KR980009246A - 시클로알카노-피리딘 - Google Patents
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Abstract
시클로알카노-피리딘을 임의로 상이한 반응기에 따라 상응하는 시클로알카노-피리딘 알데히드를 적합한 유기금속성 화합물 또는 비티히 또는 그리냐르 시약과 반응시키거나, 또는 시클로알카노-피리딘 알콜 유형을 적합한 브롬 화합물과 반응시킴으로써 제조하였다. 시클로알카노-피리딘은 의약, 특히 과지방단백질혈증 및 동맥경화증의 치료용 의약에 활성 화합물로서 적합하다.
Description
본 발명은 시클로알카노-피리딘, 그 제조 방법 및 의약으로의 그의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제5169857 A2호에는 동맥경화증, 지방단백질혈증, 및 고지방단백질혈증의 치료에 사용되는 7-(다중치환된 피리딜)-6-헵테노에이트가 개시되어 있다. 7-(4-아릴-3-피리딜)-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트의 제조는 부가적으로 유럽 특허 제320 130 A2호에 설명되어 있다. 또한 화합물 5(6H)-퀴놀론, 3-벤질-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐은 또한 Khim, Getersikl, Soedin (1967), (6), 1118-1120에 공지되어 있다.
본 발명은 5(6H)-퀴놀론, 3-벤질-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐-을 제외한 하기 화학식 1의 시클로알카노 피리딘 및 그 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
식중, A는 할로겐, 니트로 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시, 또는 식-NR3R4(식중 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 페닐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)의 기에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, D는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 트리플로오로메톡시로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내며,
식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 나타내거나 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 나타내거나 또는 S, N, 및(또는) O로 이루어지는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 7-원의 임의로 벤조-융합된 포화 또는 불포화의 모도- 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, 적절하다면 N 반응기를 통하여 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 탄소수 6 내지 10의 아릴- 또는 트리플루오로 메틸-치환된 아릴 또는 S, N 및(또는) O의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조 융합된 방향족 5-원 내지 7-원 헤테로시클로 치환되거나, 및(또는) 식-OR10, -SR11, SO2R12또는 -NR13R14(식중 R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 그의 일부가 페닐, 할로겐, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 나타내고, R13및 R14는 동일하거나 상이하며, 상기 R3및 R4의 의미를 갖는다)로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식
의 라디칼을 나타내고, R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16(식중, R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 상기 R3및 R4의 의미를 갖는다.)의 라디칼이거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기로 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다. E는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 히드록실로 임의로 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, R1및 R2는 함께 카르보닐기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성하며,
[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19은 수소, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 임의로 히드록실, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알콜시 또는 그의 일부가 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 20이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 8이하 및 9개 이하의 불소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고나, 또는 R20및 R21은 함께 3-원 내지 6-원의 카르보사이클을 형성하고, 적절하다면, 형성된 카르보사이클은 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬디오에 의해 또는 그의 일부가 동일하거나 상이한 방법으로 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실에 의하여 2회이하로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의해, 및(또는) 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법을 6회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환될 수 있고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 또한 반복하여 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기 식의 라디칼에 의하여 임의로 치환되며, 1,2
-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 동일하거나 상이한 방법으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합된 라디칼로 임의로 치환된다.
(식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 나타내고, e는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 할로겐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식
(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타낸다.)의 라디칼을 형성하고, R23및 R33은 함께 산소 또는 황원자 또는 식 SO, SO2또는 -NR34의 기(식중, R34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다)를 함유하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다.)
본 발명에 따른 알카노피리딘은 또한 그 염의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 유기 또는 무기 염기 또는 유기 또는 무기 산과의 염이 여기에서 언급될 수 있다.
본 발명의 내용에서, 생리적으로 허용되는 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 물질과 광물산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이 특별히 바람직하다. 또한 생리적으로 허용되는 염은 유리 카르복실기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 이들 중에서 예르 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 또한 암모니아 또는 예를 들면 에틸아민 디-또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로엑실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민과 같은 유기 아민으로부터 유도되는 암모늄 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상을 나타내는 (거울상 이성질체) 또는 상 및 거울상을 나타내지 않는(부분입체 이성질체) 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 모두 및 그 각각의 혼합물에 관한 것이다. 이러한 거울상 이성질체 및 부분이체 이성질체의 혼합물을 공지의방법에 의하여 입체이성질적으로 균일한 성분으로 분리할 수 있다.
적절하다면, 본 발명에 따른 벤조 융합된 헤테로사이클은 일반적으로 S,N 및(또는) O로 이루어지는 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화의 5-원 내지 7-원, 바람직하게는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클이다. 이러한 예로는 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조[b]테오페닐, 벤조[b]푸라닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피레리딜이언급될 수 있다. 퀴놀릴, 티에닐, 피리딜 및 푸릴이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 바람직한 화합물은 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4페닐-을 제외한 하기 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드이다.
A는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 트리플루올메틸, 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내고,
식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로헥실을 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 피리딜, 테트라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피롤리디닐, 인돌릴, 모로폴리닐, 임다졸릴, 벤조티아졸릴, 페녹사티인-2-일, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 퀴놀릴 또는 푸린-8-일을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, N 반응기를 통하여 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조옥사티아졸릴 또는 트리플루오로 메틸-치환된 페닐 또는 페닐로 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하로 치환되거나, 및(또는) 식 -OR10, -SR11또는 SO2R12(식중 R10, R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 그의 일부가 페닐, 불소, 염소 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 페닐을 나타낸다)의 기로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식
의 라디칼을 나타내고, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16의 라디칼(식중, R7및 R16은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)이거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기에 의하여 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다]
E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며, R1및 R2는 함께 카르복실기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성하며,
[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19은 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 히드록실 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 18이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, 또는 R20및 R21은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 형성하고, 카르보사이클은 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, 아지도, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시에 의하여 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬티오 또는 그의 일부가 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 또는 옥시아실, 트리플루오로메틸, 및(또는) 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환되고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기식의 라디칼로 반복해서 치환되거나, 1,2-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 불소, 연소, 브롬, 페닐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합 라디칼에 의해 선택적으로 치환되며,
{식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 5-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 나타내고, e는 수 1,2,3,4,5 또는 6을 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식
(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5 또는 6을 나타낸다.)의 라디칼을 형성한다)}
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중 특별히 바람직한 화합물은 5(6H)-퀴놀린, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한 하기의 화합물 및 그의 염 및 N-옥사이드이다.
A는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여, 또는 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, D는 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 또는 브롬으로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내고,
식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로헥실을 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 피리딜, 테트라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 페녹사티인-2-일, 인돌릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 퀴놀릴 또는 푸린-8-일을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, N 반응기를 통하여 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 또는 트리플루오로 메틸-치환된 페닐 또는 페닐로 3회 이하 치환되거나, 및(또는) 식 -OR10, -SR11또는 SO2R12(식중 R10, R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 그의 일부가 페닐, 불소, 염소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 페닐을 나타낸다)의 기로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식
의 라디칼을 나타내고, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16의 라디칼(식중, R7및 R16은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)을 나타내거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기에 의하여 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다]
E는 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실, 또는 불소 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내거나 또는 임의로 히드록실기로 치환된 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내며, R1및 R2는 함께 카르복실기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성한며,
[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19는 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 히드록실 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 18이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, 또는 R20및 R21은 함께 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 형성된 카르보사이클은 불소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 아지도, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시에 의하여 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬티오 또는 그의 일부가 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 또는 옥시아실, 트리플루오로메틸, 및(또는) 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환되고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기 식의 라디칼에 의하여 임의로 치환되거나, 1,2-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 불소, 염소 또는 브롬으로 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합된 라디칼로 임의로 치환되며,
{식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 형성하고, e는 수 1,2,3,4 또는 5를 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식
(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타낸다.)의 라디칼을 형성한다)}
이외에 하기를 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 발견하였다.
[A]화학식 2의 화합물로 D가 아릴이 아닌 경우, 치환체 D는 그리냐르 반응, 비티히 반응 또는 유기리튬 반응의 의미에서 유기금속 시약을 사용하여 불활성 용매에서 합성되거나, 또는
(식중, A, E, R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다)
D가 식 R9-T-V-X(V는 산소원자를 나타낸다)의 라디칼을 나타내는 경우, [B] 화학식 3의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기 및(또는) 보조제의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나 또는
(식중, A, E, R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다)
R9-T-Z
(식중, R9및 T는 상기와 동일한 의미를 가지고, Z는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다)
[C] 화학식 3의 화합물을 먼저 화학식 5의 화합물과의 반응에 의하여 화학식 6의 화합물로 전환시키고, 그 후 화학식 7의 화합물과 반응시키고 적절하다면 보호기를 제거하거나, 또는
(식중, R35는 탄소수 4이하의 직쇄 알킬을 나타낸다)
(식중, A, E, X, R1, R2및 R35는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
R9-T-V-H
(식중, R9,T 및 V는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
[D] 화학식 1a의 화합물의 경우에 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물로 먼저 산화시키고, 다음단계에서 비대칭 환원반응을 사용하여 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하고, 이에 히드록실의 보호기를 도입하여 화학식 11의 화합물로 전환시키고, 부분입체 선택적 환원반응에 의하여 화학식 12의 화합물을 제조하고, 예를 들면 불화 시약 SF4유도체, DAST, Morph-DAST 등을 사용하여 불소 치환제를 도입함으로써 화학식 13의 화합물을 제조하고, 이어서 종래 방법에 따라 히드록실 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하며, 적절하다면 D, E 및(또는) R1및 R2에 따른 언급된 치환체를 종래의 방법에 따라 변형 및 도입된다.
