LT4043B - A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient - Google Patents
A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient Download PDFInfo
- Publication number
- LT4043B LT4043B LT96-010A LT96010A LT4043B LT 4043 B LT4043 B LT 4043B LT 96010 A LT96010 A LT 96010A LT 4043 B LT4043 B LT 4043B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- progesterone
- starch
- pharmaceutical composition
- estradiol
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Abstract
Description
Šiame išradime kalbama apie progesterono arba progesterono ir estradiolio farmacinę kompoziciją, vartojamą per burną vienetinės dozės pavidalu.The present invention relates to a pharmaceutical composition of progesterone or progesterone and estradiol for oral administration in unit dosage form.
Progesteronas yra steroidinis hormonas, gaminamas žinduolių kiaušidėse. Jo pagrindinė biologinė funkcija - parengti gimdos gleivinę apvaisinimui ir apvaisinto kiaušinėlio implantacijai bei palaikyti nėštumą. Nesant pastojimo, progesteronas vaidina svarbų vaidmenį gimdos gleivinės brendime, skatina jos epitelio sluoksnio pralaidumą vykstant kraujavimui mėnesinių metu.Progesterone is a steroid hormone produced in the ovaries of mammals. Its primary biological function is to prepare the lining of the uterus for fertilization and implantation of the fertilized egg and to support pregnancy. In the absence of pregnancy, progesterone plays an important role in uterine maturation and promotes permeability of its epithelial layer during menstrual bleeding.
Per dieną gaminamo progesterono kiekis moters organizme kinta priklausomai nuo mėnesinių ciklo. Folikulų brendimo fazėje progesterono yra išskiriama maždaug 1 - 2 mg per dieną, o tai serume sudaro apytiksliai 0,1 -1,5 ng/ml. Ciklo viduryje progesterono išskiriama maždaug 10-20 mg per dieną, o tai serume sudaro apytiksliai 5,7 -28,1 ng/ml. Nėštumo viduryje progesterono išskyrimas padidėja iki kelių šimtų mg per dieną.The daily amount of progesterone produced in a woman varies with the menstrual cycle. During the follicular maturation phase, progesterone is released at a rate of approximately 1-2 mg / day, which is approximately 0.1-1.5 ng / ml in serum. In the middle of the cycle, progesterone is excreted at approximately 10-20 mg / day, which is approximately 5.7-28.1 ng / ml in serum. In mid-pregnancy, progesterone release increases to several hundred mg per day.
Trūkstant progesterono, moters organizme gali kilti gimdos kraujavimo sutrikimai, amenorėja, gimdos gleivinės hiperplazija ir karcinoma, priešmenstruacinis spaudimas ir endometriozė.In the absence of progesterone, uterine bleeding disorders, amenorrhea, endometrial hyperplasia and carcinoma, premenstrual pressure and endometriosis may occur in the woman.
Taigi akivaizdu, kad siekiant išvengti sutrikimų dėl progesterono trūkumo, reikėtų jį vartoti profilaktiškai, tuo pasiruošiant numatomam jo stygiui.Thus, it is obvious that in order to prevent disorders due to progesterone deficiency, it should be used prophylactically in preparation for its expected deficiency.
Tačiau yra pastebėta, kad vartojant per burną gerai nesusmulkintą progesteroną, jis pasižymi menku biologiniu veiklumu. Šis teiginys, kartu su faktu, jog progesterono metabolizmo, pagrindinai vykstančio kepenyse, greitis yra labai didelis, kelia abejonių dėl progesterono vartojimo per burną. Naudojant rektalines ar vaginalines žvakutes galima šiek tiek padidinti progesterono kiekį organizme, bet estetine prasme tai nėra priimtina daugeliui moterų. Progesteroną taipgi galima įšvirkšti į raumenis. Tačiau šis kelias yra skausmingas, be to nepatogus, jei pacientė pati atlieka procedūras.However, progesterone has been shown to have little biological activity when it is taken orally without a good amount of oral administration. This statement, combined with the fact that the metabolism of progesterone, which is predominantly metabolised by the liver, is very high, casts doubt on the oral administration of progesterone. Rectal or vaginal suppositories may slightly increase the amount of progesterone in the body, but aesthetically this is not acceptable for many women. Progesterone can also be given intramuscularly. However, this path is painful and also frustrating if the patient is performing the procedures herself.
Kaip progesterono pakaitalai hormonų terapijoje, nukreiptoje įtakoti sąlygas, susidarančias dėl progesterono trūkumo, ir vartojamuose per burną kontraceptikuose buvo naudojami sintetiniai progestagenai. Tokie sintetiniai agentai gali būti gaunami atsižvelgiant į reikiamas savybes, pvz., sugėrimą ir išskyrimą. Nors kai kurių sintetinių agentų sukeliamas biologinis poveikis yra labai panašus į progesterono sukeliamą biologinį poveikį, tačiau yra gerai žinomos ir žalingos šalutinės reakcijos. Taip, tam tikri progesteronai pasižymi androgeniniu veikimu, sukeliančiu ilgalaikį gemalo virilizmo ir maskulinizacijos atsiradimo pavojų, jei buvo gydoma nėštumo metu. Kiti dariniai pasižymi ilgalaikiu estrogeniniu poveikiu. Priešingai progesteronui, kai kurie sintetiniai progesteronai nesukelia antiestrogeninio, antialdosteroninio ar antiovuliacinio poveikio.Synthetic progestagens have been used as progesterone substitutes in hormone therapy aimed at influencing conditions caused by progesterone deficiency and in oral contraceptives. Such synthetic agents may be obtained with appropriate properties such as absorption and excretion. Although the biological effects of some synthetic agents are very similar to those of progesterone, there are well-known and harmful side effects. Yes, certain progesterones exhibit an androgenic effect, posing a long-term risk of germ virilization and masculinization if treated during pregnancy. Other derivatives have long-lasting estrogenic effects. In contrast to progesterone, some synthetic progesterones do not produce anti-estrogenic, anti-aldosterone or anti-ovulatory effects.
