo veikliojo ingrediento ištirpimas pagal laiką ir jo palyginimas su produktu pagal EP 0624366 A1:
Pharmatest PTWS 3 tipo prietaisas:
Tirpinimo terpė Vanduo (37° temperatūra, 600 ml tūris, 100 aps./min.)
Laikas
Išsiskyrusio veikliojo ingrediento kiekis, %
po 1 vai. | po 3 vai. | po 5 vai. | po 8 vai. | |
Tramadolis 200-SL | 33,48 | 56,53 | 69,82 | 82,7 |
Tramal® Retard 200 | 35,60 | 66,50 | 83,90 | 95,8 |
pavyzdys
a) 1-je tabletėje esanti farmacinė kompozicija:
Tramadolio hidrochloridas | 0,2000 g | 21,74% |
Dokozano rūgšties glicerilesteris | 0,3400 g | 36,96 % |
Kalcio fosfato dihidratas | 0,3540 g | 38,48 % |
Polivinilpirolidonas | 0,0140 g | 1,52% |
Koloidinis silicio dioksidas | 0,0120 g | 1,30% |
b) jos pagaminimo būdas:
Veiklusis ingredientas, sumaišytas su labai susmulkintu dokozano rūgšties glicerolio esteriu, turinčiu 1,5-60 mikrometrų dydžio daleles, kurio kiekis yra 36,9 % pagal masę, yra maišomas tinkamo tipo farmaciniame granuliatoriuje, tokiame kaip Diosna, kartu su kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra 38,48 % pagal masę, 3 minutes.
Tada, nepertraukiamai maišant, mišinys sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę 25000, kurio kiekis yra 1,52 % pagal masę, tirpalu 60 % etanolyje.
Mišinys maišomas ir tokiu būdu susidaro aglomeratas.
Pagamintas aglomeratas išpilamas iš granuliatoriaus [džiovinimo įtaiso su pseudoverdančiu sluoksniu, tokio kaip Glatt arba Aeromatic, indą ir džiovinamas 55 °C paduodamo oro temperatūroje tol, kol išeinančio oro temperatūra pasiekia 42 °C. Tada produktas turi nuo 0,5 % iki 1,2 % liekamosios drėgmės.
Išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra sureguliuojamas perleidžiant per sietą, turintį 1,25 mm mešų kraštus vibruojančiame įtaise, tokiame kaip Frevvitt. Sureguliuotas aglomeratas perkeliamas į tinkamo tipo farmacinį homogenizatorių kubo arba galvos formos, pridedama koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra 1,30 % pagal masę, ir maišoma tol, kol mišinys .pasidaro homogeninis. Gautas mišinys tabletuojamas rotacinėse tabletavimo mašinose tokio tipo kaip Manesty, Kilian, Fett irt.t., gaunant plokščias, pailgas tabletes su padalinimo grioveliu.
Tabletės parametrai:
Išvaizda | nevisai baltos spalvos, lygi, pailga, su padalinimo grioveliu |
Tabletės skersmuo (mm) | 18 |
Tabletės aukštis (mm) | 6,6 |
Tabletės vidutinė masė (g) | 0,920 |
Tabletės atsparumas laužimui (N) | 70-90 |
Šio išradimo veikliojo ingrediento ištirpimas pagal laiką ir jo palyginimas su produktu pagal EP 0624366 A1:
Pharmatest PTWS 3 tipo prietaisas:
Tirpinimo terpė Vanduo (37° temperatūra, 600 ml tūris, 100 aps./min.) | Laikas | |||
Išsiskyrusio veikliojo ingrediento kiekis, % | ||||
po 1 vai. | po 3 vai. | po 5 vai. | po 8 vai. | |
Tramadolis 200-SL | 30,70 | 53,40 | 66,50 | 79,60 |
Tramal® Retard 200 | 35,60 | 66,50 | 83,90 | 95,8 |
Pramoninio pritaikymo galimybė
Šis išradimas gali būti naudojamas farmacijos pramonėje kontroliuojamo išsiskyrimo terapiniams preparatams, turintiems tramadolio hidrochlorido, gauti. Minėti preparatai yra naudojami įvairios kilmės ūmaus ir chroniško nuo vidutinio iki stipraus skausmo terapijoje, ypatingai chirurgijoje, akušerijoje, onkologijoje, reumatologijoje, ortopedijoje, po stomatologinių operacijų, neurologijoje ir kitose srityse. Jie taip pat yra tinkami išeminių ligų (tokių kaip miokardo infarktas ir kojos išemijos) skausmui malšinti.