[(식중, A 및 R6는 상기와 동일한 의미를 가지며, R36및 R37는 동일하거나 상이하고, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아지도, 시아노, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 시클로알콕시를 나타내거나, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질을 나타내거나, 또는 R36및 R37는 하기 식의 상기 언급된 스피로 결합된 라디칼 중 하나를 나타낸다.
(식중, W, Y, Y', R25, R26, R27, R28, e, R29, R30,R31, R32및 R33은 상기와 동일한 의미를 가진다)].
(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).
(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).
(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).
[(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 가지며, R38은 히드록실보호기, 바람직하게는 식 -SiR39R40R41(식중, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이하며, C1-C4-알킬을 나타낸다)의 라디칼을 나타낸다)].
(식중, R6, R36, R37, R38,A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).
(식중, R6, R36, R37, R38, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다)
본 발명에 따른 방법을 하기 반응 도식에 의하여 설명할 수 있다.
[A]
[B]
[C]
[D]
모든 방법에 있어 적합한 용매에는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 페트롤륨 분획과 같은 탄화수소류, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디올로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술포시트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포수포르아미드, 아세토니트리, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한 상기 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
각각의 단계에 사용될 수 있는 염기는 종래의 강 염기성 화합물이다. 이들로는 바람직하게는 예를 들면 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 화합물 또는 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드 또는 칼륨 아미드, 또는 리튬 헥사메틸실릴아미드와 같은 아미드류, 또는 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드가 특별히 바람직하게 사용된다.
방법 [B] 및 [C]의 경우, 종래의 무기 염기가 부가적으로 적합하다. 이들에는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염이 포함된다. 수소화나트륨 또는 수산화칼륨이 특별히 바람직하게 사용된다.
적합한 유기 금속 시약은 예를 들면 Mg/브로모벤조트리플루오라이드 및 p-트리플루오로메틸페닐리튬과 같은 시스템이다.
일반적으로, 환원반응은 환원제, 바람직하게는 케톤의 히드록실 화합물로의 환원에 적합한 것을 사용하여 수행된다. 이러한 면에서 적절하다면 트리알킬보란의 존재하에서 불활성 용매중의 금속 수소화물 또는 금속 수소화물 착화합물을 사용한 환원반응이 특별히 바람직하다. 환원반응은 바람직하게는 예를 들면 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드 또는 칼륨 보로히드리드, 아연 보로히드리드, 리튬 트리알킬보로히드리드 또는 리튬 알루미늄 히드리드 또는 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 금속 수소화물 착화합물을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 특별히 디이소부틸알루미늄 히드리드 및 나트륨 보로히드리드를 사용하여 환원을 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로 환원제는 환원될 화합물 1몰에 대하여 1 내지 6몰, 바람직하게는 1 내지 4몰의 양으로 사용된다.
일반적으로, 환원반응은, -78℃ 내지 50℃의 온도에서 바람직하게는 DIBAH 의 경우에 -78℃ 내지 0℃의 온도, NaBH4의 경우는 0℃ 내지 실온에서, 특별히 바람직하게는 환원제 및 용매의 선택에 따라 -78℃의 온도에서 수행된다.
일반적으로 환원반응은 정상압력에서 수행되나, 승압 또는 감압에서 수행하는 것도 가능하다.
수소화 반응은 귀금속 촉매, 예를 들면 Pd/C, Pt/C 또는 라니 니켈의 존재하의 상기 언급된 용매 중 하나에서 바람직하게는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜 중에서, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 정상압력 또는 승압하에서 수소를 사용한 종래의 방법에 따라 수행된다.
바람직하게는, [A], 경우의 반응은 카르보사이클 R1/R2를 먼저 기 -OSiRIRIIRIII(식중, RI, RII및 RIII은 동일하거나 상이하고, 페닐 또는 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타낸다)로 치환하고, 보호기를 제거한 후에 R19/R20에서 상기 지시된 치환체를 종래의 방법에 따라 도입하는 화학식 2의 화합물을 수용하여 수행된다.
보호기의 제거는 일반적으로 염산 존재하의 상기 언급된 알콜 또는 THF 중에서, 바람직하게는 메탄올/THF 중에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 정상압력으로 수행된다. 특별한 경우, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용한 보호기의 제거가 바람직하다.
상기 지시된 정의에서 히드록실 보호기는 일반적으로는 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-니드로-벤질, 4-니트로벤질, t-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 4-메틸옥시-벤질, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 포름일, 아세틸, 트리클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 메톡시에톡시메틸, [2-(트리-메틸실릴)에톡시]-메틸, 벤조일, 4-메틸벤조일, 4-니트로벤조일, 4-플루오로-벤조일, 4-클로로벤조일 또는 4-메톡시벤조일 계열의 보호기를 나타낸다. 테트라히드로푸라닐, t-부틸디메틸실릴 및 트리이소프로필실릴이 바람직하다. t-부틸디메틸실릴이 특별히 바람직하다.
각각의 단계에 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 페트롤륨 분획과 같은 탄화수소류 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 또한 이 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
화학식 9의 화합물을 제조하는 데 적합한 산화제는 예를 들면, 질산, 세륨(IV)암모늄 나이트레이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 염기성 알루미나 상의 피리디늄 클로로크로메이트, 오스뮴 테트라 옥시드 및 이산화망간이다. 이산화망간 및 질산이 바람직하다.
산화반응은 상기 언급된 염소화 탄화수소 또는 물 중에서 수행된다. 디클로로메탄 및 물이 바람직하다.
산화제는 화학식 8의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 바람직하게는 2 내지 5몰의 양이 사용된다.
산화반응은 일반적으로 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
일반적으로 산화반응은 정상압력에서 수행된다. 그러나 승압 또는 감압하에서 산화반응을 수행하는 것도 가능하다.
화학식 10의 화합물을 생성하기 위한 비대칭성 환원반응은 일반적으로 상기 언급된 에테르 또는 톨루엔 중에서 수행되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 톨루엔에서 수행된다.
환원반응은 일반적으로 거울상이성질적으로 순수한 1R,2S-아미노인다놀 및 BH3× THF, BH3× DMS 및 BH3× (C2H5)2NC6H5와 같은 보란 착화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 보란 디에틸아닐린/ 1R,2S-아미노인다놀 시스템이 바람직하다.
환원제는 일반적으로 환원될 화합물 1몰에 대하여 1 내지 6몰, 바람직하게는 1 내지 4몰의 양으로 사용된다.
환원반응은 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃에서 수행된다.
일반적으로 화원반응은 정상압력에서 수행된다. 그러나 승압 또는 감압하에서 화원반응을 수행하는 것도 가능하다.
히드록실 보호기의 도입은 루티딘 존재하의 상기 언급된 탄화수소류, 디메틸포름아미드 또는 THF 중 하나에서, 바람직하게는 톨루엔에서 -20℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 -5℃ 내지 실온에서 정상압으로 수행될 수 있다.
실릴보호기 도입의 시약은 일반적으로 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트가 바람직하다.
화학식 11의 화합물로의 환원반응은 상기 언급된 탄화수소류 중 하나, 바람직하게는 톨루엔 중에서 진행된다.
화학식 12의 화합물의 제조에서의 환원반응은 일반적으로 종래의 환원제, 바람직하게는 케톤의 히드록시 화합물로의 환원에 적합한 환원제를 사용하여 수행된다. 불활성 용매 중에서, 적합하다면 트리알킬보란의 존재하에서 금속 수소화물 또는 금속 수소화물을 사용한 환원반응이 여기에서 특별히 적합하다. 바람직하게는, 환원반응은 예를 들면 리튬 브로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 카륨 보로히드리드, 아연 보로히드리드, 리튬 트리알킬보로히드리드, 디이소부틸알루미늄히드리드, 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루미네이트 또는 리튬 알루미늄히드리드와 같은 금속 수소화물 착화합물을 사용하여 수행된다. 환원반응은 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루미네이트를 사용하여 수행하는 것이 매우 특별히 바람직하다.
환원제는 일반적으로 환원될 화합물 1몰에 대하여 1 내지 6몰, 바람직하게는 1내지 3몰의 양으로 사용된다.
환원반응은 일반적으로 -20℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
일반적으로 환원반응은 정상압력에서 수행된다. 그러나 승압 또는 감압하에서 환원반응을 수행하는 것도 가능하다.
화학식 12의 화합물로의 환원반응에서 소량의 다른 부분입체이성질체가 모액에 잔류한다. 잔류물을 종래의 산화제, 예를 들면 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 활성 이산화망간, 특히 활성 이산화망간을 사용하여 보호된 화학식 11의 화합물로 재산화 할 수 있고, 이를 수율의 손실없이 합성 과정으로 순환할 수 있다.
불소 치환제의 도입은 일반적으로 보호 기체 분위기하의 상기 언급된 탄화수소류 또는 염화메틸렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행된다.