JAV patentuose Nr. 5.116.619 ir 5.084.277 [Greco ir kt.] yra aprašomos, atitinkamai, vaginalines progesterono tabletės ir tokių tablečių gavimo būdas. Vienas iš minėtų išradimų tikslų yra pagaminti vaginalinę tabletę, pasižyminčią ilgalaikiu biologiniu veikimu. Išradimo aprašyme nurodoma, kad vaginaliniu tablečių optimalių suirimo laikų parinkimas gerokai skiriasi nuo daugelio teorinių ir praktinių kelių, naudotų nustatant juos per burną vartojamų vaistų dozėms. Pažymima, kad svarbus dalykas yra dezintegranto parinkimas. Būtent, skirtingas drėgnumas burnoje ir makštyje, visų pirma, ir sudaro skirtingas šiose srityse sąlygas, į kurias būtina atsižvelgti. Jei vaginalinių tablečių atveju yra naudojami superdezintegratoriai, kurie tinka vartojamoms per burną tabletėms, tai jos, įstūmus jas į makštį, gali sudaryti panašią į kempinę akytą masę. Mažesni tokių superdezintegratorių kiekiai gali suformuoti apie tabletę želatininį apvalkalą. Abiem atvejais sumažėja biologinis veiklumas. Šios problemos, kylančios vartojant vaginalines tabletes, yra išsprendžiamos krakmolo dezintegratorių pagalba. Anot Greco ir kt. patentų, optimalioje vaginalinių tablečių receptūroje yra maždaug 7 % grūdinio krakmolo. Patentuose nėra rašoma, ar krakmolas palankiai įtakoja progesterono biologinį veiklumą, vartojant jį per burną.U.S. Pat. U.S. Patent Nos. 5,166,619 and 5,084,277 [Greco et al.] Disclose, respectively, vaginal progesterone tablets and the method of preparing such tablets. One object of the aforementioned inventions is to provide a vaginal tablet having a sustained biological action. The description of the invention indicates that the choice of optimum disintegration times for tablets by vaginal route is significantly different from many of the theoretical and practical routes used to determine the dosage of oral drugs. It is noted that disintegrant selection is important. Namely, different humidity in the mouth and vagina, in particular, and different conditions in these areas, which must be taken into account. If vaginal tablets are used with super-disintegrators suitable for oral tablets, they can form a sponge-like mass when inserted into the vagina. Smaller amounts of such superdisintegrators may form a gelatinous coating on the tablet. In both cases, the biological activity is reduced. These problems, which occur with vaginal tablets, are solved with the help of starch disintegrators. According to Greco et al. According to patents, the optimal formulation of vaginal tablets contains about 7% cereal starch. The patents do not state whether starch has a favorable effect on the biological activity of progesterone when administered orally.
JAV patente Nr. 4.196.188 [Besins] aprašomas per burną vartojamas progesteronas, kuris kartu su aliejiniu tirpikliu yra minkštoje želatinos kapsulėje. Kapsuliniuose preparatuose naudojamas kristalizuotas ir sutrintas progesteronas yra susmulkinamas itin specifiniu būdu. Teigiama, kad tuo būdu susmulkinto progesterono negalima naudoti presuotų vienetinių dozių, pvz., tablečių, gamyboje, nes gaminant jas yra netinkamai pakeičiama dalelių dydžių sudėtis.U.S. Pat. 4.196.188 [Besins] describes an oral progesterone which, together with an oily solvent, is contained in a soft gelatin capsule. Crystallized and truncated progesterone used in capsule formulations is pulverized in a very specific manner. It is claimed that the progesterone thus crushed cannot be used in the manufacture of compressed unit dosage forms, such as tablets, since they do not properly modify the particle size composition.
GB patento paraiškoje Nr. 2.091.552 [Carnrick] rašoma apie vienetinę progesterono dozę kartu su tinkamu farmaciniu nešikliu, kuriuo galėtų būti cholesterolio pivoliatas. Smulkesnis kompozicijos aprašymas nepateikiamas.GB patent application no. 2,091,552 [Carnrick] mentions a unit dose of progesterone in combination with a suitable pharmaceutical carrier that could contain cholesterol pivoliate. A detailed description of the composition is not provided.
Vienas iš mūsų išradimo tikslų yra vartojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje esančios medžiagos palankiai įtakoja biologinį veiklumą.One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration of a unit dose of progesterone, the composition of which contains beneficial effects on biological activity.
Kitas šio išradimo tikslas yra skirta vartoti per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kuri naudojama gydant dėl progesterono trūkumo atsiradusius sutrikimus.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for oral administration of a unit dose of progesterone for use in the treatment of disorders caused by progesterone deficiency.
Dar vienas siūlomo išradimo tikslas yra vartotojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurios vienetinėje dozėje esama progesterono ir estradiolio.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical unit dosage form of oral progesterone, which contains progesterone and estradiol in a unit dose.
Dar vienas šio išradimo tikslas yra vartojama per burną vienetinės progesterono dozės farmacinė kompozicija, kurioje esantis progesteronas sudaro didelę bendro tabletės masės dalį.Yet another object of the present invention is a pharmaceutical unit dosage form of oral progesterone, which comprises a significant proportion of the total weight of the tablet.