Claims (20)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, besiskirianti tuo, kad joje yra nuo 100 iki 200 mg veikliojo ingrediento, sumaišyto su labai susmulkintais glicerolio esteriais su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis, fosfato rūgšties šarminių metalų druskomis, nejoniniais vinilpirolidono polimerais, medžiagomis iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su žemės šarminiais metalais grupės ir silicio oksidais.
- 2. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra labai susmulkintų glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis, geriausia dokozano rūgšties glicerilesterio.
- 3. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad 90 % dokozano rūgšties glicerilesterio dalelių dydžių yra 1,5-60 mikrometrų ribose.
- 4. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 2 ir 3 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra aukštesniųjų riebalų rūgščių glicerilesterių nuo 10 iki 53 % pagal masę, geriau nuo 28 iki 47 % pagal masę.
- 5. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 1 ir 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra fosfato rūgšties šarminių metalų druskų, geriausia kalcio fosfato dihidrato, kurio kiekis yra nuo 20 iki 41 % pagal masę.
- 6. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra kalcio fosfato dihidrato, kurio kiekis yra geriausiai nuo 24 iki 39 % pagal masę.
- 7. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 1, 2 ir 5 punktus, besiskirianti tuo, kad joje yra nejoninių vinilpirolidono polimerų, turinčių santykinę molekulinę masę nuo 9000 iki 90000, kurių kiekis yra nuo 1,15 iki 1,75 % pagal masę.
- 8. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra nejoninių vinilpirolidono polimerų, turinčių santykinę molekulinę masę geriausiai nuo 25000 iki 30000, kurių kiekis yra geriausiai nuo 1,3 iki 1,55 % pagal masę.
- 9. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 1, 2, 5 ir 7 punktus, besiskirianti tuo, kad joje yra medžiagų iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su šarminiais žemės metalais grupės, kurių kiekis yra nuo 1,5 iki 3,2 % pagal masę.
- 10. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra medžiagų iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su šarminiais žemės metalais grupės, geriausia magnio stearato, kurio kiekis yra geriausiai nuo 1,8 iki 2,8 % pagal masę.
- 11. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 1, 2, 5, 7 ir 9 punktus, besiskirianti tuo, kad joje yra silicio oksidų, kurių kiekis yra nuo 1 iki 3,0 % pagal masę.
- 12. Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolio hidrochlorido, pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra silicio oksidų, geriausia koloidinio silicio dioksido, kurio kiekis yra nuo 1,1 iki 2,1% pagal masę.
- 13. Farmacinės kompozicijos pagal 1-12 punktus pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad veiklusis ingredientas yra maišomas pridėjus labai susmulkintų glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis ir fosfato rūgšties šarminių metalų druskų, kur minėtas mišinys yra sudrėkintas nejoninio vinilpirolidono polimero tirpalu vandens ir etilo alkoholio mišinyje, ir mišinys yra aglomeruojamas.
- 14. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad veiklusis ingredientas yra maišomas pridėjus labai susmulkintų glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis, geriausia dokozano rūgšties glicerilesterio, kurio dalelių dydis yra nuo 1 iki 100 μιτι, geriau nuo 1,5 iki 60 μηη, kurio kiekis yra nuo 10 iki 53 % pagal masę, geriau nuo 28 iki 47 % pagal masę, kartu su fosfato rūgšties šarminių metalų druskomis, geriausia kalcio fosfato dihidratu, kurio kiekis yra nuo 20 iki 41 % pagal masę, geriau nuo 24 iki 39 % pagal masę.
- 15. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13 ir 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad veikliojo ingrediento, glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis ir fosfato rūgšties šarminių metalų druskų mišinys yra sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero, turinčio santykinę molekulinę masę nuo 9000 iki 90000, geriau nuo 25000 iki 30000, kurio kiekis yra nuo 1,15 iki 1,75 % pagal masę, geriau nuo 1,3 iki 1,55 % pagal masę, tirpalu.