일반적으로, SF4유도체하의 디에틸아미노술포 트리풀루오라이드(DAST) 또는 2,2'-비스플루오로-치환된 아민, 예를 들면 디에틸-1,2,3,3,3-헥사플루오로 프로필아민이 바람직하다.
일반적으로 반응은 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 디메틸아미노술포 트리풀루오라이드의 경우 실온 내지 80℃에서 진행된다.
보호기의 제거는 일반적으로 염산 존재하의 상기 언급된 알콜 또는 THF 중에서, 바람직하게는 메탄올/THF 중에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 정상압력으로 수행된다. 특별한 경우, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용한 보호기의 제거가 바람직하다.
예를 들어 설명된 유도체화 반응은 산화반응, 환원반응, 수소화 반응, 할로겐화반응, 비티히/크리냐르 반응 및 아미드화/술폰아미드화 반응과 같은 유형의 반응이다.
각각의 단계에 사용될 수 있는 염기는 종래의 강 염기성 화합물이다. 이들은 바랍직하게는 예를 들면 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 화합물, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드 또는 칼륨 아미드 또는 리튬 헥사메틸실릴아미드와 같은 아미드류 또는 수소화 나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 포함된다. n-부틸리튬, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드가 특별히 바람직하게 사용된다.
적합한 염기는 부가적으로 종래의 무기 염이다. 이들에는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화발륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물, 또는 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 탄산 수소나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염이 포함된다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 특별히 바람직하게 사용된다.
각각의 반응 단계에서의 용매에는 또한 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜이 적합하다. t-부탄올이 바람직하다.
몇몇 반응을 수행하는 경우 보호 기체 분위기하가 필요할 수 있다.
할로겐호 반응은 일반적으로 상기 언급된 염소화 탄화수소 중 하나에서 수행되며, 염화메틸렌이 바람직하다.
할로겐화 시약에는 예를 들면 디에틸아미노술포 트리플루오라이드(DAST), 모르폴리드-술포 트리플루오라이드 또는 SOCl2가 적합하다.
일반적으로 할로겐화 반응은 선택된 할로겐호 시약 및 용매에 따라 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃에서 진행된다.
일반적으로 할로겐화 반응은 정상 압력하에서 수행되나, 승압하 또는 감압하에서 수행하는 것도 가능하다.
화학식 2 및 3의 화합물은 신규한 것이며, 화학식 14의 화합물과 화학식 15 및 화학식 16의 화합물의 알데히드를 반응시켜, 화학식 17의 화합물을 제조하고, 화학식3의 화합물의 경우 상기 설명한 것처럼 히드록시메틸 반응기를 환원하고, 마지막 단계에서 알콕시카르보닐기 (R42)를 환원/산화 반응으로 알데하이드기로 전화시켜 제조할 수 있다.
(식중, E는 상기와 동일한 의미를 가지며, R42는 C1-C4-알콕시카르보닐 또는 아릴(D는 아릴이다)을 나타낸다.
A-CHO (15)
(식중, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
(식중, 카르보닐기를 포함하는 R43및 R44는 상기 설명된 R1및 R2의 범주를 포함한다.)
(식중, A, E, R42및 R43및 R44는 상기 정의와 동일하다).
산화 반응용의 용매로는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜디메틸 에테르오 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산, 또는 페트롤륨 분획과 같은 탄화수소류 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 활로겐화 탄화수소 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 적합하다. 또한 이 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 염화메틸렌이 바람직하다.
적합한 산화제에는 예를 들면 세륨(IV) 암모늄 나이트레이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 염기성 알루미나 상의 피리디늄 클로로크로메이트, 오스뮴 테트라 옥시드 및 이산화망간이다.
DMSO/염화메틸 중의 황 트리옥사이드-피리딘 착화합물 및 염기성 알루미나 상의 피리디늄 클로로크로메이트가 바람직하다.
산화제는 화학식 17의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 10몰 바람직하게는 2 내지 5몰의 양이 사용된다.
산화반응은 일반적으로 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
일반적으로 산화반응은 정상압력에서 수행된다. 그러나 승압 또는 감압하에서 산화반응을 수행하는 것도 가능하다.
화학식 4, 5, 7, 14, 15 및 16의 화합물은 그 자체 공지된 것이거나 또는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 6 및 15의 화합물은 몇몇 경우에 공지된 것이거나 또는 신규한 것이며, 그 경우 상기 설명한 것처럼 제조될 수 있다.
화학식 9 및 10의 화합물은 신규한 것이며, 상기 설명한 것처럼 제조될 수 있다.
화학식 8의 화합물은 신규한 것이며, 화학식 15a, 18 및 19의 화합물을 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
A-CHO (15a)
(식중, A는 상기와 동일한 의미를 갖는다)
(식중, E 및 R6은 상기 정의와 동일하다)
(식중, R36및 R37은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
화학식 8의 화합물의 제조에서의 용매로 상기 설명한 에테르 또는 알콜이 적합하다. 디이소프로필 에테르가 바람직하다.
화학식 8의 화합물의 제조에서의 산으로 일반적으로 예를 들면 옥살산, 말레산, 인산, 푸마르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기 카르복실산 및 무기산이 바람직하다. 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
산은 일반적으로 화학식 19의 화합물 1몰에 대하여 0.1 내지 5몰, 바람직하게는 1몰의 양으로 사용된다.
이 반응은 일반적으로 산화반응은 정상압력에서 수행된다. 그러나 승압 또는 감압하에서 산화반응을 수행하는 것도 가능하다.
이 반응은 일반적으로 각각의 용매의 환류 온도에서 수행된다.
일반식 15 및 19의 화합물은 그 자체 공지된 것이나 바람직하게는 종래의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 18의 화합물은 신규한 것이며, 먼저 18-크라운-6-에테르 존재하의 용매에서 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 화합물과 반응시켜, 화학식 22의 화합물을 제조하고, 불활성 용매중에서 암모늄 아세테이트와 반응시키는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
E-CO 2 -R 45 (20)
(식중, E는 상기와 동일한 의미를 가지며, R45는 C1-C4-알킬을 나타낸다)
(식중, R6는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
(식중, R6및 E는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
이 방법의 제1단계의 용매로 상기 언급된 에테르 및 탄화수소가 적합하며, 테트라히드로푸란이 적합하다.
화학식 22의 화합물과의 반응에 적합한 용매로는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 도는 이소프로판올과 같은 알콜이며, 에탄올이 바람직하다.
모든 단계의 방법은 해당 용매의 환류 온도 및 정상압력하에서 수행한다.
화학식 20 및 21의 화합물은 몇몇 경우에 공지된 것이거나 또는 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 22의 화합물은 부분적으로 신규한 것이며 상기 설명한 것처럼 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 및 1a의 화합물은 예견할 수 없었던 제약적 작용스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1 및 1a의 화합물은 선행 기술과 비교하여 월등한 유용한 약물학적 특성을 갖고, 특히 이들은 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CEPT)의 극히 효과적인 억제제이고, 역 콜레스테롤 전달을 촉진한다. 본 발명에 따른 활성 화합물 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 동시에 혈액 중의 L이 콜레스테롤 수준을 저하시킨다. 따라서, 이들은 주요하게 고지질단백질혈증, 이상지질단백질혈증, 고트리플리세라이드혈증, 과지질혈증 또는 동맥경화증의 치료를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 물질의 약물학적 작용은 하기 시험으로 결정하였다.
CEPT 억제시험
CEPT의 수득
CEPT는 차등 원심분리법 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제된 형태로 사람 혈장으로부터 수득하여, 시험용으로 사용하였다. 이 목적을 위해, 사람 혈장을 NaBr을 사용하여 ㎖당 1.21g의 밀도까지 조정하고, 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심분리하였다. 저부 분획 (d>1.21g/㎖)를 세파덱스 페닐-세파로스 4B(등록상표 Sephadex phenyl-sepharose 4B, Pharmacia) 칼럼에 걸고, 0.15 M NaCl/0.001M의 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척한 다음, 증류수로 용출시킨다. CEPT-활성 분획을 모으고, 50mM의 나트륨 아세테이트(pH 4.5)에 대해 투석시키고, CM-세파로스(등록상표 sepharose, Pharmacia) 칼럼에 적용하였다. 이어서, 칼럼을 직선 농도 구배 (0-1 M의 NaCl)을 사용하여 용출시켰다. CEPT 분획을 모아 10mM의 트리스 HCl (pH 7.4)에 대해 투석시킨 다음, 모노 Q(등록상표 Mono Q) 칼럼(Pharmacia) 상의 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
방사성 동위 원소 라벨링된 HDL의 수득
사람의 새로운 ESTA 혈장 50㎖ NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심분리하였다. 상층 상을 사용하여 저온 LDL을 수득하였다. 하층 상을 PDB 완충액(10mM의 트리스 HCL(pH 7.4), 0.15 mM의 nAcL, 1mM EDTA, 0.02%의 NaN3)3×4ℓ에 대해 투석시켰다. 이어서3H-콜레스테롤 (Dupont NET-725; 에탄올 중에 용해된 1 μC㎕) 20㎕를 보유액 부피 10㎖당 가하고, 혼합물 N2하에 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
이어서, 혼합물을 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 20℃에서 18시간 동안 원심분리하였다. 상층 상을 회수하고, 지질단백질 분획을 차등 원심분리법으로 정제하였다. 이 목적을 위해, 분리된, 라벨된 지질단백질 분획을 NaBr을 사용하여 밀도 1.26까지 조정하였다. 이 용액 각 4㎖를 원심분리기 관 (SW 40회전기)에서 밀도 1.21의 용액 4㎖및 밀도 1.063의 용액(PDB 완충액 및 NaBr으로부터 밀도 용액) 4.5㎖의 층으로 덮은 다음, SW 40회전기에서 38,000rpm 으로 20℃에서 24시간동안 원심분리하엿다. 밀도 1.063 및 1.21 사이에 놓여 있고 라벨링된 HDL을 함유하는 중간층을 PDB 완충액 3×100 부피에 대해 4℃에서 투석시켰다.