Pagaliau dar vienas šio išradimo tikslas - vartojamos per burną progesterono ir, esant reikalui, estradiolio farmacinės kompozicijos gavimo būdas, pasižyminčios padidintu progesterono biologiniu veiklumu.Finally, another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration of progesterone and, where appropriate, estradiol, which has an enhanced biological activity of progesterone.
Netikėtai buvo nustatyta, kad polietilenglikolis kartu su priedu, pasirenkamu iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas, palankiai įtakoja progesterono, skirto vartoti per burną vienetinėmis dozėmis, biologinį veiklumą.Unexpectedly, polyethylene glycol, together with an additive selected from the group consisting of starch, starch component, modified starch, cellulose, modified cellulose, pectin and tragacanth, has a favorable effect on the oral activity of progesterone for oral administration in single doses.
Panašiai, platesne prasme, šiame išradime kalbama apie skirtą vartoti per burną progesterono vienetinės dozės pavidalo farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje esama progesterono ir polietilenglikolio bei priedo, pasirenkamo iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, modifikuotas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas.Similarly, in a broader sense, the present invention relates to a pharmaceutical unit dosage form for oral administration of progesterone, comprising progesterone and polyethylene glycol and an additive selected from the group consisting of starch, starch component, modified starch, cellulose, modified cellulose, and pectin. a tragacanth.
Pagal vieną išradimo atvejį progesteronas, vartojamas vienetinėse dozėse, yra susmulkinamas.In one embodiment of the invention, the progesterone used in unit doses is pulverized.
Pagal kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra estradiolio.In another embodiment of the invention, the composition comprises estradiol.
Pagal dar kitą išradimo atvejį progesterono kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 10 mg iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 20 mg iki maždaug 300 mg, o dar geriau nuo maždaug 50 mg iki maždaug 225 mg.In yet another embodiment, the amount of progesterone per unit dose is from about 10 mg to about 500 mg, preferably from about 20 mg to about 300 mg, and more preferably from about 50 mg to about 225 mg.
Pagal dar kitą išradimo atvejį estradiolio kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,1 mg iki maždaug 5,0 mg, geriau nuo maždaug 0,4 mg iki maždaug 2,0 mg.In yet another embodiment of the invention, the unit dose of estradiol is from about 0.1 mg to about 5.0 mg, preferably from about 0.4 mg to about 2.0 mg.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra polietilenglikolio, turinčio vidutinį molekulinę masę nuo maždaug 1000 iki maždaug 10.000.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises polyethylene glycol having an average molecular weight of about 1000 to about 10,000.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra polietilenglikolio, turinčio vidutinį molekulinę masę, lygią maždaug 6000.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises polyethylene glycol having an average molecular weight of about 6,000.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš kukurūzų.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises starch which is derived from corn.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš bulvių.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises starch which is obtained from potatoes.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš ryžių.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises starch obtained from rice.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš kviečių.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises starch obtained from wheat.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra krakmolo, kuris gaunamas iš tapijoko.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises starch which is derived from tapioca.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje yra modifikuoto krakmolo.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises modified starch.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje esama krakmolo komponento, t.y. amilozės.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises a starch component, i.e. amylose.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicijoje esama krakmolo komponento, t.y. amilopektino.In yet another embodiment of the invention, the composition comprises a starch component, i.e. of amylopectin.
Pagal dar kitą išradimo atvejį krakmolo kiekis vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 5 % iki maždaug 75 %, geriau nuo maždaug 15 % iki maždaug 50 %, o dar geriau nuo maždaug 21 % iki maždaug 30 % vienetinės dozės masės.In yet another embodiment, the starch is contained in a unit dose of from about 5% to about 75%, preferably from about 15% to about 50%, and more preferably from about 21% to about 30% by weight of the unit dose.
Pagal dar kitą išradimo atvejį progesterono kiekis, esantis vienetinėje dozėje, sudaro mažiausia apie 25 %, geriau mažiausia 33 % bendro vienetinės dozės svorio.In yet another embodiment, the amount of progesterone per unit dose is at least about 25%, preferably at least 33%, of the total weight of the unit dose.
Pagal dar kitą išradimo atvejį kompozicija yra ruošiama kaip vienetinė dozė, kurioje esantis progesterono arba progesterono ir estradiolio kiekis sudaro dienos normą arba jo pakanka trečdaliui ar pusei dienos poreikio. Labiausiai priimtina yra visai dienai reikiamą kiekį turinti vienetinė dozė.In yet another embodiment of the invention, the composition is formulated in a unit dosage form containing a daily amount of progesterone or progesterone and estradiol, or a third or half of the daily requirement. The most acceptable daily dose is a unit dose.
Progesteronas gali būti dviejų fiziologiškai aktyvių kristalinių formų, kurios nesunkiai virsta viena kita. Šio išradimo aprašyme yra kalbama apie progesteroną, susidedantį iš abejų formų. Daugelyje literatūrinių šaltinių progesteronas yra apibūdinamas kaip natūralus progesteronas. Mūsų aprašyme progesteronu laikysime bet kurios kilmės progesteroną, ar jis būtų išskirtas iš biologinės, iš sintetinės, ar iš pusiau sintetinės medžiagos. Progesteronas taip pat gali būti žymimas pregn-4-en-3, 20-dionas.Progesterone can be in the form of two physiologically active crystalline forms which are easily converted into one another. The present invention contemplates progesterone in both forms. In most literary sources, progesterone is described as a natural progesterone. In our description, progesterone will be considered to be progesterone of any origin whether it is derived from biological, synthetic or semi-synthetic material. Progesterone can also be labeled pregn-4-en-3, 20-dione.