- 16. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13-15 punktus, besiskiriantis tuo, kad veikliojo ingrediento, glicerolio esterių su aukštesniosiomis riebalų rūgštimis ir fosfato rūgšties šarminių metalų druskų mišinys yra sudrėkinamas nejoninio vinilpirolidono polimero tirpalu vandenyje ir etilo alkoholyje, kurio kiekis yra nuo 30 iki 70 % pagal masę, geriau nuo 40 iki 60 % pagal masę.
- 17. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13-16 punktus, besiskiriantis tuo, kad mišinys yra maišomas ir aglomeruojamas, gautas aglomeratas džiovinamas tinkamu būdu panaudojant džiovinimą pseudoverdančiame sluoksnyje, džiovinimą kameroje arba vakuuminį džiovinimą taip, kad mišinyje būtų nuo 0,2 iki 1,5, geriau nuo 0,5 iki 1,2 %, drėgmės.
- 18. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13-17 punktus, besiskiriantis tuo, kad išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra padaromas toks, kad būtų patogus tabletavimo procesui, ir aglomeratas sumaišomas su medžiagomis iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su žemės šarminiais metalais grupės ir/arba silicio oksidais, ir šis mišinys yra maišomas tol, kol pasidaro homogeninis.
- 19. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad išdžiovinto aglomerato dalelių dydis yra padaromas toks, kad būtų patogus tabletavimo procesui, ir aglomeratas sumaišomas su medžiagomis iš aukštesniųjų riebalų rūgščių druskų su žemės šarminiais metalais grupės, geriausia magnio stearatu, kurio kiekis yra nuo 1,5 iki 3,2 % pagal masę, geriau nuo 1,8 iki 2,8 % pagal masę, ir/arba silicio oksidais, geriausia koloidiniu silicio dioksidu, kurio kiekis yra nuo 1 iki 3 % pagal masę, geriau nuo 1,1 iki 2,1 % pagal masę.
- 20. Farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas pagal 13-19 punktus, besiskiriantis tuo, kad pagamintas mišinys yra tabletuojamas į tabletes, turinčias lęšio pavidalo, plokščią pailgą arba kitokias formas, taip, kad tablečių atsparumas laužimui būtų tarp 40 ir 110 N, geriau nuo 50 iki 90 N.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1868-99A SK285128B6 (sk) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT2002078A LT2002078A (en) | 2003-03-25 |
LT5033B true LT5033B (lt) | 2003-07-25 |
Family
ID=20434830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT2002078A LT5033B (lt) | 1999-12-28 | 2002-07-02 | Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030175343A1 (lt) |
EP (1) | EP1255535B1 (lt) |
JP (1) | JP2003518486A (lt) |
AT (1) | ATE324103T1 (lt) |
AU (1) | AU2421601A (lt) |
BG (1) | BG65713B1 (lt) |
CA (1) | CA2397942C (lt) |
CY (1) | CY1106127T1 (lt) |
CZ (1) | CZ297394B6 (lt) |
DE (1) | DE60027601T2 (lt) |
DK (1) | DK1255535T3 (lt) |
EA (1) | EA006438B1 (lt) |
EE (1) | EE05231B1 (lt) |
ES (1) | ES2266018T3 (lt) |
GE (1) | GEP20053532B (lt) |
HU (1) | HUP0203842A3 (lt) |
LT (1) | LT5033B (lt) |
LV (1) | LV12917B (lt) |
PL (1) | PL208096B1 (lt) |
PT (1) | PT1255535E (lt) |
SI (1) | SI1255535T1 (lt) |
SK (1) | SK285128B6 (lt) |
TW (1) | TWI221419B (lt) |
UA (1) | UA76411C2 (lt) |
WO (1) | WO2001047497A2 (lt) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
SK286107B6 (sk) * | 2002-04-12 | 2008-03-05 | Zentiva, A. S. | Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy |
DE10245623A1 (de) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Clariant Gmbh | Ester und Partialester aus mehrwertigen Alkoholen |
CN1809377B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-08-04 | 诺瓦提斯公司 | 包含微粉化形式的传送剂的口服给药药物组合物 |
KR101079009B1 (ko) * | 2006-06-09 | 2011-11-01 | 이노포스 인코퍼레이티드 | 투명한 음료수용 칼슘 강화 물질 |
US20100143573A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-06-10 | John Godber | Mineral fortification substance for clear beverages |
DE102006044694A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Krewel Meuselbach Gmbh | Perorale feste Schmerzmittelzubereitung |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0624366A1 (en) | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euroceltique S.A. | Controlled release formulation containing tramadol |
SK280496B6 (sk) | 1993-11-23 | 2000-03-13 | Euro-Celtique S.A. | Spôsob výroby častíc s trvalým uvoľňovaním účinnej |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
DE4343993A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Pfropf-Copolymerisate von ungesättigten Monomeren und Polyhydroxyverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