보유액은 방사성 라베링된3H-CE-HDL을 함유하고, ㎖당 약 5×106cpm 까지 조정하여 이를 시험용으로 사용하였다.
CEPT 시험
CEPT 활성을 시험하기 위해, 사람 HD 지질단백질에서 비오틴화된 LD 지질단백질로의3H-콜레스테롤에스테르의 전달을 측정하였다.
반응을 스트랩타비딘-SPA (등록상표) 비드(Amersham)을 가하여 종결시키고, 전달된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 직접 측정하였다.
시험 혼합물 중에서, HDL-3H-콜레스테롤 에스테르 (∼50,000cpm) 10㎕ 및 시험되는 물질의 용액(10%의 DMSO/1%의 RAS 중에 용해됨) 3㎕와 함께 50mM의 헤페스/0.15 M의 NaCl/0.1%의 소혈청 알부민/0.05%의 NaN3 (pH 7.4)중에서 비오틴-L이 (Amersham) 10㎕와 함께 37℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이어서, SPA-스텝타비딘 비드 용액(TRKQ 7005) 200㎕을 가하고, 혼합물을 흔들면서 1시간 동안 추가로 반응시킨 다음, 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 대조군으로, 환충액 10㎕, 4℃에서 CEPT 10㎕ 및 37℃에서 CEPT 10㎕로의 대응 반응액을 사용하였다. 37℃에서 CEPT로 대조혼합물 중으로 전달된 활성을 100%의 전달로 평가하였다. 이 전달이 반으로 감소되는 물질 농도를 IC50값으로 나타내었다.
하기표 1에서, IC50 값 (물/ℓ)를 CEPT 억제제에 대해 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 탈체 활성
사육된 시리안 골든(Syrian Golden) 햄스터를 24시간 동안 금식시킨 후 마취시켰다. (아트로핀 0.8 ㎎/㎏, 케타베드(등록상표 Ketavet) 0.8 ㎎/㎏, 30분 후 넴부탈 50㎎/㎏), 이어서, 경부 정맥을 노출시키고 캐뉼라를 삽입하였다. 시험 물질을 적절한 용매(대개 Adalat placebo 용액: 글리세롤 60g H2O 100 ㎖, PEG-400 잔량 1000㎖) 중에 용해시키고, 경부 정맥에 삽입된 PE 카테테르를 통하여 동물에게 투여하였다. 대조 동물에게 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 주입하엿다. 이어서, 정맥을 묶고, 상처를 봉하였다. 또한, 시험 물질의 투여는 DMSO 중에 용해시키고 위관에 의해 0.5%의 타일로스(Tylose) 중에 현탁시킨 물질을 경구 투여시킴으로써 수행하였다. 대조 동물에게 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 주입하였다.
다양한 시간 후 (투여 후 24시간 이하) 혈액 (약 250㎖)를 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 동물로부터 취하였다. 응고를 4℃에서 하룻밤 반응시켜 종결시킨 다음, 원심 분리를 10분 동안 6000×g에서 수행하엿다. 얻어진 혈청에서, CEPT 활성을 변경된 CEPT 시험에 의해 측정하였다. 상기한 CEPT 시험에서와 같이, HD 지질단백질에서 비오틴화된 LD 지질단백질로의3H-콜레스테롤 에스테르의 전달을 측정하였다.
반응을 스트렙타비딘-SPA (등록상표) 비드 (Amersham)을 가하여 종결시키고 전달된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 직접 측정하였다.
시험 혼합물을 "CEPT 시험"에 기술된 바와 같이 수행하였다. 혈청의 경우, CEPT 10㎕만을 대응 혈청 시료 10 ㎕ 로 대체하였다. 대조군으로, 비처리된 동물의 혈청의 대응 반응액을 사용하였다.
대조 혈청으로 대조 혼합물 중으로 전달된 활성을 100%의 전달로 평가하였다. 이 전다이 반으로 감소되는 물질 농도를 ED50값으로 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에 생체내 활성
지질단백질 및 트리그리세라이드에 대한 경구 작용을 측정하기 위한 실험에서 DMSO 중에 용해된 시험 물질 및 위관에 의해 현탁된 0.5%의 타일로스를 사육한 시리안 골든 햄스터에게 경구 투여하였다. CEPT 활성을 측정하기 위해, 혈액(약 250㎕)를 실험 시작 전 안와 뒤를 펀치시켜 취하였다. 이어서, 시험 물질을 위관에 의해 경구 투여하였다. 대조 동물에게 제거하고 혈액을 다양한 시간(물질 투여 24시간 이하)에 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 취하였다.
응고를 4℃에서 하룻밤 배양시켜 종결시킨 다음 6000xg에서 원심분리를 10분 동안 수행하였다. 얻어진 혈청에서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 함량을 변경된 시판용 효소 시험(콜레스테롤 효소 14366 Merck, 트리글리세라이드 14364 Merck)을 사용하여 측정하였다. 혈청을 생리 식염수 용액을 사용하여 적절하게 희석시켰다.
혈청 희석액 100㎕를 96-홀 판에서 시험 물질 100㎕와 혼합시키고 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 이어서, 광학 밀도를 자동 판 기록 장치를 사용하여 파장 492nm에서 측정하였다. 시료에 함유된 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도를 평행하게 측정된 표준곡선을 사용하여 측정하였다.
HDL 톨레스테롤의 함량의 측정은 시약 혼합물 (Sigma 352-4 HDL 콜레스테롤 시약)에 의해 ApoB 함유 지질 단백질의 침전 후 제조자의 지시에 따라 수행하였다.
유전자 전환 hCEPT 생쥐의 생체내 활성
사육한 유전자 전환 생쥐(Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301)에게 먹이 공급으로 시험되는 물질을 투여하였다. 실험 시작전, 혈액을 쥐로부터 안와 뒤에서 취하여 혈청 중의 콜레스티롤 및 트리글리세라이드를 측정하였다. 햄스터에 대해 상기한 바와같이 혈청을 4℃에서 하룻밤 배양하고, 후속적으로 6000×g에서 원심 분리시켜서 얻었다. 1주일 후, 혈액을 생쥐로부터 다시 취하여 지질단백질 및 트리글리세라이드를 측정하였다. 측정된 변수의 변화는 출발 값과 비교하여 퍼센트 변화로 나타내었다.
추가로, 본 발명은 화학식 1 및 1a의 시클로알카노 피리딘과 가족성 고단백질혈증, 비만(지방과다증) 및 당뇨증의 치료를 위한 글루코시다제 및(또는) 아밀라제 억제제의 배합에 관한 것이다. 본 발명에 명세서에서 글루코시다제 및(또는) 아밀라제 억제제는 예를 들어, 아크르보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25637, 카미글리보스 (MDL-73945), 텐다미스테이트, AI-3688, 트레스타틴, 파라디미신-Q 및 살보스타틴이다.
아크르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 또는 보글리보스와 상기한 본 발명에 따른 화학식 1 및 1a의 화합물의 배합이 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 이상지방혈증, 합병 고지방혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세라이드혈증을 치료하는데 콜레스테롤 감소 바스타틴 또는 ApoB 감소 성분과 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기한 배합은 관상 동맥 심장병의 1차 또는 2차 예방을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 명세서의 바스타틴은 예를 들어, 로바스타틴, 삼바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴이다. ApoB 감소제는 예를 들어, MTP 억제제이다.
상기한 본 발명에 따른 화학식 1 및 1a의 화합물 중 하나와 세라바스타틴 또는 ApoB 억제제의 배합이 바람직하다.
신규의 활성 화합물은 불활성, 비독성, 제약상 적절한 부형제 또는 용매를 사용하여 정제, 피복된 정제, 환약, 그래뉼, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액과 같은 통상의 제형으로 공지된 방법으로 전환시킬수 있다. 이 경우에서, 치료상 활성 화합물은 총 혼합물의 대략 0.5 내지 90중량%의 농도, 즉 지시된 투여 범위를 성취하기 위해 적절한 양으로 각 경우에 존재해야 하였다.
제형은 예를 들어 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제와 적당하다면, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 양을 늘림으로써 제조하고, 예를 들어, 물을 희석제로 사용하는 경우 임의로 보조 용매로 유기 용매를 사용하는 것은 가능하다.
투여는 통상의 방법, 정맥, 비경구, 설하 또는 경구, 바람직하게는 경구로 일어난다.
비경구 투여의 경우에서, 활성 화합물의 용액은 적절한 액체 부형제 물질을 사용히여 이용할 수 있다.