Progesteronas, naudojamas šio išradimo kompozicijose, yra smulkinamas. Geriau, kai mažiausia apie 90 % dalelių skersmuo yra mažesnis nei 15 ųm, apie 50 % dalelių skersmuo yra mažesnis nei 10 ųm ir apie 10% dalelių skersmuo yra mažesnis nei 5 ųm.The progesterone used in the compositions of the present invention is crushed. Preferably, at least about 90% of the particles have a diameter of less than 15 µm, about 50% of the particles have a diameter of less than 10 µm, and about 10% have a particle diameter of less than 5 µm.
Šio išradimo aprašyme estradioliu yra laikomas 17p-estradiolis, taipgi žymimas cis-estradioliu ar estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-dioliu.In the description of the present invention, oestradiol is considered to be 17? -Estradiol, also designated as cis-estradiol or estra-1,3,5 (10) -trien-3,17? -Diol.
Poletilenoglikoliai (PEG) yra skysti arba kieti polimerai, apibūdinami bendra formule H(OCH2CH2)nOH, kurioje n yra lygus ar didesnis už 4. Apskritai, kiekvienas PEG yra apibrėžiamas skaičiumi, kuris nurodo jo molekulinę masę.Polyethylene glycols (PEGs) are liquid or solid polymers of the general formula H (OCH 2 CH 2) n OH wherein n is equal to or greater than 4. In general, each PEG is defined by a number that represents its molecular weight.
Tabletėse krakmolas dažniausia yra naudojamas kaip priedas. Paprastai jis atlieka rišiklio ar dezintegranto funkciją. Šio išradimo autoriai mano, kad per burną vartojamų vaistų biologinio veiklumo padidinimo problemos sprendimas, įtraukiant į farmacinę kompoziciją krakmolą, yra naujas ir netikėtas.In tablets, starch is commonly used as an additive. It usually acts as a binder or disintegrant. The present inventors believe that the solution to the problem of enhancing the biological activity of oral drugs by incorporating starch into the pharmaceutical composition is novel and unexpected.
Kukurūzų, bulvių, ryžių, kviečių bei tapiokos krakmolas yra tie krakmolo pavyzdžiai, kurie gali būti panaudojami išradime.Maize, potato, rice, wheat and tapioca starch are examples of starch which may be used in the invention.
Daugelyje krakmolų esama dviejų tipų D-gliukopiranozės polimerų, amilozės ir amilopektino. Amilozė iš esmės yra linijinis polimeras, sudarytas iš surištų (1^4) α-D-gliukopiranozilo monomerų. Amilopektinas yra labai šakotas polimeras, sudarytas iš α-D-gliukopiranozilo monomerų, turintis 1->4 ryšius su 1-»6 ryšiais atsišakojimo taškuose. Kai šiame išradime yra vartojamas bendrinis krakmolo pavadinimas, tuomet suprantama, kad jis apima ir amilozę, ir amilopektiną.Most starches contain two types of D-glucopyranose polymers, amylose and amylopectin. Amylose is essentially a linear polymer consisting of linked (1 → 4) α-D-glucopyranosyl monomers. Amylopectin is a highly branched polymer consisting of α-D-glucopyranosyl monomers having 1-> 4 bonds at 1-6 bonds at the branching points. When the generic name of the starch is used in the present invention, it is understood that it includes both amylose and amylopectin.
Kai kurie krakmolai prieš juos naudojant farmacinėse kompozicijose paverčiami želatina ar yra kitaip modifikuojami, pvz., paveikiant rūgštimi, oksiduojant arba hidroksialkilinant. Laikoma, kad vartojant krakmolo bendrinį pavadinimą, šia prasme suprantami ir modifikuotieji krakmolai.Some starches are converted into gelatin or otherwise modified prior to use in pharmaceutical compositions, e.g., by acid treatment, oxidation or hydroxyalkylation. Modified starches are understood to include the generic name of starch.
Įvairių formų celiuliozė taip pat yra įprastai naudojama kaip priedas tabletėse. Ji dažniausia būna rišikliu, dezintegrantu arba tirpikliu. Celiuliozė gali būti gaunama iš natūralių žaliavų miltelių arba pluoštų pavidalu, pvz., išskiriant iš vaisių ar daržovių arba chemiškai perdirbant, pvz., alkilinant, hidroksialkilinant ar karboksimetilinant. Chemiškai perdirbtų celiuliozių pavyzdžiais yra metilceliuliozė (karmeliozė), etilceliuliozė, karboksimetilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė ir hidroksipropilmetil-celiuliozė. Dėl cheminio apdorojimo gali būti gaunamas susiūtas polimeras. Tokiu pavyzdžiu yra kroskarmeliozė. Kai šiame išradime yra naudojamas bendrinis celiuliozės pavadinimas, tai turima galvoje, kad jis apima ir chemiškai apdorotą celiuliozę.Cellulose of various forms is also commonly used as an additive in tablets. It is usually in the form of a binder, disintegrant or solvent. Cellulose may be obtained from natural raw materials in the form of powders or fibers, for example, from fruits or vegetables or by chemical processing, such as alkylation, hydroxyalkylation or carboxymethylation. Examples of chemically processed celluloses include methylcellulose (carmellose), ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. The chemical treatment may result in a cross-linked polymer. An example of this is croscarmellosis. When the common name of cellulose is used in the present invention, it is understood that it includes chemically treated cellulose.
