LT4533B - Arylamino fused pyridines and pyrimidines - Google Patents

Abstract

The invention provides corticotrophin releasing factor (CRF) antagonists, the formulas of which are (I) or (II):<IMAGE>They are intended to be used for treating anxiety, depression and other psychic and neurological disorders.

Description

Išradimo sritisField of the Invention

Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, farmacinėmis kompozicijomis ir su jų panaudojimu psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, potraumini stresą, antbranduolinj paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui.The present invention relates to novel compounds, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of psychiatric disorders and neurological disorders including deep depression, anxiety disorders, post-traumatic stress, nuclear fatalities and eating disorders.

Išradimo prielaidosPreconditions of the invention

Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštį turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC) darinio sekrecijos iš priekinės hipofizės pirminis fiziologinis reguliatorius [J. Rivier et ai., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et ai., Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminį pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et ai., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et ai., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenį sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Revievvs 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].Corticotropin-releasing factor (hereafter referred to as CRF), a 41-amino acid peptide, is the primary physiological regulator of peptide-proopiomelanocortin (POMC) derivative secretion from the anterior pituitary [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)]. In addition to its endocrine role in the pituitary, immunohistochemical localization of CRF has shown that this hormone has a broad non-hypothalamic distribution in the central nervous system, and induces a broad spectrum of autonomic, electrophysiological, and behavioral effects associated with nerve signaling or neuromodulation in the brain [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. There is also evidence that CRF plays an important role in integrating the immune system's response to physiological, psychological, and immunological stressors [J.E. Blalock, Physiological Revievs 69: 1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)].

Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenį psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, įskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės lateralinės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].Clinical evidence suggests that CRF plays a role in mental disorders and neurological diseases, including depression, anxiety-related disorders, and eating disorders. It is also assumed that CRF plays a role in the etiology and pathophysiology of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, advanced myocardial paralysis, and amyotrophic lateral sclerosis, as these disorders are associated with CRF neuronal dysfunction [for review]. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et ai., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et ai., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et ai., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et ai., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et ai., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Be to, depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (įvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et ai., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et ai., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et ai., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičius smegenyse [Grigoriadis et ai., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].In affective psychosis or deep depression, CRF levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of untreated individuals are significantly elevated [C.B. Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. In addition, CRF receptor density is greatly reduced in suicidal forehead cerebral cortex, which is consistent with CRF hypersecretion [C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. In addition, depressed adrenocorticotropin (ACTH) response to CRF (administered i.v.) is observed in depressed patients [P.W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Pre-clinical studies in rats and non-human primates also support the hypothesis that hypersecretion of CRF may be associated with symptoms accompanying depression in humans [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. There is preliminary evidence that tricyclic antidepressants can alter levels of CRF and thus modulate CRF receptor numbers in the brain [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių nerimą slopinančių vaistų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et ai., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą α-spiralinj avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia “panašius j anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs j benzodiazepinų efektus [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų, ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF “anksiogeninius efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 86:170 (1985);It has also been assumed that CRF plays a role in the etiology of anxiety-related illness. CRF produces anxiety effects in animals, and interactions between benzodiazepine / non-benzodiazepine anxiolytic drugs and CRF have been demonstrated in various models of behavioral anxiety [D.R. Britton et al., Life Sci. 31: 363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminary studies using the well-known CRF receptor antagonist α-helical sheep CRF (9-41) in various behavioral models indicate that this antagonist produces "similar anxiolytic" effects that are qualitatively similar to those of benzodiazepines [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. All neurochemical, endocrine, and receptor-binding studies have shown an interaction between CRF and benzodiazepine anxiolytics, providing further confirmation that CRF is involved in such disorders. Chlordiazepoxide attenuates the anxiogenic effects of CRF both in the conflict test [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985);

K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et ai., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio j elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveikį [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988)].K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988), both in the acoustic fright test [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] in rat studies. The benzodiazepine receptor antagonist (Ro15-1788), which alone has no effect on conflict behavior, abolishes CRF effects in a dose-dependent manner, while the benzodiazepine inverse agonist (FG7142) potentiates the effects of CRF [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)].

Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokių sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai įdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (α-spiralinio CRF9-41) tyrimai įvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, ln: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].The mechanisms and sites of action through which standard anxiolytics and antidepressants produce therapeutic effects have not yet been elucidated. However, they are presumed to be involved in the reduction of CRF hypersecretion observed in such disorders. Of particular interest is that preliminary studies of the CRF receptor antagonist (α-helix CRF9-41) in various behavioral models have shown that this CRF antagonist produces "anxiolytic" effects that are qualitatively similar to those of benzodiazepines. G.F. Koob and K.T. Britton, ln: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, 1990, p.221.

DuPont Merck PCT paraiškoje US94/11050 aprašomas kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai * junginiai, kurių formulė:DuPont Merck PCT Application US94 / 11050 describes corticotropin-releasing factor antagonists * compounds of the formula:

ir jų panaudojimą psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. J šj aprašymą įeina kondensuoti piridinai ir pirimidinai, kurių formulė:and their use in the treatment of mental disorders and neurological diseases. This description includes condensed pyridines and pyrimidines of the formula:

kurioje: V yra CR^1a arba N; Z yra CR² arba N; A yra CR³⁰ arba N; ir D yra CR²⁸ arba N.wherein: V is CR ^1a or N; Z is CR ² or N; A is CR ³⁰ or N; and D is CR ²⁸ or N.

Pfizer WO 95/33750 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, tinkamus CVS ir stresinių sutrikimų gydymui. Aprašyme duoti junginiai, kurių formulės:Pfizer WO 95/33750 describes corticotropin releasing factor antagonists, compounds useful in the treatment of CVS and stress disorders. The disclosure provides compounds of the formula:

kuriose: A yra CR? arba N; B yra -NR1R2; R1 yra pakeistas arba nepakeistas alkilas; R₂ yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, arilas arba heteroarilas; R₃ yra metilas, halogenas, cianogrupė, metoksigrupė ir t.t.; R₄ yra H, pakeistas arba nepakeistas alkilas, halogenas, aminogrupė, nitrogrupė ir t.t.; R₅ yra pakeistas arba nepakeistas arilas arba heteroarilas; R₆ yra H arba pakeistas arba nepakeistas alkilas; R? yra H, metilas, halogenas, cianogrupė ir t.t.; Ri₆ ir Rir kartu paimti sudaro okso (=0) grupę; o G yra =0, =S, =NH, =NCH₃, vandenilj,metilą, metoksigrupę ir t.t. Pfizer W0 95/33750 taip pat aprašo tarpinius junginius, kurių formulė:where: A is CR? or N; B is -NR 1 R 2; R 1 is substituted or unsubstituted alkyl; R ₂ is substituted or unsubstituted alkyl, aryl or heteroaryl; R ₃ is methyl, halogen, cyano, methoxy, etc .; R ₄ is H, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, amino, nitro, etc .; R ₅ is substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl; R ₆ is H or substituted or unsubstituted alkyl; R? is H, methyl, halogen, cyano, etc .; Ri ₆ and R ₁ taken together form an oxo (= O) group; while G is = O, = S, = NH, = NCH ₃ , hydrogen, methyl, methoxy, etc. Pfizer WO 95/33750 also describes intermediates of the formula:

kurioje: A gali būti N, D gali būti OH, R₄ gali būti nitrogrupė, R19 yra metilas arba etilas, Z gali būti NH arba N(CH₃), o R₅ yra pakeistas fenilas arba pakeistas piridilas, ir juose yra 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš CrC₄-alkilo, chloro arba bromo.wherein: A may be N, D may be OH, R ₄ may be nitro, R 19 is methyl or ethyl, Z may be NH or N (CH ₃ ) and R ₅ is substituted phenyl or substituted pyridyl and contain 2 or 3 substituents selected from C ₁ -C ₄ alkyl, chlorine or bromine.

Pfizer W0 95/34563 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, įskaitant tokius, kurių formulė:Pfizer WO 95/34563 describes corticotropin releasing factor antagonists, compounds including the following formula:

kurioje A, B ir R grupių reikšmes yra panašios j nurodytas W0 95/33750.wherein the values of groups A, B and R are similar to those given in WO 95/33750.

Pfizer W0 95/33727 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, kurių formulė:Pfizer WO 95/33727 describes corticotropin releasing factor antagonists, compounds of the formula:

kurioje A yra CH2, o Z gali būti heteroarilo liekana.wherein A is CH 2 and Z may be a heteroaryl residue.

Ganguly et ai., U.S. Patent 4,076,711 aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:Ganguly et al., U.S. Pat. Patent 4,076,711 discloses triazolo [4,5-d] pyrimidines of the formula:

xx

kurioje: X yra halogenas, -NRiR arba alkoksigrupė, kuriose kiekvienas Ri ir R yra H arba alkilas: Y yra alkilas, cikloalkilas, hidroksicikloalkilas, fenilas, bicikloalkilas arba fenilalkilas, arba bicikloalkilalkilas; o Q yra H arba Y. Patente konstatuojama, kad šie junginiai tinka psoriazės gydymui.wherein: X is halo, -NR 1 R or alkoxy, wherein each R 1 and R is H or alkyl: Y is alkyl, cycloalkyl, hydroxycycloalkyl, phenyl, bicycloalkyl or phenylalkyl, or bicycloalkylalkyl; and Q is H or Y. The patent states that these compounds are useful in the treatment of psoriasis.

Tanji et ai., Chem. Pharm. Bull. 39(11), 3037-3040 (1991) aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:Tanji et al., Chem. Pharm. Bull. 39 (11), 3037-3040 (1991) describe triazolo [4,5-d] pyrimidines of the formula:

kurioje: Hal yra I, Br arba Cl, Ph yra fenilas, o Me yra metilas, Junginių panaudojimas neaprašytas,wherein: Hal is I, Br or Cl, Ph is phenyl and Me is methyl, The use of the compounds is not described,

Settimo et ak, II Farmaco, Ed. Sc., 35 (4), 308-323 (1980) aprašo 8azaadeninus (triazolo[4,5-d]pirimidinus), kurių formulė:Settimo et al., II Farmaco, Ed. Sc., 35 (4), 308-323 (1980) describes 8-azaadenines (triazolo [4,5-d] pyrimidines) of the formula:

kurioje R¹ yra H arba benzilas, o R² yra p-metilfenilas.wherein R ¹ is H or benzyl and R ² is p-methylphenyl.

Biagi et ak, II Farmaco, 49 (3), 183-186 (1994) aprašo N(6)-pakeistusBiagi et al., II Farmaco, 49 (3), 183-186 (1994) describes N (6) substitution

2-n-butil-9-benzil-8-azaadeninus, kurių formulė:2-n-Butyl-9-benzyl-8-aza-adenines of the formula:

kurioje R² gali būti alkilas, fenilas arba benzilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai yra afiniški adenozino receptoriams.wherein R ² may be alkyl, phenyl or benzyl. The article states that these compounds are affinity for adenosine receptors.

Thompson et ai., J. Med. Chem., 1991, 34, 2877-2882 aprašo N⁶,9dipakeistus adeninus, kurių formulė:Thompson et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2877-2882, describes N ⁶ , 9 substituted adenines of the formula:

kurioje Ph yra fenilas arba (jeigu nėra pakaito prie C-2) - 2-fluorfenilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai turi selektyvų afiniškumą Ai adenozino receptoriui.wherein Ph is phenyl or (unless substituted at C-2) -2-fluorophenyl. The article states that these compounds have a selective affinity for the Ai adenosine receptor.

Kelley et ak, J. Med. Chem. 1990, 31, 606-612, aprašo junginįKelley et al., J. Med. Chem. 1990, 31, 606-612, describes a compound

kuriame R⁶ yra NHC6H5, o R⁹ yra CH2C₆H5, ir teigia, kad šis junginys buvo neaktyvus, tiriant jo antikonvulsinj aktyvumą. Straipsnyje konstatuojama, kad įvairūs aukščiau duoto junginio 6-(alkilamino)-9-benzil-9H-purino analogai pasižymi prieškonvulsiniu aktyvumu.wherein R ⁶ is NHC ⁶ H 5 and R ⁹ is CH ₂ C ₆ H ₅ and claims that this compound was inactive when tested for its anticonvulsant activity. The article states that various 6- (alkylamino) -9-benzyl-9H-purine analogs of the above compound have anticonvulsant activity.

Kelley et ak, J. Med. Chem. 1990, 33, 1360-1363 aprašo 6-anilino-9benzil-2-chlor-9H-purinus, kurių formulė:Kelley et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1360-1363 describes 6-anilino-9-benzyl-2-chloro-9H-purines of the formula:

kurioje Bz yra benzilas arba (jeigu R₄ yra H) p-metilbenzilas, o R⁴ yra H arba alkilas, alkoksigrupė, halogenas, cianogrupė, nitrogrupė ir t.t. Aprašomi junginių priešrinovirusinio aktyvumo bandymai.wherein Bz is benzyl or (when R ₄ is H) p-methylbenzyl and R ⁴ is H or alkyl, alkoxy, halo, cyano, nitro, etc. The antrinoviral activity tests of the compounds are described.

Kelley et ai., J. Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991) aprašo 6pakeistus 9-(3-formamidobenzil)-9H-purinus, kurių formulė:Kelley et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991) describe 6-substituted 9- (3-formamidobenzyl) -9H-purines of the formula:

c₆h₅hnc ₆ h ₅ hn

9NCH.OJ-L-0-R¹ 9NCH.OJ-L-0-R ¹

CH₂C₆H₄-o-R¹ kurioje R¹ yra NH₂ arba NHCHO. Junginys, kuriame R yra NHCHO, susirišimo su benzodiazepino receptoriumi teste buvo neaktyvus, tačiau jvairūs analogai buvo aktyvūs.CH ₂ C ₆ H ₄ -OR ¹ wherein R ¹ is NH ₂ or NHCH. The compound wherein R is NHCHO was inactive in the benzodiazepine receptor binding assay, but various analogues were active.

Khairy et ai., J. Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985) aprašo kai kurių 9aril-9H-purin-6-aminų, kurių formulė:Khairy et al., J. Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985) describe some 9aryl-9H-purin-6-amines having the formula:

kurioje R grupės yra H, metilas, etilas, sintezę.wherein R groups are H, methyl, ethyl.

IŠRADIMO SANTRAUKASUMMARY OF THE INVENTION

Šis išradimas yra klasė naujų junginių, kurie yra CRF receptoriaus antagonistai ir kurie gali būti atvaizduoti formule I arba formule II:The present invention is a class of novel compounds which are CRF receptor antagonists and may be represented by Formula I or Formula II:

arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų provaistų formos, kuriose:or their pharmaceutically acceptable salts or prodrug forms, in which:

X yra N arba CR¹;X is N or CR ¹ ;

Y yra N arba CR²;Y is N or CR ² ;

Z yra NR³, O arba S(O)_n;Z is NR ³ , O or S (O) _n ;

G yra O arba S;G is O or S;

Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;Ar is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl or pyrazolyl, and each be 1 to 5 R ⁵ groups;

R¹ bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, C₂-C4-alkenilas,R ^{1 is in} each case H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl,

C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(O)_nR¹²;C ₂ -C ₄ -alkynyl, halogen, CN, Ci-C ₄ -haloalkyl, -NR ⁹ R ^10, -NR ⁹ COR ^10, -OR ^11, SH or -S (O) _n R ^12;

R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba -S(O)_nR¹²;R ² is H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁹ COR ¹⁰ , C 1 -C 4 haloalkyl, -OR ⁷ , SH or -S (O) _n R ¹² ;

R³ yra H, CrCio-alkilas, C2-Cio-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-Cscikloalkilas arba C4-Ci2T0ikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo,R ³ is H, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or C 4 -C 12 -Cycloalkylalkyl, each of which may be substituted with 13 substituents independently selected at each occurrence from C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, halogen, C 1 -C 4 -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ^7, -N (COR ⁷⁾ 2i -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO 2 R ^13, -NR ⁶ R ^7, -CONR ⁶ R ^7, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be one -3 substituents independently selected at each occurrence from C1-C6 alkyl,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, halogen, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ ,

SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co₂r¹³, -nr⁶r⁷, -conr⁶r⁷:SH, -S (O) _n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -nr ⁸ conr ⁶ r ⁷ , -nr ⁸ co ₂ r ¹³ , -nr ⁶ r ⁷ , -conr ⁶ r ⁷ :

R⁴ yra H, CrC4-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o Ci-C4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)R¹² arba -CO2R⁷;R ⁴ is H, C 1 -C ⁴ alkyl, allyl or propargyl, and C 1 -C ⁴ alkyl, allyl or propargyl may be C 3 -C 6 alkyl, and C 1 -C 4 alkyl as substituent may be -OR ⁷ , - S (O) R ¹² or -CO 2 R ⁷ ;

R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Ci0-alkilas, C2-Ci0-alkenilas, C2-Cio-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, Ci-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷,R ^{5 is} independently and in each case C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, -NO 2, halogen, -CN, C 1 -C 4 - haloalkyl, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO 2 R ⁷ ,

-COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur CrCio-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6-cikloalkile, C4-Ci2cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;-COR ^7, -OR ^7, -CONR ⁶ R ^7, -CO (NOR ⁹⁾ R ^7, CO 2 R ^7, or -S (O) nR ⁷ where CRCI-alkyl, C2-Ci0 alkenyl, C2-Ci0 alkynyl , C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 4 -C 12 -cycloalkylalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C 1 -C 4 -alkyl, -NO 2, halogen, -CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO 2 R ^7, -COR ^7, -OR ^7, -CONR ⁶ R ^7, -CO 2 R ^7, -CO (NOR ⁹⁾ R ^7, or -S (O) nR ^7;

R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR^eR⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;R ⁶ and R ⁷ are independently or in any event is H, Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl , aryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; or NR ^e R ⁷ is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine, or arthiomorpholine;

R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R ^{8 is} independently at each occurrence H or C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;R ⁹ and R ^{10 are} independently and in each case selected from H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;R ¹¹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R¹² yra CrC₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R ¹² is a CRC ₄ -alkyl or Ci-C ₄ -haloalkyl;

R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, CrC₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-C_t2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C₇ -C₄-aIkilas)-_r heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;R ¹³ is Ci-C ₄ -alkyl, CRC ₄ -haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C _t2 cycloalkylalkyl, aryl, aryl (C ₄ -C ₇ -aIkilas) - _r heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno,aryl is phenyl or naphthyl, and may contain from 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from Ci-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen,

Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷,C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ ,

-OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,-OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ ,

-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C3-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co2r¹³,heteroaryl is pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl can be, 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ alkyl, C 3 -C ₆ cycloalkyl, halo, C ₁ -C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -nr ⁸ conr ⁶ r ⁷ , -nr ⁸ co 2r ¹³ ,

-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo, C3-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sCO₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heterocyclyl is a saturated or partially saturated heteroaryl which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ alkyl, C 3 -C ₆ cycloalkyl, halo, C ₁ -C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) _n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ^s CO ₂ R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ;

n yra nepriklausomai bet kuriuo atveju 0, 1 arba 2;n is independently at each occurrence 0, 1 or 2;

su sąlyga, kad R⁴1 formulėje nėra H:provided that R ⁴ in formula 1 does not contain H:

(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o(a) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ¹ is H, R ³ is H or benzyl, and

Ar yra p-metilfenilas;Is p-methylphenyl;

(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;(b) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ¹ is butyl, R ³ is benzyl, and Ar is phenyl;

(c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fluorfenilas;(c) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is methyl, R ¹ is H, and Ar is phenyl or 2-fluorophenyl;

(d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;(d) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is methyl, R ¹ is Cl, and Ar is phenyl;

(e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra N R³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;(e) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ¹ is Cl, R ³ is benzyl and Ar is phenyl or substituted phenyl;

(f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;(f) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is p-methylbenzyl, and Ar is phenyl;

(g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra N R³, R² yra CH₃, R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;(g) when X is N, Y is CR ² , Z is NR ³ , R ² is CH ₃ , R ³ is H, and Ar is phenyl or phenyl substituted with methyl, ethyl, isopropyl, fluorine or chlorine;

(h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba (i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas.(h) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ³ is cyclopropylmethyl, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl; or (i) when X is N, Y is N, Z is S, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl.

Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tokie I ir II formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose nepriklausomai arba konkuruojančiai:Preferred compounds of the present invention are the following compounds of Formulas I and II, pharmaceutically acceptable salts thereof, and prodrug forms thereof, wherein independently or competitively:

X yra N arba CR¹;X is N or CR ¹ ;

Y yra N arba C R²:Y is N or CR ² :

Z yra NR³, O arba S(O)_n;Z is NR ³ , O or S (O) _n ;

G yra O arba S;G is O or S;

Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵ grupių;Ar is phenyl or pyridyl which may be substituted with 1 to 3 R ⁵ groups;

R¹ nepriklausomai bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, halogenas, CN,R ^{1 is} independently at each occurrence H, C ₁ -C ₄ alkyl, halogen, CN,

Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ arba-S(O)_nR¹²;C ₁ -C ₄ -haloalkyl, -NR ⁹ R ¹⁰ , -OR ¹¹ or -S (O) _n R ¹² ;

R² yra H, Ci-C₄-alkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,R ² is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, CN, -NR ⁶ R ⁷ ,

-NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(O)nR¹²:-NR ⁹ COR ¹⁰ , C 1 -C 4 haloalkyl, -OR ⁷ or -S (O) n R ¹² :

R³ yra H, Ci-Ci₀-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈cikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo,R ³ is H, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₂ -C ₁₀ alkenyl, C ₂ -C ₁₀ alkynyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, or C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl, each of which may be substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ alkyl,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupes, -OR⁷,C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, halogen, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ ,

-s(O)_nR¹³, -co2r⁷, -nr⁸cor⁷/-nr⁸conr⁶r⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupes, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R⁷ ir -NR⁶R⁷;-S (O) _n R ^13, -CO 2 R ^7, -NR ⁸ COR ⁷ / -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO 2 R ^13, -NR ⁶ R ^7, aryl and heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl may be one -3 substituents independently selected at each occurrence from Ci-C4 alkyl, halo, cyano, -OR ^7, -S (O) nR ^7, -CO 2 R ^7, -NR ⁸ COR ^7, -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, NR ⁸ CO2 R ⁷ and -NR ⁶ R ⁷ ;

R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas;R ⁴ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, allyl or propargyl;

R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C₆-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,R ⁵ independently and in any event, Ci-C ₆ -alkyl, C ₂ -C ₆ -alkenyl,

C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₈-cikloalkilalkilas, -NO₂, halogenas, -CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷,C ₂ -C ₆ -alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₈ cycloalkylalkyl, -NO _2, halogen, -CN, Ci-C ₄ -haloalkyl, -NR ⁶ R ^7, -COR ^7, -OR ⁷ ,

-CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur Ci-C₆-alkile,-CONR ⁶ R ^7, -CO (NOR ⁹⁾ R ^7, CO 2 R ^7, or -S (O) nR ^7, wherein the Ci-C ₆ alkyl,

C₂-C₆-alkenile, C₂-C6-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-C₈-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš C_rC₄alkilo, -NO₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷:C ₂ -C ₆ -alkenyl, C ₂ to C 6 alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₈ cycloalkylalkyl substituted with 1-3 groups independently selected at each occurrence from C _r C ₄ alkyl, - NO ₂ , halogen, -CN, -NR ⁶ R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ or -S (O) n R ⁷ :

R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, CrC₄halogenalkilas, C₂-C8-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R ⁶ and R ^{7 are} independently and in each case H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₂ -C 8 alkoxyalkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; or NR ⁶ R ⁷ is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thiomorpholine;

R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R ^{8 is} independently at each occurrence H or C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C6-cikloalkilo;R ⁹ and R ^{10 are} independently and in each case selected from H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C 6 cycloalkyl;

R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;R ¹¹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R ¹² is C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ haloalkyl;

R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;R ¹³ is Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C ₄ alkyl ) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės,aryl is phenyl or naphthyl and may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₄ alkyl, halogen, cyano,

-OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;-OR ^7, -S (O) nR ^12, -CO 2 R ^8, -NR ⁸ COR ^7, -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO ₂ R ^12, and -NR ⁶ R ^7;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas? triazinilas, furanilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;heteroaryl is pyridyl, pyrimidinyl? triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl or indazolyl, each of which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₄ alkyl, halogen, cyano groups, -OR ⁷ , -S (O) n R ¹² , -CO 2 R ⁸ , -NR ⁸ COR ⁷ , -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO ₂ R ¹² and -NR ⁶ R ⁷ ;

n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.n is independently and in any case 0, 1 or 2.

Iš tinkamiausių junginių labiausiai tinkami yra tokie I formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose Z yra NR³.Of the most suitable compounds, the compounds of formula I, their pharmaceutically acceptable salts and their prodrug forms, wherein Z is NR ³ , are most suitable.

Šis išradimas taip pat apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymo būdą, kuris apima I arba II formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokiam žinduoliui.The present invention also encompasses mammalian affective symptoms of psychosis, anxiety, depression, intestinal irritation syndrome, post-traumatic stress, nuclear paralysis, immune suppression, Alzheimer's disease, gastrointestinal disease, anorexia nervosa or other nutritional disorders, medications or alcohol withdrawal, a method of treating inflammatory disorders or fertility problems which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I or II.

Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kurios susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio kurio nors vieno iš aukščiau aprašytų junginių.The present invention also encompasses pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of any of the compounds described above.

Šis išradimas taip pat apima tarpinius junginius, kurie tinka junginiams-CRF antagonistams pagaminti, ir tokių tarpinių junginių gavimo būdus, atskleistus toliau duodamame aprašyme ir apibrėžtyje.The present invention also encompasses intermediates useful for the preparation of CRF antagonists, and methods for preparing such intermediates disclosed in the following description and definition.

Šio išradimo junginiai-CRF antagonistai (ir ypatingai žymėtieji šio išradimo junginiai) yra taip pat naudingi kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialaus vaisto sugebėjimą prisijungti prie CRF receptoriaus.Compounds of the present invention-CRF antagonists (and specifically labeled compounds of the present invention) are also useful as standards and reagents in determining the ability of a potential drug to bind to the CRF receptor.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMASDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos įeina j šj išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C=N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai '.aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.Many compounds of the present invention have one or more asymmetric centers or planes. Unless otherwise stated, all chiral (enantiomeric and diastereomeric) and racemic forms are included within the scope of this invention. The compounds may also contain many olefins, C = N double bonds and similar geometric isomers, and all such stable isomers are also encompassed by the present invention. Compounds of optically active or racemic forms may be isolated. Those skilled in the art will know how to make optically active forms, for example, by resolving racemic forms or synthesizing them from optically active starting materials. The invention encompasses all chiral (enantiomeric and diastereomeric) and racemic forms and all forms of geometric isomers of the structure unless specific stereochemistry or isomeric forms are indicated.

Terminas “alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. “Alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. Alkinilas apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. “Halogenalkilas” apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų . skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenu; “alkoksigrupė reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir t.t. “Hal” arba “halogenas apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.The term "alkyl" includes both branched and unbranched alkyl having the specified number of atoms. "Alkenyl" includes straight or branched hydrocarbon chains and one or more carbon-carbon unsaturated bonds which may be present at any stable position on the chain, such as ethenyl, propenyl and the like. Alkynyl includes straight or branched chain hydrocarbon chains and one or more carbon-carbon triple bonds which may be present at any stable position on the chain such as ethynyl, propynyl and the like. "Halogenalkyl" includes both branched and unbranched alkyl having the specified atoms. a number substituted with 1 or more halogens; "Alkoxy" means an alkyl group of a specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge; "Cycloalkyl" includes saturated ring groups including mono-, bi- or polycyclic ring systems such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. "Hal" or "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Čia naudojamas terminas pakeistas” reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.As used herein, the term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on the specified atom are substituted in any of the following groups, provided that the normal valence of the indicated atom is not exceeded and that the substituted compound is stable. When the substituent is a keto group (i.e. = 0) then 2 hydrogens are substituted at the atom.

Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas “stabilus junginys” arba “stabili struktūra” reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo laipsnio, o taip pat ir pavertimui j efektyvų terapinį agentą.Combinations of substituents and / or variables are permissible only if they yield stable compounds. The term "stable compound" or "stable structure" refers to a compound which is sufficiently resistant to isolation from the reaction mixture and to a degree of purification as well as conversion to an effective therapeutic agent.

Terminas “tinkama aminorūgšties blokavimo grupė” reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, New York (1991) ir “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifluoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonilas ir 9fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) alifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkilkarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiloksikarbonilas;The term "suitable amino acid protecting group" refers to any group known in the art of organic synthesis for protecting an amino group or a carboxy group of this acid. Such amino-blocking groups include those listed in Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" by John Wiley &amp; Sons, New York (1991) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), which are cited as references. Any known amino-protecting group can be used. Examples of amino-protecting groups include, but are not limited to, the following: 1) acyl-type groups such as formyl, trifluoroacetyl, phthalyl, and p-toluenesulfonyl; 2) aromatic carbamate type groups such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and substituted benzyloxycarbonyl, 1- (p-biphenyl) -1-methylethoxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) aliphatic carbamate type groups such as tert-butyloxycarbonyl (Boc), ethoxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl and allyloxycarbonyl; 4) cyclic alkylcarbamate type groups such as cyclopentyloxycarbonyl and adamantyloxycarbonyl;

5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoilas.5) alkyl type groups such as triphenylmethyl and benzyl; 6) trialkylsilanes such as trimethylsilane; and 7) thiol-containing groups such as phenylthiocarbonyl and dithiazuccinoyl.

Čia naudojamas terminas “aminorūgštis reiškia organinį junginį, turintį ir bazinę aminogrupę, ir rūgštinę karboksigrupę. Šis terminas apima gamtines aminorūgštis, modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, o taip pat aminorūgštis, kurios atsiranda biologiškai laisvoje arba sujungtoje formoje, bet kurios paprastai nebūna baltymuose. Šis terminas apima modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, tokias kaip aprašytos, pavyzdžiui, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Modifikuotos arba neįprastos aminorūgštys, kurios gali būti panaudotos šio išradimo praktikoje, apima (bet jomis neapsiribojama) Daminorūgštis, hidrokslliziną, 4-hidroksiproliną, N-Cbz-blokuotą aminorūgštj, ornitiną, 2,4-diaminosviesto rūgštį, homoargininą, norleuciną, Nmetilaminosviesto rūgštį, naftilalaniną, fenilgliciną, β-fenilproliną, tret-leuciną, 4-aminocikloheksilalaniną, N-metil-norleuciną, 3,4-dehidroproliną, N,Ndimetilaminogliciną, N-metilaminogliciną, 4-aminopiperidin-4-karboksirūgštį,As used herein, the term "amino acid" refers to an organic compound having both a basic amino group and an acidic carboxy group. The term includes natural amino acids, modified and abnormal amino acids, as well as amino acids that occur in biologically free or linked form but are not usually found in proteins. This term includes modified and unusual amino acids such as those described, for example, by Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429, which is incorporated herein by reference. Modified or unusual amino acids that may be used in the practice of the present invention include, but are not limited to, amino acids, hydroxylysine, 4-hydroxyproline, N-Cbz-blocked amino acid, ornithine, 2,4-diaminobutyric acid, homoarginine, norleucine, naphthylalanine, phenylglycine, β-phenylproline, tert-leucine, 4-aminocyclohexylalanine, N-methyl-norleucine, 3,4-dehydroproline, N, N-dimethylaminoglycine, N-methylaminoglycine, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid,

6-aminoheksano rūgštį, trans-4-(aminometil)-cikloheksankarboksirūgštį, 2-, 3ir 4-(aminometil)-benzenkarboksirūgštį, 1-aminociklopentankarboksirūgštį, 1aminociklopropankarboksirūgštį ir 2-benzil-5-aminopentano rūgštį.6-aminohexanoic acid, trans-4- (aminomethyl) -cyclohexanecarboxylic acid, 2-, 3and 4- (aminomethyl) -benzoic acid, 1-aminocyclopentanoic acid, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and 2-benzyl-5-aminopentanoic acid.

Čia naudojamas terminas aminorūgšties liekana” reiškia aminorūgšties dalį (kaip čia apibrėžta), kuri yra peptide.As used herein, the term "amino acid residue" refers to the portion of an amino acid (as defined herein) that is present in a peptide.

Čia naudojamas terminas peptidas reiškia junginį, kuris susideda iš dviejų arba daugiau aminorūgščių (kaip čia apibrėžta), kurios yra sujungtos peptidine jungtimi. Terminas “peptidas” taip pat apima junginius, turinčius ir peptidinius, ir nepeptidinius komponentus, tokius kaip pseudopeptidų arba peptidų imitatorių liekanas, arba kitų neaminorūgščių komponentus. Toks junginys, kuris turi ir peptidinius ir nepeptidinius komponentus, taip pat gali būti apibrėžiamas kaip “peptido analogas”.As used herein, the term peptide refers to a compound consisting of two or more amino acids (as defined herein) that are linked by a peptide bond. The term "peptide" also encompasses compounds containing both peptide and non-peptide components, such as pseudopeptide or peptide mimetic residues, or other non-amino acid components. Such a compound, which has both peptide and non-peptide components, can also be defined as a "peptide analog".

Terminas peptidinė jungtis reiškia kovalentinj amidinį ryšį, susidariusį atskėlus vandens molekulę nuo vienos aminorūgšties karboksigrupes ir antros aminorūgšties amino grupės.The term peptide bond refers to a covalent amide bond formed by the cleavage of a water molecule from a carboxy group of one amino acid and an amino group of a second amino acid.

Terminas “farmaciškai tinkama druska” apima I ir II formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupes, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.The term "pharmaceutically acceptable salt" includes salts of the compounds of Formulas I and II with acids or bases. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, basic residues such as amino groups, salts of mineral or organic acids; acidic residues such as carboxy groups, alkali metal or organic salts; and etc.

Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention may be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with stoichiometric amounts of the corresponding base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture thereof; non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are generally preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, which is incorporated herein by reference.

“Provaistais” laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjj pirminį I arba II formulės vaistą in vivo, kai tokj vaistą vartoja žinduolis. I ir II formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) I ir II formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan."Covalent" means any covalently bonded carrier that delivers the active parent drug of Formula I or Formula II in vivo when administered to a mammal. Prodrugs of the compounds of formulas I and II are prepared by modifying the functional groups present in the compounds such that such modifications are cleaved either by conventional manipulation or in vivo to the parent compounds. Prodrugs include compounds wherein the hydroxyl, amino, or sulfhydryl groups are attached to a group such that when prodrugs are used by a mammal, they are cleaved to form the corresponding hydroxyl, amino, or sulfhydryl groups, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of the alcohol and amino functional groups of the compounds of Formulas I and II; and etc.

Terminas šio išradimo junginio “terapiškai efektyvus kiekis reiškia kiekj, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kiekį arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.The term "therapeutically effective amount of a compound of the present invention" refers to an amount that effectively antagonizes abnormal levels of CRF or ameliorates symptoms of affective psychosis, anxiety, or depression in a subject.

SintezėSynthesis

Šio išradimo bicikliniai kondensuoti pirimidinai ir piridinai gali būti pagaminti pagal vieną iš toliau duodamų bendrųjų schemų (1-9 schemos).The bicyclic fused pyrimidines and pyridines of the present invention may be prepared according to one of the following general schemes (Schemes 1-9).

(I) formulės junginiai, kuriuose X = Y pagaminti kaip parodyta 1 schemoje.Compounds of formula (I) wherein X = Y are prepared as shown in Scheme 1.