일반적으로, 정맥 투여의 경우에서 효과적인 결과를 성취하기 위해 체중 kg 당 대략 0.001 내지 1mg, 바람직하게 대략 0.01 내지 0.5mg의 양으로 투여하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌고, 경구 투여의 경우에서 투여량은 체중 kg 대략 0.01 내지 20mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다.
그럼에도 불구하고 적당하다면, 의약에 대해 각 행동에서 체중 또는 투여 경로의 형태에 따라 주로 그의 제형의 방법 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격을 상기한 양으로부터 유도하는 것이 필요하다. 따라서, 다른 경우에서, 상기한 최상 한계가 초과되어야 하는 반면, 몇몇 경우에서는 상기한 최소량 보다 더 작게 조절하는 것이 충분할 수 있다. 비교적 다량의 투여의 경우에서, 1일에 걸쳐 몇 번의 각 투여량으로 이들을 나누는 것이 타당할 것이다.
사용된 약어
Cy는 시클로헥산
EA는 에틸아세테이트
PE는 페트롤륨 에테르
THF는 테트라히드로푸란
DAST는 디에틸아미노-술러 트리플루오라이드
PST는 파라-톨루엔술폰산
PDC는 피리디늄 디크로메이트
PE/EA는 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트
Tol은 톨루엔
출발화합물
[실시예 I]
메틸 4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
50.14g (0.404몰)의 p-플루오로벤즈알데하이드, 45.3g(0.404몰)의 1,3-시클로헥산디온 및 57.89g(0.404몰)의 메틸 3-아미노-4-메틸-펜트-2-에노에이트를 1000ml 의 에탄올 중에 환류하에서 60시간 동안 비등하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 건조하였다. 이 잔류물을 500ml 의 고온의 톨루엔에 용해하고, 이 용액을 1리터의 페트롤륨 에테르와 함께 냉각 처리하고, 결정화한 산물을 흡입하여 여과하였다. 수율 100.8g(이론치의 72.6%)
Rf=0.15(톨루엔/EA 8:1)
[실시예 II]
메틸 4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
30.44g(0.1341몰)의 2,3-디히드로-5,6-디시아노-p-밴조퀴논(DDQ)를 645g의 디클로로메탄 중의 실시예 1의 화합물 46.04g(0.1341몰)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 고형물을 500ml 의 실리카 겔 60을 통하여 흡인법으로 여과하고, 700ml 의 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 모아 농축하여 건조하였다. 수율 24.2g(이론치의 52.87%)
Rf=0.54(톨루엔/EA 8:2)
[실시예 III]
메틸 4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
70.64g(0.207몰)의 실시예 2로 부터의 화합물을 아르곤 하에서 706g의 톨루엔에 용해하고, 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 288ml (0.228 몰; 1.1당량)의 디이소부틸알루미늄 히드리드(DIBAL-H; 톨루엔 중의 1.0몰)를 20분에 걸쳐 적가하였다. -789℃에서 5분동안 교반한 후에 35ml (0.15당량)의 DIBAL-H를 다시 첨가하고, 이 혼합물을 10분에 걸쳐 교반하였다. 500ml 의 20% 농도의 칼륨 타르트레이트 용액을 -78℃에서 적가하고, 이 온도를 천천히 20℃의 농도의 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 -78℃에서 적사하고, 이 온도를 천천히 20℃ 승온하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 톨루엔, 톨루엔/EA 혼합물(9:1, 8:2)을 사용하는 실리카 겔 60 1000ml을 사용하는 크로마토그래피로 정제 하였다. 목적의 화합물을 함유하는 분획을 모아 100ml 로 농축하고, 페트롤륨 에테르를 처리하였다. 침전된 결정물을 흡인법으로 여거하고, 밤새 고진공하에서 건조하였다. 수율: 제1분획: 61.69g(이론치의 86.8%), 제2분획 6.34g(이론치의 8.9%)
Rf=0.14(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 IV]
메틸 5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
68.0g(0.198몰)의 실시예 3의 화합물을 340g을 DMF에 용해하고, 59.69g(0.366몰 :2당량)의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 48.54g(0.713몰; 3.6당량)의 이미다졸 및 0.484g(0.003396몰, 0.02당량)의 N-디메틸아미노피리딘을 연속적으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 800ml 의 염화암모늄 용액 및 400ml의 에틸 아세테이트로 분해하고, 6몰의 염산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 적정하였다. 유기 상을 여거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농출하였다. 톨루엔 중에 용해한 잔류물을 1800ml 의 실리카 겔에 적용하고, 초기에는 톨루엔으로 그후 톨루엔/EA (9:1)로 용리하였다. 용리물을 농출한 후에 백색의 결정성 산물을 수득하였다. 수율 : 87.5g(이론치의 96.7%)
Rf=0.68(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 V]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오르페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
87.4g(0.191몰)의 실시예 IV의 화합물을 500g의 톨루엔에 용해하고, 아르곤 하에 -78℃로 냉각하였다. 690ml (0.690몰 ; 3.61당량) DIBAL-H (톨루엔 중의 1.0몰)를 1시간 동안 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 30ml 의 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 이 용액에 주의 깊게 첨가하고 -78℃로 냉각하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 400ml 의 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 마지막으로 1.2 리터의 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 첨가하여, 두 층의 거의 투명한 용액이 점차 형성되었다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 여과하고, 농축하였다. 반고형의 잔류물을 400ml 의 톨루엔 중에 용해하고, 이 용액을 톨루엔으로 앞서 평형된 1100ml 의 실리카겔 60에 적용하고, 톨루엔, 및 톨루엔/EA (9:1)로 연속적으로 용리하였다. 목적의 화합물을 함유하는 분획을 농축하여 회수되 오일을 페트롤륨 에테르로 처리하여 결정의 마그마가 침전되었다. 수율: 75.52g (이론치의 92.0%)
Rf=0.28(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 VI]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오르페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르브알데히드
31.8g(0.312몰; 2당량)의 중성 알루미나 및 67.3g(0.312몰: 2당량)의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 671g 중의 디클로로메탄 중의 67.1g (0.156몰)의 실시예 V의 화합물 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 1000ml 의 실리카 겔 60(건조)에 적용하고, 먼저 톨루엔으로, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용리하였다. 목적의 화합물을 함유하는 분획을 농축하여 침전된 물질을 흡인법으로 여과하고, 적은 양의 톨루엔으로 세척하였다. 수득된 물질을 100ml 의 톨루엔에 용해하고, 이 용액을 250ml의 실리카겔 60에 적용하고, 톨루엔 및 톨루엔/EA (9:1)로 용리하였다. 용리물을 농축하고, 그 결과의 오일을 페트롤륨 에테르를 사용하여 결정화하였다. 수율 : 1차 분획 28.8g(이론치의 43.1%, 2차 분획 10.05g (이론치의 15.1%)
Rf=0.72(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 VII]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오르페닐)-3-[히드록시-4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(부분입체 이성질체 A/ 부분입체 이성질체 B 혼합물)
341mg(14.03 mmol; 6당량)의 마그네슘 터닝을 먼저 30ml 의 THF에 도입하고, 이 혼합물을 아르곤하에서 환류온도로 가열하고, 1.052g(4.676 mmol: 2당량)의 4-브로모벤조트리플루오라이드를 주사기를 통하여 순수한 형태로 적가하였다.
이 혼합물을 45분 동안 환류 온도에서 비등하고 실온으로 냉각하였다.(그리냐르 시약) 1.0g (2.338 mmol)의 실시예 II의 화합물을 20ml 의 THF에 용해하고, 아르곤하에서 약 -78℃로 냉각하고, 교반하면서 그리냐르 시약을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 200ml 의 농축 염화암모늄 용액 및 250ml 의 에틸 아세테이트 용액으로 교반하면서 분배하고, 유기상을 여과하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아 황산나트륨으로 겆조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 밤새 고진공하에서 건조하였다. 수율 : 1.18g(이론치의 97.5%; 부분입체 이성질체 A/ 부분입체 이성질체 B 혼합물)
두쌍의 부분입체 이성질체 (부분입체 이성질체 A/ 부분입체 이성질체 B 혼합물)의 분리는 시클로헥산으로 평형된 100ml의 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피하여 수행하였다. 4ml의 시클로헥산에 용해된 부분입체 이성질체 혼합물을 실리카겔 60상에 시클로헥산으로 먼저 용리하고, 후에 시클로헥산/THF (9:1)로 용리하였다. 분획을 농축한 후에 두쌍의 부분입체 이성질체를 수득하였다.