Be progesterono, PEG, priedo, pasirenkamo iš grupės, kurią sudaro krakmolas, krakmolo komponentas, perdirbtas krakmolas, celiuliozė, modifikuota celiuliozė, pektinas ir tragakantas, bei esant reikalui, estradiolio, šio išradimo farmacinėse kompozicijose gali būti vienas ar daugiau priedų, įprastai naudojamų srityje, kaip antai, skiediklių, rišiklių, dezintegrantų, tepalų, buferinių tirpalų ir konservantų. Tokių priedų pavyzdžiais yra laktozė, trigliceridai, polivinilpirolidonai, želatina, stearino rūgštis, magnio stearatas, silicio dioksidas ir talko milteliai.In addition to progesterone, PEG, an additive selected from the group consisting of starch, starch component, processed starch, cellulose, modified cellulose, pectin and tragacanth, and if necessary estradiol, the pharmaceutical compositions of this invention may contain one or more additives commonly used in the art. such as diluents, binders, disintegrants, lubricants, buffers and preservatives. Examples of such additives are lactose, triglycerides, polyvinylpyrrolidones, gelatin, stearic acid, magnesium stearate, silica and talcum powder.
Viena iš sąlygų, kuri turi būti įvykdyta, jei norima įgyvendinti aukščiau minėtą paciento savarankiškumo reikalavimą, yra ta, kad vaistai būtų patogūs vartoti. Taip, jei įmanoma, tabletės turėtų būti vartojamos kartą per dieną. Geriau, jei jos būtų priimtino dydžio ir neturėtų nemalonaus kvapo bei skonio.One of the conditions that must be met if the patient's independence requirement is to be met is that the medication be convenient to use. Yes, tablets should be taken once a day if possible. It is preferable that they are of a reasonable size and do not have an unpleasant odor or taste.
Mažiausią absoliutų tabletės dydį apibrėžia, suprantama, būtinas veikliojo junginio kiekis. Praktikoje, yra būtinas tam tikras priedų kiekis. Jei tabletė per maža, ja nepatogu naudotis. Tačiau ir labai mažas veikliosios medžiagos kiekis gali būti tinkamo dydžio tabletėje, jei į tabletės sudėtį įjungiamas atitinkamas kiekis inertinio tirpiklio.The minimum absolute tablet size is defined by, of course, the amount of active compound required. In practice, a certain amount of additives is required. If the tablet is too small, it is uncomfortable to use. However, a very small amount of the active ingredient may be present in a tablet of appropriate size provided that a suitable amount of an inert solvent is incorporated into the tablet.
Labai dideles tabletes nepatogu nuryti ar nešioti, pavyzdžiui, mėnesiui skirtą įpakavimą rankinuke. Patogu, kai bendra tabletės masė yra nuo maždaug 50 mg iki maždaug 500 mg, dar geriau nuo maždaug 100 mg iki maždaug 300 mg.Extra large tablets are uncomfortable to swallow or carry, such as a monthly pack in a purse. Conveniently, the total weight of the tablet is from about 50 mg to about 500 mg, more preferably from about 100 mg to about 300 mg.
Įjungiamų į farmacinę kompoziciją priedų rūšis ir kiekis stipriai priklauso nuo veikliojo junginio fizikinių ir cheminių savybių, bei nuo reikiamo absorbcijos būdo. Kaip jau minėta, inertinių priedų gali būti pridedama, kad padidėtų pati tabletė. Kitų priedų dedama, kad jie, veikdami kaip tepalai, rišikliai, dezintegrantai, konservantai įtakotų absorbcijos greitį, arba dėl kitų priežasčių. Jei tam, kad būtų gautos norimos farmacinės kompozicijos savybės, į tabletę bus pridėtas didelis kiekis veikliojo junginio ir priedų, tai tabletė gali būti nepatogi naudoti dėl per didelio dydžio. Mūsų paraiškos 4 pavyzdyje yra pateiktos keturios skirtingos 100 mg progesterono tablečių receptūros. Dvi receptūros, A ir D, pasižymi beveik tokiu pačiu biologiniu veiklumu. Tačiau tabletė A sveria 800 mg ir yra labai nepatogi vartoti, o tabletė D, sverianti 262,72 mg, yra tikrai priimtino dydžio.The type and amount of additives to be incorporated into the pharmaceutical composition will depend strongly on the physicochemical properties of the active compound and the mode of absorption required. As mentioned above, inert additives may be added to enlarge the tablet itself. Other additives are added to act as lubricants, binders, disintegrants, preservatives to influence the rate of absorption, or for other reasons. If a large amount of the active compound and additives are added to the tablet in order to obtain the desired pharmaceutical composition properties, the tablet may be uncomfortable due to its excessive size. Example 4 of our application provides four different formulations of 100 mg progesterone tablets. The two formulations, A and D, exhibit almost the same biological activity. However, Tablet A weighs 800 mg and is very uncomfortable to use, while Tablet D, weighing 262.72 mg, is a really reasonable size.
Šio išradimo kompozicijos yra gaunamos žinomais šioje srityje būdais. Pavyzdžiui, tabletes arba kapsules, sudarytais iš išradimo kompozicijų, gauna taip:The compositions of the present invention are prepared by methods known in the art. For example, tablets or capsules comprising the compositions of the invention are obtained as follows:
a) sumaišo progesteroną su krakmolu, krakmolo komponentu, arba modifikuotu krakmolu, prideda priedų, išskyrus tepalą, ir pasirinktinai estradiolio;(a) mixing progesterone with starch, starch component or modified starch, adding additives other than ointment and optionally estradiol;
b) granuliuoja, naudojant kaip rišiklį polietilenglikolį;b) granulating using polyethylene glycol as a binder;
c) pasirinktinai įmaišo į granuliatą tepalą; ir(c) optionally blending into the granulate ointment; and
d) presuoja granuliatą. suformuodami tabletes arba pripildydami juo kapsules.(d) extruding the granulate. forming tablets or filling them in capsules.