FR2753904B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
US5980941A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-12-28 SK SK1868-99A patent/SK285128B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 TW TW089125229A patent/TWI221419B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 GE GE4852A patent/GEP20053532B/en unknown
- 2000-12-20 SI SI200030873T patent/SI1255535T1/sl unknown
- 2000-12-20 ES ES00987947T patent/ES2266018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 EA EA200200720A patent/EA006438B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 DE DE60027601T patent/DE60027601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CZ CZ20022371A patent/CZ297394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 US US10/168,967 patent/US20030175343A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 WO PCT/SK2000/000027 patent/WO2001047497A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 UA UA2002076286A patent/UA76411C2/uk unknown
- 2000-12-20 EE EEP200200368A patent/EE05231B1/xx unknown
- 2000-12-20 HU HU0203842A patent/HUP0203842A3/hu unknown
- 2000-12-20 PL PL357680A patent/PL208096B1/pl unknown
- 2000-12-20 DK DK00987947T patent/DK1255535T3/da active
- 2000-12-20 PT PT00987947T patent/PT1255535E/pt unknown
- 2000-12-20 AU AU24216/01A patent/AU2421601A/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 JP JP2001548092A patent/JP2003518486A/ja active Pending
- 2000-12-20 CA CA002397942A patent/CA2397942C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 AT AT00987947T patent/ATE324103T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EP EP00987947A patent/EP1255535B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-02 LT LT2002078A patent/LT5033B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BG BG106952A patent/BG65713B1/bg unknown
- 2002-07-26 LV LVP-02-137A patent/LV12917B/en unknown
-
2006
- 2006-07-26 CY CY20061101035T patent/CY1106127T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0624366A1 (en) | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euroceltique S.A. | Controlled release formulation containing tramadol |
SK280496B6 (sk) | 1993-11-23 | 2000-03-13 | Euro-Celtique S.A. | Spôsob výroby častíc s trvalým uvoľňovaním účinnej |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7413750B2 (en) | Process for producing solid oral dosage forms with sustained release of active ingredient | |
JPH09509176A (ja) | 微粒子医薬調合物の調製プロセス | |
Bertoni et al. | Spray congealing: A versatile technology for advanced drug-delivery systems | |
NZ526993A (en) | Pharmaceutical formulation of a drug substance that has a pH-dependent solubility in water | |
CA2607738A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase | |
AU2006228947A1 (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
CA3114751A1 (en) | Porous silica particle composition | |
SK13252002A3 (sk) | Farmaceutické prípravky | |
LT5033B (lt) | Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas | |
TW200914051A (en) | Extrudates with improved taste masking | |
US20110244031A1 (en) | Porous tablets as carriers for liquid formulations | |
EP2814465B1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
HRP20010650A2 (en) | Controlled-release compositions of betahistine | |
US20080031825A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Effervescent Agents And Fenofibrate | |
Ikematsu et al. | Preparation and evaluation of orally disintegrating tablets containing vitamin E as a model fat-soluble drug | |
WO2005013953A1 (en) | Extended release venlafaxine besylate tablets | |
TWI597063B (zh) | 藥物組成物及其製備方法 | |
CN107007559B (zh) | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 | |
CA2603316C (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
JPH02275817A (ja) | 持続性細粒剤 | |
SK2262003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
SK15612000A3 (sk) | Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy | |
AU2002230344A1 (en) | Novel modified release formulation | |
UA74991C2 (en) | Oral therapeutic composition with controlled release of dihydrocodeine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD9A | Change of patent owner |
Owner name: ZENTIVA. A.S., SK Effective date: 20041208 |
|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20191220 |