수율: 부분입체 이성질체 A : 789mg(이론치의 65.2%)
Rf=0.42(Cy:THF 9:1)
수율: 부분입체 이성질체 B : 410mg(이론치의 33.9%)
Rf=0.24(Cy:THF 9:1)
[실시예 VIII]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오르페닐)-3-[플루오로-_4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (부분입체 이성질체 A/ 부분입체 이성질체 B 혼합물)
0.302ml의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (DAST)를 아르곤 분위기하에서 70ml의 디클로로메탄 중의 실시예 VII의 부분입체 이성질체 혼합물 A/B 876mg(1.521 mmol)의 용액에 주사기를 통하여 -78℃에서 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 후 반응 용액을 교반하면서 에틸 아세테이트/염화암모늄 용액에 첨가하고, 유기상을 여거하고, 수성상을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 전체 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 고진공하에서 건조하였다. 수율 : 690mg (이론치의 78.5%)
Rf=0.57(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 IX]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (부분입체 이성질체 A)
실시예 VIII과 유사하게, 10ml의 디클로로메탄 중의 실시예 VII로 부터의 화합물 부분입체 이성질체 A 250mg(0.436 mmol)을 0.086ml의 DAST (0.654 mmol: 1.5당량)과 -78℃에서 반응시켰다. 수율 : 246mg(이론치의 98.4%)
Rf=0.76(Cy:THF 9:1)
[실시예 Ⅹ]
5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (부분이성질체 B)
실시예 Ⅷ과 유사하게, 10ml의 디클로로메탄 중의 실시예 Ⅶ로 부터의 화합물 부분입체 이성질체 B 250mg(0.436 mmol)을 0.086ml의 DAST(0.654 mmol; 1.5당량)과 -78℃에서 반응시켰다. 수율 : 246mg(이론치의 98.4%)
Rf=0.76(Cy/THF 9:1)
[실시예 XI]
8-브로모-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
9.3mg(52.0 mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 500mg의 아조비스이소부티로니트릴을 아르곤 분위기하에서 500ml의 사염화탄소 중의 실시예 X의 화합물 18.7g(32.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하면 10분 후에 격렬한 반응이 시작되었다. 2.5시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 흡인법으로 여과하고, 여과물을 농축하였다. 이 조 산물을 Cy:EA 15:1을 사용하는 실리카 겔 60 상에서 용리하고, 분획을 농축하고, 잔류물을 고진공하에서 건조하였다. 수율 : 9.9g(이론치 47%)
Rf=0.58(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 XⅡ]
8-부틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
179mg의 구리 (I) 시아나이드 (2mmol)을 아르곤 하에서 3ml의 무수 톨루엔에 현탁하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 2.6ml 무수 THF에 현탁하고, -65℃로 냉각하였다. 2.5ml의 1.6몰 N-부틸리튬 용액 (4mmol)을 이온도에서 적가하고, 이 혼합물을 온도를 -30℃로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 2ml의 무수 THF 중의 실시예 XI의 화합물 654mg(1mmol)의 용액을 이 용액에 -65℃에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 작업중 4.5ml의 포화 염화암모늄 용액 및 0.5ml의 농축 암모니아 용액을 처리하고, 30ml의 물로 희석하고, 가각?? 15ml의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 산물을 Cy:EA 98:2를 사용하여 실리카 겔 상에서 용리하였다(0.04-0.0063 mm), 수율 : 200mg (이론치의 32%)
Rf=0.33(톨루엔/EA 98:2)
[실시예 XⅢ]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6-디히드로퀴놀린-5-올
10.9ml의 1.1몰 테트라틸암모늄 플루오라이드 용액을 실온에서 13ml의 THF 중의 1.3g(2mmol)의 8-브로모-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로메틸페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 10ml의 물 및 50ml의 톨루엔의 혼합물을 교반하면서 첨가하였다. 그 상을 분리하고 수성상을 톨루엔으로 재추출하였다. 유기상을 모아, 중화될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 그 상을 분리하고 수성상을 톨루엔으로 재추출하였다. 유기상을 모아, 중화될 때까지 물로 세턱하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조 산물을 Cy:EA 8:2를 사용하여 실리카 겔 상에서 용리하고 (0.04-0.063mm), 분획을 농축하고 산물을 결정화하였다. 수율 : 640mg(이론치의 70%)
Rf=0.17(톨루엔/EA 8:2)
[실시예 XIV]
1-시클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판-1,3-디온
1.97kg의 칼륨 t-부톡시드, 2.26kg의 메틸 시클로펜탄카르복실레이트, 1.66g의 p-트리플루오로메틸아세토페논 및 36g의 18-크라운-6-에테르를 18리터의 테트라히드로푸란 중에서 4시간 동안 환류하였다. 반응의 켄칭은 실온에서 10%의 농도의 염산 16리터를 사용하여 수행하였다. 수성상을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 유기상을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매를 증류한 후, 잔류물을 1.5 mbar의 오일 펌프 진공하에서 증류하였다. 1.664kg의 1-시클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판-1,3-디온을 오일로서 생성하고, 방치하여 완전히 결정화 하였다.
비등점 : 138-145℃/1.5 mbar
[실시예 ⅩⅤ]
3-아미노-3-시클로펜틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로페논
1622.6g의 1-시클로펜틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판-1,3-디온 및 730g의 아세트산암모늄을 4.9리터의 에탄올 중에서 밤새 환류하였다. 에탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 4리터의 염화메틸렌으로 취하였다. 이 용액을 물로 1회 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하였다. 염화메틸렌을 증류한 후에 잔류물을 6리터의 뜨거운 시클로헥산으로 재결정하였다. 건조 후, HPLC에 따라 순도 98.6%의 1018g의 무색의 결정을 생성하였다.
융점 : 106℃
TLC Rf=0.2(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)
[실시예 ⅩⅥ]
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온
974g의 3-아미노-3-시클로펜틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로페논, 714g의 디메돈, 647.8g의 p-플루오로벤조알데히드 및 139.36ml의 트리플루오로아세트산을 15리터의 디이소프로필 에테르 중에서 5시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 침전된 결정을 흡인법으로 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하였다. HPLC 에 따라 98.9%의 순도를 갖는 843g의 생성물을 수득하였다.
융점 :117℃
TLC Rf=0.2(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)
제조예
[실시예 1]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 (부분입체 이성질체 A/부분이성질체 B 혼합물)
3몰의 염산 10ml을 실시예 XIII의 화합물 680kg(1.177mmol)에 첨가하고, 30ml의 메탄올 및 15ml의 THF에 용해하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 100ml의 포화 탄화수소나트륨 용액에 부어 교반하고, 100ml의 에틸 아세테이트 층으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기상을 모아 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 50g의 실리카 겔 60 상에서 톨루엔 및 톨루엔/EA (8:2)를 연속적으로 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율 : 240mg(이론치의 44.2%)
Rf=0.19(톨루엔/EA 9:1)
[실시예 2]
4-(플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 (부분이성질체 A)
실시예 1과 유사하게, 9ml의 메탄올 및 9ml의 THF 중의 223mg(0.387 mmol)의 실시예 IX의 화합물을 실온에서 3몰의 염산 3ml과 함께 밤새 교반하였다. 시클로헥산으로 미리 평형시킨 40ml의 실리카 겔 60 상에서 10 내지 20%의 농도 구배의 THF가 첨가된 시클로헥산을 사용하여 용리하는 크로마토그래피를 수행하였다.
수율 : 182mg (이론치의 98.9%)
Rf =0.41 (Cy/THF 8:1)
[실시예 3]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 (부분이성질체 B)
실시예 1과 유사하게, 9ml의 메탄올 및 9ml의 THF 중의 236mg(0.410 mmol)의 실시예 X의 화합물을 실온에서 3몰의 염산 3ml과 함께 밤새 교반하였다. 시클로헥산으로 미리 평형시킨 40ml의 실리카 겔 60 상에서 10 내지 20%의 농도 구배의 THF가 첨가된 시클로헥산을 사용하여 용리하는 크로마토그래피를 수행하였다.
수율 : 182mg (이론치의 98.9%)
Rf =0.41 (Cy/THF 8:1)
[실시예 4 및 실시예 5]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 (거울상 이성질체 I 및 II)
실시예 3의 부분입체 이성질체 B의 화합물 82mg을 8ml의 n-헵탄 및 2-프로판올(9:1)의 혼합물에 용해하고, 예비 HPLC 칼럼 (250×20mm, 키랄셀 OD로 충진: 20㎛)상에서 분리하였다. 사용된 용리액은 n-헵탄 (LiChrosolv) 및 2-프로판올(98:2)의 혼합물이다. 각각의 경우에 0.4ml의 20회 주입으로 40℃의 온도에서 7.0ml/분의 유동 속도로 30분 동안 수행하였다. (230nm에서 탐지). 전반부의 피크(거울상 이성질체 I: 보류 6.13분 및 후반분의 피크(거울상 이성질체 II, 보류 8.10분)을 키랄셀 OD 칼럼에서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하여 다시 크로마토그래피하였다.
거울상 이성질체 I의 수율 : 39mg (이론치의 45.1%)
거울상 이성질체 II의 수율 : 32mg (이론치의 39.6%)
분석 HPLC:
칼럼 : 250×4.6mm (키랄셀 OD-H ;5㎛)
유동 속도 : 1.0ml/분
용리액 :98%의 n-헵탄 (LiChrosolv), 2%의 2-프로판올
온도 : 40℃
부하 부피 : 10㎛
감지 : 220nm
[실시예 6]
8-부틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올
실시예 XII의 화합물 180mg(0.28 mmol)을 16.8ml의 THF 및 2.8ml의 3몰 염산의 용액중에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 70ml의 탄산수소나트륨 용액에서 교반하고, 20ml의 톨루엔으로 희석하였다. 유기상을 여거하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 산물을 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 실리카 겔 60 25g상에서 용리하였다.
수율 : 44mg (이론치의 30%)
Rf =0.20(Cy/EA 9:1)
[실시예 7]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-온
11.16g(109.2mmol)의 중성 알루미나 및 23.54g의 피리디늄 클로로크로메이트를 나누어서 교반하여 655ml의 디클로로메탄 중의 실시예 2의 화합물 16g(36.4mmol)의 용액과 함께 격렬히 교반하였다. 1시간 후에, 140g의 실리카겔 60을 첨가하고, 고형물을 흡인법으로 여과하였다. 용리물을 농축하여 건조하였다.