= N ir 2 = NR³, gali būti schema= N and 2 = NR ³ , can be a schematic

NO, eiNO, NO

NH,NH,

NH,NH,

II

Ar bazė, tirpiklisIs a base, solvent

kurX = Y= N; Z= NR³ whereX = Y = N; Z = NR ³

4,6-Dihidroksipirimidinus (III) galima nitrinti, panaudojant rūkstančią nitrato rūgštį, o po to paversti tarpiniais junginiais (IV), veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip dialkilanilinai (žr.: Brovvn, D.J. et ai. J. Chem. Soc., 1954, 3832). (V) formulės pirimidinų aminogrupė gali būti gauta iš atitinkamų nitrojunginių (IV), veikiant redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). (VI) formulės junginiams gauti gali būti panaudojama reakcija su Ar-NH₂. Sąlygos, palengvinančios šią transformaciją, yra galimas protoninių arba aprotoninių rūgščių arba bazių, tokių kaip šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, šarminių metalų karbonatai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai, kuriuose šis metalas gali būti natris, litis arba kalis, pridėjimas. Šios reakcijos gali būti vykdomos tarp grynų medžiagų arba galima pridėti tirpiklio, tokio kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniniai, alkanonitrilai arba alkilalkoholiai, kambario temperatūroje arba aukštesnėse temperatūrose iki panaudoto tirpiklio virimo temperatūros. Patyręs organinės sintezės specialistas nesunkiai suras optimalias tokių virsmų kombinacijas daugeliui (VI) formulės junginių pagaminti. Ciklizacija j (VII) formulės triazolopirimidinus gali būti nesunkiai realizuojama diazotinant ir ciklinant (VI) formulės diaminojunginius šarminio metalo nitritu esant rūgščiai vandeniniame tirpale, pridėjus arba nepridėjus organinio kotirpiklio, tokio kaip halogenangliavandeniniai arba cikliniai eteriai. Tada paveikus (VII) formulės junginį pirminiais aminais, galima gauti tarpinius junginius (VIII), panaudojant reakcijos sąlygas, panašias j (V) pavertimo j (VI) sąlygas. Pergrupuotas (IX) formulės triazolpirimidinas gali būti gaunamas iš (VIII) formulės triazolpirimidino, veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale. Pagaliau, veikiant tinkamu R⁴L, kuriame L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas, p-toluensulfonatas arba triflatas, esant arba nesant bazės, tokios kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale galima gauti (I) formulės junginius.4,6-Dihydroxypyrimidines (III) can be nitrated using fuming nitric acid and then converted to intermediates (IV) in the presence of phosphorus oxychloride, if necessary in the presence of a catalyst such as dialkylanilines (see Brovvn, DJ et al., J Chem. Soc. 1954, 3832). The amino group of pyrimidines of formula (V) may be obtained from the corresponding nitro compounds (IV) by treatment with reducing agents such as, but not limited to, sodium dithionate, iron or zinc, or by catalytic hydrogenation (see Larock, RC Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers , New York, 411 (1989). The compounds of formula (VI) may be reacted with Ar-NH ₂ . Conditions facilitating this transformation include the possible addition of protic or aprotic acids or bases, such as alkali metal hydrides, trialkylamines, alkali metal carbonates or alkali metal bis (trimethylsilyl) amides, where the metal may be sodium, lithium or potassium. These reactions may be carried out between the pure substances or a solvent such as, but not limited to, cyclic ethers, e.g. tetrahydrofuran, dialkylformamides, ethylene glycol, 2-ethoxyethanol, halohydrocarbons, alkanonitriles or alkyl alcohols, at room temperature or higher up to the boiling point of the solvent used. The skilled artisan of organic synthesis will readily find the optimal combinations of such conversions to produce many of the compounds of formula (VI). The cyclization of the triazolopyrimidines of formula (VII) can be readily accomplished by diazotization and cyclization of the diamino compounds of formula (VI) with an alkali metal nitrite in acidic aqueous solution, with or without the addition of an organic solvent such as halogen hydrocarbons or cyclic ethers. Treatment of the compound of formula (VII) with primary amines then affords intermediate (VIII) using reaction conditions similar to the conversion of (V) to (VI). The regrouped triazolopyrimidine of formula (IX) may be obtained from a triazolopyrimidine of formula (VIII) by treatment with a base such as, but not limited to, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal dialkylamides, inert solvents such as dialkylformamide, In the temperature range of 200 ° C. Finally, when suitable for R ⁴ L, where L is a suitable leaving group such as halogen, methanesulfonate, p-toluenesulfonate or triflate in the presence or absence of a base such as, but not limited to, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metals dialkylamides, in inert solvents such as dialkylformamides or dialkylacetamides, can be used to obtain compounds of formula (I) at temperatures ranging from 0 to 200 ° C.

Kitu būdu šio išradimo (I) formulės junginiai, kuriuose X = Y = N ir Z = NR³, gali būti pagaminti taip, kaip parodyta 2 schemoje.Alternatively, compounds of formula (I) of the present invention wherein X = Y = N and Z = NR ³ may be prepared as shown in Scheme 2.

schemascheme

NHR³ NHR ³

ClCl

ClCl

NH,NH,

R³NH₂, bazė, tirpiklis -£-* šilumaR ³ NH ₂ , base, solvent - £ - * heat

NH.NH.

R¹ R ¹

N^OIN ^ OI

X diazotinimas, ciklizacija ’^r X diazotization, cyclization ' ^r

ArAr

I kurX = Y = N, Z = NR³ Where X = Y = N, Z = NR ³

Veikiant (V) formulės junginį pirminiais aminais galima gauti diamino pakeistus pirimidinus (X). Sąlygos, kuriomis palengvinama ši transformacija, detalizuotos anksčiau (VII) konversijos į (VIII) atveju. (XI) formulės triazolopirimidinų ciklizacija gali būti nesunkiai atlikta jau aprašytomis 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) sąlygomis. Atskylanti grupė, tokia kaip halogenas (bet ja neapsiribojama), tada gali būti pakeičiama, prijungiant Ar21Diamine substituted pyrimidines (X) can be obtained by treating the compound of formula (V) with primary amines. The conditions facilitating this transformation are detailed in the case of conversion (VII) to (VIII) above. The cyclization of the triazolopyrimidines of formula (XI) may be readily accomplished under the conditions of conversion (VII) to Scheme 1 (VI) already described. A leaving group such as, but not limited to, halogen can then be substituted by attachment of Ar21

NH₂, ir gaunamas (IX) formulės junginys, panaudojant sąlygas, aprašytas (V) konversijos į (VI) atveju. (IX) formulės junginiai gali būti paverčiami (I) tuo pačiu būdu, kaip parodyta 1 schemoje.NH ₂ to give a compound of formula (IX) using the conditions described for the conversion of (V) to (VI). Compounds of formula (IX) may be converted to (I) in the same manner as shown in Scheme 1.

(VI) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami kitu keliu (3 schema), panaudojant Ar-NH₂ prijungimą prie (IV), gaunant (XII) formulės junginius.Compounds of formula (VI) may also be prepared by another route (Scheme 3) using Ar-NH ₂ coupling to (IV) to give compounds of formula (XII).

ArNH₂ ArNH ₂

redukcijos agentaireducing agents

redukcijos agentaireducing agents

NH₂ NH ₂

NHNH

II

ArAr

Galima suredukuoti (XII) nitrogrupę, ir gauti (VI) formulės junginius sąlygomis, panašiomis j 1 schemoje aprašytas (IV) transformacijos j (V) sąlygas. Kitu būdu, kaip parodyta 3 schemoje, prijungus Ar-NH₂ prie (IV) formulės junginių, galima gauti in situ pirimidonus (XIII). Pavyzdžiui, veikiant (IV) formulės dichlorpirimidinus vienu ekvivalentu Ar-NH₂, esant tirpikliui, tokiam kaip (bet jais neapsiribojama) dialkilsulfoksidai, dialkilformamidai ir alkilo alkoholiai, lengvai gaunami pirimidonai (XIII). (XIII) formulės junginiai gali būti paversti į (IV), veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinai, esant arba nesant inertinio tirpiklio. (VI) formulės junginiai paverčiami j (I) formulės struktūras taip, kaip parodyta 1 schemoje.The nitro group (XII) can be reduced and the compounds of formula (VI) can be obtained under conditions similar to the transformation (IV) described in Scheme 1. Alternatively, as shown in Scheme 3, addition of Ar-NH ₂ to compounds of formula (IV) affords in situ pyrimidones (XIII). For example, dichloropyrimidines of formula (IV) are treated with one equivalent of Ar-NH ₂ in the presence of a solvent such as, but not limited to, dialkylsulfoxides, dialkylformamides and alkyl alcohols readily available for pyrimidones (XIII). Compounds of formula (XIII) may be converted to (IV) by treatment with phosphorus oxychloride, optionally in the presence or absence of a catalyst such as dialkylanilines. Compounds of formula (VI) are converted into structures of formula (I) as shown in Scheme 1.

schemoje parodytas kitas šio išradimo kondensuotų triazolopirimidinų gavimo kelias.schematically illustrates another route for the preparation of condensed triazolopyrimidines of the present invention.

schemascheme

OHOH

NHR³ NHR ³

NHR³ NHR ³

bazėbase

R³ \R ³ \

N-NN-N

-Y-Y

R¹^N^ n IR ¹ ^ N ^ n I

AlAl

IXIX

NHR³ NHR ³

R⁴ kurX = Y = N; Z = NR³ R ⁴ where X = Y = N; Z = NR ³

XVIXVI

ArAr

4,6-Dihidroksi-5-nitropirimidinai gali būti veikiami arilsulfonanhidridais, arilsulfonilchloridais, alkilsulfonanhidridais, arba alkilsulfonilchloridais, esant arba nesant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkiiamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (XIV) formulės tarpiniai junginiai. Paveikus (XIV) formulės junginius pirminiais aminais, gaunami aminonitropirimidinai (XV). Paveikus (XV) Ar-NH2, galima gauti (XVI) formulės junginius. (XVI) formulės junginius galima suredukuoti j aminodarinius (XVII), panaudojant reagentus, aprašytus 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Tarpinis junginys (XVII) gali būti paverstas j (VIII) ir (IX) mišinį diazotinant ir ciklinant. (VIII) formulės junginius galima paversti į (IX), veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniame tirpiklyje. (IX) formulės junginiai paverčiami (I) formulės junginiais 1 schemoje parodytu būdu.4,6-Dihydroxy-5-nitropyrimidines may be reacted with arylsulfonic anhydrides, arylsulfonyl anhydrides, alkylsulfonyl anhydrides, or alkylsulfonyl chlorides, in the presence or absence of bases such as alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal dialkyl amides, 0-200 ° C to give intermediates of formula (XIV). Treatment of compounds of formula (XIV) with primary amines yields aminonitropyrimidines (XV). Treatment with (XV) Ar-NH 2 gives compounds of formula (XVI). Compounds of formula (XVI) may be reduced to amino derivatives (XVII) using the reagents described in Scheme 1 (IV) for conversion to (V). Intermediate (XVII) can be converted to a mixture of (VIII) and (IX) by diazotization and cyclization. Compounds of formula (VIII) may be converted into (IX) by treatment with a base such as, but not limited to, alkali metal hydrides, earth alkaline metal hydrides, alkali metal dialkylamides, in an inert solvent. Compounds of formula (IX) are converted to compounds of formula (I) according to Scheme 1.

(I) formulės kondensuoti imidazolopirimidinai, kuriuose X = N, Y = CR², o Z = NR³, gali būti pagaminami iš junginio (X) taip, kaip parodyta 5 schemoje.The fused imidazolopyrimidines of formula (I) wherein X = N, Y = CR ² and Z = NR ³ can be prepared from compound (X) as shown in Scheme 5.

schemascheme

bazė, tirpiklis, R⁴Lbase, solvent, R ⁴ L

kur X = N, Y = CR², Z = NR³ wherein X = N, Y = CR ² , Z = NR ³

Veikiant (X) acilinimo agentu, tokiu kaip (bet jais neapsiribojama) alkilanhidridai, halogenalkilanhidridai, . alkilamidai, halogenalkilamidai, trialkilortoesteriai R²(OR)3 (kuriuose R yra Ci-C4-alkilas), guanidinai, bromcianas, R²COOH, karbamidai arba tiokarbamidai, esant arba nesant rūgšties (tokios kaip HOAc, HCI, H2SO₄), be tirpiklio arba su organiniu kotirpikliu, tokiu kaip alkilalkoholiai, cikliniai eteriai arba aromatiniai tirpikliai, 0-200 °C intervale, galima gauti (XVIII). Veikiant (XVIII) Ar-NH₂, galima gauti (XIX) formulės junginius. Pagaliau, alkilinant (XIX) junginį, galima gauti imidazolpirimidiną (I, kuriame X = N, Y = CR², Z = NR³).By the action of (X) an acylating agent such as, but not limited to, alkyl anhydrides, haloalkyl anhydrides,. alkylamides, haloalkylamides, trialkylorthoesters R ² (OR) 3 (where R is C 1 -C 4 alkyl), guanidines, bromocyano, R ² COOH, ureas or thioureas, in the presence or absence of an acid (such as HOAc, HCl, H2SO ₄ ), without of a solvent or with an organic co-solvent such as alkyl alcohols, cyclic ethers or aromatic solvents in the range 0-200 ° C can be obtained (XVIII). Compounds of formula (XIX) can be obtained by treatment with (XVIII) Ar-NH ₂ . Finally, the alkylation of compound (XIX) affords the imidazolopyrimidine (I where X = N, Y = CR ² , Z = NR ³ ).

(I) formulės (kurioje X = Y = N, oZ = S) 1,2,3-tiadiazolo[5,4djpirimidinai gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 6 schemoje.The 1,2,3-thiadiazole [5,4-d] pyrimidines of formula (I) (wherein X = Y = N, o Z = S) may be prepared as shown in Scheme 6.

schemascheme

kurX=Y=N,Z=SwhereX = Y = N, Z = S

(VII) formulės junginiai su tiokarbamidu gali reaguoti kaitinant tirpikliuose, tokiuose kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, pvz. dimetilformamidas, dialkilacetamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniliai, pvz. metileno chloridas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, arba alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, susidarant junginiui (XX), kurį alkilinant, gaunamas tiadiazolpirimidinas (I) (kuriame X = Y = N, o Z = S). (I) formulės junginius galima paversti sulfoksidais bei sultonais, panaudojant įvairius oksidinimo agentus, tokius kaip (bet jais neapsiribojama) NalO₄, KMnO₄ arba mperchlorbenzenkarboksirūgštis.Thiourea compounds of formula (VII) may be reacted with heating in solvents such as, but not limited to, cyclic ethers, e.g. tetrahydrofuran, dialkylformamides, e.g. dimethylformamide, dialkylacetamides, ethylene glycol, 2-ethoxyethanol, halocarbons, e.g. methylene chloride, alkanonitriles, e.g. acetonitrile, or alkyl alcohols, e.g. methanol, ethanol, to give compound (XX), which is alkylated to give thiadiazolepyrimidine (I) (wherein X = Y = N and Z = S). (I) Compounds of formula I can be converted into sulfoxides and Sultan, using a variety of oxidizing agents such as (but not limited to) Nalöia _4, KMnO ₄ or mperchlorbenzenkarboksirūgštis.

Šio išradimo triazolpiridinų sintezės būdas parodytas 7 schemoje.The synthesis of the triazolpyridines of the present invention is illustrated in Scheme 7.

schemascheme

XXI XXII XXIIIXXI XXII XXIII

redukcijos agentaireducing agents

bazė, tirpiklisbase, solvent

R⁴LR ⁴ L.

VV

I kurX = CR¹,Where X = CR ¹ ,

Y= N,Z= NR³ Y = N, Z = NR ³

kurX = CR¹,whereX = CR ¹ ,

Y= CR², Z= NR³ acilinimo agentaiY = CR ² , Z = NR ³ acylating agents

R² R ²

XXVII (XXI) junginio hidroksigrupės gali būti paverstos chloro grupėmis, veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinas (žr.: Brown, D.J. et ai. J. Chem. Soc., 1954, 3832), ir gaunamas (XXII) formulės junginys. Prijungus pirminius aminus prie (XXII) junginio, galima gauti alkilaminonitropiridinus (XXIII). (XXIII) junginio nitrogrupę gali būti redukuojama, panaudojant sąlygas kaip ir (IV) transformacijos j (V) atveju, ir gaunamas (XXIV). (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolpiridino darinius (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Tada chloro grupė gali būti pakeista prijungiant Ar-NH₂, susidarant junginiams (XXVI), o po to veikiant R⁴L, gaunamas (I).The hydroxy groups of compound XXVII (XXI) can be converted into chlorine groups by reaction with phosphorus oxychloride, if necessary, with the addition of a catalyst such as dialkylaniline (see Brown, DJ et al., J. Chem. Soc., 1954, 3832), and Compound of Formula XXII). By coupling the primary amines to compound (XXII), alkylaminonitropyridines (XXIII) can be obtained. The nitro group of compound (XXIII) can be reduced using conditions as in (IV) for transformation to (V) and obtained (XXIV). Diazotization and cyclization of (XXIV) can give the chlortriazolpyridine derivatives (XXV) as described in Scheme 1 (VI) for conversion to j (VII). The chloro group can then be replaced by the addition of Ar-NH ₂ to form compounds (XXVI) followed by the addition of R ⁴ L to give (I).

Šio išradimo imidazolpiridinai gali būti pagaminami iš (XXIV) junginio, kaip parodyta 7 schemoje, sąlygomis, nurodytomis 5 schemoje (X) konversijos j (XVIII) atveju. Veikiant (XXVII) junginj Ar-NH₂ 1 schemoje nurodytomis sąlygomis, galima gauti I formulės junginius (kuriuose R⁴ = H). Alkilinant R₄L, galima gauti I formulės imidazolpiridinus (kuriuose R⁴ nėra lygus H).The imidazolopyridines of the present invention may be prepared from compound (XXIV) as shown in Scheme 7 under the conditions outlined in Scheme 5 (X) for conversion to j (XVIII). Compounds of formula (XXVII), compound Ar-NH ₂ in Scheme 1 under specified conditions to obtain the compounds of formula (wherein R ⁴ = H). Alkylation of R ₄ L affords imidazolopyridines of formula I (wherein R ⁴ is not H).

Kitu būdu, triazolpiridinai gali būti sintetinami taip, kaip parodyta 8 schemoje.Alternatively, the triazolpyridines may be synthesized as shown in Scheme 8.

schemascheme

XXVIII χχιχXXVIII χχιχ

POCI₃ POCI ₃

NO₂ NO ₂

Cl diazotinimas, ciklizacijaCl diazotization, cyclization

Veikiant (XXI) formulės junginius alifatinių arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai.. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai, 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII) formulės junginiai gali būti kopuliuojami su Ar-NH₂ tirpiklyje arba be tirpiklio 25-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas (XXX). Jj galima paversti tarpiniais junginiais (XXXI), redukuojant nitrogrupę įvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Galutinė ciklizacija atliekama taip, kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos į (VII) atveju.When treating compounds of formula (XXI) with an aliphatic or aromatic amine in a suitable organic solvent such as, but not limited to, alkyl alcohols, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoates, e.g. ethyl acetate, alkanonitriles, e.g. acetonitrile, dialkylformamides, e.g. DMF to give the corresponding ammonium salt, which in the POCI ₃ range of 25-120 ° C, yields compounds of formula (XXVIII). Treating compounds of formula (XXVIII) with the corresponding primary amines in an organic solvent such as, but not limited to, alkyl alcohols, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoates, e.g. ethyl acetate, alkanonitriles, e.g. acetonitrile, dialkylformamides, e.g. DMF, dialkyl sulfoxides, in the range of 25-120 ° C, affords compounds of formula (XXIX). These compounds are converted to (XXIII) under the influence of POCI ₃ at a temperature of _{25 to} 120 ° C. Compounds of formula (XXIII) may be copolymerized with Ar-NH _{2 in a} solvent or solvent-free at a temperature of 25-200 ° C to give the product (XXX). It can be converted to the intermediates (XXXI) by reduction of the nitro group under various reduction conditions such as those described in Scheme 1 (IV) for the conversion of j (V). The final cyclization is carried out as described in Scheme 1 for the conversion of (VI) to (VII).

(II) bendrosios formulės junginius galima pagaminti pagal metodikas, nurodytas 9 schemoje.Compounds of general formula (II) may be prepared according to the procedures outlined in Scheme 9.

schemascheme

NHR³ NHR ³

acilinimo agentas, +/- bazė, tirpiklis (X) X = N, D = Cl (XXIV) X = CH, D = Cl (XV) X = N, D = OSO₂R ArNH.acylating agent, +/- base, solvent (X) X = N, D = Cl (XXIV) X = CH, D = Cl (XV) X = N, D = OSO ₂ R ArNH.

(XXXIV) bazė,(XXXIV) base,

R¹³LR ¹³ L

GG

R³N-^J\R ³ N- ^J \

Ϊ N R¹³ x^VΪ NR ¹³ x ^ V

R¹ N DR ¹ ND

(Χ), (XV) arba (XXIV) formulių tarpiniai junginiai gali būti paverčiami (XXXIII) formulės junginiais, veikiant acilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakciją vykdant -78 - 200 °C temperatūrų intervale. Acilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) fosgenas, tiofosgenas, difosgenas, trifosgenas, karbonildiimidazolas, tiokarbonildiimidazolas, dialkilkarbonatai (tokie kaip dietilkarbonatas) arba R^aR^bN(C=G)OR^c (kuriuose G = O, S; R^a, R^b ir R^c, nepriklausomai vienas nuo kito, yra Ci-C₈-alkilas). Bazėmis yra (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų alkoksidai, šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, piridinas, 4dimetilaminopiridinas, šarminių metalų dialkilamidai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai. Inertiniais tirpikliais yra (bet jais neapsiribojama) halogenangliavandeniliai, alkanonitrilai, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, dialkilo eteriai, cikliniai eteriai, kaip antai tetrahidrofuranas arba dioksanas, arba alkilalkoholiai. Tarpiniai junginiai (XXXIII) gali būti paverčiami (XXXIV) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiais, veikiant ArNH₂, panaudojant 1 schemoje aprašytas junginio (V) konversijos j (VI) sąlygas.Intermediates of formula (Χ), (XV) or (XXIV) can be converted to compounds of formula (XXXIII) in the presence of an acylating agent, in the presence or absence of a base, in an inert solvent at a temperature of -78 to 200 ° C. Acylating agents include, but are not limited to, phosgene, thiophosgene, diphosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole, thiocarbonyldiimidazole, dialkyl carbonates (such as diethyl carbonate) or R ^a R ^b N (C = G) OR ^c (wherein G = O, S; R ^a , R ^b and R ^c are independently C ₁ -C ₈ alkyl). The bases include, but are not limited to, alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, trialkylamines, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, alkali metal dialkylamides, or alkali metal bis (trimethylsilyl) amides. Inert solvents include, but are not limited to, halogen hydrocarbons, alkanonitriles, dialkylformamides, dialkylacetamides, dialkyl ethers, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or alkyl alcohols. Intermediates (XXXIII) can be converted to compounds of formula (XXXIV) (Formula II wherein R ⁴ = H) under ArNH ₂ using the conversion conditions for compound (V) to (VI).

(XXXV) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (XXXIII) struktūros junginių, veikiant R¹³L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju. (XXXV) formulės tarpiniai junginiai gali būti veikiami ArNH₂, ir gaunami (XXXVI) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiai, panaudojant 1 schemoje aprašytas (V) junginio konversijos j (VI) sąlygas. (XXXVI) formulės junginiai gali būti paverčiami (XXXVII) formulės (II formulės, kurioje R⁴ nelygus H) junginiais, veikiant R⁴L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju.Compounds of formula (XXXV) may be prepared from compounds of structure (XXXIII) by reacting R ¹³ L (wherein L is a leaving group such as halogen, alkanesulfonate or arylsulfonate) in the presence or absence of a base in an inert solvent. The bases and inert solvents may be those listed above for (XXXIII) synthesis. The intermediates of formula (XXXV) may be treated with ArNH ₂ to give compounds of formula (XXXVI) (formula II wherein R ⁴ = H) using the conversion conditions of compound (V) to scheme (VI) described in Scheme 1. Compounds of formula (XXXVI) may be converted into compounds of formula (XXXVII) (formula II wherein R ^{4 is} not H) by reacting R ⁴ L (wherein L is a leaving group such as halogen, alkanesulfonate or arylsulfonate) with or without a base. in solvent. The bases and inert solvents may be those listed above for (XXXIII) synthesis.

Kaip parodyta 10 schemoje, veikiant (XXI) formulės junginius alifatiniu arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF) gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais R³NH₂ organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, .etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai) 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais junginiais (XXIV), redukuojant nitrogrupę įvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolopiridiną (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Po to chloro grupė gali būti pakeičiama, prijungiant Ar-NH₂, esant rūgščiai, tokiai kaip (bet jomis neapsiribojama) HCI, H₂SO₄, AcOH, metansulfonrūgštis, ptoluensulfonrūgštis, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip toluenas, ksilenai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas I. I junginio druskos gali būti pagaminamos veikiant laisvą bazę tinkama rūgštimi tinkamame organiniame tirpiklyje.As shown in Scheme 10, the compounds of formula (XXI) are treated with an aliphatic or aromatic amine in a suitable organic solvent such as, but not limited to, alkyl alcohols, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoates, e.g. ethyl acetate, alkanonitriles, e.g. acetonitrile, dialkylformamides, e.g. DMF) to give the corresponding ammonium salt to give compounds of formula (XXVIII) in the POCl ₃ range of 25-120 ° C. By treating the compounds of formula (XXVIII) with the corresponding primary amines R ³ NH _{2 in an} organic solvent such as, but not limited to, alkyl alcohols, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol, alkylalkanoates, e.g. ethyl acetate, alkanonitriles, e.g. acetonitrile, dialkylformamides, e.g. DMF, dialkyl sulfoxides) at 25-120 ° C to give compounds of formula (XXIX). These compounds are converted to P (XXIII) in the range of 25-120 ° C in POCl ₃ . Compounds of formula (XXIII) may be converted to intermediates (XXIV) by reduction of the nitro group under various reduction conditions such as those described in Scheme 1 (IV) for conversion to j (V). Diazotization and cyclization of (XXIV) can give chlortriazolopyridine (XXV) as described in Scheme 1 (VI) for conversion to j (VII). The chloro group can then be replaced by addition of Ar-NH ₂ in the presence of an acid such as, but not limited to, HCl, H ₂ SO ₄ , AcOH, methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, in inert solvents such as toluene, xylenes, 0-200 ° C, and the product I. The salts of Compound I can be prepared by treating the free base with the appropriate acid in a suitable organic solvent.

schemascheme

XXIXXI

1) bazė1) Base

2) POCI₃^2) POCI ₃ ^

XXVIII χχιχXXVIII χχιχ

POCI₃ POCI ₃

kur X = CR¹, Y = N, Z = NR³ I adityvinė druska su rūgštimiwherein X = CR ¹ , Y = N, Z = NR ³ I acid addition salt

Kaip parodyta 11 schemoje, (XXIX) formulės 4-amino-3-nitropiridono reakcija su redukcijos agentu, tokiu kaip Na₂S₂O₄, duoda atitinkamą (XXXVII) formulės 4-amino-3-aminopiridoną. Ši transformacija gali būti atliekama įvairiomis redukcijos sąlygomis, tokiomis kaip katalitinis hidrinimas, redukcija metalais (Fe, Sn, Zn), redukcija hidridais (NaBH₄, LiAIH₄) ir t.t., kurios yra žinomos šios srities specialistams. 4-Amino-3-aminopiridonas gali būti paverčiamas į (XXXVIII) formulės triazolopiridoną, veikiant šarminio metalo nitritu, tokiu kaip NaNO₂ rūgštinėse sąlygose. Gautas triazolopiridonas gali būti paverčiamas atitinkamu (XXXIX) formulės (X = Cl, Br) halogentriazolopiridinu, veikiant halogeninimo agentu, tokiu kaip POCI₃, PBr_3l POBr₃. Kitu atveju, X gali būti atitinkama atskylanti grupė, gauta veikiant šį triazolopiridoną triflo, 4-metilbenzensulfonrūgšties arba metansulfonrūgšties anhidridais, esant bazei. Šis triazolcpiridinas gali būti kopuliuojamas su arilaminais ArNH₂ rūgštinės, bazinės arba terminės katalizės sąlygomis, paverčiant j I formulės junginius.As shown in Scheme 11, reaction of 4-amino-3-nitropyridone of formula (XXIX) with a reducing agent such as Na ₂ S ₂ O ₄ yields the corresponding 4-amino-3-aminopyridone of formula (XXXVII). This transformation can be accomplished under various reduction conditions such as catalytic hydrogenation, metal reduction (Fe, Sn, Zn), hydride reduction (NaBH ₄ , LiAIH ₄ ), etc., which are known to those skilled in the art. 4-Amino-3-aminopyridone can be converted to triazolopyridone of formula (XXXVIII) by reaction with an alkaline metal nitrite such as NaNO _{2 under} acidic conditions. The resulting triazolopyridone can be converted to the corresponding (X = Cl, Br) halogentriazolopyridine of formula (XXXIX) by treatment with a halogenating agent such as POCl ₃ , PBr _3l POBr ₃ . Alternatively, X may be the corresponding leaving group obtained by treating this triazolopyridone with triflo, 4-methylbenzenesulfonic or methanesulfonic anhydrides in the presence of a base. This triazole pyridine can be copolymerized with arylamines under acidic, basic or thermal catalysis of ArNH ₂ to convert it into compounds of formula I.

schemascheme

χχχνιιι χχχιχ i pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminasExample Example V- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-3-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7- amine

A dalis: j rūkstančią nitrato rūgštį (120 ml) 0 °C temperatūroje, šaldant kolbą, dalimis pridedama 4,6-dihidroksi-2-metilpirimidino (60 g). Sudėjus visą medžiagą, reakcijos mišinys maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje, o po to dar 1 vai. kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys išpilamas ant ledo (200 g), ir leidžiama ledui ištirpti. Švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama šaltu vandeniu (100 ml). Išdžiovinus šią kietą medžiagą vakuume per naktj, gaunamas 4,6-dihidroksi-2-metil-5nitropirimidinas (72,5 g).Part A: 4,6-Dihydroxy-2-methylpyrimidine (60 g) was added portionwise to fuming nitric acid (120 ml) at 0 ° C while cooling the flask. The reaction mixture is stirred for 1 hour when all material is added. At 0 ° C and then for 1 hour. at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice (200 g) and the ice is allowed to dissolve. The light pink solid is filtered off and washed with cold water (100 mL). Drying this solid in vacuo overnight gives 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimidine (72.5 g).

B dalis: J fosforo oksichloridą (400 ml) azoto atmosferoje dalimis sudedamas A dalies produktas, o po to sulašinamas N,N-dietilanilinas (80 ml). Reakcijos mišinys maišant pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, išpilamas ant ledo (2,0 kg), ir maišoma 1 vai. Vandeninis sluoksnis išekstrahuojamas dietilo eteriu (4 x 500 ml), ir ekstraktai sumaišomi. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu (500 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir nugarinus gaunamas 4,6-dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (68,8 g), turinti nemalonų kvapą.Part B: J Phosphorus oxychloride (400 mL) under nitrogen is added portionwise to the product of Part A followed by the dropwise addition of N, N-diethylaniline (80 mL). The reaction mixture was stirred at reflux for 2.5 h, cooled to room temperature, poured onto ice (2.0 kg) and stirred for 1 h. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4 x 500 mL) and the extracts were combined. The combined extracts were washed with saturated NaCl solution (500 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 4,6-dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidine as a yellow solid (68.8 g) having an unpleasant odor. .

C dalis: B dalies produktas (42 g) sudedamas j acto rūgštį (77 ml) ir metanolį (350 ml). j šj mišinį dalimis pridedama geležies miltelių (42 g), pamaišoma 2 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Filtratas nugarinamas iki rudos kietos medžiagos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 500 ml), plaunama 1N NaOH (250 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas 5-amino4,6-dichlor-2-metilpirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (25,4 g).Part C: Part B product (42 g) was added to acetic acid (77 ml) and methanol (350 ml). To this mixture was added iron powder (42 g) in portions, stirring for 2 hours. 60-65 ° C, cool to room temperature and filter. The filtrate was evaporated to a brown solid which was extracted with ethyl acetate (2 x 500 mL), washed with 1N NaOH (250 mL) and brine (500 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated to give 5-amino-4,6-dichloro-2-methylpyrimidine as a yellowish solid (25.4 g).

D dalis: C dalies produktas (14,2 g) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (17,1Part D: Part C product (14.2 g) and 2-bromo-4-isopropylaniline (17.1

g) ištirpinami 2-etoksietanolyje (60 ml), ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 135 °C temperatūroje 30 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nugarinamas tirpiklis, liekana ekstrahuojama dichlormetanu, ekstraktas plaunamas vandeniu ir džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu. Ekstraktas nufiltruojamas, nugarinamas tirpiklis, ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant metanolį + CH2CI2 (1:100), ir gaunamas 5-amino-4-(2-brom-4-izopropilfenil)-amino-6-chlor-2metilpirimidinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (16,05 g).(g) Dissolve in 2-ethoxyethanol (60 ml) and heat at 135 ° C for 30 hours. The reaction mixture was cooled, the solvent evaporated, the residue extracted with dichloromethane, the extract washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The extract was filtered off, the solvent was evaporated, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel using methanol + CH2Cl2 (1: 100) to give 5-amino-4- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -amino-6-chloro. 2-methylpyrimidine which is a cream colored solid (16.05 g).

E dalis: D dalies produktas (12,5 g) ištirpinamas dichlormetane (125 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (125 ml). j maišomą šj mišinj kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (2,55 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH2CI2), gaunama rusva alyva. Iškristalinus šią alyvą iš 1:1 heksano + pentano (15 ml), gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-7-chlor-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (12,15 g).Part E: The product from Part D (12.5 g) is dissolved in dichloromethane (125 mL) and 50% aqueous acetic acid (125 mL). A solution of sodium nitrite (2.55 g) in water (10 ml) was added dropwise to the stirred mixture at room temperature. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 15 min. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a residue. Purification of the residue by flash column chromatography (CH 2 Cl 2) gives a brownish oil. Crystallization of this oil from 1: 1 hexane + pentane (15 mL) gives 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -7-chloro-5-methyl-3 / 7-1,2,3-triazole. [4,5-d] Pyrimidine which is an off-white solid (12.15 g).

F dalis: E dalies produktas (0,65 g) ištirpinamas dichlormetane (20 ml) ir po to kambario temperatūroje pridedama 1,0 g 1-propilamino. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki baltos kietos medžiagos. Perkristalinus negryną kietą medžiagą iš 2-propanolio (2 ml), gaunamas baltų adatų pavidalo 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-/7-propil3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (0,58 g; lyd. temp.: 156-157 °C). Elementinė analizė pagal Ci₇H₂iBrN₆: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,47, H: 5,33, N: 21,46.Part F: Dissolve the product of Part E (0.65 g) in dichloromethane (20 mL) and add 1.0 g of 1-propylamine at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a white solid. Recrystallization of the crude solid from 2-propanol (2 mL) gave 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl- / 7-propyl-3,7-1,2,3 as a white needle. -triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine (0.58 g; mp 156-157 ° C). Elemental Analysis for C ₁₇ H ₂ iBrN ₆ : C, 52.45; H, 5.45; N, 21.59; Found: C: 52.47, H: 5.33, N: 21.46.

G dalis: produkto F pergrupavimas: F dalies produktas (0,40 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (0,103 g, 60 % alyvoje). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 14 vai. ir paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki kietos medžiagos. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš 2-propanolio (0,5 ml), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (0,35 g; lyd. temp.: 80-81 °C). Elementinė analizė pagal CvFkiBrNe: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,19, H: 5,37, N: 21,48.Part G: Product F regrouping: Part F product (0.40 g) was dissolved in dry DMF (10 mL) and NaH (0.103 g, 60% in oil) was added at room temperature under nitrogen. The mixture is stirred at room temperature for 14 hours. and partitioned between ethyl acetate (25 mL) and water (25 mL). The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated in vacuo to a solid. Recrystallization of this solid from 2-propanol (0.5 mL) gave the title compound as a white crystalline solid (0.35 g; mp 80-81 ° C). Elemental Analysis for CvFkiBrNe: C, 52.45; H, 5.45; N, 21.59; Found: C: 52.19, H: 5.37, N: 21.48.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio tikslinis junginys (0,30 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml) ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (62 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys pamaišomas 5 min., po to pridedama Eti (0,2 ml), ir maišoma dar 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas, ir nugarinus vakuume gaunama gelsva alyva. Išgryninus mėginį sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+ CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva (0,16 g). Elementinė analizė pagal Ci9H₂₅BrN₆: teoriškai C: 54,68, H: 6,05; rasta: C: 54,66, H: 6,02.N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-5-methyl-3-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine The target compound of Example 1 (0.30 g) was dissolved in dry DMF (10 mL) and NaH (62 mg; 60% in oil) was added at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 5 min then Et2O (0.2 mL) was added and stirred for a further 24 h. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 mL) and water (25 mL), the organic layer was washed with brine, dried, and evaporated in vacuo to a yellowish oil. Purification of the sample by flash column chromatography (1: 100 MeOH + CH ₂ Cl ₂ ) gives the target compound as a colorless oil (0.16 g). Elemental analysis of ₂₅ Ci9H Brn _6: theory C: 54.68 H: 6.05; Found: C: 54.66, H: 6.02.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3-butyl-N-ethyl-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 1-butilaminu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-A/-butiI5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4_l5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 149-151 °C). Elementinė analizė pagal CigH₂₃BrN₆.' teoriškai C: 53,60, H: 5,76, N: 20,84; rasta: C: 53,46, H: 5,62, N; 20,80.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 1-butylamine in the same manner as described in Part F to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-butyl-5-methyl-3 / 7- -1,2,3-triazolo _[l 5 4-d] pyrimidin-7-amine as a white solid (mp. M.p .: 149-151 ° C). Elemental analysis according to CigH ₂₃ BrN _6. ' C, 53.60; H, 5.76; N, 20.84; Found: C: 53.46, H: 5.62, N; 20.80.

B dalis: 3 pavyzdžio A dalies produktas (0,34 g) ištirpinamas sausamePart B: The product of Example 3, Part A (0.34 g) is dissolved in dry

DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (67 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to pridedamaDMF (10 mL) and NaH (67 mg; 60% in oil) was added at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 24 h before being added

Etl (0,1 ml) ir vėl maišoma 24 vai. Tikslinis junginys išskiriamas taip pat, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, ir gaunama bespalvė alyva (0,21 g). Elementinė analizė pagal Ο₂οΗ₂₇ΒγΝ₆: teoriškai C: 55,69, H: 6,32, N: 19,48; rasta: C: 55,61, H:Etl (0.1 mL) and stirred again for 24 h. The title compound is isolated in the same manner as described in Example 2 to give a colorless oil (0.21 g). Elemental analysis by Ο ₂ οΗ ₂₇ ΒγΝ ₆ : theoretically C: 55.69, H: 6.32, N: 19.48; Found: C: 55.61, H:

6,19, N: 19,23.6.19, N: 19.23.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- (cyclopropylmethyl) -N-ethyl-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas aminometilciklopropanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-(ciklopropilmetil)-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta adatų pavidalo medžiaga (lyd. temp.: 166-167 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₈: teoriškai C: 53,87, H: 5,27, N: 20,94; rasta: C: 54,11, H: 5,32, N: 21,08.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with aminomethylcyclopropane in the same manner as described in Part F to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N - (cyclopropylmethyl) -5-methyl-3W-1, 2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, which is a white needle-like substance (m.p. 166-167 ° C). Elemental Analysis for C ₁₈ H ₂ iBrN ₈ : C, 53.87; H, 5.27; N, 20.94; Found: C: 54.11, H: 5.32, N: 21.08.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, pergrupuojamas 4 pavyzdžio A dalies produktas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 100-101 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆: teoriškai C: 53,87, H: 5,27, N: 20,94; rasta: C: 53,93, H: 5,28, N: 20,78.Part B: Using the procedure described in Example 1 (G), the product of Example 4 (A) was regrouped to give the title compound as a white crystalline solid (mp 100-101 ° C). Elemental Analysis for C ₁₈ H ₂ iBrN ₆ : C, 53.87; H, 5.27; N, 20.94; Found: C: 53.93, H: 5.28, N: 20.78.

C dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, aukščiau aprašytas B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂₅BrN6: teoriškai C: 55,95, H: 5,88, N: 19,57; rasta: C: 56,-11, H: 6,04, N: 19,23.Part C: Using the procedure of Example 2, the product of Part B above is alkylated to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis based on C ₂ oH ₂₅ BrN6: theory C: 55.95, H: 5.88, N: 19.57; Found: C: 56, -11, H: 6.04, N: 19.23.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methyl) ethylphenyl] -5-methyl-3 - [(1-methoxymethyl) -2-methoxyethyl] 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: į tritilo chlorido (8,36 g) ir trietilamino tirpalą 75 ml sauso DMF pridedama serinolio (3,42 g). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas du kartus toluenu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu ir sausai nugarinami. Perkristalinus iš verdančio 1:1 benzeno/heksano (du išskyrimai), gaunamas N-trifenilmetilserinolis (7,59 g).Part A: To a solution of trityl chloride (8.36 g) and triethylamine in 75 ml of dry DMF was added serinol (3.42 g). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is poured into water and extracted twice with toluene. The combined organic layers were dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. Recrystallization from boiling 1: 1 benzene / hexane (two extractions) affords N-triphenylmethylserinol (7.59 g).

B dalis: Į N-trifenilmetilserinolio (6,34 g) ir natrio hidroksido miltelių (7,60 g) suspensiją 95 ml sauso DMSO pridedama metilo jodido (2,60 ml). Pamaišius per naktį, dar pridedama metilo jodido (0,35 ml). Pamaišius dar 24 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas toluenu, toluenu/eteriu ir po to eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2trifenilmetilaminopropanas (7,00 g), kuris yra tiršta klampi alyva.Part B: To a suspension of N-triphenylmethylserinol (6.34 g) and sodium hydroxide powder (7.60 g) was added methyl iodide (2.60 mL) in 95 mL of dry DMSO. After stirring overnight, methyl iodide (0.35 mL) was added. After stirring for a further 24 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with toluene, toluene / ether and then with ether. The combined organic layers were dried over potassium carbonate and concentrated to give 1,3-dimethoxy-2-triphenylmethylaminopropane (7.00 g) as a thick viscous oil.

C dalis: j B dalies produkto (1,45 g) tirpalą metanolyje (32 ml) pridedama 1M HCl eteryje (8,4 ml). Pamaišius per naktį, į reakcijos mišinį pridedama heksano ir ekstrahuojama 1:1 metanoliu/vandeniu. Metanolio/vandens sluoksnis plaunamas du kartus heksanu, ir sausai nugarinus gaunamas 1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (600 mg), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.Part C: To a solution of the product from Part B (1.45 g) in methanol (32 mL) was added 1M HCl in ether (8.4 mL). After stirring overnight, hexane was added to the reaction mixture and extracted with 1: 1 methanol / water. The methanol / water layer was washed twice with hexane and evaporated to dryness to give 1,3-dimethoxy-2-aminopropane hydrochloride (600 mg) as a waxy solid.

D dalis: C dalies produktas (576 mg), 3-[2-brom-4-(1 -metil)etilfenil]-7chlor-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas (0,733 g, iš 1 pavyzdžio E dalies) ir trietilaminas (0,56 ml) maišomi per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas j vandeninį natrio dihidrofosfatą ir ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir koncentruojami. Perkristalinus iš eterio/heksano, o po to iš verdančio metanolio, gaunamas N-(1-metoksimetil-2-metoksietil)-3[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (855 mg), kuris yra kristalai, besilydantys 156,0-158,5 ⁰ temperatūroje.Part D: Part C Product (576 mg), 3- [2-Bromo-4- (1-methyl) ethylphenyl] -7-chloro-5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine (0.733 g, from Example 1, Part E) and triethylamine (0.56 mL) were stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into aqueous sodium dihydrogen phosphate and extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated. Recrystallization from ether / hexane followed by boiling methanol gives N- (1-methoxymethyl-2-methoxyethyl) -3 [2-bromo-4- (1-methyl) ethylphenyl] -5-methyl-3H-1, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine (855 mg) as crystals, melting from 156.0 to 158.5 ⁰ C.

Išskaičiuota pagal C^HssNeOžBr: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,48 %; H, 5,65 %; N, 18,41 %,Calcd. For C,7 %H CNNeOžBr: C, 50.79%; H, 5.62%; N, 18.70%. Found: C, 50.48%; H, 5.65%; N, 18.41%

E dalis: D dalies produktas (449 mg), sausas t-butanolis (8 ml) ir 1M kalio t-butoksidas (2 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį amonio chloridą ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir sausai sukoncentruojami. Liekana perkristalinama dalinai nugarinant dichlormetano/eterio/heksano tirpalą, ir gaunamas tikslinis junginys (403 mg), kuris yra amorfinė balta kieta medžiaga, besilydanti 53,5-60,0 °C temperatūroje. Išskaičiuota pagal Ci9H25N₆O₂Br: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,92 %; H, 5,62 %; N, 18,77 %.Part E: Part D product (449 mg), dry t-butanol (8 mL) and 1M potassium t-butoxide (2 mL) were refluxed for 2 h. The reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue was recrystallized by partial evaporation of the dichloromethane / ether / hexane solution to give the title compound (403 mg) as an amorphous white solid, mp 53.5-60.0 ° C. Calculated for C ₁₉ H ₂₅ N ₆ O ₂ Br: C, 50.79%; H, 5.62%; N, 18.70%. Found: C, 50.92%; H, 5.62%; N, 18.77%.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 2-metoksietilaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-(2metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 134-136 °C). Elementinė analizė pagal C₁₇H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,37; H: 5,32; N: 20,52.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 2-methoxyethylamine as described in Part F to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N - (2-methoxyethyl) -5-methyl-3H-. 1,2,3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine which is a white solid (m.p. 134-136 ° C). Elemental Analysis for C ₁₇ H ₂ iBrN ₆ O: Theory: C: 50.38; H, 5.22; N: 20.74; Found: C: 50.37; H, 5.32; N: 20.52.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 6 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 94-95 °C). Elementinė analizė pagal C₁₇H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,40; H: 5,31; N: 20,65.Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 6A is regrouped to give the title compound as a white crystalline solid (mp 94-95 ° C). Elemental Analysis for C ₁₇ H ₂ iBrN ₆ O: Theory: C: 50.38; H, 5.22; N: 20.74; Found: C: 50.40; H, 5.31; N: 20.65.

pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 6 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal Οι9Η₂₅ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,85; H: 5,96; N: 19,02.Using the procedure of Example 2, the product of Example 6 (B) is alkylated to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis by Οι9Η ₂₅ ΒγΝ ₆ Ο: theoretically: C: 52.66; H, 5.81; N: 19.39; Found: C: 52.85; H, 5.96; N: 19.02.

pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-etiI-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N -ethyl-3- (3-methoxypropyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5- d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3metoksipropilaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-etil-(3-metoksipropil)-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 109-110 °C). Elementinė analizė pagal Οι8Η₂₃ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,57; H: 5,40; N: 20,23.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 3-methoxypropylamine as described in Part F to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N -ethyl- (3-methoxypropyl) -5-methyl-3 / 7-1,2,3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine which is a white solid (m.p. 109-110 ° C). Elemental analysis by Οι8Η ₂₃ ΒγΝ ₆ Ο: theoretically: C: 51.56; H, 5.54; N: 20.04; Found: C: 51.57; H: 5.40; N: 20.23.

B dalis: 8 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas ir alkilinamas taip pat, kaip aprašyta 3 pavyzdžio B dalyje, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆0: teoriškai: C: 53,69; H: 6,08; N: 18,79; rasta: C: 53,63; H: 5,98; N: 18,59.Part B: The product of Example 8, Part A is regrouped and alkylated in the same manner as in Example 3, Part B to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis for C ₂ H ₂₇ BrN ₆ 0: theoretically: C: 53.69; H, 6.08; N: 18.79; Found: C: 53.63; H, 5.98; N: 18.59.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fėnil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metiI3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (0,72 g) ištirpinamas etanolio (10 ml) ir trietilamino (0,21 g) mišinyje ir pridedama 2-amino-1-metoksibutano (0,23 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai., nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+CH₂CI₂), gaunamas (+/-)-3-[2-brom4- (1 -metiletil)fenil]-W-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-134 °C).Part A: The product of Example 1 Part E (0.72 g) was dissolved in a mixture of ethanol (10 mL) and triethylamine (0.21 g) and 2-amino-1-methoxybutane (0.23 g) was added. The reaction mixture was refluxed for 8 h, the solvent was evaporated, the residue partitioned between ethyl acetate (25 mL) and water (25 mL), the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated to a residue. Purification of the residue by flash column chromatography (1: 100 MeOH + CH ₂ Cl ₂ ) affords (+/-) - 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -W- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine which is a white solid (m.p. 132-134 ° C).

. Elementinė analizė pagal ΟιθΗ^ΒγΝθΟ: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,52; H: 5,72; N: 19,46.. Elemental Analysis by ΟιθΗ ^ ΒγΝθΟ: theoretically: C: 52.66; H, 5.81; N: 19.39; Found: C: 52.52; H, 5.72; N, 19.46.

B dalis: 9 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 115-116 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂5BrN₆O: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,61; H: 5,70; N: 19,41.Part B: The product of Example 9, Part A was regrouped according to the procedure described in Example 1, Part G to give the title compound as a white crystalline solid (mp 115-116 ° C). Elemental analysis for C ₉ H _{2 5} BrN ₆ O: theoretically: C: 52.66; H, 5.81; N: 19.39; Found: C: 52.61; H, 5.70; N: 19.41.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2, 3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 9 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂9BrN₆O: teoriškai: C: 54,66; H: 6,35; N: 18,21; rasta: C: 54,76; H: 6,86; N: 17,85.Using the procedure of Example 2, the product of Example 9, Part B is alkylated to give the target compound, which is a colorless oil. Elemental Analysis for C ₂ i H ₂ 9 Br N ₆ O: Theory: C, 54.66; H, 6.35; N: 18.21; Found: C: 54.76; H, 6.86; N, 17.85.

pavyzdys (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5metil-3H-1,2,3-tFiazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample S (S) -N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) -2-phenylethyl] -5-methyl-3H-1,2,3-thiazole [ 4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas (S)-(+)-2-amino-1metoksi-3-fenilpropano hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-[1-(1-metoksimetil)-2feniletil]-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 67-69 °C). Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrN₆O: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,79; H: 5,39; N: 16,17.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with (S) - (+) - 2-amino-1-methoxy-3-phenylpropane hydrochloride in the same manner as in Example 9, Part A, to give (S) -3- [2-bromo- 4- (1-methylethyl) phenyl] -N- [1- (1-methoxymethyl) -2-phenylethyl] -5-methyl-3,7 -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7- amine, which is a white solid (m.p. 67-69 ° C). Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₇ BrN ₆ O: theoretically: C: 58.18; H, 5.49; N: 16.96; Found: C: 57.79; H, 5.39; N: 16.17.

B dalis: 11 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrN₆O: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,94; H: 5,49; N: 16,43.Part B: The product of Example 11, Part A is regrouped according to the procedure described in Example 1, Part G to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₇ BrN ₆ O: theoretically: C: 58.18; H, 5.49; N: 16.96; Found: C: 57.94; H, 5.49; N: 16.43.

pavyzdys (S)-metilo 7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-[2-(metiitio)etil]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-acetatasExample S (S) -Methyl 7- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-α- [2- (methylthio) ethyl] -3H1,2,3-triazolo [4,5- d] pyrimidine-3-acetate

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas L-metionino metilo esterio hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-metilo 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-5-metiI-a-[2-(metiltio)eti!]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-acetatas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 135-137 °C). Elementinė analizė pagal C₂₀H₂5BrN₆O₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,73; H: 5,21; N: 16,90.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with L-methionine methyl ester hydrochloride in the same manner as in Example 9, Part A to give (S) -methyl 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5. -methyl-α- [2- (methylthio) ethyl] 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7-acetate which is a white solid (m.p. 135-137). ° C). Elemental analysis for C ₂₀ H _{2 5} BrN ₆ O ₂ S: theoretically: C: 48.68; H, 5.12; N: 17.03; Found: C: 48.73; H, 5.21; N: 16.90.

B dalis: 12 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂5BrN₆0₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,55; H: 5,19; N: 16,82.Part B: The product of Example 12, Part A is regrouped according to the procedure described in Example 1, Part G to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis based on C ₂ oH ₂ 5BrN ₆ 0 ₂ S: theory: C: 48.68; H, 5.12; N: 17.03; Found: C: 48.55; H, 5.19; N: 16.82.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylpentyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-A/[1-etilpentil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 137-138 °C). Elementinė analizė pagalPart A: Example 1 Part E product is treated with 3-aminoheptane in the same manner as described in Part F to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N - [1-ethylpentyl] -5-methyl -3W-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine which is a white crystalline solid (m.p. 137-138 ° C). Elemental Analysis by

C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,53; H: 6,54; N: 18,79.C ₂ iH ₂₉ Brn _6: theory: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87; Found: C: 56.53; H, 6.54; N: 18.79.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂gBrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,78; H: 6,58; N: 18,79.Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 13A is regrouped to give the target compound which is a colorless oil. Elemental Analysis for C ₂ i H ₂ gBrN ₆ : theoretically: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87; Found: C: 56.78; H, 6.58; N: 18.79.

pavyzdys (+/-)-/V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N - [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- [1-ethylpentyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-7-amine

Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Masių spektras (ESI): 473,4.Using the procedure described in Example 2, the product of Example 13, Part B is alkylated to give the target compound as a colorless oil. Mass spectrum (ESI): 473.4.

pavyzdysexample

A/-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5>d]pirimidin-7-aminasN - [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-propylbutyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-[1-propilbutil]-5-metil-3A/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 162-163 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,64; H: 6,56; N: 18,81.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 4-aminoheptane in the same manner as in Example 9, Part A, to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N - [1-propylbutyl] -5- methyl 3A / -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, which is a white crystalline solid (m.p. 162-163 ° C). Elemental analysis of C ₂ iH ₂₉ Brn _6: theory: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87; Found: C: 56.64; H, 6.56; N: 18.81.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 15 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 69-70 °C).Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 15A is regrouped to give the title compound as a white crystalline solid (mp 69-70 ° C).

Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87;Elemental analysis of C ₂ iH ₂₉ Brn _6: theory: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87;

rasta; C: 56,69; H: 6,48; N: 18,97.found; C: 56.69; H, 6.48; N: 18.97.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-butylpentyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis; 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 5-aminononanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-A/-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-133 °C). Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN6: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,19; H: 7,00; N: 17,97.Part A; Example 1 (E) is treated with 5-aminononane in the same manner as in Example 9 (A) to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N - [1-butylpentyl] -5-methyl-3H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, which is a white crystalline solid (m.p. 132-133 ° C). Elemental Analysis for C ₂₃ H ₃₃ BrN 6: theoretically: C: 58.35; H, 7.04; N, 17.75; Found: C: 58.19; H, 7.00; N, 17.97.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 16 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN6: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,58; H: 7,12; N: 17,47.Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 16A is regrouped to give the target compound which is a colorless oil. Elemental Analysis for C ₂₃ H ₃₃ BrN 6: theoretically: C: 58.35; H, 7.04; N, 17.75; Found: C: 58.58; H, 7.12; N: 17.47.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]piiimidin-7-aminasExample (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylbutyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] piimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminoheksanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-[1-etilbutil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 55,57; H: 6,31; N: 19,41.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 3-aminohexane in the same manner as described in Example 9, Part A to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] - N - [1-ethylbutyl] -5- methyl 3 W -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine which is a white crystalline solid (m.p. 154-155 ° C). Elemental analysis for C ₂ H ₂₇ BrN ₆ : theoretically: C: 55.69; H, 6.32; N, 19.48; Found: C: 55.57; H, 6.31; N: 19.41.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 17 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 87-88 °C).Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 17A is regrouped to give the title compound as a white crystalline solid (m.p. 87-88 ° C).

Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₇BrN6: teoriškai: C: 55,69; H; 6,32; N: 19,48; rasta: C: 55,70; H: 6,36; N: 19,40.Elemental Analysis for C ₂₀ H ₂₇ BrN 6: theoretically: C: 55.69; H; 6.32; N, 19.48; Found: C: 55.70; H, 6.36; N, 19.40.

pavyzdys (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-etanolisExample (+/-) - 7- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-α-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine-3- ethanol

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas DL-2-amino-1pentanoliu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7etanolis, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal Οι₉Η₂₅ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39; rasta: C: 52,54; H: 5,64; N: 19,12.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with DL-2-amino-1-pentanol in the same manner as in Example 9, Part A to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-a-propyl -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7-ethanol, which is a white crystalline solid (m.p. 154-155 ° C). Elemental analysis by Οι ₉ Η ₂₅ ΒγΝ ₆ Ο: theoretically: C: 52.66; H, 5.83; N: 19.39; Found: C: 52.54; H, 5.64; N: 19.12.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 18 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₅BrN₆O: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39; rasta: C: 52,46; H: 5,83; N: 19,18.Part B: Using the procedure described in Example 1 (G), the product of Example 18 (A) is regrouped to give the target compound which is a colorless oil. Elemental analysis for C ₉ H ₂₅ BrN ₆ O: theoretically: C: 52.66; H, 5.83; N: 19.39; Found: C: 52.46; H, 5.83; N: 19.18.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-A/-[1 -etilpropilJ-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 171-172 °C). Elementinė analizė pagal CigH₂₅BrN₆: teoriškai: C: 54,68; H: 6,05; N: 20,14; rasta: C: 54,54; H: 5,73; N: 20,18.Part A: The product of Example 1, Part E, is treated with 3-aminopentane in the same manner as in Example 9, Part A to give 3- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N - [1-ethylpropyl] -5-methyl -3 / 7-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, which is a white crystalline solid (m.p. 171-172 ° C). Elemental analysis for CigH ₂₅ BrN ₆ : theoretically: C: 54.68; H, 6.05; N: 20.14; Found: C: 54.54; H, 5.73; N: 20.18.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 19 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 117-118 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH29BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 54,86; H: 5,93; N: 20,17.Part B: Using the procedure described in Example 1G, the product of Example 19A is regrouped to give the title compound as a white crystalline solid (mp 117-118 ° C). Elemental analysis based on C ₂ iH29BrN _6: theory: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87; Found: C: 54.86; H: 5.93; N: 20.17.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletii)fenil]-N-etil-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 - mine

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 19 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,63; H: 6,33; N: 18,78.Using the procedure of Example 2, the product of Example 19, Part B is alkylated to give the target compound as a colorless oil. Elemental analysis of C ₂ iH ₂₉ Brn _6: theory: C: 56.63; H, 6.56; N: 18.87; Found: C: 56.63; H, 6.33; N: 18.78.

pavyzdysexample

A/-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]~3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminasN - (2-Bromo-4,6-dimethylphenyl) -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas (9 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml) ir N,N-diizopropiletilamine (8 g). J šį mišinį pridedama 4aminoheptano (7,65 g) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 7 dienas. Etanolis nugarinamas vakuume, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (250 ml) ir vandens (150 ml). Etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu (100 ml), džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki gelsvos kietos medžiagos. Perkristalinus iš 2-propanolio (20 ml), gaunamas 5-amino-4-chlor-6-(4heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (12,5 g; lyd. temp. 162-163 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂H₂iCIN₄: teoriškai: C: 56,13; H: 8,24; N: 21,82; rasta: C: 55,94; H: 8,22; N: 21,78.Part A: The product from Example 1, Part D (9 g) was dissolved in ethanol (100 mL) and N, N-diisopropylethylamine (8 g). To this mixture was added 4aminoheptane (7.65 g) and refluxed for 7 days. The ethanol was evaporated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate (250 mL) and water (150 mL). The ethyl acetate layer was washed with saturated NaCl solution (100 mL), dried and evaporated in vacuo to a yellowish solid. Recrystallization from 2-propanol (20 mL) gave 5-amino-4-chloro-6- (4heptyl) amino-2-methylpyrimidine as a white crystalline solid (12.5 g, mp 162-163 ° C). C). Elemental Analysis for C ₁₂ H ₂ iCIN ₄ : theoretically: C: 56.13; H, 8.24; N: 21.82; Found: C: 55.94; H, 8.22; N: 21.78.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio E dalies metodiką, 21 pavyzdžio A dalies produktas ciklizuojamas, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3-[1 -propilbutilj3AY-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd.Part B: Using the procedure of Example 1 Part E, the product of Example 21 Part A is cyclized to give 7-chloro-5-methyl-3- [1-propylbutyl] -AY-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine, which is a yellowish solid (m.p.

temp, 92-93 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂Hi₈CIN₅: teoriškai: C: 53,83; H: 6,79; N: 26,16; rasta: C: 53,81; H: 6,60; N: 25,98.temp., 92-93 ° C). Elemental analysis by Ci ₂ Hi ₈ CIN ₅ : in theory: C: 53.83; H, 6.79; N: 26.16; Found: C: 53.81; H, 6.60; N: 25.98.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas (0,27 g) sumaišomas su 4-brom-2,6-dimetilanilinu (0,2 g) ir kaitinama 150 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dichlormetano (20 ml) ir vandens (20 ml), organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Ši liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+CH₂CI₂), ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (0,26 g; lyd. temp. 141-142 °C). Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 56,05; H: 6,26; N: 19,71.Part C: The product from Part B above (0.27 g) was mixed with 4-bromo-2,6-dimethylaniline (0.2 g) and heated at 150 ° C for 4 h. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (20 mL) and water (20 mL), the organic layer was washed with water, dried and evaporated in vacuo to a residue. This residue was purified by flash column chromatography (1: 100 MeOH + CH ₂ Cl ₂ ) to give the title compound as a off-white solid (0.26 g; mp 141-142 ° C). Elemental analysis for C ₂ H ₂₇ BrN ₆ : theoretically: C: 55.69; H, 6.32; N, 19.48; Found: C: 56.05; H, 6.26; N, 19.71.

pavyzdysexample

5-metil-/\/-[4-(1-metiletil)-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1_J2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 4-izopropil-2-metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃2N₆S: teoriškai: C: 64,04; H: 7,83; N: 20,37; rasta: C: 64,12; H: 7,54; N: 20,41.5-methyl - / \ / - [4- (1-methylethyl) -2- (methylthio) phenyl] -3- [1-propylbutyl] -3H-1 _J 2,3triazolo [4,5-d] pyrimidin-7 The amine product of Example B, is treated with 4-isopropyl-2-methylthioaniline according to the procedure of Example 21, Part C, to give the target compound which is a yellowish oil. Elemental Analysis for C ₂₂ H ₃ 2 N ₆ S: Theory: C: 64.04; H, 7.83; N: 20.37; Found: C: 64.12; H, 7.54; N: 20.41.

pavvzdvs /V-[2-brom-(4-trifluormetil)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3tf-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4trifluormetilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 84-85 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₂BrF₃N₆: teoriškai: C: 48,42; H: 4,70; N: 17,83; rasta: C: 48,58; H: 4,50; N: 17,78.Example N- [2-Bromo- (4-trifluoromethyl) phenyl] -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3β-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine in Example B Part II is combined with 2-bromo-4-trifluoromethylaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the title compound as a white crystalline solid (m.p. 84-85 ° C). Elemental analysis for C ₉ H ₂₂ BrF ₃ N ₆ : theoretically: C: 48.42; H, 4.70; N, 17.83; Found: C: 48.58; H, 4.50; N: 17.78.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3/-/-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 146-147 °C). Elementinė analizė pagal 0₂οΗ₂₇ΒγΝ₆0₂: teoriškai: C: 51,84; H: 5,87; N: 18,14; rasta: C: 51,95; H: 5,68; N: 18,15.N- [2-Bromo-4,6- (dimethoxy) phenyl] -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7- the amine product of Example B is coupled with 2-bromo-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the target compound as a white crystalline solid (mp 146-147 ° C). Elemental analysis by 0 ₂ οΗ ₂₇ ΒγΝ ₆ 0 ₂ : theoretically: C: 51.84; H, 5.87; N: 18.14; Found: C: 51.95; H, 5.68; N: 18.15.

pavyzdysexample

N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd, temp. 139-140 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₃oN₆S: teoriškai: C: 63,28; H: 7,60; N: 21,09; rasta: C: 62,98; H: 7,32; N: 21,38.N- [2,6-Dimethyl-4- (methylthio) phenyl] -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine in Example B Part II is combined with 2,6-dimethyl-4-methylthioaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the target compound as a cream colored solid (m.p. 139-140 ° C). Elemental analysis for C ₂₁ H ₃ O ₆ S: theoretically: C: 63.28; H, 7.60; N: 21.09; Found: C: 62.98; H, 7.32; N: 21.38.

pavyzdysexample

A/-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminasN - (4-Acetyl-2-bromophenyl) -3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino-4-chlor-2-metil6-(3-pentil)aminopirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 155-165 °C). Elementinė analizė pagal C10H17CIN4: teoriškai: C: 52,51; H: 7,49; N: 24,50; rasta: C: 52,43; H: 7,31; N: 24,59.Part A: The product of Example 1, Part D, was treated with 3-aminopentane according to the procedure of Example 21, Part A to give 5-amino-4-chloro-2-methyl-6- (3-pentyl) aminopyrimidine as a white crystalline solid (m.p. 155-165 ° C). Elemental Analysis for C10H17CIN4: theoretically: C: 52.51; H, 7.49; N: 24.50; Found: C: 52.43; H, 7.31; N: 24.59.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3/7-1,2,347 triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.Part B: The above product of Part A is cyclized according to the procedure of Example 1, Part E to give 7-chloro-5-methyl-3 / 7-1,2,347 triazolo [4,5-d] pyrimidine as a white crystalline solid ( melt temp

96-97 °C). Elementinė analizė pagal Ci₀Hi₄CIN₅: teoriškai: C: 50,11; H: 5,90;96-97 ° C). Elemental analysis according to Ci ₀ Hi ₄ CIN ₅ : theoretically: C: 50.11; H, 5.90;

N: 29,22; rasta: C: 50,40; H: 5,78; N: 29,53.N: 29.22; Found: C: 50.40; H, 5.78; N: 29.53.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 153-154 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 51,81; H: 5,07; N: 20,14; rasta: C: 51,86; H: 5,87; N: 19,84.Part C: The product from Part B above is coupled with 4acetyl-2-bromoaniline according to the procedure in Example 21 Part C to give the target compound which is a yellowish solid (m.p. 153-154 ° C). Elemental analysis for C ₁₈ H ₂ iBrN ₆ O: theoretically: C: 51.81; H, 5.07; N: 20.14; Found: C: 51.86; H, 5.87; N, 19.84.

pavyzdys (+/-)-N-(4-acetil-2-bromfeni!)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metiI-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N- (4-Acetyl-2-bromophenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H1,2,3-triazolo [4,5-d] ] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 2-amino-1metoksibutanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino4-chlor-6-(1-metoksi-2-butil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra geltonai oranžinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-130 °C).Part A: The product of Example 1, Part D, was treated with 2-amino-1-methoxybutane according to the procedure of Example 21, Part A to give 5-amino-4-chloro-6- (1-methoxy-2-butyl) amino-2-methylpyrimidine which was yellow-orange. solid (mp 128-130 ° C).

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-3-[1-(1metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidinas, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 66-87 °C). Elementinė analizė pagal CioHi₄CIN₅0: teoriškai: C: 46,97; H: 5,53; N: 27,39; rasta: C:Part B: The above product of Part A is cyclized according to the procedure of Example 1, Part E to give 7-chloro-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5]. -d] pyrimidine, which is an off-white crystalline solid (m.p. 66-87 ° C). Elemental Analysis for C ₁₀ H ₄ CIN ₅ 0: theoretically: C: 46.97; H, 5.53; N: 27.39; found: C:

47,22; H: 5,43; N: 27,47.47.22; H: 5.43; N: 27.47.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 133-134 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆O₂: teoriškai: C: 49,89; H: 4,90; rasta: C: 50,13; H: 4,99.Part C: The product from Part B above is coupled with 4acetyl-2-bromoaniline according to the procedure in Example 21 Part C to give the target compound which is a yellowish solid (m.p. 133-134 ° C). Elemental analysis for C ₈ H ₂ iBrN ₆ O ₂ : theoretically: C: 49.89; H, 4.90; Found: C: 50.13; H, 4.99.

pavyzdys (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 4-brom-2,6dimetilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 137-138 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂₃BrN₆O₂: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,75; H: 5,43; N: 19,99.Example (+/-) - N- (4-Bromo-2,6-dimethylphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H1,2,3-triazolo [4,5- d] The pyrimidine-7-amine product of Example B is coupled with 4-bromo-2,6-dimethylaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the target compound as a white crystalline solid (m.p. 137-138 ° C). Elemental analysis for C ₈ H ₂₃ BrN ₆ O ₂ : theoretically: C: 51.56; H, 5.54; N: 20.04; Found: C: 51.75; H: 5.43; N, 19.99.

pavyzdys (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-129 °C). Elementinė analizė pagal Ci9H₂₆BrN₆OS: teoriškai: C: 59,04, H: 6,78; rasta: C: 58,49, H: 6,48.Example (+/-) - N- [2,6-Dimethyl-4- (methylthio) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] Pyrimidin-7-amine, the product of Example B, is coupled with 2,6-dimethyl-4-methylthioaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the target compound as a white crystalline solid (mp 128-129 ° C). C). Elemental Analysis for C ₁₉ H ₂₆ BrN ₆ OS: Theory: C: 59.04, H: 6.78; Found: C: 58.49, H: 6.48.

pavyzdys (+/-)-N-(2-brom’4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 154-155 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂₃BrN₆O₃: teoriškai: C: 47,90, H: 5,14, N: 18,62; rasta: C: 48,28, H: 5,20, N: 18,91.Example (+/-) - N- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5- d] Pyrimidin-7-amine The product of Example B, Part 2 is treated with 2-bromo-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure of Example 21, Part C to give the title compound as a white crystalline solid (m.p. 154-155 ° C). Elemental Analysis for C ₁₈ H ₂₃ BrN ₆ O ₃ : theoretically: C: 47.90, H: 5.14, N: 18.62; Found: C: 48.28, H: 5.20, N: 18.91.

pavyzdys (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 149-150 °C). Elementinė analizė pagal C,8H23CIN₆O₃: teoriškai: C: 53,14, H: 5,70, N: 20,66; rasta: C: 53,36, H: 5,72, N: 20,49.Example (+/-) - N- (2-Chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5- d] Pyrimidin-7-amine The product of Example B Part 2 is treated with 2-chloro-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure of Example 21 Part C to give the target compound as a white crystalline solid (m.p. 149-150 ° C). Elemental analysis of C 8H23CIN ₆ O _3: theory: C: 53.14, H: 5.70, N: 20.66; Found: C: 53.36, H: 5.72, N: 20.49.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-Methoxymethyl) propyl] -5-methyl- N - (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] pyrimidin-7-amine

A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (10 g, 48 mmol) ištirpinamas DMSO/vandenyje (480 ml / 48 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2,4,6-trimetilanilinas (7,43 ml, 52,8 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama vandeniu tol, kol filtrato tūris pasiekia 600 ml. Atskiriama 150 ml filtrato, praskiedžiama 1,5 I vandens, 100 ml sotaus NaCl tirpalo ir ekstrahuojama 4 x 100 ml metileno chlorido. Ši procedūra kartojama tol, kol apdorojamas visas likęs filtratas. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Negryna kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelį (350 g, 97/3 metileno chloridas / metanolis), ir gaunamas norimas produktas, kuris yra geltona kristalinė medžiaga, 10,53 g (76 %). ¹H BMR (CDCI_3l 300 MHz) δ 12,23 (pl.s, 1H), 10,60 (s, 1H),/6,95 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s,Part A: 4,6-Dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidine (10 g, 48 mmol) was dissolved in DMSO / water (480 mL / 48 mL) followed by injection over 30 min. 2,4,6-trimethylaniline (7.43 mL, 52.8 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. and filtered off. The solid is washed with water until the filtrate volume reaches 600 ml. Separate 150 ml of the filtrate, dilute with 1.5 l of water, 100 ml of a saturated NaCl solution and extract with 4 x 100 ml of methylene chloride. Repeat this procedure until all the remaining filtrate is processed. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The crude solid was chromatographed on silica gel (350 g, 97/3 methylene chloride / methanol) to give the desired product as a yellow crystalline solid, 10.53 g (76%). ¹ H NMR (CDCl _3, 300 MHz) δ 12.23 (m.s, 1H), 10.60 (s, 1H), δ 6.95 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2 , 33 (s, 3H), 2.16 (s,

6H).6H).

B dalis: A dalies produktas (3,1 g, 11 mmol) suspenduojamas fosforo oksichloride (25 ml) ir kaitinamas iki virimo temperatūros su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Susidaro tamsus homogeninis reakcijos mišinys. Šis mišinys lėtai ir atsargiai sulašinamas j 700 ml ledo ir vandens mišinj, pamaišomas kambario temperatūroje 30 min., praskiedžiamas 200 ml metileno chlorido ir supilamas j dalinamąjį piltuvą. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 x 50 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir sukoncentravus vakuume iki pastovaus svorio gaunama 3,18 g (97 %) produkto, kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,79 (pl.s, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).Part B: The product from Part A (3.1 g, 11 mmol) was suspended in phosphorus oxychloride (25 mL) and heated to reflux for 1 h. A dark homogeneous reaction mixture is formed. This mixture is slowly and carefully added to 700 ml of ice-water mixture, stirred at room temperature for 30 minutes, diluted with 200 ml of methylene chloride and transferred to a separatory funnel. The aqueous layer was extracted with 3 x 50 mL methylene chloride. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to constant weight to afford 3.18 g (97%) of product as a bright yellow solid. ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 8.79 (m.s, 1H), 6.96 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2 , 15 (s, 6H).

C dalis: B dalies produktas (2,73 g, 8,9 mmol) suspenduojamas 60 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (3,4 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (1,84 g). Heterogeninis reakcijos mišinys pamaišomas 5 min. 0 °C temperatūroje, po to pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Celito sluoksnis plaunamas 500 ml etilacetato. Tamsus filtratas sukoncentruojamas vakuume iki beveik sausos liekanos, vėl ištirpinamas etilacetate/vandenyje ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu kelis kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikageij (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai) gaunama 2,18 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,93 (s, 2H), 6,25 (pl.s, 1H), 3,13 (pl.s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 6H).Part C: The product from Part B (2.73 g, 8.9 mmol) is suspended in 60 ml of methanol, followed by the addition of acetic acid (3.4 ml), cooled to 0 ° C in an ice / acetone bath and the addition of iron (1.84). g). The heterogeneous reaction mixture was stirred for 5 min. At 0 ° C, it is refluxed for 3 hours, cooled and filtered through celite. The celite layer was washed with 500 mL of ethyl acetate. The dark filtrate is concentrated in vacuo to an almost dry residue, redissolved in ethyl acetate / water and extracted. The aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Chromatography over silica gel (300 g, 1/1 ethyl acetate / hexanes) gives 2.18 g (88%) of the product as an off-white solid. ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ 6.93 (s, 2H), 6.25 (pl.s, 1H), 3.13 (pl.s, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).

D dalis: C dalies produktas (1,28 g, 4,60 mmol) ištirpinamas metileno chloride (20 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (14 ml) ir natrio nitrito (388 mg, 4,89 mmol) tirpalo vandenyje (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, supilamas j dalinamąjį piltuvą, praskiedžiamas 100 ml vandens ir 30 ml metileno chlorido ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuojamas 3 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikagelį (200 g, 2/8 etilacetatas/heksanai) gaunama 1,32 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd.Part D: The product from Part C (1.28 g, 4.60 mmol) was dissolved in methylene chloride (20 mL) followed by addition of 50% aqueous acetic acid (14 mL) and sodium nitrite (388 mg, 4.89 mmol). in water (1 mL). The reaction mixture was stirred for 3 hours. At room temperature, transfer to a separatory funnel, dilute with 100 ml water and 30 ml methylene chloride and extract. The aqueous layer was extracted again with 3 x 30 mL methylene chloride. The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Chromatography over silica gel (200 g, 2/8 ethyl acetate / hexanes) gives 1.32 g (88%) of the product as an off-white crystalline solid; melt

temp. 186-188 °C. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C^H^NsCh (M+H): 288,1016. Rasta: 288,1008.temp. 186-188 ° C. CI-ASGMS: Calcd. For C H HH N NNsCh (M + H): 288.1016. Found: 288,1008.