Išradimo tabletės gali būti padengtos arba nepadengtos. Padengtosios tabletės gali būti su cukraus danga ar plėvele, padaromais šioje srityje žinomais būdais.The tablets of the invention may be coated or uncoated. The coated tablets may be sugar-coated or film-coated by techniques well known in the art.
Vienas išradimo atvejų yra vartojama per burną kompozicija, kuri susideda iš progesterono ir estradiolio. Tokia kompozicija, pavyzdžiui, gali būti naudojama gydant klimakterinio laikotarpio sutrikimus, profilaktiškai prieš osteoporozę ar ją gydant, ir įveikiant kitus sutrikimus vadinamosios priešingos hormonų pakeitimo terapijos pagalba.One embodiment of the invention is an oral composition comprising progesterone and estradiol. Such a composition may be used, for example, in the treatment of disorders of the climacteric period, in the prophylaxis or treatment of osteoporosis, and in the treatment of other disorders by means of so-called reverse hormone replacement therapy.
Kitas šio išradimo atvejis yra susijęs su kompozicija, kurios sudėtyje yra tik vienas hormoninis komponentas, progesteronas. Tokia kompozicija galėtų būti panaudojama, pavyzdžiui, kaip per burną vartojamas kontraceptikas ir gydant negalavimus, kylančius dėl progesterono trūkumo, kaip antai, tam tikrus nevaisingumo atvejus, priešmenstruacinį sindromą, kraujavimo sutrikimus. Be to, tokios kompozicijos gali būti naudojamos menopauzės ir postmenopauzės laikotarpiu, taikant hormonų pakeitimo terapiją.Another aspect of the present invention relates to a composition comprising only one hormonal component, progesterone. Such a composition could be used, for example, as an oral contraceptive and for the treatment of disorders caused by progesterone deficiency, such as certain infertility cases, premenstrual syndrome, bleeding disorders. In addition, such compositions may be used during menopause and postmenopausal hormone replacement therapy.
Išradimo kompozicijų skyrimo ligoniui tvarką nustato patyrę šios srities specialistai.The procedure for administering the compositions of the invention to the patient is determined by one skilled in the art.
Toliau yra pateikti išradimą iliustruojantys pavyzdžiai, kurie jokiu būdu neturi būti suprantami kaip mažinantys apimties reikalavimus. Požymiai, išdėstyti žemiau eisiančiuose aprašymuose ir pavyzdžiuose, jei jais bus remiamasi atskirai ar kuriuo nors jų deriniu išradimo panaudojimo atveju, gali tapti žalingo poveikio priežastimi.The following are illustrative examples of the invention, which are in no way to be construed as limiting the scope. The features set forth in the descriptions and examples below, when used in isolation or in combination in the practice of the invention, may result in adverse effects.
pavyzdysexample
100 mg progesterono ir 1 mg estradiolio tabletės100 mg progesterone and 1 mg estradiol tablets
Tinkama tabletės, kurioje yra 100 mg progesterono ir 1 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):Tablet containing 100 mg progesterone and 1 mg estradiol (content in mg):
Progesteronas 100Progesterone 100
Estradiolis 1Estradiol 1
Kukurūzų krakmolas 50,5Maize starch
Laktozė 30,5Lactose 30.5
Polietilenglikolis-6000 33Polyethylene Glycol-6000 33
Natrio kroskarmeliozė 9,2Croscarmellose sodium 9.2
Magnio stearatas 1,2Magnesium stearate 1,2
Talko milteliai 4,6Talcum powder 4.6
Viso 230,0Total 230.0
Estradiolis ir laktozė yra sumaišomi ir praleidžiami pro sietą-300. Pridedama progesterono, kukurūzų krakmolo ir natrio karmeliozės ir maišoma dar dvi minutes. Į miltelių pavidalo mišinį pridėjus polietilenglikolio-6000, jis granuliuojamas didelių apsukų maišytuve. Gautos granulės praleidžiamos pro sietą-2400 ir atvėsinamos pratakioje vonioje. Atvėsintos granulės praleidžiamos pro sietą-1100. Pridėjus talko miltelius ir magnio stearatą, maišoma 3 min.Estradiol and lactose are mixed and passed through sieve-300. Add progesterone, corn starch and carmellose sodium and stir for another two minutes. When added to the powder mixture, polyethylene glycol-6000 is granulated in a high speed mixer. The resulting pellets are passed through a 2400 sieve and cooled in a flush bath. The chilled pellets are passed through a sieve-1100. Add talcum powder and magnesium stearate and mix for 3 minutes.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tabletės masė 230 mgTablet weight 230 mg
Tabletės skersmuo 9 mmTablet diameter 9 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, bulvių krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.Instead of wheat starch, wheat starch gelatin, potato starch, potato starch gelatin, rice starch or wheat starch can be used.
pavyzdys mg progesterono ir 1 mg estradiolio tabletėsexample mg progesterone and 1 mg estradiol tablet
Tinkama tabletės, kurioje yra 50 mg progesterono ir 1 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):Suitable tablet containing 50 mg progesterone and 1 mg estradiol (content in mg):
Viso 120,0Total 120.0
Granuliuojama taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.Granulate as described in Example 1.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tabletės masė 120,0 mgTablet weight 120.0 mg
Tabletės skersmuo 8 mmTablet diameter 8 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, bulvių krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.Instead of wheat starch, wheat starch gelatin, potato starch, potato starch gelatin, rice starch or wheat starch can be used.
pavyzdysexample
100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio tabletės100 mg progesterone and 2 mg estradiol tablets
Tinkama tabletės, kurioje yra 100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio, sudėtis (kiekis mg):Suitable tablet containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol (content in mg):
VisoTotal
230,0230.0
Granuliuojama taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje.Granulate as described in Example 1.