수율 : 10.5g(이론치의 70%)
Rf=0.55(Cy/EA 6:4)
[실시예 8]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-온
n-헥산 중의 1.6몰 n-부틸리튬 용액 0.88ml(1.4mmol) 및 0.20ml의 디이소프로필아민을 아르곤하에서 -70℃에서 4ml의 무수 THF에서 교반하고, 이 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 7의 화합물 (460mg, 1mmol)의 용액을 -50℃에서 이 용액에 적가하고, 1시간 더 교반하였다. 이어서, 1ml의 무수 THF 중의 335mg(1.4mmol)의 트리플루오로메틸 벤질 브로마이드의 용액을 적가하고 1시간 후에 -50℃에서 이 혼합물을 물로 가수분해하였다. 작업중 5% 농도의 염화나트륨 및 톨루엔의 혼합물을 교반하고, 이상을 분리하고 수성상을 재추출하여, 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 산물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 90g의 실리카겔 60상에서 용리하였다.
수율 :443mg(이론치의 72%)
Rf=0.23(Cy/EA 9:1)
[실시예 9]
4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올
톨루엔 중의 1몰 디이소부틸알루미늄 히드리드 용액 (DIBAL-H) 0.48ml을 1.6ml의 톨루엔 중의 100mg(0.32mmol)의 실시예 8의 화합물의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 2시간 후에, 이 혼합물을 20% 농도의 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액 5ml을 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 산물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15를 사용하여 90g의 실리카겔 60상에서 용리하였다.
수율 :58mg(이론치의 59%)
Rf=0.23(Cy/EA 85:15)
[실시예 367]
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
28리터의 염화메틸렌 중의 7021.3g의 이산화망간(활성)을 사용하여 843g의 2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온을 1시간 동안 실온에서 피리딘으로 산화하였다. 이산화망간을 분리한 후에, 염화메틸렌을 증류하고, 잔류물을 페트롤륨 에테르로 재결정하였다. HPLC에 따라 99.3%의 순도를 갖는 결정 918g을 생성하였다. 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의하여 콜루엔/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 결정 모액으로부터 동질의 168g을 수득하는 것도 가능하였다.
TLC Rf: 0.8(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)
융점 :186℃
[실시예 368]
[2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온
6리터의 테트라히드로푸란 중에서, 56.4g의 1R,2S-아미노인다놀 및 800g의 보란 디에틸아닐린 착화합물을 사용하여 625.3g의 2-시클로펜틸-4-94-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온을 0 내지 -5℃에서 환원시켰다. 반응의 켄칭은 대략 20시간 후에, 500ml의 1,2-에탄디올을 사용하여 수행하였다. 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 그 결과의 오일을 에틸 아세테이트로 취하고, 2N의 염산 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세턱한 후에 건조하고 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 시클로헥산으로 재결정하였다. HPLC(97.4%)에 따라 99.4%의 순도를 갖는 무색의 결정 574g을 생성하였다.
융점 :114℃
TLC : Rf: 0.2(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1)
[실시예 369]
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온
a) 5.4리터의 톨루엔에 용해된 574g의 [2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온 및 522ml의 루티딘을 -5℃ 내지 실온에서 2.5 시간에 걸쳐 593.2g의 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 및 1리터의 톨루엔의 혼합물과 반응시켰다. 이 반응을 10%의 농도의 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 유기상을 0.1N 염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하였다. 용매를 진공하에서 증류한 후에, 잔류물을 에탄올로 재결정하였다. HPLC (98.7%)에 따라 순도 99.2%의 순도를 갖는 무색의 결정 633g을 생성하였다.
융점 : 108℃
TLC : Rf: 0.8(페트롤륨 에테르/ 에틸 아세테이트 9:1)
b) 320mg의 이산화망간 (머크사 주문 번호 805958, 90%, 침전물, 활성)을 2ml의 디클로로메탄에 용해된 50mg의 신- 및 50mg의 안티-[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올에 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 직접 급속 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 15:1을 사용한 크로마토그래피로 93mg의 산물을 생성하였다.
TLC : Rf: 0.6(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1)
[실시예 370]
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올
16.5ml의 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)-디히드로알루미네이트 용액 (톨루엔 중의 65% 농도)를 60ml의 톨루엔에 용해된 9g의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온에 적가하였다. 3.5시간 후에 메탄올을 사용하여 이 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 칼륨 나트륨타르트레이트 용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하였다. 진공하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 페트롤륨 에테르로 재결정하였다. HPLC (99.0%)에 따라 99.4%의 순도를 갖는 무색의 결정 4.8g을 생성하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 결정화 모액으로부터 동질의 1.8g의 산물을 수득하는 것도 가능하다.
융점: 142℃
TLC : Rf: 0.5(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1)
[실시예 371]
5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
10ml의 톨루엔에 용해된 1.46g의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드를 37.8ml의 톨루엔 중에 용해된 3.8g의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올에 -5℃에서 적가하였다. 30분 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 이 반응을 켄칭하고, 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 유기상을 세척하고, 건조하였다. 용매를 진공하에서 증류 제거한 후에, 잔류물을 에탄올로 재결정하였다. HPLC에 따라 99.4%의 순도를 갖는 무색의 결정 3.33g을 생성하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 10:1을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 결정화 모액으로부터 동질의 0.26g의 산물을 수득하는 것도 가능하다.
융점: 128℃
TLC : Rf: 0.8(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1)
[실시예 372]
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
25ml의 톨루엔 중에서, 2g의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올 및 2.14ml N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필아민을 아르곤 분위기하에서 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 공정은 포화 탄산수소나트륨 수용액를 붓고, 유기상을 분리하고, 포호 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 유기상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 새롭게 추출하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 수행하였다. 이 잔류물을 뜨거운 에탄올로 재결정하고, 건조한 후 HPLC에 따라 99.4%의 순도를 갖는 무색의 결정 1.3g을 생성하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 10:1을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 결정화 모액으로부터 동질의 0.3g의 산물을 수득하는 것도 가능하였다.
[실시예 373]
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올
110g의 5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린을 913ml의 5N 염산, 1364ml의 메탄올 및 902ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에서 2시간 동안 40℃로 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이 반응액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포호 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 세척한 후에, 유기상을 건조하였다. 용매를 진공하에서 증류한 후에 잔류물을 시클로헥산으로 재결정하였다. 오일 펌프의 진공하에서 건조한 후 HPLC(99.5%)에 따라 99.4%의 순도를 갖는 무색의 결정 71.1g을 생성하였다. 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 7:1을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 결정화 모액으로부터 동질의 10.8g의 산물을 수득하는 것도 가능하다.
융점: 140℃
TLC : Rf: 0.2(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 9:1)
본 발명에 의하여 의약, 특히 과지방단백질혈증 및 동맥경화증의 치료용 의약에 활성 화합물로서 적합한 시클로알카노-피리딘을 임의로 상이한 반응기에 따라 상응하는 시클로알카노-피리딘 알데히드를 적합한 유기금속성 화합물 또는 비티히 또는 그리냐르 시약과 반응시키거나, 또는 시클로알카노-피리딘 알콜 유형을 적합한 브롬 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Claims (11)
- 화학식 1의 실클로 알카노-피리딘 및 그 염 및 N-옥사이드,식중, A는 할로겐, 니트로 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시, 또는 식-NR3R4(식중 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 페닐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)의 기에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴을 나타내고, D는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 트리플로오로메톡시로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내며,식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기를 나타내거나 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 나타내거나 또는 S, N, 및(또는) O로 이루어지는 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 7-원의 임의로 벤조-융합된 포화 또는 불포화의 모노- 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, 적절하다면 N 반응기를 통하여 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 탄소수 6 내지 10의 아릴- 또는 트리플루오로 메틸-치환된 아릴 또는 S, N 및(또는) O의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조 융합된 방향족 5-원 내지 7-원 헤테로시클로 치환되거나, 및(또는) 식-OR10, -SR11, SO2R12또는 -NR13R14(식중 R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 그의 일부가 페닐, 할로겐, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 나타내고, R13및 R14는 동일하거나 상이하며, 상기 R3및 R4의 의미를 갖는다)로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식의 라디칼을 나타내고, R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16(식중, R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 상기 R3및 R4의 의미를 갖는다.)의 라디칼이거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기로 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 8아하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다. E는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 히드록실로 임의로 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, R1및 R2는 함께 카르보닐기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성하며,[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19은 수소, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 임의로 히드록실, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알콜시 또는 그의 일부가 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 20이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 8이하 및 9개 이하의 불소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고나, 또는 R20및 R21은 함께 3-원 내지 6-원의 카르보사이클을 형성하고, 적절하다면, 형성된 카르보사이클은 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬디오에 의해 또는 그의 일부가 동일하거나 상이한 방법으로 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실에 의하여 2회이하로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬에 의해, 및(또는) 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법을 6회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환될 수 있고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 또한 반복하여 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기 식의 라디칼에 의하여 임의로 치환되며, 1,2-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 동일하거나 상이한 방법으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합된 라디칼로 임의로 치환된다.(식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 나타내고, e는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 할로겐 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타낸다.)의 라디칼을 형성하고, R23및 R33은 함께 산소 또는 황원자 또는 식 SO, SO2또는 -NR34의 기(식중, R34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다)를 함유하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다.) 단, 화학식 1의 화합물에서 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외된다.