E dalis: D dalies produktas (425 mg, 1,48 mmol) veikiamas trietilaminu (0,247 ml, 1,78 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,183 ml, 1,78 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 392 mg (75 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal CigH₂6N₆0i: C, 64,38; H,Part E: Part D product (425 mg, 1.48 mmol) was treated with triethylamine (0.247 mL, 1.78 mmol) and 2-amino-1-methoxybutane (0.183 mL, 1.78 mmol) in ethanol (10 mL) by boiling with reflux for 2 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (150 g, 1/2 hexanes / ethyl acetate) afforded 392 mg (75%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 156-157.5 ° C. Analysis Calcd for ₂ CigH 6N ₆ 0i: C, 64.38; H,

7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,27; H, 7,47; N, 23,62.7.39; N, 23.71; Found: C, 64.27; H, 7.47; N, 23.62.

F dalis: E dalies produktas (250 mg, 0,70 mmol) veikiamas natrio hidridu (42 mg, 1,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga: lyd. temp. 144,5-147 °C. Analizė: apskaičiuota pagal CigH^NeOf C, 64,38; H, 7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,32; H, 7,33; N, 23,78.Part F: The product from Part E (250 mg, 0.70 mmol) was treated with sodium hydride (42 mg, 1.40 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours and for 24 hours. At 50 ° C, it is diluted with 100 ml of water and extracted with 3 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/2 hexanes / ethyl acetate) afforded 239 mg (96%) of the purified product as a crystalline solid: m.p. temp. 144.5-147 ° C. Analysis: Calculated for C 18 H 13 NeOf C, 64.38; H, 7.39; N, 23.71; Found: C, 64.32; H, 7.33; N, 23.78.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propill-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H1,2,3-triazol0[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio F dalies produktas (125 mg, 0,35 mmol) veikiamas natrio hidridu (13 mg, 0,42 mmol, 80 %) ir etiljodidu (42 μΙ, 0,42 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Šis mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po. chromatografijos per silikagelį (50 g, 3/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 111 mg (80 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal Ο₂ιΗ3ΐΝβΟι (M + H): 383.2559; rasta: 383,2567.Example (+/-) - N-Ethyl-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl-5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5] -d] Pyrimidin-7-amine Example F Partial product (125 mg, 0.35 mmol) was treated with sodium hydride (13 mg, 0.42 mmol, 80%) and ethyl iodide (42 μΙ, 0.42 mmol) in dry dimethylformamide ( 3 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was diluted with 50 ml water and extracted with 4 x 30 ml methylene chloride. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to dryness. After. Chromatography on silica gel (50 g, 3/2 hexanes / ethyl acetate) gives 111 mg (80%) of the desired product as a clear viscous oil. CI-ASGMS: Calculated for Ο ₂ ιΗ3ΐΝβΟι (M + H): 383.2559; found: 383.2567.

pavyzdysexample

3-[1-(1-etil)propil]-5-metil-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]plrimidin-7-aminas3- [1- (1-Ethyl) propyl] -5-methyl- N - (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] plrimidin-7-amine

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,29 ml, 2,09 mmol) ir 3-aminopentanu (0,243 ml, 2,09 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (100 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 462 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 184,5-186,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,11; H, 7,59; N, 24,59.Part A: Example 32 Part D product (500 mg, 1.74 mmol) was treated with triethylamine (0.29 mL, 2.09 mmol) and 3-aminopentane (0.243 mL, 2.09 mmol) in ethanol (10 mL) by boiling with reflux for 2 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (100 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 462 mg (79%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 184.5-186.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₉ H ₂₆ N ₆ : C, 67.43; H, 7.74; N, 24.83; Found: C, 67.11; H, 7.59; N, 24.59.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,89 mmol) veikiamas natrio hidridu (53 mg, 1,78 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 40 ml etilacetato, Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (80 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 160-162 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,07; H, 7,85; N, 24,51.Part B: Part A product (300 mg, 0.89 mmol) was treated with sodium hydride (53 mg, 1.78 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred for 72 h. At 50 ° C, it is diluted with 125 mL of water and extracted with 3 x 40 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography on silica gel (75 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) afforded 239 mg (80%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 160-162 ° C. Analysis: Calculated for C ₉ H ₂₆ N ₆ : C, 67.43; H, 7.74; N, 24.83; Found: C, 67.07; H, 7.85; N, 24.51.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-Ethyl) butyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (525 mg, 1,82 mmol) veikiamas trietilaminu (0,305 ml, 3,64 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,219 ml, 3,64 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (140 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 450 mg (70 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 170,5-172 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂oH₂8N₆: C, 68,15; H, 8,02; N, 23,84; rasta: C, 68,10; H, 7,80; N, 23,94.Part A: Example 32 Part D product (525 mg, 1.82 mmol) was treated with triethylamine (0.305 mL, 3.64 mmol) and 3-aminohexane (0.219 mL, 3.64 mmol) in ethanol (8 mL) at 50 ° C. at 18 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (140 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) affords 450 mg (70%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 170.5-172 ° C. Analysis Calcd for C ₂ oH ₂ 8N ₆ C, 68.15; H, 8.02; N, 23.84; Found: C, 68.10; H, 7.80; N, 23.94.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,85 mmol) veikiamas natrio hidridu (64 mg, 2,13 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 266 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H₂₆N₆: C, 68,15; H, 8,01; N, 23,84; rasta: C, 68,51; H, 8,10; N, 23,94.Part B: Part A product (300 mg, 0.85 mmol) was treated with sodium hydride (64 mg, 2.13 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred for 24 hours. at room temperature and 24 hours. At 50 ° C, it is diluted with 125 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (60 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 266 mg (89%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 156-157.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₉ H ₂₆ N ₆ : C, 68.15; H, 8.01; N, 23.84; Found: C, 68.51; H, 8.10; N, 23.94.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-Ethyl) pentyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,290 ml, 4,35 mmol) ir 3-aminoheptanu (0,343 ml,Part A: Example 32 Part D product (500 mg, 1.74 mmol) was treated with triethylamine (0.290 mL, 4.35 mmol) and 3-aminoheptane (0.343 mL,

4,35 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama4.35 mmol) in ethanol (8 mL) at 50 ° C for 18 h. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (125 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives

465 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-142,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C21H30N6.' C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,11; H, 8,10; N, 23,04.465 mg (73%) of the purified product which is a crystalline solid; melt temp. 141.5-142.5 ° C. Analysis: Calculated for C21H30N6. ' C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93; Found: C, 69.11; H, 8.10; N, 23.04.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,82 mmol) veikiamas natrio hidridu (49 mg, 1,64 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 236 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 129-130,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₃o Νβ: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 68,73; H, 8,23; N, 22,90.Part B: Part A product (300 mg, 0.82 mmol) was treated with sodium hydride (49 mg, 1.64 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred for 24 hours. At 50 ° C, it is diluted with 125 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (75 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) afforded 236 mg (79%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 129-130.5 ° C. Analysis Calcd for C ₂ iH Νβ and ₃ C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93; Found: C, 68.73; H, 8.23; N, 22.90.

pavyzdysexample

5-metil-3-[1-(1-propil)butil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas5-Methyl-3- [1- (1-propyl) butyl] -N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3W-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (255 mg, 0,87 mmol) veikiamas trietilaminu (0,145 ml, 1,74 mmol) ir 4-aminoheptanu (0,120 ml, 1,74 mmol) etanolyje (5 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 233 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-146,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₃oN₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,09; H, 8,21; N, 23,04.Part A: Example 32 Part D product (255 mg, 0.87 mmol) was treated with triethylamine (0.145 mL, 1.74 mmol) and 4-aminoheptane (0.120 mL, 1.74 mmol) in ethanol (5 mL) at 50 ° C. at 18 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (60 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) affords 233 mg (73%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 145-146.5 ° C. Analysis Calcd for C ₂ iH ₃ ON _6: C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93; Found: C, 69.09; H, 8.21; N, 23.04.

B dalis: A dalies produktas (230 mg, 0,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (47 mg, 1,58 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml).Part B: The product from Part A (230 mg, 0.63 mmol) was treated with sodium hydride (47 mg, 1.58 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL).

Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 211 mg (92 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 143-144,5 °C. Analizė; apskaičiuota pagal C₂iH3oN₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,08; H, 8,10; N, 23,03.The reaction mixture was stirred for 24 hours. at room temperature and 24 hours. At 50 ° C, it is diluted with 125 ml of water and extracted with 4 x ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (60 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 211 mg (92%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 143-144.5 ° C. Analysis; calculated for C ₂₁ H ₃₀ N ₆ : C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93; Found: C, 69.08; H, 8.10; N, 23.03.

pavyzdysexample

3-(2-metoksietil)-5-metil-A/-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas3- (2-Methoxyethyl) -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (1,07 g, 3,70 mmol) veikiamas trietilaminu (0,620 ml, 4,44 mmol) ir 2-metoksietilaminu (0,386 ml, 4,44 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 1,18 g (97 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141-143,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₇H₂₂N₆0i: C, 62,56; H, 6,79; N, 25,75; rasta: C, 62,54; H, 6,78; N, 25,70.Part A: Example 32 Part D product (1.07 g, 3.70 mmol) was treated with triethylamine (0.620 mL, 4.44 mmol) and 2-methoxyethylamine (0.386 mL, 4.44 mmol) in ethanol (20 mL). with reflux for 3 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography on silica gel (150 g, 1/1 hexanes / ethyl acetate) gives 1.18 g (97%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 141-143.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₇ H ₂₂ N ₆ 0i: C, 62.56; H, 6.79; N, 25.75; Found: C, 62.54; H, 6.78; N, 25.70.

B dalis: A dalies produktas (325 mg, 1,00 mmol) veikiamas natrio hidridu (60 mg, 2,00 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 321 mg (99 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 171,5-173,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₇H₂₂N₆0i: C, 62,56; H, 6,79; rasta: C, 62,24; H, 6,89.Part B: Part A product (325 mg, 1.00 mmol) was treated with sodium hydride (60 mg, 2.00 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred for 72 h. at room temperature and 24 hours. At 50 ° C, it is diluted with 125 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/2 hexanes / ethyl acetate) affords 321 mg (99%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 171.5-173.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₇ H ₂₂ N ₆ 0i: C, 62.56; H, 6.79; Found: C, 62.24; H, 6.89.

pavyzdysexample

N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (150 mg, 0,46 mmol) veikiamas natrio hidridu (17 mg, 0,55 mmol, 80 %) ir etiljodidu (55 μΙ, 0,69 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 144 mg (88 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal Οι₉Η₂₇Ν₆Οι (M + H): 355,2246; rasta: 355,2240.N-Ethyl-3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine Example B product (150 mg, 0.46 mmol) was treated with sodium hydride (17 mg, 0.55 mmol, 80%) and ethyl iodide (55 μΙ, 0.69 mmol) in dry dimethylformamide (3 mL) and the reaction mixture was stirred for 48 h. at room temperature. The reaction mixture was diluted with 50 mL water and extracted with 4 x 30 mL methylene chloride. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/1 hexanes / ethyl acetate) gives 144 mg (88%) of the desired product as a clear viscous oil. CI-ASGMS: Calculated for Οι ₉ Η ₂₇ Ν ₆ Οι (M + H): 355.2246; found: 355.2240.

pavyzdysexample

N-(2-Metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-3W-1,2,3-triazoIo[4,5d]pirimidin-7-aminasN- (2-Methyl-4-bromophenyl) -3- [1- (1-propyl) butyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (5,2 g, 25 mmol) ištirpinamas DMSO (480 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2metil-4-bromanilinas (4,65 ml, 25 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to pridedama 800 ml vandens. Nufiltravus susidariusias nuosėdas ir išdžiovinus iki pastovaus svorio, gaunama 7,02 g (83 %) norimo pirimidono, kuris yra geltona kieta medžiaga.Part A: 4,6-Dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidine (5.2 g, 25 mmol) was dissolved in DMSO (480 mL) and then by syringe over 30 min. 2-methyl-4-bromoaniline (4.65 mL, 25 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h before 800 mL of water was added. Filtration of the resulting precipitate and drying to constant weight afforded 7.02 g (83%) of the desired pyrimidone as a yellow solid.

B dalis: A dalies produktas (6,95 g, 20,5 mmol) veikiamas fosforo oksichloridu (120 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min. Reakcijos mišinys atšaldomas ir lėtai supilamas j 3 I ledo/vandens. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Po chromatografijos per silikagelį (500 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunamas išgrynintas produktas (5,4 g, 74 %), kuris yra geltona kieta medžiaga.Part B: The product from Part A (6.95 g, 20.5 mmol) was treated with phosphorus oxychloride (120 mL) and refluxed for 20 min. The reaction mixture was cooled and slowly poured into 3 L of ice / water. The resulting precipitate is filtered off and dried. Chromatography over silica gel (500 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) affords the purified product (5.4 g, 74%) as a yellow solid.

C dalis: B dalies produktas (5,4 g, 15,2 mmol) suspenduojamas 120 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (6,8 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (4,23 g) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Gauta ruda kieta medžiaga naudojama tolimesnėje reakcijoje tiesiogiai.Part C: The product from Part B (5.4 g, 15.2 mmol) was suspended in 120 mL of methanol, followed by the addition of acetic acid (6.8 mL), cooled to 0 ° C in an ice / acetone bath and treated with iron (4.23). (g) under the same conditions as described in Example 32 (C). The resulting brown solid is used directly in the subsequent reaction.

D dalis: C dalies produktas (15,2 mmol) ištirpinamas metileno chloride (100 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (50 ml) ir natrio nitrito (1,15 g, 16,70 mmol) tirpalo vandenyje (5 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po šio negryno produkto chromatografijos per silikageij (400 g, 2/8 etilacetatas/heksanai), gaunama 3,15 g (62 % pagal C dalies produktą) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-147,5 °C.Part D: The product from Part C (15.2 mmol) was dissolved in methylene chloride (100 mL) followed by addition of 50% aqueous acetic acid (50 mL) and sodium nitrite (1.15 g, 16.70 mmol) in water (5 mL). ml) under the same conditions as described in Example 32 (D). Chromatography of this crude product over silica gel (400 g, 2/8 ethyl acetate / hexanes) gives 3.15 g (62% by weight of the product of Part C) as an off-white crystalline solid; melt temp. 145-147.5 ° C.

E dalis: D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (300 μΙ, 2,14 mmol) ir 4-aminoheptanu (246 μΙ, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 600 mg (81 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155-156 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₅N₆Bri: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta: C, 54,36; H, 5,71; N, 20,24.Part E: The product from Part D (600 mg, 1.78 mmol) was treated with triethylamine (300 μΙ, 2.14 mmol) and 4-aminoheptane (246 μΙ, 2.14 mmol) in ethanol (10 mL) at 50 ° C for 18 h. . The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (125 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) affords 600 mg (81%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 155-156 ° C. Analysis: Calculated for C ₉ H ₂₅ N ₆ Bri: C, 54.68; H, 6.05; N, 20.14; Found: C, 54.36; H, 5.71; N, 20.24.

F dalis: E dalies produktas (350 mg, 0,84 mmol) veikiamas natrio hidridu (63 mg, 2,10 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 333 mg (95 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 126,5-128 °G. Analizė: apskaičiuota pagal CishksNsBr,: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta: C, 54,90; H, 6,04; N, 20,40.Part F: The product from Part E (350 mg, 0.84 mmol) was treated with sodium hydride (63 mg, 2.10 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (5 mL). The reaction mixture was stirred for 24 h at room temperature and 24 h. At 50 ° C, it is diluted with 125 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (60 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 333 mg (95%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 126.5-128 ° G. Analysis: Calculated for CishksNsBr: C, 54.68; H, 6.05; N, 20.14; Found: C, 54.90; H, 6.04; N, 20.40.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N- (2-methyl-4-bromophenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (0,300 ml, 2,14 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,214 ml, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 616 mg (86 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 117,5-119,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ο^Η^ΝβΒη: C, 53,60; H, 5,76; N, 20,84; rasta: C, 53,53; H, 5,72; N, 20,95.Part A: Example 40 Part D product (600 mg, 1.78 mmol) was treated with triethylamine (0.300 mL, 2.14 mmol) and 3-aminohexane (0.214 mL, 2.14 mmol) in ethanol (10 mL) at 50 ° C. 18 or. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (75 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 616 mg (86%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 117.5-119.5 ° C. Analysis: Calculated for Ο ^ Η ^ ΝβΒη: C, 53.60; H, 5.76; N, 20.84; Found: C, 53.53; H, 5.72; N, 20.95.

B dalis: A dalies produktas (450 mg, 1,12 mmol) veikiamas natrio hidridu (84 mg, 2,80 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 425 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta me'džiaga; lyd. temp. 99-101 °C.Part B: Part A product (450 mg, 1.12 mmol) was treated with sodium hydride (84 mg, 2.80 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (10 mL). The reaction mixture was stirred for 72 h. at room temperature, then diluted with 125 mL of water and extracted with 4 x 30 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (75 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 425 mg (94%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 99-101 ° C.

pavyzdys (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1-(1-metoksirrietil)propil]-5-meti-3H1,2,3-triazoIo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - N- (4-Bromo-2-methyl-phenyl) -3- [1- (1-methoxy-triethyl) -propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (800 mg, 2,37 mmol) veikiamas trietilaminu (0,400 ml, 2,84 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,341 ml, 2,84 mmol) etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 48 vai.Part A: Example 40 Part D product (800 mg, 2.37 mmol) was treated with triethylamine (0.400 mL, 2.84 mmol) and 2-amino-1-methoxybutane (0.341 mL, 2.84 mmol) in ethanol (20 mL). at room temperature for 48 hours.

Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos.The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness.

Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunamaChromatography on silica gel (150 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives

697 mg (72 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 144,5-146 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₇H₂iN₆BriOi: C, 50,38; H,697 mg (72%) of the purified product which is a crystalline solid; melt temp. 144.5-146 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₇ H ₂ iN ₆ BriOi: C, 50.38; H,

5,22; N, 20,74; rasta: C, 50,35; H, 5,23; N, 20,58.5.22; N, 20.74; Found: C, 50.35; H, 5.23; N, 20.58.

B dalis: A dalies produktas (550 mg, 1,36 mmol) veikiamas natrio hidridu (102 mg, 3,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (8 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 520 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga.Part B: The product from Part A (550 mg, 1.36 mmol) was treated with sodium hydride (102 mg, 3.40 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (8 mL). The reaction mixture was stirred for 72 h. at room temperature, then diluted with 125 mL of water and extracted with 4 x 30 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (75 g, 8/2 hexanes / ethyl acetate) gives 520 mg (94%) of the purified product as a crystalline solid.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimldin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-ethyl) pentyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazole [ 4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: J 2,4-dichlor-2-metil-5-nitropirimidiną (10,10 g, 48,60 mmol) sausame tetrahidrofurane (200 ml) ir trietilamine (6,8 ml, 48,6 mmol), per 10 min. kambario temperatūroje švirkštu sulašinamas 3-amino-2,4,6trimetipiridino (3,30 g, 24,3 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (30 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 72 vai., praskiedžiamas 1 I vandens ir ekstrahuojamas 4 x 200 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai), gaunama 4,8 g (64 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,79 (pl.s, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s,Part A: J 2,4-Dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidine (10.10 g, 48.60 mmol) in dry tetrahydrofuran (200 mL) and triethylamine (6.8 mL, 48.6 mmol) over 10 mL. min and a solution of 3-amino-2,4,6-trimethylpyridine (3.30 g, 24.3 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 72 h, diluted with 1 L of water and extracted with 4 x 200 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (300 g, 1/1 ethyl acetate / hexanes) gives 4.8 g (64%) of the purified product as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.79 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s,

3H), 2,40 (s, 3H),2,17(s, 3H).3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

B dalis: A dalies produktas (4,8 g, 15,60 mmol) veikiamas geležimi (4,36 g, 78,00 mmol) metanolyje (110 ml) ir acto rūgštyje (6 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Po chromatografijos per silikagelį (250 g, 9/1 metileno chloridas / metanolis) gaunama 3,1 g (72 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,94 (s, 1H), 6,26 (pl.s, 1H), 3,36 (pl.s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).Part B: Part A product (4.8 g, 15.60 mmol) was treated with iron (4.36 g, 78.00 mmol) in methanol (110 mL) and acetic acid (6 mL) under the same conditions as described in Example 32. In Part C. Chromatography over silica gel (250 g, 9/1 methylene chloride / methanol) gives 3.1 g (72%) of the purified product as a white solid. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.94 (s, 1H), 6.26 (pl.s, 1H), 3.36 (pl.s, 1H), 2.52 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

C dalis: B dalies produktas (2,1 g, 7,56 mmol) veikiamas natrio nitritu (547 mg, 8,32 mmol) metileno chloride (44 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (25 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po chromatografijos per silikagelį (125 g, 1/1 etilacetatas/heksanai), gaunama 1,7 g (78 %) produkto, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 204,5-206 °C. Analizė; apskaičiuota pagal Ci₃H₁₃N₆CIi: C, 54,08; H, 4,55; N, 29,11; rasta: C, 53,94; H, 4,43; N, 28,79.Part C: The product from Part B (2.1 g, 7.56 mmol) was treated with sodium nitrite (547 mg, 8.32 mmol) in methylene chloride (44 mL) and 50% aqueous acetic acid (25 mL) under the same conditions as described in Example 32, Part D. Chromatography over silica gel (125 g, 1/1 ethyl acetate / hexanes) gives 1.7 g (78%) of the product as a white crystalline solid; melt temp. 204.5-206 ° C. Analysis; calculated according to Ci ₃ H ₁₃ N ₆ CII C, 54.08; H, 4.55; N, 29.11; Found: C, 53.94; H, 4.43; N, 28.79.

D dalis: C dalies produktas (300 mg, 1,04 mmol) veikiamas trietilaminu (175 μΙ, 1,25 mmol) ir 3-aminoheptanu (243 μΙ, 1,25 mmol) etanolyje (10 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 356 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 122-130 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C20H29N7: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta: C, 65,35; H, 7,95; N, 26,82.Part D: Part C product (300 mg, 1.04 mmol) was treated with triethylamine (175 μΙ, 1.25 mmol) and 3-aminoheptane (243 μΙ, 1.25 mmol) in ethanol (10 mL) under reflux 2, 5 or. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (20 g, 1/2 hexanes / ethyl acetate) affords 356 mg (93%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 122-130 ° C. Analysis: Calculated for C 20 H 29 N 7: C, 65.37; H, 7.95; N, 26.68; Found: C, 65.35; H, 7.95; N, 26.82.

E dalis: D dalies produktas (160 mg, 0,44 mmol) veikiamas natrio hidridu (27 mg, 0,88 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai;· kam b ari o temperatūroje ir 100 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po preparatinės HPLC [(25-65 %) acetonitrilas : trifluoracto rūgštis / vanduo : trifluoractorūgštis, Dynamix C18 kolonėlė] gaunama 60 mg (38 %) išgryninto produkto, kuris yra amorfinė putų pavidalo medžiaga. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C20H29N7 (M + H): 368,2545; rasta: 368,2563.Part E: Part D product (160 mg, 0.44 mmol) was treated with sodium hydride (27 mg, 0.88 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (4 mL). The reaction mixture is stirred for 24 hours at 100 ° C or at room temperature. At 50 ° C, it is diluted with 100 ml of water and extracted with 3 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Preparative HPLC [(25-65%) acetonitrile: trifluoroacetic acid / water: trifluoroacetic acid, Dynamix C18 column] gives 60 mg (38%) of the purified product as an amorphous foam. CI-ASGMS: Calcd. For C20H29N7 (M + H): 368.2545; found: 368.2553.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-etil)pentil]-5-meti-A/-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio E dalies produktas (29 mg, 0,08 mmol) veikiamas natrio hidridu (3 mg, 0,1 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (9,6 ml, 0,12 mmol) sausame dimetilformamide (1 ml) ir maišomas 168 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 10 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 5 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (10 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 19,7 mg (63 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C22H33N7 (M+H): 396,2876; rasta: 396,2876.Example (+/-) - N-Ethyl-3- [1- (1-ethyl) pentyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1 , 2,3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Example E (29 mg, 0.08 mmol) was treated with sodium hydride (3 mg, 0.1 mmol, 80%) and ethyl iodide (9, 6 mL, 0.12 mmol) in dry dimethylformamide (1 mL) and stirred for 168 h. at room temperature. The reaction mixture was diluted with 10 mL of water and extracted with 4 x 5 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (10 g, 1/1 hexanes / ethyl acetate) gives 19.7 mg (63%) of the desired product as a clear viscous oil. CI-ASGMS: Calcd. For C22H33N7 (M + H): 396.2876; found: 396.2876.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazole [ 4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (546 mg, 1,89 mmol) veikiamas trietiiaminu (0,316 ml, 2,27 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,210 g, 2,07 mmol) etanolyje (15 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, etilacetatas) gaunama 530 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155,5-158 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H₂7N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,59; H, 7,62; N, 27,91.Part A: The product from Part C, Example 43 (546 mg, 1.89 mmol) was treated with triethylamine (0.316 mL, 2.27 mmol) and 3-aminohexane (0.210 g, 2.07 mmol) in ethanol (15 mL) under reflux. refrigerator for 2.5 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, ethyl acetate) gives 530 mg (79%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 155.5-158 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₉ H ₂₇ N ₇ : C, 64.56; H, 7.71; N, 27.74; Found: C, 64.59; H, 7.62; N, 27.91.

B dalis: A dalies produktas (400 mg, 1,13 mmol) veikiamas natrio hidridu (94 mg, 3,11 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (12 ml).Part B: Part A product (400 mg, 1.13 mmol) was treated with sodium hydride (94 mg, 3.11 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (12 mL).

Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato.The reaction mixture was stirred for 72 h. At 50 ° C, it is diluted with 100 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate.

Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 355 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-140,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H27N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,52; H, 7,58; N, 27,97.The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/3 hexanes / ethyl acetate) gives 355 mg (89%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 132-140.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₉ H ₂₇ N ₇ : C, 64.56; H, 7.71; N, 27.74; Found: C, 64.52; H, 7.58; N, 27.97.

pavyzdysexample

W-etil-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-pjridil]-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (250 mg, 0,71 mmol) veikiamas natrio hidridu (26 mg, 0,85 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,85 ml, 1,07 mmol) sausame dimetilformamide (7 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 221 mg (81 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.N-ethyl-3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3W-1,2,3-triazolo [4,5] -d] Pyrimidin-7-amine Example B (250 mg, 0.71 mmol) was treated with sodium hydride (26 mg, 0.85 mmol, 80%) and ethyl iodide (0.85 mL, 1.07 mmol). dry dimethylformamide (7 mL) and stirred for 15 h. at room temperature. The reaction mixture was diluted with 150 mL water and extracted with 3 x 30 mL ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (20 g, 1/3 hexanes / ethyl acetate) gives 221 mg (81%) of the desired product as a clear viscous oil.

pavyzdysexample

3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-dJpirimidin-7-aminas3- [1- (1-Propyl) butyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 - mine

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 4-aminoheptanu (335 mg, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 845 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp.Part A: Example 43 Part C product (700 mg, 2.42 mmol) was treated with triethylamine (0.405 mL, 2.91 mmol) and 4-aminoheptane (335 mg, 2.91 mmol) in ethanol (20 mL) under reflux. refrigerator for 2.5 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/3 hexanes / ethyl acetate) gives 845 mg (96%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp.

135,5-137,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C20H29N7: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta; C, 65,71; H, 7,70; N, 26,95.135.5-137.5 ° C. Analysis: Calculated for C 20 H 29 N 7: C, 65.37; H, 7.95; N, 26.68; found; C, 65.71; H, 7.70; N, 26.95.

B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (147,5 mg, 4,89 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 15 va,. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 200 ml vandens ir ekstrahuojamas 5 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 560 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 128-130 °C. ClASGMS: apskaičiuota pagal C20H29N7 (M+H): 368,2561; rasta: 368,2563.Part B: The product from Part A (600 mg, 1.63 mmol) was treated with sodium hydride (147.5 mg, 4.89 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (15 mL). The reaction mixture was stirred for 15 h. At 50 ° C, it is diluted with 200 ml of water and extracted with 5 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/3 hexanes / ethyl acetate) gives 560 mg (93%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 128-130 ° C. ClASGMS: Calcd. For C20H29N7 (M + H): 368.2551; found: 368.2553.

pavyzdysexample

N-etil-3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-/V-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (400 mg, 1,09 mmol) veikiamas natrio hidridu (40 mg, 1,31 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,130 ml, 1,63 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 χ 30 ml etilacetato.. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 373 mg (87 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.N-ethyl-3- [1- (1-propyl) butyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4 5-d] Pyrimidin-7-amine Example B product (400 mg, 1.09 mmol) was treated with sodium hydride (40 mg, 1.31 mmol, 80%) and ethyl iodide (0.130 mL, 1.63 mmol) in dry dimethylformamide (10 mL) and stirred for 15 h. at room temperature. The reaction mixture was diluted with 150 mL of water and extracted with 3 x 30 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (20 g, 1/3 hexanes / ethyl acetate) gives 373 mg (87%) of the desired product as a clear viscous oil.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasExample (+/-) - 3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3 H -1,2,3-triazolo [ 4,5-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 2-aminometoksibutanu (0,350 ml, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grjžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 845 mg (98 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-136,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₈H₂₅N₇0i: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 61,13; H, 6,89; N, 27,54.Part A: Example 43 Part C product (700 mg, 2.42 mmol) was treated with triethylamine (0.405 mL, 2.91 mmol) and 2-aminomethoxybutane (0.350 mL, 2.91 mmol) in ethanol (20 mL) and refluxed. refrigerator for 2.5 hours. The reaction mixture is directly concentrated in vacuo to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/1 hexanes / tetrahydrofuran) gives 845 mg (98%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 132-136.5 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₈ H ₂₅ N ₇ O ₀ : C, 60.82; H, 7.1; N, 27.58; Found: C, 61.13; H, 6.89; N, 27.54.

B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,68 mmol) veikiamas natrio hidridu (151,2 mg, 5,04 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 15 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 500 mg (83 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-144 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₈H₂₅N₇0i: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 60,94; H, 6,95; N, 27,46.Part B: The product from Part A (600 mg, 1.68 mmol) was treated with sodium hydride (151.2 mg, 5.04 mmol, 80%) in dry dimethylformamide (15 mL). The reaction mixture was stirred for 15 hours. At 50 ° C, it is diluted with 100 ml of water and extracted with 4 x 30 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (50 g, 1/1 hexanes / tetrahydrofuran) affords 500 mg (83%) of the purified product as a crystalline solid; melt temp. 141.5-144 ° C. Analysis: Calculated for C ₁₈ H ₂₅ N ₇ O ₀ : C, 60.82; H, 7.1; N, 27.58; Found: C, 60.94; H, 6.95; N, 27.46.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-meti-A/-[(2,4,6-trimetil)-3piridil]-3H-1,2,3-triazoIo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (350 mg, 0,99 mmol) veikiamas natrio hidridu (36 mg, 1,19 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,119 ml, 1,49 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 338 mg (89 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.Example (+/-) - N-Ethyl-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2 , 3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine Example B (350 mg, 0.99 mmol) was treated with sodium hydride (36 mg, 1.19 mmol, 80%) and ethyl iodide (0.119 mL). (1.49 mmol) in dry dimethylformamide (10 mL) and stirred for 15 h. at room temperature. The reaction mixture was diluted with 150 mL water and extracted with 3 x 30 mL ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. Chromatography over silica gel (20 g, 1/1 hexanes / tetrahydrofuran) gives 338 mg (89%) of the desired product as a clear viscous oil.

pavyzdysexample

N-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminasN- (2,4-dibromophenyl) -5-methyl-3- (1-propyl) butyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine

A dalis: J 4,6-ditoziloksi-2-metil-5-nitropirimidino (10,5 g) ir N,Ndiizopropiletilamino (3,8 ml) tirpalą dichiormetane (219 ml) pridedama 4aminoheptano (2,5 g). Reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje kambario temperatūroje 5 vai., po to ekstrahuojamas vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas /V-įl-propiljbutil^-metil-S-nitro^-toziloksipirimidin-e-aminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (9,1 g),Part A: To a solution of 4,6-dithyloxy-2-methyl-5-nitropyrimidine (10.5 g) and N, N-diisopropylethylamine (3.8 mL) in dichloromethane (219 mL) was added 4aminoheptane (2.5 g). The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 5 hours, then extracted with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give N, N-propyl-butyl-4-methyl-S-nitro-4-tosyloxypyrimidin-e-amine as a yellowish solid (9.1 g),

B dalis: A dalies produktas (9,0 g), bevandenis toluenas (200 ml), N,N-diizopropiletilaminas (3,8 ml) ir 2,4-dibromanilinas (5,5 g) kaitinami 65 °C temperatūroje azoto atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NH₄CI ir ekstrahuojama dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas /V-4-(2,4_:dibromfenil)-/V-[6-(1-propil)butil]-2-metil5-nitro-pirimidin-4,6-diaminas, kuris yra geltona kieta medžiaga (6,5 g).Part B: Part A product (9.0 g), anhydrous toluene (200 mL), N, N-diisopropylethylamine (3.8 mL), and 2,4-dibromaniline (5.5 g) are heated at 65 ° C under a nitrogen atmosphere. 16 or. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH ₄ Cl and extracted with dichloromethane (3 times). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give N-4- (2,4 _: dibromophenyl) - N - [6- (1-propyl) butyl] -2-methyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-. diamine which is a yellow solid (6.5 g).

C dalis: B dalies produktas (6,5 g), 1,4-dioksanas (65 ml), vanduo (65 ml), natrio ditionitas (18,0 g) ir 40 % amonio hidroksidas (6,5 ml) maišomi kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NH₄CI ir ekstrahuojama etilacetatu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant EtOAc/heksaną (2:8), ir gaunamas /V-[4-(2,4-dibromfenil)]-N-[6-(1propil)butil]-2-metil-5-aminopirimidin-4,6-diaminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,1 g).Part C: Part B product (6.5 g), 1,4-dioxane (65 ml), water (65 ml), sodium dithionite (18.0 g) and 40% ammonium hydroxide (6.5 ml) were stirred at room temperature. at 3 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH ₄ Cl and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel using EtOAc / hexane (2: 8) to give N- [4- (2,4-dibromophenyl)] - N- [6- (1-propyl) butyl] -2-methyl. -5-aminopyrimidine-4,6-diamine, which is a yellowish solid (5.1 g).

D dalis: C dalies produktas (5,0 g) ištirpinamas 2:1:1 dichlormetano, acto rūgšties ir vandens mišinyje, j šj tirpalą pridedama natrio nitrito (0,9 g), ir gautas tirpalas maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas į tokį patį tūrį vandens ir ekstrahuojamas dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO3, po to džiovinami bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas A/-(1-propil)butil-3-(2,4dibromfenil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (3,9 g). Chromatografijoje taip pat išskiriamas nedidelis kiekis tikslinio junginio - A/-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino (0,18 g).Part D: Dissolve the product of Part C (5.0 g) in a 2: 1: 1 mixture of dichloromethane, acetic acid and water, add sodium nitrite (0.9 g) to this solution and stir for 2 hours. at room temperature. The reaction mixture was poured into an equal volume of water and extracted with dichloromethane (3 times). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO3, then dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (2: 8) to give N - (1-propyl) butyl-3- (2,4-dibromophenyl) -5-methyl-3H-1,2,3. -triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine which is a white solid (3.9 g). Chromatography also isolates a small amount of the target compound, N - (2,4-dibromophenyl) -5-methyl-3- (1-propyl) butyl-3W-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 -amino (0.18 g).

E dalis: į D dalies produkto (3,9 g) tirpalą bevandeniame DMF (82 ml) pridedama natrio hidrido (0,24 g). Gautas tirpalas pamaišomas 16 vai. azoto atmosferoje ir paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Perkristalinus gautą kietą medžiagą iš verdančio 2propanolio, gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (3,6 g).Part E: To a solution of the product of Part D (3.9 g) in anhydrous DMF (82 mL) was added sodium hydride (0.24 g). The resulting solution is stirred for 16 hours. under nitrogen atmosphere and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with a saturated NaCl solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Recrystallization of the resulting solid from boiling 2-propanol gives the target compound as a white crystalline solid (3.6 g).

pavyzdysexample

N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas į 51 pavyzdžio E dalies produktą (0,33 g), ištirpintą toluene (5 ml), pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio dichlorido (11,9 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (19,6 mg) ir 1-etoksiviniltributilalavo (299 mg). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas per naktį. Po to vakuume nugarinamas tirpiklis, ir liekana paskirstoma tarp eterio ir vandeninio sotaus NaF. Po to mišinys nufiltruojamas ir atskiriami sluoksniai.N- [4-Acetyl-2-bromophenyl] -5-methyl-3- (1-propyl) butyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine into Example 51 Part E product (0.33 g) dissolved in toluene (5 mL) was added bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (11.9 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (19.6 mg) and 1-ethoxyvinyl tributyltin (299 mg). The reaction mixture was refluxed and stirred overnight. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue partitioned between ether and aqueous saturated NaF. The mixture is then filtered and the layers separated.

Organinis sluoksnis plaunamas 1N HCI, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas tikslinis junginys.The organic layer was washed with 1N HCl, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane (2: 8) to give the title compound.

pavyzdysexample

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,/V-dimetilamino-metil)butil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1- (N, N-dimethylaminomethyl) butyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5] -d] pyrimidin-7-amine

A dalis: N-CBZ-d, 1-norvalino (TCI Amerika) tirpalas THF (0,5 M) veikiamas iš eilės 1-hidroksibenzotriazolo hidratu (1,2 ekv.), dimetilamino hidrochloridu (1,3 ekv.), trietilaminu (1,4 ekv.) ir dicikloheksilkarbodiimidu (1,2 ekv.). Pamaišius per naktį, mišinys nufiltruojamas, ir po apdorojimo vandeniniais tirpalais ir chromatografijos, gaunamas N,N-dimetif-N’-CBZ-d,lnorvalinamidas, kuris yra alyva (TLC R_f = 0,10, 30:70 etilacetatas-heksanas).Part A: N-CBZ-d, 1-norvaline (TCI America) solution in THF (0.5 M) is treated successively with 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.2 equiv.), Dimethylamine hydrochloride (1.3 equiv.), Triethylamine. (1.4 eq.) And dicyclohexylcarbodiimide (1.2 eq.). After stirring overnight, the mixture is filtered and after treatment with aqueous solutions and chromatography to give N, N-dimethyl-N'-CBZ-d, norvalinamide as an oil (TLC R _f = 0.10, 30:70 ethyl acetate-hexane). .