Tabletės presuojamos rotacinėje tablečių gamybos mašinoje.The tablets are compressed on a rotary tablet machine.
Tabletės masė 230 mgTablet weight 230 mg
Tabletės skersmuo 9 mmTablet diameter 9 mm
Vietoje kviečių krakmolo gali būti naudojama kviečių krakmolo želatina, bulvių krakmolas, želatinos krakmolo želatina, ryžių krakmolas arba kviečių krakmolas.Instead of wheat starch, wheat starch gelatin, potato starch, gelatin starch gelatin, rice starch or wheat starch can be used.
pavyzdysexample
Farmakodinaminiu progesterono absorbcijos moters organizme tyrimų duomenysPharmacodynamic data on progesterone absorption in women
Keturių skirtingų rūšių tablečių, turinčių 100 mg progesterono ir 2 mg estradiolio, absorbcijos kinetika buvo tiriama stebint sveikas postmenopauzės periodo moteris. Šių farmakodinaminiu tyrimų metu naudotų tablečių sudėtys yra pateiktos 1 lentelėje, o duomenys, gauti ištyrus keturių receptūrų poveikį, pateikti 2 lentelėje.The absorption kinetics of four different types of tablets containing 100 mg progesterone and 2 mg estradiol were studied in healthy postmenopausal women. The composition of the tablets used in these pharmacodynamic studies is presented in Table 1 and the data obtained from the four formulations are presented in Table 2.
lentelėtable
lentelėtable
lentelės santrumpos: PPK - plotas po kreive, gauta nubrėžus progesterono koncentracijos (nM) kraujo plazmoje priklausomybę nuo laiko (vai.); Cmax - maksimali progesterono koncentracija (nM) kraujo serume; Tmax - laikas (vai.) nuo progesterono davimo pradžios iki to momento, kai jo koncentracija kraujo serume pasidaro didžiausia.Table abbreviations: PPK - area under the curve obtained by plotting the progesterone concentration (nM) in time as a function of time (hr); C max is the maximum serum progesterone concentration (nM); T max is the time (in hours) from the start of progesterone administration to the time when peak serum concentrations are reached.
Iš 2 lentelėje pateiktų duomenų aišku, kad farmakodinaminės A ir D receptūros vaistų veikimo savybės yra labai panašios. Tačiau receptūros A atveju 100 mg progesterono tabletė sveria 800 mg ir yra per didelė, kad būtų patogi naudoti. Receptūros D atveju 100 mg tabletė sveria tik 262,72 mg ir todėl yra itin paranki.From the data in Table 2, it is clear that the pharmacodynamic properties of the A and D formulations are very similar. However, for Formula A, a 100 mg progesterone tablet weighs 800 mg and is too large to be comfortable to use. For Formula D, a 100 mg tablet weighs only 262.72 mg and is therefore particularly convenient.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK93950A DK95093D0 (en) | 1993-08-20 | 1993-08-20 | PHARMACEUTICAL FORMULA CONTAINING A HORMON |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT96010A LT96010A (en) | 1996-06-25 |
| LT4043B true LT4043B (en) | 1996-09-25 |
Family
ID=8099329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT96-010A LT4043B (en) | 1993-08-20 | 1996-02-15 | A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0789560A1 (en) |
| JP (1) | JPH09501682A (en) |
| KR (1) | KR960703570A (en) |
| CN (1) | CN1132478A (en) |
| AU (1) | AU7530594A (en) |
| BR (1) | BR9407306A (en) |
| CA (1) | CA2169840A1 (en) |
| CZ (1) | CZ42596A3 (en) |
| DK (1) | DK95093D0 (en) |
| FI (1) | FI960749A0 (en) |
| HU (1) | HUT74167A (en) |
| LT (1) | LT4043B (en) |
| NO (1) | NO960653L (en) |
| NZ (1) | NZ271617A (en) |
| PL (1) | PL313113A1 (en) |
| SK (1) | SK19396A3 (en) |
| WO (1) | WO1995005807A1 (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2772617B1 (en) * | 1997-12-19 | 2001-03-09 | Besins Iscovesco Lab | PROGESTERONE TABLET AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| FR2775599B1 (en) * | 1998-03-09 | 2001-08-17 | Besins Iscovesco Lab | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON SYNTHESIS NATURAL PROGESTERONE AND OESTRADIOL AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| GB2339114B (en) * | 1998-06-30 | 2003-03-05 | Ericsson Telefon Ab L M | Secure messaging in mobile telephones |
| IL127129A (en) * | 1998-11-18 | 2004-06-01 | Ferring Bv | Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared |
| DE122009000006I2 (en) * | 1999-08-31 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma | Pharmaceutical combination of ethinyl estradiol and drospirenone as a contraceptive agent. |
| US6544553B1 (en) | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
| FI20002768A (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-19 | Licentia Oy | Entero-coated pharmaceutical compositions and their preparation |
| WO2003077923A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Progesterone oral drug delivery system |
| RU2339364C2 (en) * | 2003-04-29 | 2008-11-27 | Н.В.Органон, Nl | Method of solidification using anti-solvent |
| BRPI0610438A2 (en) | 2005-04-28 | 2012-10-23 | Wyeth Corp | pharmaceutical composition, capsule, pharmaceutical composition and process for preparing a composition |
| AT12800U1 (en) * | 2007-11-05 | 2012-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | A pharmaceutical preparation for use in the oral contraception of lactose intolerant women |