- 제1항에 있어서, A는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 페닐, 트리플루올메틸, 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내고,식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로헥실을 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 피리딜, 테트라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피롤리디닐, 인돌릴, 모로폴리닐, 임다졸릴, 벤조티아졸릴, 페녹사티인-2-일, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 퀴놀릴 또는 푸린-8-일을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, N 반응기를 통하여 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조옥사티아졸릴 또는 트리플루오로 메틸-치환된 페닐 또는 페닐로 동일하거나 상이한 방법으로 3회 이하로 치환되거나, 및(또는) 식 -OR10, -SR11또는 SO2R12(식중 R10, R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 그의 일부가 페닐, 불소, 염소 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 페닐을 나타낸다)의 기로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식의 라디칼을 나타내고, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16의 라디칼(식중, R7및 R16은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)이거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기에 의하여 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 6아하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다]E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며, R1및 R2는 함께 카르복실기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성한다.[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19은 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 히드록실 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 18이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, 또는 R20및 R21은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 형성하고, 카르보사이클은 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, 아지도, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시에 의하여 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬티오 또는 그의 일부가 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 또는 옥시아실, 트리플루오로메틸, 및(또는) 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환되고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기 식의 라디칼에 의하여 임의로 치환되며, 1,2-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 불소, 연소, 브롬, 페닐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합된 라디칼로 임의로 치환되며,{식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 5-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 나타내고, e는 수 1,2,3,4,5 또는 6을 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5 또는 6을 나타낸다.)의 라디칼을 형성한다)} 단, 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한 화학식 1의 시클로알카노-피리딘 및 그 염 및 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, A는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여, 또는 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, D는 니트로, 트리플루오로메틸, 페닐, 불소, 염소, 또는 브롬으로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 하기 식의 라디칼을 나타내고,식중, R5,R6및 R9는 서로 독립적으로 시클로프로필, 시클로헥실을 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 피리딜, 테트라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 페녹사티인-2-일, 인돌릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 퀴놀릴 또는 푸린-8-일을 나타내고, 여기서 사이클은 질소 함유 고리인 경우, N 반응기를 통하여 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 또는 트리플루오로 메틸-치환된 페닐 또는 페닐로 3회 이하 치환되거나, 및(또는) 식 -OR10, -SR11또는 SO2R12(식중 R10, R11및 R12는 서로 동일하거나 상이하며, 그의 일부가 페닐, 불소, 염소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 동일하거나 상이한 방법으로 2회 이하로 치환된 페닐을 나타낸다)의 기로 치환되거나, 또는 R5및(또는) R6은 식의 라디칼을 나타내고, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 알킬 또는 식 -NR15R16의 라디칼(식중, R7및 R16은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.)을 나타내거나, 또는 R7및 R8은 함께 식=O 또는 =NR17(식중 R17은 수소, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)을 형성하고, L은 히드록실기에 의하여 2회 이하로 임의로 치환된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, T 및 X는 동일하거나 상이하며, 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 나타내거나, 또는 T 또는 X는 결합을 나타내고, V는 산소 또는 황원자 또는 -NR18기(식중 R18은 수소 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐을 나타낸다.)를 나타낸다]E는 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실, 또는 불소 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되는 페닐을 나타내거나 또는 임의로 히드록실기로 치환된 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내며, R1및 R2는 함께 카르복실기 및(또는) 하기 식의 라디칼로 치환된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성하며,[식중, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 수 1,2 또는 3을 나타내고, R19은 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 히드록실 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐-또는 테트라졸-치환된 페닐에 의하여 치환될 수 있는 페닐에 의하여 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 실릴알킬 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 식 -OR22(식중 R22는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.)의 기에 의하여 임의로 치환되거나, 또는 R19는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환되는 탄소수 18이하의 직쇄 또는 측쇄의 아실 또는 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 플루오로아실을 나타내고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 탄소수 3이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, 또는 R20및 R21은 함께 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, 형성된 카르보사이클은 불소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 아지도, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시에 의하여 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬티오 또는 그의 일부가 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 또는 옥시아실, 트리플루오로메틸, 및(또는) 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 또한 반복하여 치환되고, 및(또는) 형성된 카르보사이클은 그의 일부가 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환된 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술로닐벤질에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 4회 이하로 임의로 치환되고, 및(또는) 하기 식의 라디칼에 의하여 임의로 치환되거나, 1,2-SO2C6H5, -(CO)d-NR23R24or=O, (식중 c는 수 1,2,3 또는 4이고, d는 수 0 또는 1이고, R23및 R24는 동일하거나 상이하고, 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 불소, 염소 또는 브롬으로 임의로 2회 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타낸다.), 및(또는) 형성된 카르보사이클은 하기 식의 스피로 결합된 라디칼로 임의로 치환되며,{식중, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y 및 Y'는 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌사슬을 나타내고, e는 수 1,2,3,4 또는 5를 나타내고, f는 수 1 또는 2를 나타내고, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로케틸, 페닐, 불소, 염소, 브롬 또는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 함께 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 사슬을 형성하거나, 또는 각각의 경우에 R25및 R26또는 R27및 R28은 식(식중, W는 상기와 동일한 의미를 가지며, g는 수 1,2,3,4,5,6 또는 7을 나타낸다.)의 라디칼을 형성한다)} 단, 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한 화학식 1의 시클로알카노-피리딘 및 그 염 및 N-옥사이드.
- 의약으로서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 시클로알카노-피리딘.
- [A]화학식 2의 화합물로 D가 아릴이 아닌 경우, 치환체 D는 그리냐르 반응, 비티히 반응 또는 유기리튬 반응의 의미에서 유기금속 시약을 사용하여 불활성 용매에서 합성되거나, 또는(식중, A, E, R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다)D가 식 R9-T-V-X(V는 산소원자를 나타낸다)의 라디칼을 나타내는 경우, [B] 화학식 3의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기 및(또는) 보조제의 존재하에서 화학식 4의 화합물과 반응시키거나 또는(식중, A, E, R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 갖는다)R9-T-Z(식중, R9및 T는 상기와 동일한 의미를 가지고, Z는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다)[C] 화학식 3의 화합물을 먼저 화학식 5의 화합물과의 반응에 의하여 화학식 6의 화합물로 전환시키고, 그 후 화학식 7의 화합물과 반응시키고 적절하다면 보호기를 제거하거나, 또는(식중, R35는 탄소수 4이하의 직쇄 알킬을 나타낸다)(식중, A, E, X, R1, R2및 R35는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)R 9 -T-V-H(식중, R9,T 및 V는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)[D] 화학식 1a의 화합물의 경우에 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물로 먼저 산화시키고, 다음단계에서 비대칭 환원반응을 사용하여 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하고, 이에 히드록실의 보호기를 도입하여 화학식 11의 화합물로 전환시키고, 부분입체 선택적 환원반응에 의하여 화학식 12의 화합물을 제조하고, 예를 들면 불화 시약 SF4유도체를 사용하여 불소 치환제를 도입함으로써 화학식 13의 화합물을 제조하고, 이어서 종래 방법에 따라 히드록실 보호기를 제거하고,[(식중, A 및 R6는 상기와 동일한 의미를 가지며, R36및 R37는 동일하거나 상이하고, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 아지도, 시아노, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 시클로알콕시를 나타내거나, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시, 또는 알킬티오, 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 그의 일부가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의하여 임의로 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질을 나타내거나, 또는 R36및 R37는 하기 식의 상기 언급된 스피로 결합된 라디칼 중 하나를 나타낸다.(식중, W, Y, Y', R25, R26, R27, R28, e, R29, R30,R31, R32및 R33은 상기와 동일한 의미를 가진다)].(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).[(식중, R6, R36, R37, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 가지며, R38은 히드록실보호기, 바람직하게는 식 -SiR39R40R41(식중, R39, R40및 R41은 동일하거나 상이하며, C1-C4-알킬을 나타낸다)의 라디칼을 나타낸다)].(식중, R6, R36, R37, R38,A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다).(식중, R6, R36, R37, R38, A 및 E는 상기 정의화 동일한 의미를 갖는다), 적절하다면 D,E 및(또는) R1및 R2에 따른 언급된 치환체를 종래의 방법에 따라 변형 및 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 시클로알카노-피리딘의 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 시클로알카노-피리딘 및 약리학상 허용되는 제형 보조제를 포함하는 의약.
- 동맥경화증 및 이상지질단백혈증의 치료에 사용되는 제6항 또는 제7항에 따른 의약.
- 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 시클로알카노-피리딘의 용도.
- 제8항에 있어서, 동맥경화증, 특히 이상지질단백혈즈으이 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 용도.
- a) 하기 식의 3-아미노-3-시클로펜틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로페논b) 하기 식의 2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온c) 하기 식의 2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온d) 하기 식의 [2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온e) 하기 식의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온.f) 하기 식의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올.g) 하기 식의 [5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐]-메틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로부터 선택되는 중간체.
- 제1항에 있어서, 하기 식에 따른 2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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