B dalis: A dalies CBZ junginys ištirpinamas metanolyje (1M) ir pridedama 5 % Pd ant anglies. Mišinys hidrinamas įprastu būdu Parr’o purtyklėje (50 psi, per naktį). Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus gaunamas pakankamai grynas alyvos pavidalo produktas - N,Ndimetil-d,l-norvalinamidas (TLC bazinė linija 30:70 etilacetate-heksane).Part B: Part A CBZ compound is dissolved in methanol (1M) and 5% Pd on carbon is added. The mixture is hydrogenated in a conventional manner on a Parr shaker (50 psi, overnight). The resulting mixture was filtered through celite and evaporation gave a sufficiently pure oil as N, N-dimethyl-d, l-norvalinamide (TLC baseline 30:70 in ethyl acetate-hexane).

C dalis: B dalies aminas paverčiamas tiksliniu junginiu, naudojant 32 arba 51 pavyzdyje aprašytą metodiką. Spektrų duomenys: ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃): δ 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,20 (1H, pl.s), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,8'Hz), 5,08-4,98 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 12,6,Part C: The amine of Part B is converted to the target compound using the procedure described in Examples 32 or 51. Spectrum data: ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, pl.s), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.8'Hz), 5.08-4.98 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 12.6,

9,7 Hz), 2,91 (1H, heptetas, J = 7,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 2,22 (6H, s), 2,21-2,11 (1H, m), 1,99-1,89 (1H, m), 1,29-1,19 (1H, m),9.7 Hz), 2.91 (1H, heptet, J = 7.0 Hz), 2.68 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 12.6 Hz), 2.22 (6H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.29-1.19 (1H, m),

1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,05 (1H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃Cl): m/e 464 (3), 463 (25), 462 (100), 461 (29), 460 (98).1.27 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.16-1.05 (1H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1Hz). MS (NH ₃ Cl): m / e 464 (3), 463 (25), 462 (100), 461 (29), 460 (98).

54-208 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami 1-53 pavyzdžiuose aprašytais metodais.The compounds of Examples 54-208 may be prepared by the methods described in Examples 1-53.

lentelėtable

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai ^3R\ 33H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidines ^3R1

Pvz. Nr. For example, No. Ar Ar R³ R ³ R⁴ R ⁴ 54 54 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph C(Me)₂CH₂-OCH₃ C (Me) ₂ CH ₂ -OCH ₃ H H 55 55 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph ciklopentilas cyclopentyl H H 56 56 2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 57 57 2-CI-4.6-(OMe)₂-Ph2-CI-4.6- (OMe) ₂ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 58 58 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 59 59 4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph4-i-Pr-2-SO ₂ Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 60 60 4-(COMe)-2-Br-Ph 4- (COMe) -2-Br-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 61 61 2-Br-4-CF₃-Ph2-Br-4-CF ₃ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 62 62 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 63 63 2.6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph2.6- (Me) ₂ -4-SO ₂ Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 64 64 2,4,6-(Me)₃Ph2,4,6- (Me) ₃ Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 65 65 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 66 66 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 67 67 4-Br-2-Me-Ph 4-Br-2-Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 68 68 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 69 69 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 70 70 2-l-4-i-Pr-Ph 2-l-4-i-Pr-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 71 71 2-Br-4-SMe-Ph 2-Br-4-SMe-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 72 72 2-Br-4-SO₂Me-Ph2-Br-4-SO ₂ Me-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 73 73 2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph2-Br-4-N (Me) ₂ -6-OMe-Ph CH(Bz)CH₂-OCH₃ CH (Bz) CH ₂ -OCH ₃ H H 74 74 2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H

75 75 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 76 76 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 77 77 4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph4-i-Pr-2-SO ₂ Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 78 78 4-(COMe)-2-Br-Ph 4- (COMe) -2-Br-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 79 79 2-Br-4-CF₃-Ph2-Br-4-CF ₃ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 80 80 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 81 81 2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SO ₂ Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 82 82 2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SMe-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 83 83 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 84 84 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 85 85 4-Br-2-Me-Ph 4-Br-2-Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 86 86 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 87 87 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 88 88 2-l-4-i-Pr-Ph 2-l-4-i-Pr-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 89 89 2-Br-4-SO₂Me-Ph2-Br-4-SO ₂ Me-Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 90 90 2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph2-Br-4-N (Me) ₂ -6-OMe-Ph CH(Et)Bu CH (Et) Bu H H 91 91 2,4-[SMe]₂-Ph2,4- [SMe] ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 92 92 2-4-[SO₂Me]₂-Ph2-4- [SO ₂ Me] ₂ -Ph CH(Et)Buⁿ CH (Et) Bu ⁿ H H 93 93 2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 94 94 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 95 95 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 96 96 4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph4-i-Pr-2-SO ₂ Me-Ph GH(Et)Prⁿ GH (Et) Pr ⁿ H H 97 97 4-(COMe)-2-Br-Ph 4- (COMe) -2-Br-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 98 98 4-Br-2-CF₃-Ph4-Br-2-CF ₃ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 99 99 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 100 100 2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SMe-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 101 101 2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SO ₂ Me-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 102 102 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 103 103 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 104 104 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 105 105 2-1-4-i-Pr-Ph 2-1-4-i-Pr-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 106 106 2-Br-4-SMe-Ph 2-Br-4-SMe-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H

2-Br-4-SO₂Me-Ph2-Br-4-SO ₂ Me-Ph CH(Et)Prⁿ CH (Et) Pr ⁿ H H 2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(C₂H₅)₂ (lyd. temp. 163-165 °C)CH (C ₂ H ₅ ) ₂ (mp 163-165 ° C) H H 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(C₂H₅)₂ (lyd. temp. 166-167 °C)CH (C ₂ H ₅ ) ₂ (mp 166-167 ° C) H H 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph CH(C₂H₅)₂ (lyd. temp. 89-90 °C)CH (C ₂ H ₅ ) ₂ (mp 89-90 ° C) H H 4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph4-i-Pr-2-SO ₂ Me-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 4-(COMe)-2-Br-Ph 4- (COMe) -2-Br-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-Br-4-CF₃-Ph2-Br-4-CF ₃ -Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(C₂H₅)₂ (lyd. temp. 160-162 °C)CH (C ₂ H ₅ ) ₂ (mp 160-162 ° C) H H 2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SMe-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SO ₂ Me-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-l-4-i-Pr-Ph 2-l-4-i-Pr-Ph CH(C₂Hs)₂ CH (C ₂ H 5) ₂ H H 2-Br-4-SMe-Ph 2-Br-4-SMe-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-Br-4-SO₂Me-Ph2-Br-4-SO ₂ Me-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph * CH(C₂H₅)₂ 2-Br-4-N (Me) ₂ -6-OMe-Ph * CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-4-[S(O)₂Me]₂-Ph2-4- [S (O) ₂ Me] ₂ -Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ H H 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 4-i-Pr-2-S(O)₂Me-Ph4-i-Pr-2-S (O) ₂ Me-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 4-(COMe)-2-Br-Ph 4- (COMe) -2-Br-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 4-Br-2-CF₃-Ph4-Br-2-CF ₃ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 2.6-(Me)₂-4-S(O)_nMe-Ph2.6- (Me) ₂ -4-S (O) _n Me-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H

135 135 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 136 136 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 137 137 2-l-4-i-Pr-Ph 2-l-4-i-Pr-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 138 138 2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph2-Br-4-N (Me) ₂ -6-OMe-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 139 139 2-4-[SMe]₂-Ph2-4- [SMe] ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 140 140 2,4-[S(O)Me]₂-Ph2,4- [S (O) Me] ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 141 141 2,4-[S(O)₂Me]₂-Ph2,4- [S (O) ₂ Me] ₂ -Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 142 142 4-i-Pr-2-S(O)nMe-Ph 4-i-Pr-2-S (O) nMe-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 143 143 2-Br-4-CF₃-Ph2-Br-4-CF ₃ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 144 144 2,6-(Me)₂-4-S(O)Me-Ph2,6- (Me) ₂ -4-S (O) Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 145 145 2,6-(Me)₂-4-S(O)₂Me-Ph2,6- (Me) ₂ -4-S (O) ₂ Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 146 146 2,6-(Me)₂-4-CF₃-Ph2,6- (Me) ₂ -4-CF ₃ -Ph OH(Et)CH₂-OCH₃ OH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H ¹⁴⁷¹⁴⁷ 2,6-(Et)₂-4-Br-Ph2,6- (Et) ₂ -4-Br-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 148 148 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 148 148 (lyd. temp (esc. temp . 156-157 °C) . 156-157 ° C) 149 149 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 150 150 4-N(Et)₂-2-Me-Ph4-N (Et) ₂ -2-Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 151 151 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 151 151 (lyd. temp (esc. temp . 122-123 °C) . 122-123 ° C) 152 152 2-l-4-i-Pr-Ph 2-l-4-i-Pr-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 153 153 2-Br-4-SMe-Ph 2-Br-4-SMe-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 154 154 2-Br-4-S(O)₂Me-Ph2-Br-4-S (O) ₂ Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 155 155 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 156 156 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 156 156 (lyd. temp (esc. temp . 159-162 °C) . 159-162 ° C) 157 157 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 158 158 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 159 159 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 160 160 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 161 161 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 162 162 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H 163 163 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ H H

2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(Et)GH₂-OCH₃ CH (Et) GH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ Et No. 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ H H 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(ČH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-OCH₃)₂ CH (CH ₂ -OCH ₃ ) ₂ Et No. 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H

196 196 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) H H 197 197 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 198 198 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 199 199 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ H H 200 200 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 201 201 2-Me-4-NMe₂-Ph2-Me-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 202 202 2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph2,6- (Me) ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 203 203 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 204 204 2-N(Me)₂-4-Me-Ph2-N (Me) ₂ -4-Me-Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 205 205 2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) Et No. 206 206 2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 207 207 2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph2-MeS (O) ₂ -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No. 208 208 2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph2- (CH ₃ CO) -4,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂-CH₂-CH₃)₂ CH (CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ) ₂ Et No.

209 pavyzdysExample 209

N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methyl-ethyl) -phenyl] -2-methyl-9- (1-propyl-butyl) -9H-purin-6-amine

A dalis: 21 pavyzdžio A dalies produktas (0,74 g) veikiamas trietilortoformiatu (7,68 g) ir kone. H₂SO₄ (3 lašai) ir kaitinamas iki 100 °C 4 vai. Trietilortoformiato perteklius nugarinamas vakuume, ir išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 6-chlor-2-metil-9(1 -propilbutil)-9/7-purinas, kuris yra bespalvis skystis (0,32 g).Part A: Example 21 Part A product (0.74 g) was treated with triethylorthoformate (7.68 g) and nearly. H ₂ SO ₄ (3 drops) and heated to 100 ° C for 4 hours. The excess triethylorthoformate was evaporated in vacuo to give a residue which was purified by flash column chromatography to give 6-chloro-2-methyl-9 (1-propylbutyl) -9 / 7-purine as a colorless liquid (0.32 g).

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra ruda alyva. Elementinė analizė pagal C₂2H3oBrN₅: teoriškai C;59,46, H:6,80, N:15,76; rasta C:59,56, H:6,83, N:15,67.Part B: The product from Part A, above, is coupled with 2-bromo-4-isopropylaniline according to the procedure in Example 21, Part C to give the target compound which is a brown oil. Elemental analysis based on C ₂ 2H3oBrN _5: theory C 59.46, H: 6.80, N: 15.76; Found: C: 59.56, H: 6.83, N: 15.67.

210 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1-etilpentil)-2-metil-9H-purin-6aminasExample 210 (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -9- (1-ethylpentyl) -2-methyl-9H-purin-6-amine

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 21 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 5-amino-4chlor-6-(3-heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 116-117 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂H₂iCIN₄: teoriškai C:56,13, H:8,24, N:21.82; rasta C:56,16, H:8,26, N:21,82.Part A: The product of Example 1, Part D, was treated with 3-aminoheptane according to the procedure described in Example 21, Part A to give 5-amino-4-chloro-6- (3-heptyl) amino-2-methylpyrimidine as a white crystalline solid (m.p. 116-117 ° C). Elemental Analysis for C ₁₂ H ₂ iCIN ₄ : C, 56.13; H, 8.24; N, 21.82; Found: C, 56.16; H, 8.26; N, 21.82.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-(1-etilpentil)-2-metil-9F/-purinas, kuris yra gelsvas skystis.Part B: The product from Part A above is treated with triethyl orthoformate according to the procedure described in Example 209, Part A to give 6-chloro-9- (1-ethylpentyl) -2-methyl-9 F / -purine, which is a yellowish liquid.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃₀BrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N: 15,76; rasta C:59,30, H:6,82, N:15,50.Part C: The product from Part B above is coupled with 2-bromo-4-isopropylaniline according to the procedure described in Example 21 Part C to give the target compound which is a colorless oil. Elemental Analysis for C ₂₂ H ₃₀ BrN ₅ : Theory C: 59.46, H: 6.80, N: 15.76; Found: C: 59.30, H: 6.82, N: 15.50.

211 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-[1-(metoksimetil)propil]-2-metil9H-purin-6-aminasExample 211 (+/-) - N- [2-Bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -9- [1- (methoxymethyl) propyl] -2-methyl-9H-purin-6-amine

A dalis: 27 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-[1(metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 105-106 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₅CIN₄O: teoriškai C:51,87, H:5,95, N:22,00; rasta C:51,85, 1-1:5,81, N:21,96.Part A: The product of Example 27, Part A, was treated with triethyl orthoformate according to the procedure described in Example 209, Part A to give 6-chloro-9- [1- (methoxymethyl) propyl] -2-methyl-9H-purine as a white crystalline solid (m.p. mp 105-106 ° C). Elemental Analysis for CnHi ₅ CIN ₄ O: Theoretical C: 51.87, H: 5.95, N: 22.00; Found: C: 51.85, 1-1: 5.81, N: 21.96.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-trifluormetillanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 123-124 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈Hi9BrF₃N₅O: teoriškai C:47,18, 1-1:4,19, N:15,28; rasta C:47,28, H:3,97, N:15,50.Part B: The product from Part A, above, is coupled with 2-bromo-4-trifluoromethylaniline according to the procedure described in Example 21, Part C to give the target compound which is an off-white solid (mp 123-124 ° C). Elemental Analysis for C ₁₈ H ₉ BrF ₃ N ₅ O: Theoretical C: 47.18, 1-1: 4.19, N: 15.28; Found: C, 47.28; H, 3.97; N, 15.50.

212-217 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami pagal 209-211 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.The compounds of Examples 212-217 may be prepared according to the procedures described in Examples 209-211.

lentelėtable

9H-imidazo[4,5-d]pirimidinai9H-imidazo [4,5-d] pyrimidines

Pvz. Nr. For example, No. Ar Ar R² R ² R³ R ³ R⁴ R ⁴ 212 212 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph Me Me CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 213 213 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph Me Me CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 214 214 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph Me Me CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ H H 215 215 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph Me Me CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ H H 216 216 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph Me Me CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ H H 217 217 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph Me Me CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ H H

218 pavyzdysExample 218

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-5-metil-[1»2,3]tiadiazolo [5,4-d]pirimidin-7-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-5-methyl- [1,2,3] thiadiazolo [5,4-d] pyrimidin-7-amine

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (1,1 g) ištirpinamas etanolyje (15 ml) ir pridedama tiokarbamido (0,27 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma tarp CH₂CI₂ ir vandens, plaunama sočiu NaCi tirpalu, džiovinama ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (1,01 g, lyd. temp. 81-82 °C). Elementinė analizė pagal CuHuBrNsS: teoriškai C:46,16, H:3,87, N:19,23, S: 8,80; rasta C:46,15, H:3,85, N:19,09; S:8,60.Part A: The product of Example 1, Part E (1.1 g) was dissolved in ethanol (15 mL) and thiourea (0.27 g) was added. The reaction mixture is refluxed for 1 h, the solvent is evaporated off under vacuum, the residue is partitioned between CH ₂ Cl ₂ and water, washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated to a residue. Purification of this residue by flash column chromatography (CH ₂ Cl ₂ ) afforded the title compound as a white crystalline solid (1.01 g, mp 81-82 ° C). Elemental Analysis for CuHuBrNsS: C, 46.16; H, 3.87; N, 19.23; S, 8.80; Found: C: 46.15, H: 3.85, N: 19.09; S, 8.60.

B dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, A dalies produktas alkilinamas ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal Ci6H₁₈BrN₅S: teoriškai C:48,98, H:4,62, N:17,85; rasta C:49,23, H:4,71, N:17,72.Part B: Using the procedure described in Example 2, the product of Part A is alkylated to give the title compound as a yellowish oil. Elemental analysis of Ci6H ₁₈ BRN ₅ S: theory C: 48.98, H: 4.62, N: 17.85; Found: C: 49.23, H: 4.71, N: 17.72.

219 ir 220 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami pagal 218 pavyzdyje aprašytą metodiką.Examples 219 and 220 can be prepared according to the procedure described in Example 218.

lentelė [1,2,3]-Tiadiazolo[5,4-d]pirimidinaiTable [1,2,3] -Tiadiazolo [5,4-d] pyrimidines

Pvz. Ar Z R⁴ For example, With ZR ⁴

Nr._No._

219 2-Br-4-i-Pr-Ph S n-C₃H₇ 219 2-Br-4-i-Pr-Ph S nC ₃ H ₇

220 2-Br-4-i-Pr-Ph S CH₂-CH=CH₂ 220 2-Br-4-i-Pr-Ph S CH ₂ -CH = CH ₂

221 pavyzdysExample 221

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-cJpiridin-4-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

A dalis: 2,4-Dihidroksi-6-metil-3-nitropiridinas sujungiamas su fosforo oksichloridu pagal 1 pavyzdžio B.'dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2,4dichlor-3-nitro-6-metilpiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 6970 °C).Part A: 2,4-Dihydroxy-6-methyl-3-nitropyridine is coupled with phosphorus oxychloride according to the procedure described in Example 1 Part B to give 2,4-dichloro-3-nitro-6-methylpyridine, which is a yellowish solid ( mp 6970 ° C).

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas (10,35 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml), pridedama trietilamino (5,05 g), o po to kambario temperatūroje ir azoto atmosferoje pridedama 3-aminopentano. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas, vakuume nugarinamas etanolis, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (150 ml) ir vandens (150 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas, nugarinamas iki liekanos, ir išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 2-chlor-6-metil-3-nitro-4-(3pentil)aminopiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (2,8 g; 84-85 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₆CIN₃O₂: teoriškai C:51,27, H:6,27, N:16,30; rasta C:51,28, H:6,09, N:16,07.Part B: The product from Part A above (10.35 g) was dissolved in ethanol (100 ml), triethylamine (5.05 g) was added followed by 3-aminopentane at room temperature and under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, the ethanol was evaporated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate (150 mL) and water (150 mL). The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried, evaporated to a residue and purified by flash column chromatography to give 2-chloro-6-methyl-3-nitro-4- (3pentyl) aminopyridine as a yellowish solid (2.8 g; 84-85 ° C). Elemental Analysis for C ₁₁ H ₁₆ CIN ₃ O ₂ : Theory C: 51.27, H: 6.27, N: 16.30; Found: C: 51.28, H: 6.09, N: 16.07.

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-6-metil-4(3-pentil)aminopiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 165-166 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₈CIN₃: teoriškai C:58,01, H:7,98, N:18,45; rasta C:57,86, H:7,83, N:18,44.Part C: The product from Part B above is reduced according to the procedure described in Example 1 Part C to give 3-amino-2-chloro-6-methyl-4- (3-pentyl) aminopyridine as a cream solid (m.p. 165). -166 ° C). Elemental Analysis for C 11 H ₁₈ CIN ₃ : Theory C: 58.01, H: 7.98, N: 18.45; Found: C, 57.86; H, 7.83; N, 18.44.

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1 -etilpropil)-6metil- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 78-79 °C).Part D: The above product from Part C is cyclized according to the procedure described in Example 1 Part E to give 4-chloro-1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine. , which is a light pink solid (m.p. 78-79 ° C).

E dalis: Ankščiau aprašytas D dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 144-145 °C). Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₆BrN₅: teoriškai C:57,69, H:6,29, N:16,82; rasta C:57,82, H:6,29, N:16,90.Part E: Combine the product of Part D above with 2bromo-4-isopropylaniline according to the procedure described in Example 21, Part C to give the target compound as a cream colored solid (m.p. 144-145 ° C). Elemental Analysis for C ₂₀ H ₂₆ BrN ₅ : theoretically C: 57.69, H: 6.29, N: 16.82; Found: C: 57.82, H: 6.29, N: 16.90.

222 pavyzdysExample 222

N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasN- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 166-167 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂4BrN5O₂: teoriškai C:52,54, H:5,58, N:16,12; rasta C:52,63, H:5,53, N:16,16.The product of Example 221, Part D, is coupled with 2-bromo-4,6-dimethoxylaniline according to the procedure described in Example 21, Part C to give the target compound which is an off-white solid (m.p. 166-167 ° C). Elemental Analysis for C ₉ H _{2 4} BrN ₅ O ₂ : C, 52.54; H, 5.58; N, 16.12; Found: C: 52.63, H: 5.53, N: 16.16.

223 pavyzdysExample 223

A/-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasN - (2-Chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 168-169 °C).The product of Example 221, Part D, is coupled with 2-chloro-4,6-dimethoxylaniline according to the procedure described in Example 21, Part C to give the target compound which is an off-white solid (m.p. 168-169 ° C).

224 pavyzdysExample 224

A/-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasN - (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(4heptil)amino-6-metil-3-nitropiridinas, kuris yra geltona alyva. Elementinė analizė pagal C₁₃H₂₀CIN₃O₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N:14,70; rasta C:54,93, H:7,03, N:14,62.Part A: Example 221 Part A product was treated with 4-aminoheptane according to the procedure described in Example 221 Part B to give 2-chloro-4- (4heptyl) amino-6-methyl-3-nitropyridine as a yellow oil. Elemental Analysis for C ₁₃ H ₂₀ CIN ₃ O ₂ : Theory C: 54.64, H: 7.05, N: 14.70; Found: C, 54.93; H, 7.03; N, 14.62.

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-4-(4heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris' yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139-140 °C).Part B: The product from Part A above was reduced according to the procedure described in Example 1 Part C to give 3-amino-2-chloro-4- (4heptyl) amino-6-methylpyridine as a cream solid (m.p. 139). -140 ° C).

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-6-metil-1-(1propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga (lyd.temp.90-91 °C).Part C: The product from Part B above is cyclized according to the procedure described in Example 1 Part E to give 4-chloro-6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine. which is an orange solid (m.p. 90-91 ° C).

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2brom-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 140-141 °C). Elementinė analizė pagal C2iH₂8BrN5O₂: teoriškai C:54,55, H:6,10, N:15,15; rasta C:54,83, H:5,95, N:15,11.Part D: The product from Part C, above, is coupled with 2bromo-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure described in Example 21, Part C to give the target compound, which is a brick red solid (mp 140-141 ° C). Elemental Analysis for C ₂₁ H 28 ₈ BrN ₅ O ₂ : Theory C: 54.55, H: 6.10, N: 15.15; Found: C: 54.83, H: 5.95, N: 15.11.

225 pavyzdys /V-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metiI-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasExample 225 / N- (2-Chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

224 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 157-158 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₈CIN₅O₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N:16,76; rasta C:60,43, H:6,74, N:16,99.Example 224 Part C product is coupled with 2-chloro-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure described in Example 21 Part C to give the target compound, which is a brick red solid (m.p. 157-158 ° C). Elemental analysis of C ₂ iH ₂₈ CIN ₅ O _2: theory C: 60.35, H: 6.75, N: 16.76; Found: C: 60.43, H: 6.74, N: 16.99.

226 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridln-4-aminasExample 226 (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] ] pyridln-4-amine

A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(3heptil)amino-6-metil-3-nitropiridinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (lyd. temp. 48-49 °C). Elementinė analizė pagal Ci₃H₂oCIN₃0₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N:14,70; rasta C:54,79, H:6,95, N:14,67.Part A: Example 221 Part A product was treated with 3-aminoheptane according to the procedure described in Example 221 Part B to give 2-chloro-4- (3heptyl) amino-6-methyl-3-nitropyridine as a yellow solid (m.p. 48-49 ° C). Elemental Analysis for C ₃ H ₂ OCIN ₃ 0 ₂ : C, 54.64; H, 7.05; N, 14.70; Found: C, 54.79; H, 6.95; N, 14.67.

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-4-(3heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139-140 °C).Part B: The product from Part A above is reduced according to the procedure described in Example 1 Part C to give 3-amino-2-chloro-4- (3heptyl) amino-6-methylpyridine as a cream colored solid (m.p. 139-). 140 ° C).

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1-etilpropil)-6metil-1/7-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra spalvotas skystis. Elementinė analizė pagal C13H19CIN4: teoriškai C:58,53, H:7,19, N:21,00; rasta C:58,69, H:7,06, N:20,76.Part C: The product from Part B above is cyclized according to the procedure described in Example 1 Part E to give 4-chloro-1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1 / 7-1,2,3-triazolo [4,5-c]. ] pyridine, which is a colored liquid. Elemental Analysis for C13H19ClN4: Theory C: 58.53, H: 7.19, N: 21.00; Found: C, 58.69; H, 7.06; N, 20.76.

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 73-74 °C). Elementinė analizė pagal C₂₂H₃₀BrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N:15,76; rasta C:59,56, H:6,70, N:15,70.Part D: The product from Part C, above, is coupled with 2-bromo-4-isopropylaniline according to the procedure in Example 21, Part C to give the target compound as a light pink solid (m.p. 73-74 ° C). Elemental Analysis for C ₂₂ H ₃₀ BrN ₅ : Theory C: 59.46, H: 6.80, N: 15.76; Found: C, 59.56; H, 6.70; N, 15.70.

227 pavyzdys (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasExample 227 (+/-) - N- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1 H -1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine 4-amine

226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 127-128 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH_2aBrN₅O₂: teoriškai C:54,55, 1-1:6,10, N:15,15; rasta C:54,78, H:5,84, N:14,92.Example 226 Part C product is coupled with 2-bromo-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure described in Example 21 Part C to give the target compound, which is a brick red solid (mp 127-128 ° C). Elemental Analysis for C ₂ i H _2a BrN ₅ O ₂ : C, 54.55, 1-1: 6.10, N: 15.15; Found: C: 54.78, H: 5.84, N: 14.92.

228 pavyzdys (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasExample 228 (+/-) - N- (2-Chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1 H -1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine 4-amine

226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 155-156 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₂₈CIN₅O₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N:16,76; rasta C:60,36, H:6,65, N:16,84.Example 226 Part C product is coupled with 2-chloro-4,6-dimethoxyaniline according to the procedure described in Example 21 Part C to give the target compound, which is a brick red solid (m.p. 155-156 ° C). Elemental Analysis for C ₂₁ H ₂₈ CIN ₅ O ₂ : Theory C: 60.35, H: 6.75, N: 16.76; Found: C: 60.36, H: 6.65, N: 16.84.

229 pavyzdysExample 229

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasN- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine

A dalis: 4-Chlor-6-metil-3-nitropiridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3nitropiridonas (4,0 g, 23,52 mmol) veikiamas cikloheksilaminu (2,8 ml, 24,46 mmol) MeOH (50 ml) tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI₃ (30 ml) 25 °C temperatūroje 30 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo ir vandens mišinį (400 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (2 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniu (100 ml), 1N NaOH (20 ml), vandeniu (100 ml) ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 χ 30 ml), gaunamas produktas (2,9 g).Part A: 4-Chloro-6-methyl-3-nitropyridone: 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitropyridone (4.0 g, 23.52 mmol) was treated with cyclohexylamine (2.8 mL, 24.46 mmol) in MeOH ( 50 ml) until everything is dissolved. The MeOH was evaporated in vacuo, the resulting salt dried and treated with POCl ₃ (30 mL) at 25 ° C for 30 h. The reaction mixture was then poured into an ice / water mixture (400 mL) and extracted with EtOAc (2 x 200 mL). The combined EtOAc extracts were washed with water (100 mL), 1N NaOH (20 mL), water (100 ml) and brine, dried (MgSO ₄₎ and evaporated in vacuo. Wash the residue with 20% EtOAc in hexanes (2 x 30 mL) to give the product (2.9 g).

B dalis: 6-Metil-3-nitro-4-(1-propilbutilamino)piridonas: 4-Chlor-6metil-3-nitropiridonas (2,9 g, 15,40 mmol) veikiamas 1-propilbutilaminu (4 ml, 26,8 mmol) CH₃CN (30 ml) 25 °C temperatūroje 64 vai. ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 χ 50 ml), sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x 20 ml), gaunamas produktas (3,7 g).Part B: 6-Methyl-3-nitro-4- (1-propylbutylamino) pyridone: 4-Chloro-6-methyl-3-nitropyridone (2.9 g, 15.40 mmol) was treated with 1-propyl butylamine (4 mL, 26 mL). 8 mmol) CH ₃ CN (30 mL) at 25 ° C for 64 h. and boil under reflux for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (200 mL) and water (50 mL). The EtOAc layer was washed with water (2 x 50 mL), brine, dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. Wash the residue with 20% EtOAc in hexanes (2 x 20 mL) to give the product (3.7 g).

C dalis: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-propilbutil)piridin-4-aminas:Part C: 2-Chloro-6-methyl-3-nitro-N- (1-propylbutyl) pyridin-4-amine:

6-Metil-3-nitro-4-(1propilbutilamino)piridonas (3,7 g, 13,84 mmol) veikiamas POCI₃ (14 ml) 25 °C temperatūroje 20 vai. Tada mišinys supilamas j ledo ir vandens mišinį (200 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (300 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (3,3 g).6-Methyl-3-nitro-4- (1-propylbutylamino) pyridone (3.7 g, 13.84 mmol) was treated with POCl ₃ (14 mL) at 25 ° C for 20 h. The mixture was then poured into an ice / water mixture (200 mL) and extracted with EtOAc (300 mL). The EtOAc layer was washed with water, saturated aqueous NaCl, dried (MgSO ₄₎ and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (elution solvent 20% EtOAc in hexanes) to give the product (3.3 g).

D dalis: A/-[2-Brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-N-(1propilbutil)piridin-2,4-diaminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-/V-(1 -propilbutil)82 piridin-4-aminas (0,5 g, 1,75 mmol) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (0,74 g, 3,5 mmol) kaitinami 140 °C temperatūroje 4,5 vai. Atšaldžius, mišinys ištirpinamas CH₂CI₂ ir nufiltruojamas per trumpą silikagelio kolonėlę. Filtratas sukoncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelį (eliuavimo tirpiklis 5 % EtOAc heksanuose) gaunamas produktas (0,7 g).Part D: N - [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl-3-nitro-N- (1-propylbutyl) pyridine-2,4-diamine: 2-Chloro-6-methyl- 3-Nitro- N - (1-propylbutyl) 82 pyridin-4-amine (0.5 g, 1.75 mmol) and 2-bromo-4-isopropylaniline (0.74 g, 3.5 mmol) were heated at At 4.5 ° C for 4.5 hours. After cooling, the mixture was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and filtered through a short silica gel column. The filtrate was concentrated to give the product (0.7 g) after chromatography on silica gel (eluting solvent with 5% EtOAc in hexanes).

E dalis: N-[2-Brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-N-(1-propilbutil)piridin-2,3,4-triaminas: A/-[2-Brom-4-(1 -metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-/7-(1 propilbutil)piridin-2,4-diaminas (0,7 g, 1,51 mmol) suspenduojamas tarp dioksano (30 ml) ir vandens (30 ml), turinčio kone. NH₄OH (1,2 ml). j šį mišinj pridedama Na₂S₂O₄ (2,1 g, 12,06 mmol), ir maišoma 25 °C temperatūroje 2 vai. Tada pridedama dar 1 g Na₂S₂O₄, o po to 10 ml dioksano ir 10 ml vandens. Pamaišius 1 vai. 25 °C temperatūroje, mišinys paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (100 ml), sočiu NaCl, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,5 g).Part E: N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl-N- (1-propylbutyl) pyridine-2,3,4-triamine: N - [2-Bromo-4 - (1-Methylethyl) phenyl] -6-methyl-3-nitro- [7- (1-propylbutyl) pyridine-2,4-diamine (0.7 g, 1.51 mmol) is suspended in dioxane (30 mL) and water (30 ml) containing almost. NH ₄ OH (1.2 mL). To this mixture was added Na ₂ S ₂ O ₄ (2.1 g, 12.06 mmol) and stirred at 25 ° C for 2 h. Then another 1 g of Na ₂ S ₂ O _{4 was added} followed by 10 ml of dioxane and 10 ml of water. After stirring for 1 hour. At 25 ° C, the mixture was partitioned between EtOAc (120 mL) and water (20 mL). The EtOAc was washed with water (100 mL), saturated NaCl, dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (elution solvent 20% EtOAc in hexanes) to give the product (0.5 g).

F dalis: N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas: /V-[2-brom-4-(1-metiIetil)fenil]-6-metil/7-(1 -propilbutil)-piridin-2,3,4-triaminas (0,5 g, 1,15 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (6 ml) ir 50 % AcOH (4 ml) ir veikiamas NaNO₂ (0,0846 g, 1,22 mmol) 25 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys paskirstomas tarp EtOAc (100 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (20 ml), sočiu NaCl, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂₂H₃oBrN₅: C, 59,46; H, 6,80; N, 15,76; Br, 17,98; rasta: C, 59,76; H, 6,83; N, 15,67; Br, 18,17.Part F: N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1 H -1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4 amine: N - [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl / 7- (1-propylbutyl) -pyridine-2,3,4-triamine (0.5 g, 1.15 mmol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (6 mL) and 50% AcOH (4 mL) and treated with NaNO ₂ (0.0846 g, 1.22 mmol) at 25 ° C for 16 h. The mixture was partitioned between EtOAc (100 mL) and water (20 mL). The EtOAc was washed with water (20 mL), saturated NaCl, dried and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (elution solvent 20% EtOAc in hexanes) to give the product (0.2 g). Analysis: Calculated for C ₂₂ H ₃ O Br N ₅ : C, 59.46; H, 6.80; N, 15.76; Br, 17.98; Found: C, 59.76; H, 6.83; N, 15.67; Br, 18.17.

231 pavyzdysExample 231

N-[4-(1-metiletil)-2-suIfonilmetilfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas /V-[4-(1 -metiletil)-2-tiometilfenil]-6-metil-1 -(1-propilbutil)-1/7-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas (0,15 g, 1 ekv.) (230 pavyzdys), susintetintas panašiomis sąlygomis kaip ir 229 pavyzdyje, ištirpinamas metanolyje (3 ml), pridedama vandens (2 ml), o po to NalO₄ (0,114 g, 1,5 ekv.). Mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml). Šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama CH2CI2, pridedama KMnO₄ (0,15 g, 2,5 ekv.) tirpalo vandenyje (2 ml), o po to benziltrietilamonio chlorido (0,15 g, 1,5 ekv.). Mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml), ir šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikageij (eliuavimo tirpiklis 10 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂3H₃3BrN5O₂S: C, 62,27; H, 7,51; N, 15,79; S, 7,24; rasta: C, 62,62: H, 7,38; N, 15,58; S, 7,44.N- [4- (1-Methylethyl) -2-sulfonylmethylphenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine / N- [4- (1-Methylethyl) -2-thiomethylphenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1,7-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine (O, 15 g, 1 eq.) (Example 230), synthesized under similar conditions to Example 229, was dissolved in methanol (3 mL), water (2 mL) was added followed by NalO ₄ (0.114 g, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 25 ° C for 20 h, then extracted with EtOAc (80 mL). This EtOAc is washed with water, brine, dried and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, a solution of KMnO ₄ (0.15 g, 2.5 eq.) In water (2 mL) was added followed by benzyltriethylammonium chloride (0.15 g, 1.5 eq.). The mixture was stirred at 25 ° C for 20 h, then extracted with EtOAc (80 mL) and the EtOAc was washed with water, brine, dried and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (elution solvent 10% EtOAc in hexanes) to give the product (0.2 g). Analysis: Calculated for C ₂ 3 H _{3 3} BrN ₅ O ₂ S: C, 62.27; H, 7.51; N, 15.79; S, 7.24; Found: C, 62.62: H, 7.38; N, 15.58; S, 7.44.

232 pavyzdys /V-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c]piridin-4-aminasExample 232 N- [4- (4-Acetyl-2-bromophenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4 amine

A dalis: Nitropiridino (0,8 g, 2,9 mmol) ir 2-brom-4-jodaniIino (1,7 g, 5,7 mmol) kopuliavimui panaudota standartinė metodika. Prieš chromatografuojant per silikageij (eliuentas 5 % EtOAc heksane), preadsorbavus negryną medžiagą ant 12 g silikagelio, gaunama oranžinė kieta medžiaga -1,47 g norimo produkto.Part A: A standard procedure was used for the coupling of nitropyridine (0.8 g, 2.9 mmol) and 2-bromo-4-iodaniline (1.7 g, 5.7 mmol). After chromatography on silica gel (eluent 5% EtOAc in hexane), the crude material was adsorbed onto 12 g of silica gel to give an orange solid, -1.47 g of the desired product.