| US20110312928A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Lipocine Inc. | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| KR20170005819A (en) | 2014-05-22 | 2017-01-16 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| MX2017016823A (en) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Lipocine Inc | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods. |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196188A (en) | 1976-11-30 | 1980-04-01 | Besins Jean Louis A | Orally administrable form of progesterone |
| GB2091552A (en) | 1980-09-09 | 1982-08-04 | Carnrick G W Ltd | Use of progesterone for the treatment of post-menopausal women |
| US5084277A (en) | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
| US5116619A (en) | 1988-08-30 | 1992-05-26 | Lee Roy Morgan | Vaginal progesterone tablet |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862311A (en) * | 1971-04-12 | 1975-01-21 | Ciba Geigy Corp | Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone |
| US4963540A (en) * | 1986-04-16 | 1990-10-16 | Maxson Wayne S | Method for treatment of premenstrual syndrome |
| WO1990008537A1 (en) * | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
-
1993
- 1993-08-20 DK DK93950A patent/DK95093D0/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-08-19 HU HU9600376A patent/HUT74167A/en unknown
- 1994-08-19 BR BR9407306A patent/BR9407306A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 EP EP94925355A patent/EP0789560A1/en not_active Withdrawn
- 1994-08-19 AU AU75305/94A patent/AU7530594A/en not_active Abandoned
- 1994-08-19 PL PL94313113A patent/PL313113A1/en unknown
- 1994-08-19 CA CA002169840A patent/CA2169840A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-19 SK SK193-96A patent/SK19396A3/en unknown
- 1994-08-19 JP JP7507271A patent/JPH09501682A/en active Pending
- 1994-08-19 CZ CZ96425A patent/CZ42596A3/en unknown
- 1994-08-19 WO PCT/DK1994/000310 patent/WO1995005807A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 KR KR1019960700847A patent/KR960703570A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-19 CN CN94193573A patent/CN1132478A/en active Pending
- 1994-08-19 NZ NZ271617A patent/NZ271617A/en unknown
-
1996
- 1996-02-15 LT LT96-010A patent/LT4043B/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 FI FI960749A patent/FI960749A0/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-19 NO NO960653A patent/NO960653L/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196188A (en) | 1976-11-30 | 1980-04-01 | Besins Jean Louis A | Orally administrable form of progesterone |
| GB2091552A (en) | 1980-09-09 | 1982-08-04 | Carnrick G W Ltd | Use of progesterone for the treatment of post-menopausal women |
| US5084277A (en) | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
| US5116619A (en) | 1988-08-30 | 1992-05-26 | Lee Roy Morgan | Vaginal progesterone tablet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT74167A (en) | 1996-11-28 |
| NO960653D0 (en) | 1996-02-19 |
| NZ271617A (en) | 1996-11-26 |
| CZ42596A3 (en) | 1996-06-12 |
| DK95093D0 (en) | 1993-08-20 |
| NO960653L (en) | 1996-02-19 |
| SK19396A3 (en) | 1997-03-05 |
| FI960749A (en) | 1996-02-19 |
| KR960703570A (en) | 1996-08-31 |
| FI960749A0 (en) | 1996-02-19 |
| PL313113A1 (en) | 1996-06-10 |
| AU7530594A (en) | 1995-03-21 |
| CA2169840A1 (en) | 1995-03-02 |
| CN1132478A (en) | 1996-10-02 |
| EP0789560A1 (en) | 1997-08-20 |
| WO1995005807A1 (en) | 1995-03-02 |
| BR9407306A (en) | 1996-10-08 |
| JPH09501682A (en) | 1997-02-18 |
| HU9600376D0 (en) | 1996-04-29 |
| LT96010A (en) | 1996-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4043B (en) | A novel pharmaceutical for oral administration comprising progesterone and a polyethylene glycol together with an excipient | |
| KR102539030B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit | |
| TWI508730B (en) | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid | |
| CA2470703C (en) | Oral pharmaceutical products containing 17.beta.-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation | |
| CA2988498C (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| CZ296387B6 (en) | Contraceptive preparation | |
| MXPA06012567A (en) | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens. | |
| JPH09502194A (en) | Alternative therapeutic formulation comprising at least one progestogen and at least one estrogen | |
| AU766019B2 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy | |
| JP2000514785A (en) | Progestogen-anti-progestogen prescription | |
| JP2004533419A (en) | Hormone replacement therapy | |
| JP2000502108A (en) | Contraceptive methods and kits for mammals using gestogens and estrogens | |
| RU2261106C2 (en) | Hormonal composition based on gestagen and estrogen and its applying | |
| CA2392841A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| JP2942560B2 (en) | Composition for treating estrogen deficiency | |
| RU2258512C2 (en) | Contraceptive medicinal agent based on gestagen and estrogen and method for its preparing | |
| JP2005530791A (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and trimegestone | |
| RU2215540C2 (en) | Scheme for gestagen-antigestagen intake | |
| TW200306846A (en) | Hormone replacement therapy | |
| KR20010110807A (en) | Use of antiprogestagens in combined therapy | |
| ZA200106689B (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding. | |
| MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19980819 |