B dalis: Į šį kopuliuotą 2-brom-4-jodanilinonitropiridiną (0,60 g, 1,1 mmol) sausoje kolboje, azoto atmosferoje pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (18 mg, 0,026 mmol) bevandeniame toluene (5 ml). Pridedama 1-etoksiviniltributilalavo (0,46 ml, 1,36 mmol) ir maišant virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Ištirpinama etilacetate, po to netirpios medžiagos nufiltruojamos per celitą. Šios kietos medžiagos plaunamos etilacetatu 2 kartus. Filtratai sukoncentruojami vakuume iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma su 70 ml 1M vandenilio chlorido rūgšties 0,5 vai. Jpilama dar šiek tiek etilacetato ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai sukoncentruojami iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma sočiame kalio fluoride (20 ml) 0,5 vai. Atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti ekstraktai plaunami 10 ml vandens ir 20 ml sotaus NaCl tirpalo. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelj ir gaunama kieta medžiaga - 0,37 g (73 %) norimo produkto.Part B: Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (18 mg, 0.026 mmol) in anhydrous toluene (5 mg) was added to this copolished 2-bromo-4-iodanilinonitropyridine (0.60 g, 1.1 mmol) in a dry flask under nitrogen. ml). 1-Ethoxyvinyl tributyltin (0.46 mL, 1.36 mmol) is added and the mixture is refluxed for 1.5 hours. Dissolve in ethyl acetate, then insoluble matters are filtered through celite. These solids were washed with ethyl acetate 2 times. The filtrates are concentrated in vacuo to an almost dry residue. This residue was mixed with 70 mL of 1M hydrochloric acid for 0.5 h. A little more ethyl acetate was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with 2 x 20 mL ethyl acetate. The combined organic layers are concentrated to an almost dry residue. This residue was stirred in saturated potassium fluoride (20 mL) for 0.5 h. The layers are separated. The aqueous layer was extracted with 2 x 20 mL ethyl acetate. The combined extracts are washed with 10 ml water and 20 ml saturated NaCl solution. The crude material was chromatographed on silica gel to give 0.37 g (73%) of the desired product as a solid.

C dalis: Naudojant B dalyje gautą produktą (0,70 g, 1,5 mmol), 10 ml tetrahidrofurano, 10 ml vandens, 0,70 ml amonio hidroksido tirpalo (38-40 %) ir natrio ditionitą (2,1 g, 12 mmol), pagal standartinę metodiką suredukuojamas nitroanilinopiridinas. Gauta negryninta kieta medžiaga (0,65Part C: Using the product from Part B (0.70 g, 1.5 mmol), 10 mL of tetrahydrofuran, 10 mL of water, 0.70 mL of ammonium hydroxide solution (38-40%) and sodium dithionite (2.1 g, 12 mmol), nitroanilinopyridine is reduced according to standard procedure. A crude solid was obtained (0.65

g) yra pakankamo grynumo tolimesnės reakcijos vykdymui.(g) are of sufficient purity for further reaction.

D dalis: Pagal standartinę metodiką C dalyje gautas produktas (0,63 g, 1,45 mmol) ciklizuojamas, panaudojant 10 ml metileno chlorido, 10 ml acto rūgšties/vandens (50 %) ir natrio nitrito (0,18 g, 2,59 mmol) tirpalą 1 ml vandens, Po chromatografijos per silikagelj (10 % etilacetatas heksane) gaunama balta kieta medžiaga - 0.3Ί g (48 %) norimo produkto; lyd. temp. 165-166 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₂₆BrN₅O: C, 56,76; H, 5,91; N, 15,76; Br, 17,98; rasta: C, 56,75; H, 5,76; N, 15,71; Br, 17,72. Gautas norimo junginio izomeras, kuris yra balta kieta medžiaga - 90 mg, lyd. temp. 133-136 °C. Analizė: apskaičiuota: rasta: 0, 57,11; H, 5,82; N, 15,69; Br, 18,23.Part D: The product obtained in Part C (0.63 g, 1.45 mmol) is cyclized according to a standard procedure using 10 ml of methylene chloride, 10 ml of acetic acid / water (50%) and sodium nitrite (0.18 g, 2, 59 mmol) in 1 mL water, Chromatography over silica gel (10% ethyl acetate in hexane) afforded a white solid, 0.3Ί g (48%) of the desired product; melt temp. 165-166 ° C. Analysis Calcd for C ₂ iH ₂₆ BRN ₅ O: C, 56.76; H, 5.91; N, 15.76; Br, 17.98; Found: C, 56.75; H, 5.76; N, 15.71; Br, 17.72. The resulting isomer of the title compound, which is a white solid, 90 mg, m.p. temp. 133-136 ° C. Analysis: Calculated: Found: 0, 57.11; H, 5.82; N, 15.69; Br, 18.23.

Kiti 4 lentelėje parodytų pavyzdžių junginiai pagaminami pagal 229 pavyzdyje aprašytą bendrąją metodiką.Other compounds of the Examples shown in Table 4 are prepared according to the general procedure described in Example 229.

lentelėtable

7H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinai ^R\17H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridines ^R 1

R³ Ar Lyd. temp.°CR ³ Is Lyd. mp

CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph 121-123 121-123 CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph 97-100 97-100 CH(i-C₃H₇)₂ CH (iC ₃ H ₇ ) ₂ 2-Br-4-(iC₃H₇)Ph2-Br-4- (iC ₃ H ₇ ) Ph 96-96 96-96 CH(i-C₃H₇)₂ CH (iC ₃ H ₇ ) ₂ 4-(i-C₃H₇)-2-SMe-Ph4- (iC ₃ H ₇ ) -2-SMe-Ph CH(C₂H₅)₂ CH (C ₂ H ₅ ) ₂ 4-(i-C₃H₇)-2-SMe-Ph4- (iC ₃ H ₇ ) -2-SMe-Ph CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ 2-Br-4-l-Ph 2-Br-4-l-Ph 161-164 161-164 CH(n-C₃H₇)₂ CH (nC ₃ H ₇ ) ₂ 2,4-(Br)₂-Ph2,4- (Br) ₂ -Ph 125-127 125-127 CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph i-Pr i-Pr 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph i-Pr i-Pr 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph c-Pr c-Pr 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph c-Pr c-Pr 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph i-Pr i-Pr 2,4-(Br)₂-Ph2,4- (Br) ₂ -Ph c-Pr c-Pr 2,4-(Br)₂-Ph2,4- (Br) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ 2,4-(Br)₂-Ph2,4- (Br) ₂ -Ph CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4-(Br)₂-Ph2,4- (Br) ₂ -Ph CH(Et)CH₂-OCH₃ CH (Et) CH ₂ -OCH ₃ 2-COMe-4-Br-Ph 2-COMe-4-Br-Ph CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-COMe-2-Br-Ph 4-COMe-2-Br-Ph CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-Br-4-SO₂Me-Ph2-Br-4-SO ₂ Me-Ph CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(CH₂CN)₂ CH (CH ₂ CN) ₂ 2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph2-Br-4- (iC ₃ H ₇ ) Ph CH(Et)CH₂CNCH (Et) CH ₂ CN 2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph2-Br-4- (iC ₃ H ₇ ) Ph CH(Et)CH₂CONMe₂ CH (Et) CH ₂ CONMe ₂ 2-Br-4-(i-C₃H₇)Ph2-Br-4- (iC ₃ H ₇ ) Ph CH(CH₂CN)₂ CH (CH ₂ CN) ₂ 2-Br-4,6-(OMe)₂Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ Ph CH(Et)CH₂CNCH (Et) CH ₂ CN 2-Br-4,6-(OMe)₂Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ Ph

258 CH(Et)CH₂CONMe₂ 2-Br-4,6-(OMe)₂Ph258 CH (Et) CH ₂ CONMe _{2 2} -Br-4,6- (OMe) ₂ Ph

259 pavyzdysExample 259

N-(2-ch1or-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasN- (2-chloro-4,6-dimethylphenyl) -1- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl)] - 6-methyl-1 H -1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4 amine

A dalis: J tritilo chlorido (65 g) ir trietilamino (51,0 g) tirpalą 600 ml sauso DMF pridedama serinolio (24 g). Pamaišius kambario temperatūroje 48 vai,, reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas kelis kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus iki sausos liekanos gaunamas Ntrifenilmetilserinolis (71,0 g).Part A: To a solution of trityl chloride (65 g) and triethylamine (51.0 g) in 600 ml of dry DMF was added serinol (24 g). After stirring at room temperature for 48 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted several times with diethyl ether. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness to give N-triphenylmethylserinol (71.0 g).

B dalis: J N-trifenilmetilserinolio (37,0 g) ir natrio hidroksido miltelių (45,0 g) suspensiją 400 ml sauso DMSO pridedama metiljodido (90 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 24-36 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 500 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (4 x 250 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2trifenilmetilaminopropanas (36,0 g), kuris yra tiršta klampi alyva.Part B: Methyl iodide (90 mL) was added to a suspension of N-triphenylmethylserinol (37.0 g) and sodium hydroxide powder (45.0 g) in 400 mL of dry DMSO. After stirring at room temperature for 24-36 h, the reaction mixture was poured into water (800 mL) and extracted with diethyl ether (3 x 500 mL). The combined organic layers were washed with water (4 x 250 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 1,3-dimethoxy-2-triphenylmethylaminopropane (36.0 g) as a thick viscous oil.

C dalis: J B dalies produkto (36,0 g) tirpalą metanolyje (400 ml) pridedama 1M HCl eteryje (350 ml). Pamaišius per naktį, reakcijos mišinys supilamas į vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas heksanu (3 x 250 ml). Sukoncentravus metanolio/vandens sluoksnį iki sausos liekanos, gaunamasPart C: A solution of Part B product (36.0 g) in methanol (400 mL) was added to 1M HCl in ether (350 mL). After stirring overnight, the reaction mixture was poured into water (800 mL) and extracted with hexane (3 x 250 mL). Concentration of the methanol / water layer to a dry residue yields

1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (14,0 g), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.1,3-Dimethoxy-2-aminopropane hydrochloride (14.0 g), which is a waxy solid.

D dalis: 4-Chlor-6-rr»etil-3-nitro-2-piridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3nitro-2-piridonas (50,0 g) veikiamas cikloheksilaminu (40 g) MeOH (300 ml) ir kaitinama tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI₃ (360 ml) 25 °C temperatūroje 48 vai.Part D: 4-Chloro-6-trans-ethyl-3-nitro-2-pyridone: 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitro-2-pyridone (50.0 g) was treated with cyclohexylamine (40 g) in MeOH (300 mL) ) and heat until all is dissolved. The MeOH was evaporated in vacuo, the resulting salt dried and treated with POCl ₃ (360 mL) at 25 ° C for 48 h.

POCI3 perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama į ledo ir vandens mišinį (1000 ml) ir ekstrahuojama EtOAc (4 x 250 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniniu NaHCO₃, sočiu NaCl tirpalu (3 x 100 ml), džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x 100 ml), gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (41,3 g; lyd. temp. 225 °C).The excess POCl3 was evaporated in vacuo, the residue was poured into an ice / water mixture (1000 mL) and extracted with EtOAc (4 x 250 mL). The combined EtOAc extracts were washed with aqueous NaHCO ₃ , brine (3 x 100 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. Wash the residue with 20% EtOAc in hexanes (2 x 100 mL) to give the product as a yellow solid (41.3 g; mp 225 ° C).

E dalis: 4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6-metil-3-nitro-2piridonas: 4-Chlor-6-metil-3-nitro-2-piridonas (12,12g; iš D dalies) veikiamasPart E: 4- [1-Methoxymethyl- (2-methoxyethyl] amino-6-methyl-3-nitro-2-pyridone: 4-Chloro-6-methyl-3-nitro-2-pyridone (12.12g; from Part D) ) exposed

1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridu (10,0 g; iš C dalies) CH₃CN (200 ml) ir diizopropiletilaminu (20,0 g) 25 °C temperatūroje 24 vai. ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,4 g; lyd. temp. 172-173 °C).1,3-dimethoxy-2-aminopropane hydrochloride (10.0 g; part C) in CH ₃ CN (200 mL) and diisopropylethylamine (20.0 g) at 25 ° C for 24 h. and boil under reflux for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (200 mL) and water (50 mL). The EtOAc layer was washed with water (2 x 50 mL), brine, dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo to give the product as a yellow solid (9.4 g; mp 172-173 ° C).

F dalis: 2-ΟΐΊΐθΓ-Λ/-[1-ΓηθΙοΚ8ΐΓηβίίΙ-(2-ΓηβίοΚ5ΐβΙΙΙ]-6-ΓηβίΙΙ-3nitropiridin-4-aminas: 4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6metil-3-nitro2-piridonas (9,4 g; iš E dalies) veikiamas POCI₃ (55 ml) 25 °C temperatūroje 24 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama j ledo ir vandens mišinį (200 ml) ir ekstrahuojama CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,0 g; lyd. temp. 85-87 °C).Part F: 2-ΟΐΊΐθΓ-Λ / - [1-ΓηθΙοΚ8ΐΓηβίίΙ- (2-ΓηβίοΚ5ΐβΙΙΙ] -6-ΓηβίΙΙ-3nitropyridin-4-amine: 4- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl] amino-6-methyl-3-nitro2 Pyridone (9.4 g; from Part E) is treated with POCI ₃ (55 mL) at 25 ° C for 24 h. The excess POCI ₃ is removed in vacuo, the residue is poured into ice / water mixture (200 mL) and extracted with CH ₂ Cl ₂ ( The combined CH ₂ Cl ₂ extracts were washed with water, dried (MgSO ₄ ), and evaporated in vacuo to give the product as a yellow solid (9.0 g; mp 85-87 ° C).

G dalis: 2-Chlor-4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6metilpiridin-3-aminas: F dalies produktas (9,0 g) sudedamas j acto rūgšties (80 ml) ir metanolio (400 ml) mišinį, j šj mišinį dalimis pridedama geležies miltelių (9,0 g), pamaišoma 5 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama per celitą. Filtratas nugarinamas iki rudos alyvos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 150 ml), plaunama NaHCO₃ (100 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,6 g; lyd. temp. 100 °C).Part G: 2-Chloro-4- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl] amino-6-methylpyridin-3-amine: The product from Part F (9.0 g) was added to acetic acid (80 mL) and methanol (400 mL). To the mixture was added iron powder (9.0 g) in portions, stirred for 5 h at 60-65 ° C, cooled to room temperature and filtered through celite. The filtrate was evaporated to a brown oil which was extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). ), washed with NaHCO ₃ (100 mL) and brine (100 mL) The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated to give the product as a yellowish solid (5.6 g; mp 100 ° C). ).

H dalis: 4-ΟΜθΓ-1-[1-ΠΊβΙοΙ<3ΐιτιβΙΙΙ-(2-πιβίοΙ<8ίβ1ΐ,]-6-πιβίιΊ-1Η-1,2,3triazolo[4,5-c]piridinas: G dalies produktas (5,4 g) ištirpinamas dichlormetano (100 ml) ir 50 % vandeninės acto rūgšies (100 ml) mišinyje, j šj maišomą mišinį kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (1,7 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys pamaišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH2CI2), gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,4 g; lyd. temp. 49-50 °C).Part H: 4-ΟΜθΓ-1- [1-ΠΊβΙοΙ <3ΐιτιβΙΙΙ- (2-πιβίοΙ <8ίβ1ΐ,] - 6-πιβίιΊ-1Η-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine: Part G product (5 , 4 g) is dissolved in a mixture of dichloromethane (100 ml) and 50% aqueous acetic acid (100 ml), and a stirred solution of sodium nitrite (1.7 g) in water (10 ml) is added dropwise at room temperature. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a residue, which was purified by flash column chromatography (CH2Cl2) to give the product as a yellowish solid (5.4 g, mp 49). -50 ° C).

I dalis: A/-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas: Ankščiau aprašytas H dalies produktas (2,0 g) jungiamas su 2-chlor-4,6-dimetilanilinu (1,4 g), esant p-toluensulfonrūgščiai (1,7 g) toluene (25,0 ml) 110 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (50 ml) ir vandeninio NaHCO₃ (50 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100: MeOH:CH₂CI₂) ir perkristalinus iš eterio/pentano, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (1,7 g; lyd. temp. 83-84 °C). Elementinė analizė pagal Οι₉Η₂₄ΟΙΝ₅Ο₂: teoriškai C: 58,53, H: 6,20, N: 17,96, Cl: 9,09; rasta: C: 58,69, H: 6,32, N: 17,97, Cl: 9,18. ^: Part I: N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl) -1- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl] -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine -4-Amine: The product from Part H above (2.0 g) is combined with 2-chloro-4,6-dimethylaniline (1.4 g) in the presence of p-toluenesulfonic acid (1.7 g) in toluene (25.0 mL) The reaction mixture was partitioned between EtOAc (50 mL) and aqueous NaHCO ₃ (50 mL), the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried and evaporated in vacuo to a residue, which was purified by flash column chromatography (1: 100: MeOH: CH ₂ Cl ₂ ) and recrystallization from ether / pentane to give the title compound as a white solid (1.7 g; mp 83-84 ° C) Elemental analysis according to Οι ₉ Η ₂₄ ΟΙΝ ₅ Ο ₂ : theoretically C: 58.53, H: 6.20, N: 17.96, Cl: 9.09, found: C: 58.69, H: 6.32, N: 17.97, Cl : 9.18 ^:

J dalis: W-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druska: I dalies produktas (850 mg) ištirpinamas dichlormetane (5,0 ml) ir po to pridedama metansuifonrūgšties (250 mg).Part J: N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl) -1- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl] -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine 4-Amine methanesulfonate salt: The product of Part I (850 mg) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL) and then methanesulfonic acid (250 mg) was added.

Nugarinus tirpiklį ir liekaną perkristalinus iš 2-propanolio (2,5 ml), gaunama metansulfonato druska (920 mg; lyd. temp. 179-180 °C), kuri yra balta kristalinė kieta medžiaga. Elementinė analizė pagal C₂oH₂8CIN₅0₅S: teoriškai C; 49,43, H: 5,82, N: 14,41; rasta; C: 49,42, H: 5,79, N: 14,37.Evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from 2-propanol (2.5 mL) gave the methanesulfonate salt (920 mg; mp 179-180 ° C) as a white crystalline solid. Elemental analysis according to C ₂ oH ₂ 8CIN ₅ 0 ₅ S: theoretically C; 49.43, H: 5.82, N: 14.41; found; C, 49.42; H, 5.79; N, 14.37.

ir 6 lentelėse išvardinti junginiai buvo pagaminti pagal 1-53 ir 526 pavyzdžiuose aprašytus metodus.The compounds listed in Tables 1 and 6 were prepared according to the methods described in Examples 1-53 and 526.

lentelėtable

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidines

Lyd.temp £C)Melting point £ C)

2-Br-2,6-(Me)₂-Ph2-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph

Pvz.For example,

Nr.No.

260260

261 2-CI-2,6-(Me)₂-Ph261 2-CI-2,6- (Me) ₂ -Ph

262 4-Br-2-CI-6-Me-Ph262 4-Br-2-CI-6-Me-Ph

263 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph263 2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph

264 2,4-(Br)₂-6-F-Ph264 2,4- (Br) ₂ -6-F-Ph

265 4-Br-2-Me-Ph265 4-Br-2-Me-Ph

266 4-NMe₂-2-Me-Ph266 4-NMe ₂ -2-Me-Ph

267 4-CI-2-Me-Ph267 4-CI-2-Me-Ph

268 4-l-2-Me-Ph268 4-l-2-Me-Ph

269 4-NMe₂-2,6-(Me)₂-Ph269 4-NMe ₂ -2,6- (Me) ₂ -Ph

270 2-CI-4-Me-Ph270 2-CI-4-Me-Ph

271 2-Br-4-OMe-Ph271 2-Br-4-OMe-Ph

272 2-Br-4-NMe₂-Ph272 2-Br-4-NMe ₂ -Ph

273 2-Me-4-CH₂OMe-Ph273 2-Me-4-CH ₂ OMe-Ph

274 2-CN-4-Me-Ph274 2-CN-4-Me-Ph

275 4-CN-2-Me-Ph275 4-CN-2-Me-Ph

276 2,4,6-Me₃-Ph276 2,4,6-Me ₃ -Ph

CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 134-135 134-135 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 133-134 133-134 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 132-133 132-133 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 132-133 132-133 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 186-188 186-188 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 125-127 125-127 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 136-137 136-137 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 116-118 116-118 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 139-140 139-140 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 160-161 160-161 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 100-101 100-101 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 146-147 146-147 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 166-167 166-167 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ alyva oil CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 221-223 221-223 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 216-218 216-218 CH(nPr)Me CH (nPr) Me 140,5-142 140.5-142

4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 131-133 131-133 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me amorfinis amorphous 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 144-145 144-145 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 110-112 110-112 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 99-101 99-101 4-Br-2-Me-Ph 4-Br-2-Me-Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 83-84,5 83-84.5 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 104-105 104-105 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 74,5-76,5 74.5-76.5 2-Br-4-CH(Me)₂-Ph2-Br-4-CH (Me) ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me amorfinis amorphous 2-Br-4-CI-Ph 2-Br-4-CI-Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me 104-108 104-108 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me amorfinis amorphous 4-NMe₂-2-Me-Ph4-NMe ₂ -2-Me-Ph CH(nPr)Me CH (nPr) Me amorfinis amorphous 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 88-89 88-89 4-OMe-2-Me-Ph 4-OMe-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 111-112 111-112 2,4-(SMe)₂-Ph2,4- (SMe) ₂ -Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 65-66 65-66 2-Br-4-CF₃-Ph2-Br-4-CF ₃ -Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 91-92 91-92 4-Ac-2-Br-Ph 4-Ac-2-Br-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 138-139 138-139 4-NMe₂-2-Me-Ph4-NMe ₂ -2-Me-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 116,5-118 116.5-118 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr amorfinis amorphous 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 110-111,5 110-111.5 2,6-Me₂-4-l-Ph2,6-Me ₂ -4-l-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 158-160 158-160 4-Ac-2-Me-Ph 4-Ac-2-Me-Ph * * CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 107-110,5 107-110.5 2-NMe₂-4-Me-Ph2-NMe ₂ -4-Me-Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 106-107 106-107 4-NMe₂-2,6-(Me)₂-Ph4-NMe ₂ -2,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 146-148 146-148 2,4-(SMe)₂-Ph2,4- (SMe) ₂ -Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 105-106 105-106 4-OMe-2-Me-Ph 4-OMe-2-Me-Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 109-110 109-110 2-Br-4-N(Me)₂-Ph2-Br-4-N (Me) ₂ -Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 102-103 102-103 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 97-98 97-98 4-Ac-2,6-(Me)₂-Ph4-Ac-2,6- (Me) ₂ -Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 162-164 162-164 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 126-127,5 126-127.5 4-NMe₂-2-Me-Ph4-NMe ₂ -2-Me-Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 129-130,5 129-130.5 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ 98,5-101 98.5-101

2-Me-4-CH₂OMe-Ph2-Me-4-CH ₂ OMe-Ph CH(n-Pr)₂ CH (n-Pr) ₂ alyva oil 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 140-141 140-141 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 139-140 139-140 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph2-CI-4,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 141-142 141-142 4-Br-2-CI-6-Me-Ph 4-Br-2-Cl-6-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 121-122 121-122 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 109-110 109-110 2,4-(Br)₂-6-F-Ph2,4- (Br) ₂ -6-F-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 147-148 147-148 2-Br-3,4,6-(Me)₃-Ph2-Br-3,4,6- (Me) ₃ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 166-167 166-167 3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph3-Br-2,4,6- (Me) ₃ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 147-148 147-148 4-Br-2,6-(F)₂-Ph4-Br-2,6- (F) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 148-149 148-149 2-Br-4-CI-6-F-Ph 2-Br-4-CI-6-F-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 139-140 139-140 2-Br-4,6-(F)₂-Ph2-Br-4,6- (F) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 124-125 124-125 4-CN-2,6-(CI)₂-Ph4-CN-2,6- (Cl) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 180-181 180-181 2,4-(SMe)₂-Ph2,4- (SMe) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 75-77 75-77 2-Br-4-N(Me)₂-Ph2-Br-4-N (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 110-112 110-112 2-CI-4-CN-6-Me-Ph 2-CI-4-CN-6-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 145-146 145-146 2-CI-4-CN-Ph 2-CI-4-CN-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 140 140 2,4,5-(Me)₃-Ph2,4,5- (Me) ₃ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 108-109 108-109 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 104-105 104-105 4-Br-2,6-(Et)₂-Ph4-Br-2,6- (Et) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 151-152 151-152 4-Br-2,6-(CI)₂-Ph4-Br-2,6- (Cl) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 109-110 109-110 2-Br-4,6-(CI)₂-Ph2-Br-4,6- (Cl) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 113-114 113-114 2,6-(Br)₂-4-CI-Ph2,6- (Br) ₂ -4-Cl-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 153-154 153-154 4-Br-2-Me-6-NO₂-Ph4-Br-2-Me-6-NO ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 150-151 150-151 4-OMe-2-Me-Ph 4-OMe-2-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 128-129 128-129 2,5-CI₂-4-NMe₂-Ph2,5-Cl ₂ -4-NMe ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 84-85 84-85 2,4-CI₂-Ph2,4-Cl ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 114-116 114-116 2-Br-4-CI-Ph 2-Br-4-CI-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 133,5-135 133.5-135 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe amorfinis amorphous 4-l-2,6-Me₂-Ph4-1-2,6-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 148,5-150 148.5-150 4-NMe₂-2,6-(Me)₂-Ph4-NMe ₂ -2,6- (Me) ₂ -Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 144-146 144-146 2-CI-4-Me-Ph 2-CI-4-Me-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 88-89 88-89

2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 118-120 118-120 2-Me-4-CH₂OMe-Ph2-Me-4-CH ₂ OMe-Ph CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe alyva oil 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt 127-130 127-130 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt 61-62 61-62 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt 104-107 104-107 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt alyva oil 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt 100-102 100-102 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Et)CH₂OEtCH (Et) CH ₂ OEt 94-96,5 94-96.5 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe 136-138 136-138 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe amorfinis amorphous 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe 139-140,5 139-140.5 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe alyva oil 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe 100,5-102 100.5-102 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph CH(C₃H₇)CH₂OMeCH (C ₃ H ₇ ) CH ₂ OMe 122-124 122-124 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 94-96,5 94-96.5 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 155-156 155-156 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 156-159 156-159 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 99-103 99-103 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 93-95 93-95 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph CH(CHMe₂)CH₂OMeCH (CHMe ₂ ) CH ₂ OMe 130-131 130-131 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(antr.-Bu)CH₂OMeCH (Tues-Bu) CH ₂ OMe 168-170,5 168-170.5 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(antr.-Bu)CH₂OMeCH (Tues-Bu) CH ₂ OMe 136-139 136-139 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(antr.-Bu)CH₂OMeCH (Tues-Bu) CH ₂ OMe 139-142 139-142 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(antr.-Bu)CH₂OMeCH (Tues-Bu) CH ₂ OMe 85-87 85-87 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(antr.-Bu)CH₂OMeCH (Tues-Bu) CH ₂ OMe 78,5-80 78.5-80 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph C H (antr.-Bu) C H₂O M eCH (Tues-Bu) CH ₂ OM e 150-153 150-153 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe 126,6-129 126.6-129 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe 103-10 103-10 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe 127,5-130 127.5-130 2,4-Me₂-Ph2,4-Me ₂ -Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe amorfinis amorphous 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe 99-100,5 99-100.5 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph CH(izoBu)CH₂OMeCH (isoBu) CH ₂ OMe 134-138 134-138

373 373 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 98-99 98-99 374 374 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 115-116 115-116 375 375 4-OMe-2-Ph-P,h 4-OMe-2-Ph-P, h CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 55-57 55-57 376 376 3-Br-2,4,6-Me₃-Ph3-Br-2,4,6-Me ₃ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 151-152 151-152 377 377 4-Br-2,6-Et₂-Ph4-Br-2,6-Et ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 154-155 154-155 378 378 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 136-137 136-137 379 379 4-Br-2-Me-Ph 4-Br-2-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 104-108 104-108 380 380 2-Br-4-CI-Ph 2-Br-4-CI-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 123-125 123-125 381 381 2,4-CI₂-Ph2,4-Cl ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 87,5-90 87.5-90 382 382 4-NMe₂-2-Me-Ph4-NMe ₂ -2-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 159-162 159-162 383 383 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 100-102 100-102 384 384 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 116-117,5 116-117.5 385 385 2,6-Me₂-4-l-Ph2,6-Me ₂ -4-l-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ amorfinis amorphous 386 386 2-NMe₂-4-Me-Ph2-NMe ₂ -4-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 100-102 100-102 387 387 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 106-108 106-108 388 388 2-CI-4-Me-Ph 2-CI-4-Me-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 114-115 114-115 389 389 4-NMe₂-2,6-(Me)₂-Ph4-NMe ₂ -2,6- (Me) ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 71-73 71-73 390 390 2-Br-4-OMe-Ph 2-Br-4-OMe-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 127-128 127-128 391 391 2-Br-4-NMe₂-Ph2-Br-4-NMe ₂ -Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 139-141 139-141 392 392 2-Me-4-CH₂OMe-Ph2-Me-4-CH ₂ OMe-Ph CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ alyva oil 393 393 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Et)CH₂PhCH (Et) CH ₂ Ph amorfinis amorphous 394 394 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph * * 2-OMe-6-Me-Ph 2-OMe-6-Me-Ph 202-205 202-205 395 395 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Et)CH₂OHCH (Et) CH ₂ OH amorfinis amorphous 396 396 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Me)izoBu CH (Me) isoBu 126-127 126-127 397 397 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph CH(Me)izoPr CH (Me) isoPr 161-162 161-162 398 398 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph ciklopentilas cyclopentyl 174-175 174-175 399 399 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph cikloheksilas cyclohexyl 198-199 198-199 400 400 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph 4-metilcikloheksilas 4-methylcyclohexyl 178-180 178-180

Pastaba: (+), (-), (R) arba (S) pažymėti atitinkami izomerai.Note: (+), (-), (R) or (S) denotes the corresponding isomers.

lentelėtable

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidines

Pvz. Nr. For example, No. Ar Ar R¹ R ¹ Lyd. temp Lyd. temp 401 401 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph H H 146-147 146-147 402 402 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph H H 139-140 139-140 403 403 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph cf₃ cf ₃ 176-177 176-177 404 404 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph cf₃ cf ₃ 183-184 183-184 405 405 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph cf₃ cf ₃ 174-175 174-175 406 406 2,4-CI₂-6-Me-Ph2,4-Cl ₂ -6-Me-Ph cf₃ cf ₃ 160-161 160-161 407 407 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph c₂h₅ c ₂ h ₅ 111-112 111-112 408 408 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph MeOCH₂ MeOCH ₂ 87-88 87-88

409 pavyzdysExample 409

6-[/y-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9Hpurin-6,8-diaminas6 - [[y- (2-chloro-4,6-dimethylphenyl)] - 9 - [(1-methoxymethyl) propyl] -2-methyl-9H-purine-6,8-diamine

A dalis: 2-Metil-4-chlor-6-(1-metoksimetii)propilamino-5-aminopiridinas (450 mg, 1,84 mmol) veikiamas bromcianu (234 mg, 2,2 mmol), 24 vai. virinant su grįžtamu šaldytuvu metanolyje. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta negyna alyva ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas 3 kartus sočiu vandeniniu NaHCO3. Organinis sluoksnis džiovinamas, po to nugarinamas vakuume, negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (20 g, grynas etilacetatas), ir gaunama 240 mg (48 %) 8-amino-6chlor-9-[(1-metoksimetil)propil-2-metil-9/7-purino.Part A: 2-Methyl-4-chloro-6- (1-methoxymethyl) propylamino-5-aminopyridine (450 mg, 1.84 mmol) was treated with bromocyano (234 mg, 2.2 mmol) for 24 h. refluxing in methanol. The solvent was evaporated in vacuo, the resulting crude oil was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed 3 times with saturated aqueous NaHCO3. The organic layer was dried, then evaporated in vacuo and the crude product was chromatographed on silica gel (20 g, pure ethyl acetate) to give 240 mg (48%) of 8-amino-6-chloro-9 - [(1-methoxymethyl) propyl-2-methyl- 9/7-purine.

B dalis: B dalies produktas (50 mg, 0,20 mmol) veikiamas 2-chlor-4,6dimetilanilinu (30 mg, 0,20 mmol), 24 vai., virinant su grįžtamu šaldytuvu 1,0Part B: The product from Part B (50 mg, 0.20 mmol) was treated with 2-chloro-4,6-dimethylaniline (30 mg, 0.20 mmol) for 24 hours under reflux 1.0

N HCI. Reakcijos mišinys atšaldomas, supilamas j sotų vandeninį NaHCO₃ ir ekstrahuojamas (3 kartus po 50 ml) etilacetatu. Organinės frakcijos sumaišomos, džiovinamos ir nugarinamos vakuume. Gautas negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (20 g, grynas etilacetatas), ir gaunama 55 mg (71 %) tikslinio junginio. Analizė: išskaičiuota pagal CigHssNeOCI: C 58,76, H 6,44, N 21,65; rasta: C 58,50, H 6,32, N 21,72.N HCl. The reaction mixture was cooled, poured into saturated aqueous NaHCO ₃ and extracted (3 x 50 mL) with ethyl acetate. The organic fractions are mixed, dried and evaporated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on silica gel (20 g, pure ethyl acetate) to give 55 mg (71%) of the target compound. Analysis: Calculated for C18H8NeOCl: C, 58.76; H, 6.44; N, 21.65; Found: C, 58.50; H, 6.32; N, 21.72.

lentelėje išvardinti junginiai gali būti pagaminami pagal 209-211 ir 409 pavyzdžiuose aprašytus metodus.The compounds listed in Table II can be prepared according to the methods described in Examples 209-211 and 409.

9H-imidazo[4,5-d]pirimidinai 9H-imidazo [4,5-d] pyrimidines 7 lentelė Table 7 ^RŠ 9 ^R 9 /^R2 / ^R2 N— I N— I “ii® “Ii® .N 7 .N 7 'rr^R4 'rr ^R4 1 1 Ar Ar R² R ² R³ R ³ Lyd.temp.(°C) Melting point (° C)

Nr.No.

410 410 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph H H CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 212-213 212-213 411 411 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph nh₂ nh ₂ CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ alyva oil 412 412 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph2-CI-4,6- (Me) ₂ -Ph nh₂ nh ₂ CH(CH₂OCH₃)₂ CH (CH ₂ OCH ₃ ) ₂ alyva oil 413 413 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph nh₂ nh ₂ CH(CH₂OCH₃)₂ CH (CH ₂ OCH ₃ ) ₂ alyva oil

414 pavyzdys (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-6-rnetil-1-(1-metoksimetil-3metoksipropil)-1H-Į,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasExample 414 (S) - (-) - N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl) -6-methyl-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) -1H-2,3-triazole [4, 5-c] pyridin-4-amine

A dalis: L-dimetilaspartato hidrochloridas (5 g, 25,3 mmol) ir trifenilmetilchloridas (7,65 g, 27,5 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (50 ml) 0 °C temperatūroje. J šią suspensiją sulašinamas Et₃N (4,5 ml, 32,3 mmol), o po to N-metilmorfolinas (2,5 ml, 27,5 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir 25 °C temperatūroje - 30 min. Tada jis paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - dietilo Ntrifenilmetilaspartatas - yra >90 % grynumo.Part A: L-dimethyl aspartate hydrochloride (5 g, 25.3 mmol) and triphenylmethyl chloride (7.65 g, 27.5 mmol) are suspended in dry CH ₃ CN (50 mL) at 0 ° C. To this suspension was added Et ₃ N (4.5 mL, 32.3 mmol) followed by N-methylmorpholine (2.5 mL, 27.5 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. and at 25 ° C for 30 min. It is then partitioned between EtOAc (200 mL) and water (50 mL), the organic extract is washed with water (50 mL), brine (50 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. According to NMR analysis, the product - diethyl N-triphenylmethyl aspartate - is > 90% pure.

BMR (CDCb) δ 7,16-7,51 (m, 15H), 3,68 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,93 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,63-2,69 (dd, 1H, Ji = 14,6, J₂ = 5,1 Hz), 2,482,55 (dd, 1H, Ji = 14,6 Hz, J₂ = 7 Hz).NMR (CDCl3) δ 7.16-7.51 (m, 15H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2 , 93 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.63-2.69 (dd, 1H, J ₁ = 14.6, J ₂ = 5.1 Hz), 2,482.55 (dd, 1H, J = 14.6 Hz, J ₂ = 7 Hz).

B dalis: (S)-Dietilo N-trifenilmetilaspartatas (~25 mmol) ištirpinamas sausame THF (150 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. J šį tirpalą sulašinamas 1M LiAIH₄ tirpalas THF (50 ml, 50 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 2 vai. ir paliekamas sušilti iki 25 °C. Tada jis atšaldomas ir skaldomas vandeniu (5 ml) ir 1N NaOH (4 ml), praskiedžiamas eteriu (200 ml), ir iškritusios į nuosėdas kietos medžiagos nufiltruojamos. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunamas produktas - 2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis (>90 % grynumo pagal BMR analizės duomenis).Part B: (S) -Diethyl N-triphenylmethyl aspartate (~ 25 mmol) was dissolved in dry THF (150 mL) and cooled to 0 ° C. To this solution was added 1M LiAlH ₄ in THF (50 mL, 50 mmol) and the reaction mixture was stirred for 2 h. and allowed to warm to 25 ° C. It is then cooled and quenched with water (5 mL) and 1N NaOH (4 mL), diluted with ether (200 mL), and the precipitated solids are filtered off. Concentration of the filtrate in vacuo gave the product 2-N-triphenylamino-1,4-butanediol (> 90% purity by NMR analysis).

BMR (CDCb) δ 7,17-7,57 (m, 15H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,2-2,7 (pi., 3H), 1,54-1,63 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H).NMR (CDCl3) δ 7.17-7.57 (m, 15H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.2-2.7 (pi, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 1H).

C dalis: (S)- 2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis («25 mmol), ištirpintas sausame THF (50 ml), 0 °C temperatūroje supilamas į 60 % NaH alyvoje (2,34 g, 58,5 mmol) suspensiją sausame THF (50 ml), ir mišinys maišomas 9 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje -1 vai. Tada jis atšaldomas ledo vonioje, ir sulašinamas CH₃I (3.6 ml, 58,5 mmol). Šis mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje - 2 vai., NaH perteklius suskaldomas vandeniu, o THF nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - 2-N-trifenilamino-1,4dimetoksibutanas - yra >90 % grynumo.Part C: (S) - 2-N-Triphenylamino-1,4-butanediol («25 mmol) dissolved in dry THF (50 mL) at 0 ° C was added to 60% NaH in oil (2.34 g, 58, 5 mmol) in dry THF (50 mL) and the mixture was stirred at 9 ° C for 30 min. and at 25 ° C for -1 h. It was then cooled in an ice bath and added dropwise to CH ₃ I (3.6 mL, 58.5 mmol). This mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. and at 2 ° C for 2 hours, quench the excess NaH with water and evaporate the THF. The residue was partitioned between EtOAc (200 mL) and water (50 mL), the organic extract was washed with water (50 mL), brine (50 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. The product, 2-N-triphenylamino-1,4-dimethoxybutane, is > 90% pure by NMR analysis.

BMR (CDCI3) δ 7,15-7,59 (m, 15H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H, J, = 9,5 Hz, J₂ = 3,3 Hz), 2,65-2,75 (m,NMR (CDCl 3) δ 7.15-7.59 (m, 15H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, J ₂ = 3.3 Hz), 2.65 to 2.75 (m,

H), 2,4-2,46 (pi., 1H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,57-2,8 (m, 2H).H), 2.4-2.46 (pi, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.57-2.8 (m, 2H).

D dalis: (S)-2-N-trifenilamino-1,4-dimetoksibutanas (-25 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml) ir metanolio (50 ml) mišinyje ir pridedama 1M HCI eteryje (50 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 16 vai., tirpiklis nugarinamas, ir liekana plaunama 1:1 eteriu/heksnu (3 x 50 ml).Part D: (S) -2-N-Triphenylamino-1,4-dimethoxybutane (-25 mmol) was dissolved in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (100 mL) and methanol (50 mL) and added with 1M HCl in ether (50 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h, the solvent was evaporated, and the residue was washed with 1: 1 ether / hexane (3 x 50 mL).

Likusi alyva - 2-amino-1,4-dimetoksibutano hidrochloridas - išdžiovinama vakuume (3,87 g, 88 %).The remaining oil, 2-amino-1,4-dimethoxybutane hydrochloride, was dried in vacuo (3.87 g, 88%).

BMR (CDCb) δ 8,2-8,5 (pi., 3H), 3,5-3,7 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H).NMR (CDCl 3) δ 8.2-8.5 (pi, 3H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.05-2.2 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H).

E dalis: (S)-6-Metil-3-nitro-4-(1-metoksimetil-3-metoksipropilamino)piridonas: 1-metoksimetil-3-metoksipropilaminas (4,19 g, 22,3 mmol) ir 4-chlor-6-metil-3-nitropiridonas (3,87 g, 22,3 mmol) sumaišomi CH₃CN (70 ml), ir pridedama diizopropiletilamino (9,4 ml, 53,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 16 vai. ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama CH₂CI₂ (150 ml), ir CH₂CI₂ plaunamas vandeniu (80 ml). Šis vanduo ekstrahuojamas CH₂CI₂ (50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc ir perplovus 40 % EtOAc heksanuose, gaunamas produktas (4,8 g, 75 %).Part E: (S) -6-Methyl-3-nitro-4- (1-methoxymethyl-3-methoxypropylamino) pyridone: 1-methoxymethyl-3-methoxypropylamine (4.19 g, 22.3 mmol) and 4-chloro -6-Methyl-3-nitropyridone (3.87 g, 22.3 mmol) was stirred in CH ₃ CN (70 mL) and diisopropylethylamine (9.4 mL, 53.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. and reflux for 2.5 hours. Evaporate the solvent, dissolve the residue in CH ₂ Cl ₂ (150 mL), and wash the CH ₂ Cl ₂ with water (80 mL). This water was extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL), the combined organic extracts dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from EtOAc and washing with 40% EtOAc in hexanes gave the product (4.8 g, 75%).

BMR (DMSO) δ 9,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,9 (s, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,203,25 (m, 2H), 3,28-3,4 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,651,90 (m, 2H).NMR (DMSO) δ 9.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.9 (s, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.203.25 (m, 2H ), 3.28-3.4 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.651.90 (m, 2H) .

F dalis: (S)-2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas: 4-[3-(1,4-dimetoksibutil)amino]-6-metil-3nitropiridonas (4,8 g, 16,82 mmol) ištirpinamas POCI3 (50 ml) ir maišomas 25 °C temperatūroje 40 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo/vandens mišinį (500 ml), leidžiama sureaguoti, pridėjus EtOAc (150 ml) neutralizuojama kietu NaHCO₃ ir ekstrahuojama EtOAc (2 x 300 ml). Šis EtOAc džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas. BMR (CDCIa) δ 7,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,303,50 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,80-2,02 (m, 2H).Part F: (S) -2-Chloro-6-methyl-3-nitro-N- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) pyridin-4-amine: 4- [3- (1,4-dimethoxybutyl) amino] -6 -methyl-3-nitropyridone (4.8 g, 16.82 mmol) was dissolved in POCl 3 (50 mL) and stirred at 25 ° C for 40 h. The reaction mixture was then poured into ice / water mixture (500 mL), allowed to react by addition of EtOAc (150 mL), neutralized with solid NaHCO ₃ and extracted with EtOAc (2 x 300 mL). This EtOAc is dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo to give the product. NMR (CDCl 3) δ 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.65 (s, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3,303.50 (m, 4H). ), 3.38 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.80-2.02 (m, 2H).

G dalis: (S)-3-Amino-2-chlor-4-N-(1-metoksimetii-3-metoksipropil)6-metil-piridin-4-aminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas (-16,82 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu su Fe milteliais (10 g) metanolyje (120 ml), esant ledinės acto rūgšties (10 ml), 2 vai. Po to geležis nufiltruojama per celitą, celitas plaunamas metanoliu (80 ml), ir filtratas nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 % HCl (120 ml) ir pridedama EtOAc (160 ml). Mišinys neutralizuojamas kietu NaHCO₃, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume (4,1 g).Part G: (S) -3-Amino-2-chloro-4-N- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) 6-methyl-pyridin-4-amine: 2-Chloro-6-methyl-3-nitro- N- (1-Methoxymethyl-3-methoxypropyl) pyridin-4-amine (-16.82 mmol) was refluxed with Fe powder (10 g) in methanol (120 mL) in glacial acetic acid (10 mL) for 2 h. The iron is then filtered through celite, the celite is washed with methanol (80 mL) and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 10% HCl (120 mL) and EtOAc (160 mL) was added. The mixture was neutralized with solid NaHCO ₃ , and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 100 mL). The combined organic extracts were washed with brine (50 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo (4.1 g).

BMR (CDCIa) δ 6,4 (s, 1H), 5,2-5,35 (pl.s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H).NMR (CDCl3) δ 6.4 (s, 1H), 5.2-5.35 (ss, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.2-3.8 ( m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H).

H dalis: (S)-4-Chlor-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas: 3-amino-2-chlor-6-metil-4W-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas (4,1 g, 14,98 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (40 ml) ir 50 % acto rūgšties (40 ml) mišinyje ir atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje. J šj tirpalą sulašinamas NaNO₂ (1,84 g, 26,86 mmol) tirpalas vandenyje (10 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje - 1,5 vai. Tada acto rūgštis neutralizuojama kietu NaHCO₃ ir pridedama vandens (80 ml). Mišinys ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml), organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinami ir nugarinami vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (4,05 g, bendra 8 stadijų išeiga 56 %).Part H: (S) -4-Chloro-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine: 3-Amino-2-chloro -6-Methyl-4W- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) pyridin-4-amine (4.1 g, 14.98 mmol) was dissolved in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and 50% acetic acid (40 mL) and cool to 0 ° C in an ice bath. To this solution was added a solution of NaNO ₂ (1.84 g, 26.86 mmol) in water (10 mL) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. and 1.5 hours at 25 ° C. The acetic acid was then neutralized with solid NaHCO ₃ and water (80 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 mL), the organic extracts were combined, washed with brine (50 mL), dried and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: 40% EtOAc in hexanes) to give the product (4.05 g, 56% overall, 8 steps).

BMR (CDCb) δ 7,25 (s, 1 H). 5,04-5,13 (m, 1 H). 3,98 (dd, 1 H, J, = 9,9 Hz, J₂ = 8,4 Hz), 3,84 (dd, 1H, Ji = 10,2 Hz, J₂ = 4,4 Hz), 3,39 (dt, 1H, Ji = 9,9 Hz,NMR (CDCl3) δ 7.25 (s, 1H). 5.04-5.13 (m, 1H). 3.98 (dd, 1 H, J = 9.9 Hz, J ₂ = 8.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, Ji = 10.2 Hz, J ₂ = 4.4 Hz), 3.39 (dt, 1H, Ji = 9.9 Hz,

J₂ = 4,8 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,91 (dt, 1H, J, = 9,5 Hz, J₂ = 4,0 Hz),J ₂ = 4.8 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dt, 1H, J = 9.5 Hz, J ₂ = 4.0 Hz) ),

2,68 (s, 3H), 2,22-2,6 (m, 2H).2.68 (s, 3H), 2.22-2.6 (m, 2H).

I dalis: (S)-4-Chlor-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas (2,0 g, 7 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilinas (1,094 g, 7 mmol) ištirpinami sausame THF ir atšaldoma iki O °C ledo vonioje, j šį tirpalą sulašinamas 1M natrio heksametildisilazido (16 ml, 16 mmol) tirpalas, ir šis tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 45 min. Tada jis skaldomas vandeniu (30 ml) ir mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens (20 ml). Šis organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir perkristalinus iš heksanų gaunamas produktas (2,42 g, 85 %); lyd. temp. 108109 °C, [ot]_D ²⁵ -32,38° (c = 0,200 g/dl, CHCI₃), 99,6 % pagal chiralinę HPLC.Part I: (S) -4-Chloro-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine (2.0 g, 7 mmol) ) and 2-chloro-4,6-dimethylaniline (1.094 g, 7 mmol) were dissolved in dry THF and cooled to 0 ° C in an ice bath, treated with 1M sodium hexamethyldisilazide (16 mL, 16 mmol) and stirred At 0 ° C for 45 min. It is then partitioned between water (30 mL) and partitioned between EtOAc and water (20 mL). The organic extract was washed with brine (50 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: 40% EtOAc in hexanes) and recrystallization from hexanes to give the product (2.42 g, 85%); melt temp. 108109 ° C, [α] _D ²⁵ -32.38 ° (c = 0.200 g / dl, CHCl ₃ ), 99.6% by chiral HPLC.

Šis produktas buvo paverstas jo metansulfonato druska: lyd. temp. 98-100 °C (perkristalinus iš eterio/heksanų mišinio), [cc]_D ²⁵ -29,00° (c = 0,200 g/dl, CHCIa).This product was converted to its methanesulfonate salt: m.p. temp. 98-100 ° C (recrystallized from ether / hexanes), [α] ²⁵ _D -29.00 ° (c = 0.200 g / dl, CHCl 3).

414A pavyzdys (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-6-metil-1-(1-metoksimetil-3metoksipropil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminasExample 414A (R, S) -N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl) -6-methyl-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5- c] pyridin-4-amine

A dalis: (R,S)-2-Aminobutirolaktono hidrobromidas (8,0 g, 44 mmol) ir trifenilmetilchloridas (12,8 g, 46 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (80 ml) 25 °C temperatūroje, j šią suspensiją sulašinamas Et₃N (13,6 ml, 100 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 4 vai. ir paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc/heksanų mišinio, gaunamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktonas (10,5 g).Part A: (R, S) -2-Amino-butyrolactone hydrobromide (8.0 g, 44 mmol) and triphenylmethyl chloride (12.8 g, 46 mmol) are suspended in dry CH ₃ CN (80 mL) at 25 ° C Et ₃ N (13.6 mL, 100 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 4 h. and partitioned between EtOAc (120 mL) and water (50 mL). The organic layer was washed with water (50 mL), brine (50 mL), dried (MgSO ₄ ) and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from EtOAc / hexanes gave 2-triphenylmethylaminobutyrolactone (10.5 g).

100100

B dalis: Ličio aliuminio hidridas (1,4 g, 36 mmol) suspenduojamas sausame THF (50 ml) ir atšaldoma iki 0 °C ledo vonioje. J šią suspensiją per 20 min.. sulašinamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktono (11 g, 31,9 mmol) tirpalas sausame THF (70 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., 25 °C temperatūroje 3 vai., reakcija stabdoma, pridedant iš eilės vandens (2 ml), 1N NaOH (2 ml), vėl vandens (3 ml), ir mišinys praskiedžiamas eteriu (150 ml). Iškritusios kietos medžiagos nufiltruojamos, ir vakuume sukoncentravus filtratą, gaunamas (R,S)-2-Ntrifenilamino-1,4-butandiolis. Ši medžiaga naudojama tokioje pačioje sintezės schemoje, kuri aprašyta anksčiau chiralinės medžiagos atveju (414 pavyzdys,Part B: Lithium aluminum hydride (1.4 g, 36 mmol) is suspended in dry THF (50 mL) and cooled to 0 ° C in an ice bath. A solution of 2-triphenylmethylaminobutyrolactone (11 g, 31.9 mmol) in dry THF (70 mL) was added dropwise to this suspension over 20 min. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, at 25 ° C for 3 h, quenched by successive addition of water (2 mL), 1N NaOH (2 mL), and water (3 mL) again. diluted with ether (150 mL). The precipitated solids were filtered off and the filtrate concentrated in vacuo to give (R, S) -2-N-triphenylamino-1,4-butanediol. This material is used in the same synthesis scheme described previously for the chiral material (Example 414,

C-l dalys), ir gaunama raceminė medžiaga.C-1 moieties) to give the racemic material.

lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 221-232, 259, 414 ir 414A pavyzdžiuose aprašytais metodais.The compounds listed in Table II are prepared by the methods described in Examples 221-232, 259, 414 and 414A.

8 lentelė Table 8 Pvz. R³ For example, R ³ 7H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinai ^R4l N-N 2 xV^N3 Me-Š'Z'N-n ⁵ Ar Ar'7H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridines ^R 4l NN 2 x V ^{N 3} Me-Sh'Z'Nn ⁵ Ar Ar ' Lyd.temp.(°C) Melting point (° C)

Nr.No.

415 415 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph 191-192 191-192 416 416 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph2,6- (Me) ₂ -4-SMe-Ph 172-173 172-173 417 417 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph2-CI-4,6- (Me) ₂ -Ph 171-172 171-172 418 418 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph 164-165 164-165 419 419 C H (Et) ₂ CH (Et) ₂ 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph 90-91 90-91 420 420 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-Me-4-OMe-Ph 2-Me-4-OMe-Ph 104-105 104-105 421 421 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph 178-179 178-179 422 422 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-CN-2,6-(CI)₂-Ph4-CN-2,6- (Cl) ₂ -Ph 189-190 189-190 423 423 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph3-Br-2,4,6- (Me) ₃ -Ph 156-157 156-157

101101

CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-Br-2-SMe-Ph 4-Br-2-SMe-Ph 112-114 112-114 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-CN-4,6-Me₂-Ph2-CN-4,6-Me ₂ -Ph 181-183 181-183 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2-Br-5-F-4-Me-Ph 2-Br-5-F-4-Me-Ph 132-134 132-134 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-Br-5-F-2-Me-Ph 4-Br-5-F-2-Me-Ph 115-116 115-116 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4-Br₂-Ph2,4-Br ₂ -Ph 164-166 164-166 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-Ac-2-SMe-Ph 4-Ac-2-SMe-Ph 142-144 142-144 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 4-Br-2-CI-Ph 4-Br-2-CI-Ph 152-153 152-153 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4-CI₂-Ph2,4-Cl ₂ -Ph 134-135 134-135 CH(Et)₂ CH (Et) ₂ 2,4-Me₂-6-SMe-Ph2,4-Me ₂ -6-SMe-Ph 135-136 135-136 CH(Et)n-Pr CH (Et) n-Pr 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph 117-118 117-118 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph 165-166 165-166 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph2-CI-4,6- (Me) ₂ -Ph 126-127 126-127 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph3-Br-2,4,6- (Me) ₃ -Ph 117-118 117-118 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph 131-134 131-134 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph 127-128 127-128 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 4-Br-2-CI-6-Me-Ph 4-Br-2-Cl-6-Me-Ph 136-137 136-137 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 4-Br-2,6-(CI)₂-Ph4-Br-2,6- (Cl) ₂ -Ph 119-120 119-120 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph 76-77 76-77 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 4-MeO-2-Me-Ph 4-MeO-2-Me-Ph 76-77 76-77 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2,4,5-(Me)₃-Ph2,4,5- (Me) ₃ -Ph 94-95 94-95 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph 167-168 167-168 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2,4',5-(CI)₃-Ph2,4 ', 5- (Cl) ₃ -Ph 151-152 151-152 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2,5-(CI)₂-4-NO₂-Ph2,5- (Cl) ₂ -4-NO ₂ -Ph 157-158 157-158 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2-CN-4,5-(OMe)₂-Ph2-CN-4,5- (OMe) ₂ -Ph 162-163 162-163 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe 2-Me-4,5-(OMe)₂-Ph2-Me-4,5- (OMe) ₂ -Ph 118-119 118-119 CH(Et)CH₂OMeCH (Et) CH ₂ OMe ·' 2,6-CI₂-4-OMe-Ph· '2,6-Cl ₂ -4-OMe-Ph 136-137 136-137 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-Br-2-OMe-6-Me-Ph 4-Br-2-OMe-6-Me-Ph 159-162 159-162 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-Br-5-F-2-Me-Ph 4-Br-5-F-2-Me-Ph 111-113 111-113 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2-CN-4,6-Me₂-Ph2-CN-4,6-Me ₂ -Ph 154-156 154-156 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2-OMe-4,6-Me₂-Ph2-OMe-4,6-Me ₂ -Ph 115-116 115-116 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2-Ac-4-CI-6-Me-Ph 2-Ac-4-Cl-6-Me-Ph 127-129 127-129 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2-Br-4,6-F₂-Ph2-Br-4,6-F ₂ -Ph 138-140 138-140

102102

CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph 119-121 119-121 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-Br-2-SMe-Ph 4-Br-2-SMe-Ph 70-73 70-73 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2,4-Br₂-Ph2,4-Br ₂ -Ph 119-120 119-120 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph 113-115 113-115 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph 113-115 113-115 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 2,4-Me₂-6-SMe-Ph2,4-Me ₂ -6-SMe-Ph 104-106 104-106 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-Br-2-Me-Ph 4-Br-2-Me-Ph amorfinis amorphous CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-l-2-Me-Ph 4-l-2-Me-Ph 103-105 103-105 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 3-F-2,4,6-Me₃-Ph3-F-2,4,6-Me ₃ -Ph amorfinis amorphous CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-CI-2-Me-Ph 4-CI-2-Me-Ph 104-105 104-105 CH(Et)CH₂OOH₃ CH (Et) CH ₂ OOH ₃ 4-Br-2,6-F₂-Ph4-Br-2,6-F ₂ -Ph 138-140 138-140 CH(Et)CH₂OCH₃ CH (Et) CH ₂ OCH ₃ 4-Ci-2-CN-6-Me-Ph 4-Ci-2-CN-6-Me-Ph 177-180 177-180 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph 115-116 115-116 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-Br-2,6-(Me)₂-Ph4-Br-2,6- (Me) ₂ -Ph 145-146 145-146 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph 111-112 111-112 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph3-Br-2,4,6- (Me) ₃ -Ph 105-106 105-106 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,4,5-(Me)₃-Ph2,4,5- (Me) ₃ -Ph 110-111 110-111 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-Br-4-CH(Me)₂-Ph2-Br-4-CH (Me) ₂ -Ph 107-108 107-108 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-Br-4,6-(Me)₂-Ph2-Br-4,6- (Me) ₂ -Ph 83-84 83-84 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,4-(Me)₂-Ph2,4- (Me) ₂ -Ph 72-73 72-73 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-MeO-2-Me-Ph 4-MeO-2-Me-Ph 65-67 65-67 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-GH(Me)₂-Ph4-GH (Me) ₂ -Ph alyva oil CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,5-CI₂-4N(Me)₂-Ph2,5-Cl ₂ -4N (Me) ₂ -Ph 110-111 110-111 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-Me-4,5-(OMe)₂-Ph2-Me-4,5- (OMe) ₂ -Ph 111-112 111-112 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-CI-2,5-(OMe)₂-Ph4-CI-2,5- (OMe) ₂ -Ph 167-168 167-168 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-CI-4,5-(Me)₂-Ph2-Cl-4,5- (Me) ₂ -Ph 169-170 169-170 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,6-(CI)₂-4-OMe-Ph2,6- (Cl) ₂ -4-OMe-Ph 145-146 145-146 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-t-Bu-2,6-(Me)₂-Ph4-t-Bu-2,6- (Me) ₂ -Ph 134-135 134-135 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-CI-2-Me-5-NO₂-Ph4-CI-2-Me-5-NO ₂ -Ph 163-164 163-164 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-8r-2-CI-5-Me-Ph 4-8r-2-Cl-5-Me-Ph 159-160 159-160 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-CI-4-OMe-6-Me-Ph 2-CI-4-OMe-6-Me-Ph 117-118 117-118 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-CI-2,5-Me₂-Ph4-CI-2,5-Me ₂ -Ph 115-116 115-116

103103

CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-CI-4-CN-6-Me-Ph 2-CI-4-CN-6-Me-Ph 127-128 127-128 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-Br-2,6-(Et)₂-Ph4-Br-2,6- (Et) ₂ -Ph 168-169 168-169 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-Br-2-CI-6-Me-Ph 4-Br-2-Cl-6-Me-Ph 104-105 104-105 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-CI-4,6-(OMe)₂-Ph2-CI-4,6- (OMe) ₂ -Ph 139-140 139-140 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2-Br-4,6-(OMe)₂-Ph2-Br-4,6- (OMe) ₂ -Ph 155-156 155-156 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 5-CI-4-NMe₂-2-OMe-Ph5-Cl-4-NMe ₂ -2-OMe-Ph 110-111 110-111 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 2,4-(CI)₂-5-CF₃-Ph2,4- (Cl) ₂ -5-CF ₃ -Ph 162-163 162-163 CH(CH₂OMe)₂ CH (CH ₂ OMe) ₂ 4-CI-2-OMe-5-CF₃-Ph4-CI-2-OMe-5-CF ₃ -Ph 161-162 161-162 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-CI-2-Et-6-Me-Ph 4-CI-2-Et-6-Me-Ph 101-103 101-103 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-F-4,6-Me₂-Ph2-F-4,6-Me ₂ -Ph 172-174 172-174 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2,4-Me₂-6-SMe-Ph2,4-Me ₂ -6-SMe-Ph 147-148 147-148 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-Br-4,6-Me₂-Ph2-Br-4,6-Me ₂ -Ph 144-147 144-147 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-CI-2,6-Me₂-Ph4-CI-2,6-Me ₂ -Ph 97-100 97-100 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-Br-2-Et-6-Me-Ph 4-Br-2-Et-6-Me-Ph 111-113 111-113 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2,4,6-Me₃-Ph2,4,6-Me ₃ -Ph 115-116 115-116 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph amorfinis amorphous CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-Br-2-OMe-6-Me-Ph 4-Br-2-OMe-6-Me-Ph 131-133 131-133 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph 127-129 127-129 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-l-4,6-Me₂-Ph2-1-1,6,6 Me ₂ -Ph 150-152 150-152 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-4-l-6-Me-Ph 2-CI-4-1-6-Me-Ph 119-120 119-120 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 3-F-2,4,6-Me₃-Ph3-F-2,4,6-Me ₃ -Ph amorfinis amorphous CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph 127-129 127-129 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-4,6-Me₂-Ph2-CI-4,6-Me ₂ -Ph 108-109 108-109 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-Br-6-F-4-Me-Ph 2-Br-6-F-4-Me-Ph 150-152 150-152 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-5-F-4,6-Me₂-Ph2-CI-5-F-4,6-Me ₂ -Ph 107-108 107-108 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 3-F-2,4,6-Me₃-Ph3-F-2,4,6-Me ₃ -Ph 117-119 117-119 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 3-F-2,4.6-Me₃-Ph3-F-2,4.6-Me ₃ -Ph 117-119 117-119 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2-CI-5-F-4,6-Me₂-Ph2-CI-5-F-4,6-Me ₂ -Ph 107-109 107-109 CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph - - CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 4-Br-2,6-Me₂-Ph4-Br-2,6-Me ₂ -Ph amorfinis amorphous CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph alyva oil CH(CH₂OMe)C₂H₄OMeCH (CH ₂ OMe) C ₂ H ₄ OMe 2,4,5-Me₃-Ph2,4,5-Me ₃ -Ph alyva oil

104104

520 520 CH(CH₂OMe)C₃H₆OMeCH (CH ₂ OMe) C ₃ H ₆ OMe 2,4,6-Mes-Ph 2,4,6-Mes-Ph 128-130 128-130 521 521 CH(CH₂OMe)C₃H₆OMeCH (CH ₂ OMe) C ₃ H ₆ OMe 4-CI-2,6-Me₂-Ph4-CI-2,6-Me ₂ -Ph 114-115 114-115 522 522 CH(Bz)CH₂OMeCH (Bz) CH ₂ OMe 2,4,6-(Me)₃-Ph2,4,6- (Me) ₃ -Ph 55-57 55-57 523 523 CH(Bz)CH₂OMeCH (Bz) CH ₂ OMe 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph2,4- (Cl) ₂ -6-Me-Ph 64-65 64-65

Pastaba: (+), (-), (R) arba (S) reiškia atitinkamus izomerus.Note: (+), (-), (R) or (S) denotes the respective isomers.

lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 209-211 pavyzdžiuose aprašytais metodais, naudojant tarpinį junginj, aprašytą 259 pavyzdžio G dalyje.The compounds listed in Table II are prepared by the methods described in Examples 209-211 using the intermediate described in Example 259, Part G.

lentelėtable

7H-imidazo[4,5-c]piridinai7H-imidazo [4,5-c] pyridines

Pvz. Ar R² R³ Lyd.temp.(°C) _Nr._For example, Is R ² R ³ Melting Point (° C) _No_

524 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph H CH(CH₂OCH₃)₂ 129-130524 2-CI-4,6- (Me) ₂ -Ph H CH (CH ₂ OCH ₃ ) ₂ 129-130

525 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph Me CH(CH₂OCH₃)₂ 156-157525 2-Cl-4,6- (Me) ₂ -Ph Me CH (CH ₂ OCH ₃ ) ₂ 156-157

526 pavyzdysExample 526

Šis pavyzdys iliustruoja alternatyvų 32 junginio gavimo būdą.This example illustrates an alternative route to 32.

A dalis: (±)-1-Metoksi-2-būtanolmetansulfonatas (1). j 1-metoksi-2butanolio (52,08 g, 57,23 ml, 0,5 mol) ir Et₃N (108,2 ml, 0,75 mol, 1,5 ekv.) tirpalą CH₂CI₂ (500 ml) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje sulašinamas metansulfonilchloridas (68,73 g, 46,44 ml, 0,6 mol, 1,2 ekv.). Reakcijos mišinys sušildomas iki 25 °C ir maišomas 25 °C temperatūroje dar 4 vai., po to skaldomas H₂O (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 100 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami H₂O (2 x 200 ml) ir sočiu vandeniniu NaCl (200 ml), džiovinami (MgSO₄) irPart A: (±) -1-Methoxy-2-butanol methanesulfonate (1). a solution of 1-methoxy-2-butanol (52.08 g, 57.23 mL, 0.5 mol) and Et ₃ N (108.2 mL, 0.75 mol, 1.5 equiv) in CH ₂ Cl ₂ (500 of methanesulfonyl chloride (68.73 g, 46.44 mL, 0.6 mol, 1.2 eq.) at 0 ° C under N ₂ . The reaction mixture was warmed to 25 ° C and stirred at 25 ° C for an additional 4 h, then quenched with H ₂ O (300 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 x 100 mL). The combined CH ₂ Cl ₂ extracts were washed with H ₂ O (2 x 200 mL) and saturated aqueous NaCl (200 mL), dried (MgSO ₄ ) and

105 sukoncentruojami vakuume. Gerai išdžiovinus liekaną vakuume, gaunamas gelsvos alyvos pavidalo norimas metansulfonatas 1 (85-90,0 g, teoriškai 91 g, 93-98 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.105 are concentrated in vacuo. Drying the residue well in vacuo affords the desired methanesulfonate 1 (85-90.0 g, 91 g, 93-98%) as a yellowish oil which is sufficiently pure and is used in another reaction crude.

Analitiškai grynas 1 junginio mėginys gautas po chromatografijos per silikagelio kolonėlę; šis mėginys yra bespalvė alyva.An analytically pure sample of Compound 1 was obtained by chromatography on a silica gel column; this sample is a colorless oil.

B dalis: (±)-1-Metoksi-2-butilazidas (2). Negryninto metansulfonato 1 (90,0 g, 0,495 mol) tirpalas DMF (500 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas NaN₃ (48,22 g, 0,74 mol, 1,5 ekv.). Gautas reakcijos mišinys maišant šildomas 55-60 °C temperatūroje 6-8 vai., o po to skaldomas H₂O (500 ml). Tada gelsvas tirpalas ekstrahuojamas EtOAc arba Et₂O (4 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc (arba Et₂O) ekstraktai plaunami H₂O (3 x 500 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Rasta, kad likusiame tirpale.yra norimas azidas 2 (60,3 g, teoriškai 64,5 g, 94 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.Part B: (±) -1-Methoxy-2-butyl azide (2). A solution of crude methanesulfonate 1 (90.0 g, 0.495 mol) in DMF (500 mL) at 25 ° C under N _{2 was} treated with NaN ₃ (48.22 g, 0.74 mol, 1.5 eq). The resulting reaction mixture was heated at 55-60 ° C for 6-8 h _with stirring, then quenched with H ₂ O (500 mL). The yellowish solution was then extracted with EtOAc or Et ₂ O (4 x 200 mL). The combined EtOAc (or Et ₂ O) extracts were washed with H ₂ O (3 x 500 mL), dried (MgSO ₄ ), and concentrated in vacuo. The remaining solution was found to yield the desired azide 2 (60.3 g, theoretically 64.5 g, 94%), which was sufficiently pure and used in another reaction crude.

Analitiškai grynas 2 junginio mėginys gautas po chromatografijos per SiO₂ kolonėlę, šis mėginys yra bespalvis skystis, turintis žemą virimo temperatūrą.An analytically pure sample of Compound 2 was obtained by chromatography on a SiO ₂ column, this sample being a colorless liquid with a low boiling point.

C dalis: (±)-4-Amino-5-karbamoil-1-(1-metoksi-2-)būti 1-1 H-1,2,3triazolas (3). Cianoacetamido (46,5 g, .0,553 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama EtONa (62,73 g, 0,922 mol, 2,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (59,5 g, 0,467 mol) tirpalu Et₂O, ir mišinys dar praskiedžiamas EtOH (260 ml) 25 °C temperatūroje. Gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai, po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana veikiama H₂O (300 ml) ir EtOAc (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (5 x 100 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (50 ml), džiovinami ir sukoncentruojami vakuume.Part C: (±) -4-Amino-5-carbamoyl-1- (1-methoxy-2-) be 1-1 H-1,2,3-triazole (3). A suspension of cyanoacetamide (46.5 g, .0553 mol, 1.2 eq.) In absolute EtOH (200 mL) at 25 ° C under N _{2 was} treated with EtONa (62.73 g, 0.922 mol, 2.0 eq.), And the resulting mixture was refluxed under N _{2 for} 15 min. The cooled mixture was then treated with a solution of 1-methoxy-2-butyl azide 2 (59.5 g, 0.467 mol) in Et ₂ O, and the mixture was further diluted with EtOH (260 mL) at 25 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at reflux for 6-8 hours, then cooled to room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was treated with H ₂ O (300 mL) and EtOAc (300 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (5 x 100 mL). The combined EtOAc extracts were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL), dried, and concentrated in vacuo.

106106

Likusi geltona kieta medžiaga perkristalinama iš MeOH (100-150 ml), ir gaunamas norimas 1,2,3-triazolas 3 (70,7 g, teoriškai 98,2 g, 72 %), kuris yra balti kristalai.The remaining yellow solid was recrystallized from MeOH (100-150 mL) to give the desired 1,2,3-triazole 3 (70.7 g, theoretically 98.2 g, 72%) as white crystals.

D dalis: (±)-9-(1-Metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadeninas (4). A metodas: Junginio 3 (10,65 g, 0,05 mol) tirpalas absoliučiame EtOH (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas EtONa (6,8 g, 0,1 mol, 2,1 ekv.) ir EtOAc (8,8 g, 10,0 ml, 0,5 mol, 10 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai., po to skaldomas H₂O (50 ml). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume, norint pašalinti didžiąją dalį EtOH. Liekana veikiama H₂O (50 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (5 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (20 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8-azaadeninas 4 (8,4 g, teoriškai 11,85 g, 71 %), kuris yra balti kristalai.Part D: (±) -9- (1-Methoxy-2-) butyl-2-methyl-8-aza-adenine (4). Method A: A solution of compound 3 (10.65 g, 0.05 mol) in absolute EtOH (50 mL) at 25 ° C under N _{2 was} treated with EtONa (6.8 g, 0.1 mol, 2.1 eq) and EtOAc (8.8 g, 10.0 mL, 0.5 mol, 10 equiv.) And the resulting reaction mixture was refluxed for 6-8 h, then quenched with H ₂ O (50 mL). The solution was concentrated in vacuo to remove most of the EtOH. The residue is treated with H ₂ O (50 ml) and acidified. HCl (pH 6-7), and extracted with EtOAc (5 x 50 mL). The combined EtOAc extracts were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL), dried (MgSO ₄ ), and concentrated in vacuo. The remaining yellowish solid was recrystallized from 80% EtOAc-hexane or EtOH to give 8-azaadenine 4 (8.4 g, theoretically 11.85 g, 71%) as white crystals.

B metodas: Cianoacetamido (47,1 g, 0,561 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama EtONa (95,3 g, 1,4 mol, 3,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (60,3 g, 0,467 mol) tirpalu EtOAc (arba Et₂O) absoliučiame EtOH (170 ml) 25 °C temperatūroje, ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4-6 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros, j reakcijos mišinj pridedama EtOAc (120 ml) ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 6-10 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys veikiamas H₂O (200 ml), ir norint pašalinti didžiąją dalį EtOH tirpalas koncentruojamas vakuume. Liekana veikiama H₂O (100 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (6 x 150 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (100 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8107 azaadeninas 4 (70,8 g, teoriškai 110,7 g, 64 % dviems stadijoms), kuris yra balti kristalai.Method B: A suspension of cyanoacetamide (47.1 g, 0.561 mol, 1.2 equiv.) In absolute EtOH (200 mL) at 25 ° C under N ₂ is treated with EtONa (95.3 g, 1.4 mol, 3.0 equiv.) .), and the resulting mixture is refluxed under N _{2 for} 15 min. The cooled mixture was then treated with a solution of 1-methoxy-2-butyl azide 2 (60.3 g, 0.467 mol) in EtOAc (or Et ₂ O) in absolute EtOH (170 mL) at 25 ° C, and the resulting reaction mixture was refluxed for 4 hours. After 6 h, cooled to room temperature, EtOAc (120 mL) was added to the reaction mixture and the resulting mixture was refluxed for another 6-10 h. The cooled reaction mixture was treated with H ₂ O (200 mL) and concentrated in vacuo to remove most of the EtOH. The residue is treated with H ₂ O (100 ml) and acidified. HCl (pH 6-7), and extracted with EtOAc (6 x 150 mL). The combined EtOAc extracts were washed with saturated aqueous NaCl (100 mL), dried (MgSO ₄ ), and concentrated in vacuo. The remaining yellowish solid is recrystallized from 80% EtOAc-hexane or EtOH to give 8107 azadenine 4 (70.8 g, theoretically 110.7 g, 64% for two steps) as white crystals.

E dalis: (±)-4-Chlor-(1-metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadeninas (5).Part E: (±) -4-Chloro- (1-methoxy-2-) butyl-2-methyl-8-aza-adenine (5).

A metodas: Junginio 4 (6,78 g, 0,017 mol) tirpalas POCI₃ (30 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, o liekana veikiama H₂O (50 ml) ir EtOAc (50 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (3 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami H₂O (2 x 50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCl (30 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane) gaunamas 5 (6,65 g, teoriškai 7,30 g, 91 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti laikant vakuume.Method A: A solution of compound 4 (6.78 g, 0.017 mol) in POCl ₃ (30 mL) was refluxed for 3 hours. The excess POCl ₃ was evaporated in vacuo and the residue treated with H ₂ O (50 mL) and EtOAc (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined EtOAc extracts were washed with H ₂ O (2 x 50 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL), dried (MgSO ₄ ), and concentrated in vacuo. Flash chromatography (SiO ₂ , gradient elution with 10-20% EtOAc in hexane) gives 5 (6.65 g, theoretically 7.30 g, 91%) as a colorless oil which solidifies under vacuum.

B metodas: Junginio 4 (170 mg, 0,72 mmol) tirpalas 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas POCI₃ (2 ml) ir A/,A/-dietilanilinu (0,5 ml), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4-6 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane), ir gaunamas 5 (159 mg, teoriškai 184 mg, 86 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti vakuume. B metodu gautas produktas visais palyginimo atžvilgiais yra identiškas A metodu gautam produktui.Method B: A solution of compound 4 (170 mg, 0.72 mmol) at 25 ° C under N _{2 was} treated with POCl ₃ (2 mL) and N, N -diethylaniline (0.5 mL) and the resulting mixture was refluxed refrigerator for 4-6 hours. The excess POCl ₃ was evaporated in vacuo and the residue purified by flash chromatography (SiO ₂ , gradient elution 10-20% EtOAc in hexane) to give 5 (159 mg, theoretically 184 mg, 86%) as a colorless oil which solidified in vacuo. The product obtained by Method B is identical in all respects to the product obtained by Method A.

F dalis: (±)-1-(1-Metoksi-2-)butil-2-metil-4-[(2,4,6-trimetil)fenil]amino-8-azaadeninas (6).Part F: (±) -1- (1-Methoxy-2-) butyl-2-methyl-4 - [(2,4,6-trimethyl) phenyl] amino-8-aza-adenine (6).

Junginio 5 (7,0 g, 0,0274 mol) tirpalas toluene (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas 2,4,6-trimetilfenilaminu (8,1 g, 0,06 mol, 2,2 ekv.). Gautas reakcijos mišinys N₂ atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai. Nufiltruojama balta kieta medžiaga (2,4,6trimetilanilino HCI druska), ir ši medžiaga perplaunama toluenu (10-20 ml). Filtratas sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus likusią gelsvą kietą medžiagą iš 30 % EtOAc heksane, gaunamas norimas junginys 6 (7,9 g, teoriškai 9,7 g, 81 %), kuris yra balti kristalai.A solution of compound 5 (7.0 g, 0.0274 mol) in toluene (50 mL) at 25 ° C under N _{2 was} treated with 2,4,6-trimethylphenylamine (8.1 g, 0.06 mol, 2.2 eq.). ). The resulting reaction mixture was refluxed under N ₂ for 6-8 hours. The white solid was filtered off (2,4,6-trimethylaniline HCl salt) and the material was washed with toluene (10-20 mL). The filtrate is concentrated in vacuo. Recrystallization of the remaining yellowish solid from 30% EtOAc in hexane gave the title compound 6 (7.9 g, theoretically 9.7 g, 81%) as white crystals.

108108

JUNGINIŲ PANAUDOJIMASUSE OF COMPOUNDS

CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo įvertinimuiCRF-R1 receptor binding assay for evaluation of biological activity

Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.The following describes the isolation of cell membranes containing cloned human CRF-R1 receptors for use in a standard binding assay as well as the assay itself.

Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir klonuotas į pm3ar vektoriaus (kuris turi CM V promotorių, SV40 “t brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markerį) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 μΜ higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 χ 10⁸ suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos.The informational RNA was isolated from the human hippocampus. This iRNA was reverse transcribed using oligo (dt) 12-18, and the coding region was amplified by PCR from start to stop codon. The resulting PCR fragment was cloned into the EcoRV site of pGEMV from which the inserted fragment was excised with Xhol + Xbal and cloned into the pm3ar vector (which contains the CM V promoter, SV40 't maturation and early polyA signals, Epstein-Barr virus replication initiation, and hygromycin resistance marker) Xhol + Xbal sites. The resulting expression vector, named phchCRFR, was transfected in 293EBNA cells, and retaining episome cells were selected in the presence of 400 μΜ hygromycin. Cells that survived the hygromycin for 4 weeks of selection were mixed, adapted for growth in suspension, and used to generate membranes for the assay described below. Individual portions containing approximately 1 × 10 ⁸ suspended cells were then centrifuged to obtain a cell pellet and the pellet frozen.

Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFRI receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI₂, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotinino, 1 pg/l leupeptino ir 1 μg/l pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000 x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 pg/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.For the binding assay, frozen pellets containing 293EBNA cells transfected with hCRFRI receptors as described above are homogenized in 10 ml of ice-cooled tissue buffer (50 mM HEPES buffer, pH 7.0 containing 10 mM MgCl ₂ , 2 mM EGTA, 1 pg / L aprotinin, 1 μl). pg / l leupeptin and 1 μg / l pepstatin). This homogenate is centrifuged at 40,000 xg for 12 min and the resulting pellet is rehomogenized in 10 mL of tissue buffer. After another 12 min. After centrifugation at 40,000 xg, the pellet is resuspended to a protein concentration of 360 pg / ml and this homogenate is used in the assay.

Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 μΙ. J kiekvieną duobutę jpilama 50 μΙ tamThe binding test is carried out in 96-well plates with a capacity of 300 μΙ per well. Add 50 μΙ to each well

109 tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10‘^1Q - 10'⁵ M ribose), 100 μΙ ¹²⁵l-avies-CRF (¹²⁵l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 μΙ ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % polietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.109 true concentrations of the test drug solution (final drug concentrations in the range 10 ' ^10Q - 10' ⁵ M), 100 μΙ ¹²⁵ l-sheep CRF ( ¹²⁵ lo-CRF) (final concentration 150 pM) and 150 μΙ cell homogenate as described above. The plates are then incubated at room temperature for 2 hours, and the incubate is filtered through GF / F filters (pre-soaked in 0.3% polyethylene) using an appropriate cell harvester. The filters are washed twice with ice-cooled test buffer, then the individual filters are removed and their radioactivity is measured on a gamma counter.

¹²⁵I-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant įvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D. Rodbard, ¹²⁵ Io-CRF inhibition curves for cell membranes at various dilutions of the study drug are analyzed by the LIGAND iterative curve approximation program [PJ Munson and D. Rodbard,

Anai. Biochem.107:220 (1980)], duodančią inhibicijos K reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo įvertinimui.Anna. Biochem.107: 220 (1980)], which gives inhibition K values which are used to evaluate biological activity.

Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos K reikšmė yra mažesnė nei 10000 nM.A compound is considered to be active if its CRF inhibition K value is less than 10,000 nM.

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimasInhibition of CRF-stimulated adenincyclase activity

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et ai. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HCI (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI₂, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (ΙΒΜΧ), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5’-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10'⁹-10'⁶ M) ir 0,8 mg pradinio audinio drėgnos .-masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 mM ATP/³²P]ATP (apie 2-4 mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, į kiekvieną mėgintuvėlį prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 μΙ [³H]cAMP (apie 40000 dpm). [³²P]cAMP buvo atskiriamas nuo [³²P]ATP, eliuojant iš pradžiųInhibition of CRF-stimulated adenincyclase activity was performed as described by G.Battaglia et al. Synapse 1: 572 (1987). Briefly, the tests were performed at 37 ° C for 10 min. 200 ml buffer containing 100 mM Tris-HCl (pH 7.4 at 37 ° C), 10 mM MgCl ₂ , 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM isobutylmethylxanthine (ΙΒΜΧ), 250 units / ml phosphocreatine kinase , 5 mM creatine phosphate, 100 mM guanosine 5'-triphosphate, 100 nM oCRF antagonist peptides (concentration range 10 ^{"9 to} 10" ⁶ M) and 0.8 mg of original tissue wet.-mass (approximately 40-60 mg protein ). Reactions were initiated by the addition of 1 mM ATP / ³² P] ATP (about 2-4 mCi / tube) and stopped by the addition of 100 mL of 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP and 2% sodium dodecyl sulfate. To control cAMP regeneration, 1 μΙ [ ³ H] cAMP (approximately 40,000 dpm) was added to each tube prior to separation. [ ³² P] cAMP was separated from [ ³² P] ATP by elution initially

110 per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles. Visą laiką regeneracija buvo didesnė už 80 %.110 through Dowex and then through alumina columns. Regeneration was above 80% all the time.

Šiame bandyme buvo tirti kai kurie šio išradimo junginiai ir nustatyta, kad jie yra aktyvūs.Some compounds of the present invention were tested in this assay and found to be active.

Biologiniai bandymai in vivoIn vivo bioassays

Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kurį iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima “akustinio išgąsdinimo testą, “lipimo laiptais testą” ir “chroniško vartojimo testą”. Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Revievvs 15:71 (1990).The activity of the compounds of the present invention can be determined in vivo using any of the biological assays adopted and available to those skilled in the art. Illustrations of such tests include the "acoustic fright test, the" stair test "and the" chronic use test ". These and other models suitable for testing compounds of the present invention are described in C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Revievs 15:71 (1990).

Junginių biologiniai tyrimai gali būti atliekami su bet kokių rūšių graužikais arba smulkiaisiais žinduoliais. Nemanoma, kad tokių bandymų atskleidimas apriboja išradimą.Compounds can be bioassayed in any species of rodent or small mammal. Disclosure of such assays is not intended to limit the invention.

Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.The compounds of the present invention are useful in the treatment of disorders associated with abnormal levels of corticotropin releasing factor in patients suffering from depression, affective psychosis and / or anxiety.

Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai'gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.The compounds of the present invention can be used in the treatment of such disorders by any means that enables the active agent to come into contact with the site of action of the agent in a mammal. The compounds may be administered by any conventional route of administration, either as a single therapeutic agent or in combination of therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the desired route of administration and standard pharmaceutical practice.

Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingredientoDosages used may vary depending on the use and known factors such as the pharmacodynamic profile of the particular agent and the route of administration, age, weight and health of the recipient, nature and degree of symptoms, type of combination treatment, frequency of treatment and desired effect. When used in the treatment of the above diseases or conditions, the compounds of the present invention may be administered daily from 0.002 to 200 mg of the active ingredient.

111 kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.In doses of 111 kilograms body weight. Generally, a dose of 0.01 to 10 mg / kg, administered in divided doses 1 to 4 times daily, or sustained release dosage forms are effective and produce the desired pharmacological effect.

Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %, . skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.Dosage forms (compositions) for administration contain from 1 mg to 100 mg of active ingredient per unit dosage form. These pharmaceutical compositions contain from about 0.5% to about 95% by weight of the active ingredient. based on the total weight of the composition.

Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.The active ingredient may be administered orally in solid dosage forms such as capsules, tablets, and powders; or in liquid forms such as elixirs, syrups and / or suspensions. The compounds of the present invention may also be administered parenterally in sterile liquid dosage forms.

Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonį arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.Gelatin capsules containing the active ingredient and a suitable carrier such as, but not limited to, lactose, starch, magnesium stearate, stearic acid or cellulose derivatives may be used. Similar diluents may also be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules may be manufactured as sustained release products to provide continuous release over time. Compressed tablets may be sugar-coated or film-coated to mask the unpleasant taste or to protect the active ingredients from the atmosphere or to cause selective gastrointestinal disintegration.

Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.Liquid oral dosage forms may contain coloring and flavoring agents to make them more acceptable to the patient.

Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir girhiningų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuoseIn general, suitable carriers for parenteral solutions include water, pharmaceutically acceptable oils, saline, aqueous solutions of dextrose (glucose) and gyrating sugars, and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol. Preferably, the parenteral solution contains a water-soluble salt of the active ingredient, a suitable stabilizing agent and, if necessary, buffering agents. Suitable stabilizing agents include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, or ascorbic acid, either alone or in admixture. Citric acid and its salts and EDTA are also used. In addition, in parenteral

112 tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.112 solutions may contain safeners such as benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.

Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, which is a standard reference in the art.

Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:Pharmaceutical dosage forms suitable for use in the compounds of the present invention are illustrated by the following examples:

KapsulėsCapsules

Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.Many capsules are made up of two hard gelatin capsules, each containing 100 mg of the active ingredient powder, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate.

Minkštos želatinos kapsulėsSoft gelatine capsules

Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu j želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento . Kapsulės plaunamos ir išdžiovinamos.An active ingredient blend is prepared in edible oil such as soybean, cottonseed or olive oil and pumped into gelatin to form soft gelatin capsules containing 100 mg of the active ingredient. The capsules are washed and dried.

TabletėsPills

Daug tablečių gaminama įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonį arba uždelstą adsorbciją.Many tablets are formulated in a conventional manner so that the unit dose contains 100 mg of the active ingredient, 0.2 mg of colloidal silica, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose. The necessary coatings can be applied to give a pleasant taste or delayed adsorption.

Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.The compounds of the present invention may also be used as reagents or standards for biochemical studies of neurological function, dysfunction and disease.

Claims (10)

IŠRADIMO APIBRĖŽTISDEFINITION OF INVENTION 1. CRF antagonistas, kurio formulė I arba formulė II:1. A CRF antagonist of Formula I or Formula II: arba jo farmaciškai tinkama druska, arba jo provaisto forma, kuriose:or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof, wherein: X yra N arba CR¹;X is N or CR ¹ ; Y yra N arba CR²;Y is N or CR ² ; Z yra NR³, O arba S(O)_n;Z is NR ³ , O or S (O) _n ; G yra O arba S;G is O or S; Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;Ar is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl or pyrazolyl, and each be 1 to 5 R ⁵ groups; R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C4-alkilas, C2-C4-alkenilas, C2-C4-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(O)nR¹²;R ^{1 is} independently and at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, halogen, CN, C 1 -C 4 haloalkyl, -NR ⁹ R ¹⁰ , -NR ⁹ COR ¹⁰ , -OR ¹¹ , SH or -S (O) n R ¹² ; R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(O)_nR¹²;R ² is H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁹ COR ¹⁰ , C 1 -C 4 haloalkyl, -OR ⁷ , SH or -S (O) _n R ¹² ; R³ yra H, Ci-Cio-alkilas, C2-Ci0-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-C8cikloalkilas arba C4-Ci2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo,R ³ is H, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, each of which may be substituted with 13 substituents independently selected at each occurrence from C C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, C 1 -C 4 haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2, -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , aryl, heteroaryl and heterocyclyl where aryl, heteroaryl or the heterocyclyl may be 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C 1 -C 6 alkyl, 114114 C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, halogen, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , - NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; R⁴ yra H, Ci-C4-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)nR¹² arba -CO₂R⁷;R ⁴ is H, C 1 -C 4 alkyl, allyl or propargyl, and C 1 -C 4 alkyl, allyl or propargyl may be C 3 -C 6 alkyl as a substituent, and C 1 -C 4 alkyl as a substituent may be -OR ⁷ , - S (O) n R ¹² or -CO ₂ R ⁷ ; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Cio-alkilas, C2-Cio-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, Ci-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba-S(O)nR⁷, kur Ci-Cio-alkile, C2-C10-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;R ^{5 is} independently and in each case C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, -NO 2, halogen, -CN, C 1 -C 4 - haloalkyl, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO 2 R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ , CO 2 R ⁷ or -S (O) n R ⁷ wherein C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 4 -C 12 cycloalkylalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C 1 -C 4 alkyl, -NO 2, halogen, -CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO 2 R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ or -S (O) n R ⁷ ; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R ⁶ and R ⁷ are independently or in any event is H, Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl, aryl , aryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; or NR ⁶ R ⁷ is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thiomorpholine; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R ^{8 is} independently at each occurrence H or C ₁ -C ₄ alkyl; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;R ⁹ and R ^{10 are} independently and in each case selected from H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl; R¹¹ yra H, CpC^alkilas, CrC₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;R ¹¹ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl; R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R ¹² is C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ haloalkyl; R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, CrC^halog'enalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;R ¹³ is C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkenyl, C ₂ -C ₈ alkoxyalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl, aryl, aryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno,aryl is phenyl or naphthyl, and may contain from 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from Ci-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷,C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,-OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ , 115115 -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazoliias arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,heteroaryl is pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl in each of them, 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halo, C ₁ -C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ , -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heterocyclyl is saturated or partially saturated heteroaryl optionally substituted with 1-3 groups independently selected at each occurrence from Ci-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, Ci-C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁸ R ⁷ , - NR ⁸ CO2 R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0,1 arba 2;n is independently and in any case 0,1 or 2; su sąlyga, kad R⁴1 formulėje yra ne H:with the proviso that R ⁴ in formula 1 is not H: (a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o(a) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ¹ is H, R ³ is H or benzyl, and Ar yra p-metilfenilas;Is p-methylphenyl; (b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;(b) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ¹ is butyl, R ³ is benzyl, and Ar is phenyl; (c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fiuorfenilas;(c) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is methyl, R ¹ is H, and Ar is phenyl or 2-fluorophenyl; (d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;(d) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is methyl, R ¹ is Cl, and Ar is phenyl; (e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;(e) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ¹ is Cl, R ³ is benzyl, and Ar is phenyl or substituted phenyl; (f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;(f) when X is N, Y is CH, Z is NR ³ , R ³ is p-methylbenzyl, and Ar is phenyl; (g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra NR³, R² yra CH_3l R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;(g) when X is N, Y is CR ^2, Z is NR ^3, R ² is CH _3l R ³ is H and Ar is phenyl or phenyl which is substituted by methyl, ethyl, isopropyl, fluoro or chloro; 116 (h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba (i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas.116 (h) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ³ is cyclopropylmethyl, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl; or (i) when X is N, Y is N , Z is S, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl. 2. CRF antagonistas, jo farmaciškai tinkama druska arba jo provaisto forma pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose:2. A CRF antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form thereof according to claim 1, wherein: X yra N arba CR¹;X is N or CR ¹ ; Y yra N arba CR²;Y is N or CR ² ; Z yra NR³, O arba S(O)_n;Z is NR ³ , O or S (O) _n ; G yra O arba S;G is O or S; Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵ grupių;Ar is phenyl or pyridyl which may be substituted with 1 to 3 R ⁵ groups; R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, halogenas, CN,R ^{1 is} independently at each occurrence H, C ₁ -C ₄ alkyl, halogen, CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ arba-S(O)_nR¹²;C ₁ -C ₄ -haloalkyl, -NR ⁹ R ¹⁰ , -OR ¹¹ or -S (O) _n R ¹² ; R² yra H, Ci-C₄-alkilas, C₃-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,R ² is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR⁹COR¹⁰, CrC4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(O)nR¹²;-NR ⁹ COR ¹⁰ , C 1 -C ⁷ haloalkyl, -OR ⁷ or -S (O) n R ¹² ; R³ yra H, Ci-Cio-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈cikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo,R ³ is H, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₂ -C ₁₀ alkenyl, C ₂ -C ₁₀ alkynyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl or C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl, each of which may be substituted with 13 substituents independently selected at each occurrence from the CRC ₆ alkyl, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, halogen, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , -S(O)_nR¹³, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -nr⁶r⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R⁷ ir -NR⁶R⁷;-S (O) _n R ^13, -CO 2 R ^7, -NR ⁸ COR ^7, -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO 2 R ^13, -NR ⁶ R ^7, aryl and heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl may be one -3 substituents independently selected at each occurrence from Ci-C4 alkyl, halo, cyano, -OR ^7, -S (O) nR ^7, -CO 2 R ^7, -NR ⁸ COR ^7, -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, NR ⁸ CO2 R ⁷ and -NR ⁶ R ⁷ ; R⁴ yra H, C_rC₄-alkilas, alilas arba propargilas;R ⁴ is H, C _r C ₄ alkyl, allyl or propargyl; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Ce-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,R ^{5 is} independently and in each case C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, -NO₂, halogenas, -CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷,C ₂ -C ₆ -alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, -NO _2, halogen, -CN, Ci-C ₄ -haloalkyl, -NR ⁶ R ^7, -COR ^7, -OR ⁷ , -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba-S(O)nR⁷, kur Ci-C₆-alkile, C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš-CONR ⁶ R ^7, -CO (NOR ⁹⁾ R ^7, CO 2 R ^7, or -S (O) nR ^7, wherein the Ci-C ₆ -alkyl, C ₂ -C ₆ -alkenyl, C ₂ -C ₆ -alkynyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₄ -C ₁₂ -cycloalkylalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected in each case from 117117 C1-C4- alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)_nR⁷;C 1 -C 4 alkyl, -NO 2, halogen, -CN, -NR ⁶ R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ or -S ( O) _n R ⁷ ; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R ⁶ and R ⁷ are independently or in any event is H, Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ to C 6 cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl, aryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; or NR ⁶ R ⁷ is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thiomorpholine; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R ^{8 is} independently at each occurrence H or C ₁ -C ₄ alkyl; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₈-cikloalkilo;R ⁹ and R ^{10 are} independently and in each case selected from H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C ₈ cycloalkyl; R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;R ¹¹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, or C ₃ -C ₆ cycloalkyl; R¹² yra C_rC₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R ¹² is C _r C ₄ alkyl, or Ci-C ₄ -haloalkyl; R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;R ¹³ is Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -haloalkyl, C ₂ -C ₈ -alkoksialkilas C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C ₄ alkyl ) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės,aryl is phenyl or naphthyl and may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₄ alkyl, halogen, cyano, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;-OR ^7, -S (O) nR ^12, -CO 2 R ^8, -NR ⁸ COR ^7, -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO ₂ R ^12, and -NR ⁶ R ^7; heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;heteroaryl is pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl or indazolyl, each of which may be independently selected from C 1-3. -C ₄ alkyl, halogen, cyano, -OR ⁷ , -S (O) n R ¹² , -CO 2 R ⁸ , -NR ⁸ CON ⁷ , -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO ₂ R ¹² and -NR ⁶ R ⁷ ; n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.n is independently and in any case 0, 1 or 2. 3. CRF antagonistas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:3. The CRF antagonist of claim 1, wherein it is selected from the group consisting of: N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-3-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-5-methyl-3-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, 118118 N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil>5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3-butyl-N-ethyl> 5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- (cyclopropylmethyl) -N-ethyl-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino , N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methyl) ethylphenyl] -5-methyl-3 - [(1-methoxymethyl) -2-methoxyethyl) -3H1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine -7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 -amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -m eti letil)feni I ]-3-[1 -(1 -metoksimetiI)propil]-5-metil-3H1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -m eti I eti l)f en i I ]-N-eti I-3-[ 1 - (1 -metoksimetil)propil]-5-metil3H-1 ^.S-triazolo^, 5-d]pirimidin-7-amino, (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (S)-metil-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-2-(metiltio)etil]-3H-1,2,3triazolo^.S-djpirimidin-S-acetato, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- (3-methoxypropyl) -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 -amino, (+/-) - N- [2-bromo-4- (1-methylmethyl) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H1,2, 3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl -3- [1- (1-Methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1 H, 5S-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (S) -N- [2-bromo-4- ( 1-methylethyl) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) -2-phenylethyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (S) -methyl-7- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-α-2- (methylthio) ethyl] -3H-1,2,3-triazolo [5,2] -d] -pyrimidine-S-acetate , (+/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylpentyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7-amino, (+/-) - N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- [1-ethylpentyl] -5-methyl-3H-1,2 , 3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-propylbutyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-etanolio,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-butylpentyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, ( +/-) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylbutyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine- 7-amino, (+/-) - 7- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -5-methyl-α-propyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine -3-ethanol, 119119 N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1 -metiletil)feni I]-N-eti I-3- [ 1 -etil prop ii ] -5-m eti I-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5] -d] pyrimidine-7-amino, N-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- (2-bromo-4,6-dimethylphenyl) -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, 5-metil-N-[4-(1-metiletil-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,5-methyl-N- [4- (1-methylethyl-2- (methylthio) phenyl] -3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl)] -5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2-bromo-4,6- (dimethoxy) phenyl)] - 5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)]-5-metil-3-[1 -propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [2,6-dimethyl-4- (methylthio) phenyl)] - 5-methyl-3- [1-propylbutyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-(4-acetil-2-brornfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(2-chlor-4_l6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksi-metil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- (4-acetyl-2-bromophenyl) -3- [1-ethylpropyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N- (4-acetyl-2-bromophenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, ( +/-) - N- (4-Bromo-2,6-dimethylphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N- [2,6-dimethyl-4- (methylthio) phenyl] -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H1,2, 3-Triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5 methyl-3H1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine (+/-) - N- (2-chloro-4 _of 6-dimethoxyphenyl) -3- [1- (1 -methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3H1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - 3- (1- (1-methoxymethyl) propyl] -5 -methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N-ethyl-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, 3-[1 -(1 -etil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,3- [1- (1-ethyl) propyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, 120 (+/-)-3- [1 -(1 -etil) butil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1, 2,3-triazolo [4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -etil) pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo [4,5d]pirimidin-7-amino,120 (+/-) - 3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine-7-amino, (+/-) - 3- (1- (1-ethyl) pentyl] -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazole [4,5d] pyrimidine-7-amino, 5-metil-3-[1-(1-propilbutil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,5-methyl-3- [1- (1-propylbutyl] -N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, 3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amino,3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-tnmetilfenil)-3H-1,2,3-triazo!o[4,5d]pirimidin-7-amino,N-ethyl-3- (2-methoxyethyl) -5-methyl-N- (2,4,6-methylmethylphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, N-(2-metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2.3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -etil)pentil]-5-meti!-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1 -(1 -etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[(2_l4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- (2-methyl-4-bromophenyl) -3- [1- (1-propyl) butyl] -5-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, ( +/-) - 3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N- (2-methyl-4-bromophenyl) -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine- 7-amino, (+/-) - N- (4-bromo-2-methylphenyl) -3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5- d] pyrimidine-7-amino, (+/-) - 3- (1- (1-ethyl) pentyl] -5-methyl-N- [2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H -1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N-ethyl-3- [1- (1-ethyl) pentyl] -5-methyl-N- [2 , 4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - 3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N - [(2 _L 4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, N-etil-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N-ethyl-3- [1- (1-ethyl) butyl] -5-methyl-N- [2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4 , 5d] pyrimidine-7-amino, 3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,3- [1- (1-Propyl) butyl] -5-methyl-N - [(2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidine-7-amino, N-etil-3-[1 -(1 -propil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil-3-piridil-]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-ethyl-3- [1- (1-propyl) butyl] -5-methyl-N- [2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] -3H-1,2,3-triazolo [4,5] -d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - 3- (1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-N- [2,4,6-trimethyl) -3-pyridyl] - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, (+/-) - N-ethyl-3- [1- (1-methoxymethyl) propyl] -5-methyl-N- [ (2,4,6-trimethyl-3-pyridyl] -3H1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amino, 121121 N-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amino,N- (2,4-dibromophenyl) -5-methyl-3- (1-propyl) butyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,N- [4-acetyl-2-bromophenyl] -5-methyl-3- (1-propyl) butyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,N-dimetilamino-metil)butil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -3- [1- (N, N-dimethylaminomethyl) butyl] -5-methyl-3 H -1,2,3-triazolo [4,5- d] pyrimidine-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1-etilfenil)-2-metil-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9Hpurin-6-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -2-methyl-9- (1-propylbutyl) -9H-purin-6-amino, (+/-) - N- [2-Bromo- 4- (1-methylethyl) phenyl] -9- (1-ethylphenyl) -2-methyl-9H-purin-6-amino, (+/-) - N- [2-Bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -9- (1-methoxymethyl) propyl] -2-methyl-9H-purine-6-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-d]pirimidin-7amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-5-methyl- [1,2,3] thiadiazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amine, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5c] pyridin-4-amine, N-(2-brom-4,6-dinietoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5c] pyridin-4-amine, N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -eti I propi I)-6-m eti I -1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- (2-Chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpropyl) -6-methyl-1 H -1,2,3-triazolo [4,5c] pyridine-4 amino, N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5c] pyridin-4-amine, N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propi I butil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5cJpiridin-4-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifęnil)-1-(1 -etil pentil) -6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N- (2-chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amino, (+ / -) - N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4 -amino, (+/-) - N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c ] pyridin-4-amino, (+/-) - N- (2-chloro-4,6-dimethoxyphenyl) -1- (1-ethylpentyl) -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5] -c] pyridin-4-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5c] pyridin-4-amine, N-[4-(1-metiletil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N- [4- (1-methylethyl) -2-sulfonylmethylphenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amine, 122122 N-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,N- [4- (4-Acetyl-2-bromophenyl] -6-methyl-1- (1-propylbutyl) -1H-1,2,3-triazolo [4,5c] pyridin-4-amine, N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N- (2-chloro-4,6-dimethylphenyl) -1- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl)] - 6-methyl-1 H -1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4 amino, N-(2-chlor-4,6-di meti If eni I) -1 - [ 1 -metoksimetil-(2-metoksietil]-6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druskos,N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl) -1- [1-methoxymethyl- (2-methoxyethyl] -6-methyl-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridine-4-amino methanesulfonate salts, 6-[N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8diamino, (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino ir (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino.6- [N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl)] - 9 - [(1-methoxymethyl) propyl] -2-methyl-9H-purine-6,8-diamine, (S) - (-) - N - (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl] -6-methyl-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) 1H-1,2,3-triazolo [4,5-c] pyridin-4-amino and (R, S) -N- (2-Chloro-4,6-dimethylphenyl] -6-methyl-1- (1-methoxymethyl-3-methoxypropyl) 1H-1,2,3-triazolo [4,5] -c] pyridin-4-amino. 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 1 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.4. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically active amount of a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to claim 1. 5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 2 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.5. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically active amount of a pharmaceutically acceptable carrier and compound according to claim 2. 6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 3 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.6. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically active amount of a pharmaceutically acceptable carrier and compound according to claim 3. 7. CRF antagonistas, kurio formulė I arba II:7. CRF antagonist of formula I or II: arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos, kuriose: X yra N arba CR¹;or pharmaceutically acceptable salts thereof, or prodrug forms thereof, wherein: X is N or CR ¹ ; Y yra N arba CR²;Y is N or CR ² ; Z yra NR³, O arba S(O)_n;Z is NR ³ , O or S (O) _n ; 123123 G yra O arba S;G is O or S; Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių:Ar is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl or pyrazolyl, and each be from 1 to ⁵ groups of R ⁵ : R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C4-alkilas, C2-C4-alkenilas, C2-C4-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba-S(O)nR¹²;R ^{1 is} independently and at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, halogen, CN, C 1 -C 4 haloalkyl, -NR ⁹ R ¹⁰ , -NR ⁹ COR ¹⁰ , -OR ¹¹ , SH or -S (O) n R ¹² ; R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba -S(O)_nR¹²:R ² is H, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁹ COR ¹⁰ , C 1 -C 4 haloalkyl, -OR ⁷ , SH or -S (O) _n R ¹² : R³ yra H, C_rC₁₀-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Cio-alkinilas, C₃-Cscikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;R ³ is H, C _r C ₁₀ -alkyl, C ₂ lambda-cI ₀ -alkenyl, C ₂ Alternates -alkynyl, C ₃ or C ₄ -Cscikloalkilas lambda-cI ₂ cycloalkylalkyl, each of which may have 1-3 substituents independently select at each occurrence from Ci-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, CRC ₄ haloalkyl, cyano, -OR ^7, SH, -S (O) nR ^13, -COR ^7, -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ^13, -NR ⁸ COR ^7, -N (COR ⁷⁾ _2i -NR ⁸ CONR ⁶ R ^7, -NR ⁸ CO 2 R ^13, -NR ⁶ R ^7, -CONR ⁶ R ^7, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclyl may be substituted with 1-3 groups independently selected at each occurrence from Cl-C6 alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, Ci-C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , - NR ⁸ CO2 R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; R⁴ yra H, Ci-C4-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o Ci-C4-aIkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)nR¹² arba -CO₂R⁷;R ⁴ is H, C 1 -C 4 alkyl, allyl or propargyl, and C 1 -C 4 alkyl, allyl or propargyl, as a substituent, may be C 3 -C 6 alkyl, and C 1 -C 4 alkyl as a substituent may be - OR ⁷ , -S (O) n R ¹² or -CO ₂ R ⁷ ; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C w-alkilas, C2-Ci0-al kėni las, C2-C10-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-C12-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, C1-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur Ci-Cio-alkile, C₂-Ci₀-alkenile, C₂-Ci₀-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-Ci₂cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti betR ^{5 is} independently and in each case C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, -NO 2, halogen, -CN, C 1 -C 5 -C 4 -haloalkyl, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO 2 R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ⁶ R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ , CO 2 R ⁷ or -S (O) n R ⁷ wherein C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₂ -C ₁₀ alkenyl, C ₂ -C ₁₀ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl and C ₄ -C ₁₂ cycloalkylalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, independently choose any 124 kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, -NO₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;124 is selected from C ₁ -C ₄ alkyl, -NO ₂ , -halogen, -CN, -NR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ COR ⁷ , NR ⁸ CO ₂ R ⁷ , -COR ⁷ , -OR ⁷ , -CONR ^6. R ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -CO (NOR ⁹ ) R ⁷ or -S (O) n R ⁷ ; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C8-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R ⁶ and R ⁷ independently and in any case is H, CRC ₄ -alkyl, Ci-C ₄ haloalkyl, C ₂ -C8-alkoxyalkyl, C ₃ to C 6 cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci -C ₄ alkyl) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; or NR ⁶ R ⁷ is piperidine, pyrrolidine, piperazine, N-methylpiperazine, morpholine or thiomorpholine; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC₄-alkilas;R ^{8 is} independently at each occurrence H or C 1 -C ₄ alkyl; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;R ⁹ and R ^{10 are} independently and in each case selected from H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl; R¹¹ yra H, C_rC₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;R ¹¹ is H, C _r C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -haloalkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl; R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R ¹² is C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ haloalkyl; R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksi alki las, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(CrC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;R ¹³ is Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -haloalkyl, C ₂ -C ₈ alkoxy alki las C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C _{4 2} lambda-cI cycloalkylalkyl, aryl, aryl (CRC ₄ alkyl ) -, heteroaryl or heteroaryl (C ₁ -C ₄ alkyl) -; aryl is phenyl or naphthyl, and may contain from 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from Ci-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, Ci-C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ^7, SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO2R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heteroaryl is pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl can be, 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halo, C ₁ -C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ⁷ , SH, -S (O) n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2 i -NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO 2 R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ ; heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆125 alkilo,heterocyclyl is a saturated or partially saturated heteroaryl which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected at each occurrence from C ₁ -C ₆ 125 alkyl, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C_rC₄-halogenalkilo, cianogrupes, -OR⁷,C ₃ -C ₆ cycloalkyl, halogen, C _r C ₄ haloalkyl, cyano, -OR ^7, SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2,SH, -S (O) _n R ¹³ , -COR ⁷ , -CO 2 R ⁷ , -OC (O) R ¹³ , -NR ⁸ COR ⁷ , -N (COR ⁷ ) 2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷: n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R⁴1 formulėje nėra H:-NR ⁸ CONR ⁶ R ⁷ , -NR ⁸ CO ₂ R ¹³ , -NR ⁶ R ⁷ and -CONR ⁶ R ⁷ are independently and in each case 0, 1 or 2; provided that R ⁴ in formula 1 does not contain H: (a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, arba (b) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas, skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymui.(a) when X is N, Y is N, Z is NR ³ , R ³ is cyclopropylmethyl, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl, or (b) when X is N, Y is N , Z is S, R ¹ is H, and Ar is 2-bromo-4-isopropylphenyl for use in the treatment of mammalian affective psychosis, anxiety, depression, intestinal irritation syndrome, post-traumatic stress, nuclear paralysis, immune suppression, Alzheimer's disease, gastrointestinal disease, for the treatment of anorexia nervosa or other eating disorders, medication or alcohol withdrawal symptoms, drug treatment, inflammatory disorders or fertility problems. 8. CRF antagonistas pagal 2 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.The CRF antagonist of claim 2 for use in the treatment of affective psychosis, anxiety, or depression in a mammal. 9. CRF antagonistas pagal 3 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.The CRF antagonist of claim 3 for use in the treatment of a mammalian affective psychosis, anxiety or depression. 10. 5-Amino-4-chlor-6-arilamino-2-pakeisto pirimidino, kurio formulė VI, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima 4,6-dichlor-5-nitro-2pakeisto pirimidino, kurio formulė IV, reakciją su arilaminu, kurio formulė ArNHR⁴, tirpiklyje, pasirinktame iš dialkilsulfoksidų, dialkilformamidų ir alkilalkoholių, susidarant pirimidonui, kurio formulė XIII, šio pirimidono reakciją su fosforo oksichloridu, susidarant 4-chlor-6-arilamino-5-nitro-2pakeistam pirimidinui, kurio formulė XII, ir šio XII formulės pirimidino sąveiką su redukcijos agentu, kaip parodyta šioje schemoje:10. A process for the preparation of 5-amino-4-chloro-6-arylamino-2-substituted pyrimidine of formula VI, characterized in that it comprises the reaction of 4,6-dichloro-5-nitro-2-substituted pyrimidine of formula IV. with arylamine of the formula ArNHR ⁴ in a solvent selected from dialkyl sulfoxides, dialkylformamides and alkyl alcohols, reacting the pyrimidone of formula XIII with phosphorous oxychloride to form 4-chloro-6-arylamino-5-nitro-2 substituted pyrimidine, XII, and the pyrimidine of this Formula XII with an reducing agent as shown in the following scheme: