KR960008669B1 - 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

1 -β -D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 항바이러스 작용을 가진 신규의 1 -β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체에 관한 것이다.

[배경기술]

종래, 사까다 및 마찌다에 의하여 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 (XVAU)이 비로소 합성되어, 이러한 종류의 화합물이 매우 뛰어난 항바이러스 작용을 한다는 것이 보고되어 있다(특공소 57-48160호 공보 및 미국특허 제4386076호 명세서 참조).

일반적으로, 항바이러스 작용을 가진 화합물은 그것을 경구투여한 경우, 그 화합물의 혈중농도가 고농도로 장시간 유지될 수 있는 것이 뛰어난 항바이러스제이기 위한 하나의 조건으로 생각되고 있다.

상기한 XVAU는 뛰어난 항바이러스 작용을 가진 화합물이라고는 할 수 있지만, 이 화합물을 경구투여한 경우, 혈중에서의 지속상황은 상기 조건의 관점에서는 여전히 만족할 만한 것은 아니었다.

따라서, 본 발명은 경구투여한 경우에 XVAU의 혈중농도를 상승시키고, 또한 장시간 고농도로 유지시킬 수 있는 XVAU의 신규 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 따라서, 만약 상기 목적이 달성되었다면, 보다 소량의 약제투여량 및/또는 소수의 약제투여 회수로 효율적인 치료를 기대할 수 있을 것이다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 소기의 목적을 달성한 화합물이라는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 식(Ⅰ)

(식중, X는 할로겐원자를 표시하고, R¹, R³는 동일하든 혹은 다르든 좋고, 수소원자, 저급알킬기 또는 아랄킬기를 표시하나, 다만, R¹~R²및 R³는 동시에 수소원자는 아니다.)로 표시되는 1 -β -D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체(이하, 「본 발명 화합물」이라고 한다)를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 본 발명 화합물을 유효성분으로 함유하고 있는 항바이러스제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 바이러스 감염환자에게 안정유효량의 상기 본 발명 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 바이러스 감염증의 치료방법을 제공하는 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최상의 형태]

본 발명 화합물중 X로 표시되는 할로겐원자로서는 플루오르, 요오드, 브롬, 염소를 예시할 수 있다.

R¹, R²및 R³는 각각 동일하든 혹은 다르든 상관없다. 다만, R¹, R²및 R³가 동시에 수소원자인 화합물은 공지이고, 따라서 본 발명 화합물의 범주에는 들어가지 않는다.

R¹~ R³로 표시되는 저급알킬기로서는 탄소수 1~10 정도의 직쇄 또는 분지알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, i-헥실, n-헤프틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 예시할 수 있다. 이러한 알킬기는 그 기중에 수산기, 이미노기, 카르보닐기, 카르복실시, 할로겐원자 등의 치환기를 임의의 개소에 하나 또는 복수개 가지고 있어도 상관없다.

또, R¹~ R³로 표시되는 아랄킬기는 비치환 또는 치환된 아랄킬기이다. 치환 아랄킬기중의 치환기는 그 종류, 수, 치환위치에 관하여 특히 제한되지 않는다. 비치환 또는 치환된 아랄킬기의 구체예로서는 벤질, 1-페닐에틸, 알킬벤질(메틸벤질, 에틸벤질, 디메틸벤질, 프로필벤질 등), 할로벤질(플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 디클로로벤질, 클로로브로모벤질 등), 알콕시벤질(메톡시벤질, 에톡시벤질, 디메톡시벤질 등), 아미노벤질(모노아미노벤질, 디아미노벤질 등), 히드록시벤질(모노히드록시벤질, 디히드록시벤질 등), 니트로벤질, 시아노벤질, 페네틸, 피코릴, 3-인드릴메틸 등을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물은 또 염의 형태라도 좋고, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 금속염을 예시할 수 있다.

또한, 본 발명 화합물은 그 분자중의 염기부분의 화학구조가 케토형이든, 혹은 에놀형이든, 상관없다.

이러한 본 발명 화합물은 그 제법에 관하여는 특히 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 식(A)

(식중, X는 할로겐원자를 표시한다.)로 표시되는 화합물은 출발화합물로 하여, 그 화합물에 있어서 저급알킬기 또는 아랄킬기를 도입할 예정의 수산기 부위 이외의 수산기를 부위 이외의 수산기를 먼저 적당한 보호기로 보호한 후, 그 예정부위에 저급알킬기 또는 아랄킬기를 도입하고, 이어서 상기 수산기의 보호기를 제거하는 방법에 의하여 목적하는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.

예컨대, 5'위에 저급알킬기 또는 아랄킬기를 가진 본 발명 화합물은 하기반응 개요도에 의하여 제조할 수 있다.

(식중, R³는 저급알킬기 또는 아랄킬기를 표시하고, X는 상기와 같고, Y 및 Z는 수산기의 보호기를 표시한다.)

1 : 화합물(A)→ 화합물(B) 공정

화합물(A)는 공지화합물이고, 통상의 방법에 의하여 제조할 수 있다(특공소 57-48160호 공보, 특공평 1-36836호 공보, 특공평 1-36837호 공보 및 미국특허 제4386076호 명세서 참조).

화합물(A)의 5'위에 도입하는 수산기의 보호기로서는 5'위를 선택적으로 보호할 수 있는 것이라면, 특히 제한되지 않는다. 구체적으로는 트리메틸시릴, 트리이소프로필시릴, tert-부틸디메틸시릴, tert-부틸디페닐시릴, 메틸디-tert-부틸시릴, 텍실디메틸시릴 등의 트리저급 알킬시릴기를 예시할 수 있다.

보호기의 도입은 통상의 방법에 의하여 행할 수 있고, 예컨대 화합물(A) 1몰에 대하여 시릴화제(예컨대, 트리저급 알킬시릴하라이드 등)을 1~1.5배몰 사용하여, 반응용매(예컨대, 피리딘, 피코린, 디에틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸포름아미드, 아세트니트릴, 테트라부틸아민, 트리메틸아민 등의 단독 또는 혼합 용매)중, 0~50℃로 1~30시간 반응시킴으로써 화합물(B)를 제조할 수 있다.

2 : 화합물(B)→ 화합물(C) 공정

화합물(B)의 2' 및 3'위수산기에 도입하는 보호기로서는 특히 제한되지 않으나, 5'수산기에 도입한 보호기와는 제거조건이 다른 것을 사용한다. 예컨대, 5'위수산기로서 시릴기를 사용한 경우에는 2' 및 3'위수산기에 도입하는 보호기로서는 하기식(F)로 표시되는 환상에테르형 보호기를 사용하면 된다.

(R⁴는 수소원자, 알킬기 또는 알콕실기를 표시하고, n은 3 또는 4의 정수를 표시한다.)

구체적으로는 2-테트라히드로프릴기, 2-테트라히드로피라닐기, 4-메톡시-2-테트라히드로피라닐기 등을 예시할 수 있다.

화합물(C)는 화합물(B)의 2' 및 3'위수산기에 상기 환상에테르형 보호기를 통상의 방법에 따라 도입함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로 2-테트라히드로피라닐기를 예로들어 설명하면, 화합물(B) 1몰에 대하여 2,3-디히드로-4H-피란을 2~6배몰 사용하여, 이들을 무용매 또는 적당한 반응용매(디옥산, 테트라히드로플란, 에틸에테르, 벤젠, 아세트산에틸, 디클로메탄 디메틸포름아미드 등의 단독 또는 혼합용매)중, 산촉매(염산, P-톨루엔설폰산, 이온교환수지(H형) 등)의 존재하에 0~50℃의 온도로 반응시킴으로써 실시할 수 있다.

3 : 화합물(C)→ 화합물(D) 공정

화합물(D)는 화합물(C)의 5'위수산기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

5'위수산기의 제거는 사용한 보호기로 상용되고 있는 제거방법이면 어느 방법이라도 좋으나, 2'위 및 3'위 수산기의 보호기를 동시에 제거지 않고 5'위수산기의 보호기 만을 제거할 수 있는 방법, 조건하에서 행하는 것이 중요하다.

예컨대, 5'위수산기의 보호기로서 트리저급 알킬시릴기를 사용한 경우에는 불화암모늄처리, 알칼리성 가수분해법 등을 채용할 수 있다.

4 : 화합물(D)→ 화합물(E) 공정

화합물(E)는 화합물(D)의 5'위에 목적하는 R^3'로 표시되는 치환기를 도입함으로써 제조할 수 있다.

구체적으로는 화합물(D) 1몰에 대하여 하식(G)

(Hal은 할로겐원자, R^3'는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 반응성 유도체 1~3배를 사용하여, 반응용매(피리딘, 디옥산, 테트라히드로플란, 아세트니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸에테르 등의 단독 또는 혼합용매)중, 0~100℃의 온도로 반응시킴으로써 실시할 수 있다.

또, 상기 반응에 있어서는 수소화나트륨을 적량 반응액중에 첨가해둠으로써 반응을 효율적으로 진행시킬 수 있다.

5 : 화합물(E)→ 화합물(I') 공정

식(I')로 표시되는 본 발명 화합물은 화합물(E)의 2'위 및 3' 위수산기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

보호기의 제거는 사용한 보호기로 사용되고 있는 제거방법이면 어느 방법이라도 좋고, 예컨대, 환상에테르형 보호기를 사용한 경우에는 산촉매를 사용하는 산성가수분해법을 채용할 수 있다.

또, 3'위에 저급알킬기 또는 아랄킬기를 가진 본 발명 화합물은 예컨대 하기반응 개요도에 의하여 제조할 수 있다.

(식중, R^2'는 저급알킬기 또는 아랄킬기를 표시하고, X, Y 및 Z는 상기한 바와 같다. )

1 : 화합물(A)→ 화합물(H) 공정

화합물(A)의 5'위 및 3'위에 도입하는 수산기의 보호기로서는 특히 제한되는 것은 아니나, 1개의 보호기로 5'위와 3'위의 수산기를 동시에 보호할 수 있는 것이 좋다. 이러한 보호기로서는 테트라이소프로필디실록사닐, 테트라메틸디실록사닐 등의 테트라알킬디실록사닐기를 예시할 수 있다. 보호기의 도입은 통상의 방법에 의하여 행할 수 있어서, 전술한 화합물(A)→ 화합물(B) 공정에서 기재한 트리저급알킬시릴기의 도입 방법과 똑같은 방법으로 실시할 수 있다.

2 : 화합물(H)→ 화합물(J) 공정

화합물(H)의 2'위수산기에 도입하는 보호기도 특히 제한되지 않으나, 5'위 및 3'위수산기에 도입한 보호기와는 제거조건이 다른 것을 사용한다. 그러한 보호기로서는 전술한 화합물(B)→ 화합물(C) 공정에서 예시한 식(F)로 표시되는 환상테레르형 보호기를 사용할 수 있어서, 전술한 방법과 똑같은 방법으로 2'위수산기에 보호기를 도입할 수 있다.

3 : 화합물(J)→ 화합물(K) 공정

3'위 및 5'위수산기의 보호기의 제거는 2'위수산기의 보호기와 동시에 제거하지 않고, 3'위 및 5'위수산기의 보호기만을 제거하는 방법·조건하에서 행한다.

3'위 및 5'위수산기의 보호기로서는 테트라알킬디실록사닐기를 사용한 경우에는 불화암모늄처리, 알킬리성가수분해법등을 채용할 수 있다.

4 : 화합물(K)→ 화합물(L) 공정

5'위수산기의 보호기로서는 트리저급알킬시릴기를 사용할 수 있어서, 전술과 똑같은 방법에 의하여 5'위에 그 보호기를 도입할 수 있다.

5 : 화합물(L)→ 화합물(M) 공정

화합물(M)은 화합물(L)의 3'위에 목적하는 R^2'로 표시되는 치환기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는 화합물(N)

(Hal, R^2'는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 반응성 유도체를 사용하여 전술한 화합물(D)→ 화합물(E) 공정과 똑같이 반응시킴으로써, 목적하는 화합물(M)을 얻을 수 있다.

6 : 화합물(M)→ 화합물(I) 공정

식(I)로 표시되는 본 발명 화합물은 화합물(M)의 5'위 및 2'위수산기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

보호기의 제거는 전술한 화합물(E)→ 화합물(I') 공정과 똑같은 반응조건으로 행할 수 있다.

또, 3'위 및 5'위에 저급알킬기 및 /또는 아랄킬기를 가진 본 발명 화합물은, 예컨대 하기 반응개요도에 의하여 제조할 수 있다.

(식중, X, Y, Z, R^2'및 R^3'는 상기한 바와 같다.)

상기 반응개요도중, 화합물(K)→ 화합물(O) 공정은 전술한 화합물(D)→ 화합물(E) 공정 또는 화합물(L)→ 화합물(M) 공정과 똑같이하여 행하면 된다. 또, 화합물(O)→ 화합물(I') 공정도 화합물(E)→ 화합물(I') 공정 또는 화합물(M)→ 화합물(I) 공정과 똑같이하여 행하면 된다.

상기에 있어서 구체적으로 설명한 본 발명 화합물 이외의 본 발명 화합물이라도, 상기 반응개요도를 참고로하면, 목적하는 화합물을 적절히 제조할 수 있는 것은 말할 것도 없다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물은 누크레오시드의 통상의 단이 정제수단(각종 크로마토그래피법, 재결정법 등)에 의하여 단리 정제할 수 있다.

또, 상기 제조공정중에서 중간체의 단리정제가 필요한 경우에는 상기와 똑같은 방법에 의하여 단리정제하면 된다.

본 발명 화합물은 여러가지 투여방법에 의하여 사람을 포함한 동물에 경구 또는 비경구적으로 투여가능하다. 후술의 시험예의 결과에서 명백한 바와 같이, 특히 경구투여 방법이 바람직하다.

경구투여제로서는 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등의 고형제제 또는 시럽제, 엘릭시르제 등의 액상제제로 할 수 있다.

이들 제제는 본 발명 화합물에 의학적으로 허용되는 제제 보조제를 가함으로써 통상의 방법에 따라 제조된다. 또한 공지의 기술에 의하여 지속성 제제로 하는 것도 가능하다.

경구투여용의 고형제제를 제조하려면, 본 발명 화합물과 유당, 녹말, 경정셀룰로오스, 유산칼슘, 인산수소칼슘, 메타규산알민산 마그네슘, 무수규산 등의 부형제를 혼합하여 산제로 하거나, 또는 필요에 따라 백당, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리피닐피로리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등의 붕괴제 등을 가하여 습식 또는 건식 조립하여 과립제로 한다. 정제를 제조하려면, 이들의 산제 및 과립제를 그대로 또는 스테아린산마그네슘, 활석등의 확택제를 가하여 타정하면 된다. 또, 이들 과립 또는 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타아크릴산 메틸코폴리머 등의 장용성 기제로 피복하여 장용성제제, 또는 에틸 셀룰로오스, 카르나우바납, 경화유 등으로 피복하여 지속성 제제로 할 수도 있다. 또한 캡슐제를 제조하려면, 산제 또는 과립제를 경캡슐에 충전하거나, 본 발명 화합물을 글리세린, 폴리에틸렌글리코올, 깨기름, 올리브유 등에 용해시킨 후, 젤라틴 막을 피복하여 연캡슐제로 할 수도 있다.

경구투여용의 액상제제를 제조하려면, 본 발명 화합물과 백당, 소르비톨, 글리세린 등의 감미료를 물에 용해하여 투여한 시럽제로 하거나, 또는 정유, 에탄올 들을 가하여 엘릭시르제로 하거나, 아라비아고무, 트래간트, 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등을 가하여 유제 또는 현탁제로 하여도 좋다. 이들의 액상제제에는 소망에 따라 교비미, 착색제, 보존제 등을 가하여도 좋다.

본 발명 화합물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 다르나, 통상 1일 1인당 약 3~300mg, 바람직하기는 15~150mg이고, 한번 또는 수회(2~3회 정도)에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

[실험예]

이하, 참고예, 실시예(합성예), 시험예 및 제제예를 가지고 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

[참고예 1]

1-(2,3-디-O-테트라히드로피라닐-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(출발원료 1)

1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(BVAU) 6.98g(20밀리몰)을 디메틸포름아미드(30ml)에 녹여서, 이미다졸 4.49g(44밀리몰)과 t-부틸디메틸시릴클로리드 3.32g(22밀리몰)을 가하고, 실온하에서 90분간 교반하였다.

반응액을 감압하에 유거하고 얻어진 잔사를 아세트산에틸과 포화염화암모늄수에 분배후 유기층을 포화식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다.

용매를 유거하고 얻어진 잔사(5'-O-t-부틸디메틸시릴체)를 디클로로메틸(70ml)에 녹여, 디히드로피란(8ml)과 P-톨루엔서폰산·1수화물(1.11g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 증조수(50ml)를 가하고 교반하여 반응을 정지후, 유기층을 포화식염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시켰다.

용매를 유거하고 얻어진 잔사(5'-O-t-부틸디메틸시릴-2'-3'-디-O-테트라히드로피라닐체)를 테트라히드로플란(100ml)에 녹여 테트라부틸암모늄플로리드(1M 테트라히드로플란용액 25ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응액을 감압농축한 후, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 씻어 무수황산나트륨으로 건조시켰다.

용매를 유거하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼(실리카겔 400g, 용출용매 : 헥산-아세트산에틸 2 : 3)으로 정제하여 포말상의 표제화합물 8.82g(수율 BVAU에서 85%)을 얻었다.

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 48.75, H; 5.65, N; 5.41.

분석치(%) : C; 49.05, H; 5.78, N; 5.07.

[참고예 2]

1-(2,3-디-O-테트라히드로피라닐-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-클로로비닐) 우라실(출발원료 2)

1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-클로로비닐) 우라실(CVAU) 6.09g(20밀리몰)으로 참고예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 7.85g(수율 CVAU에서 83%)을 얻었다.

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 53.33, H; 6.18, N; 5.92.

분석치(%) : C; 53.44 H; 6.19, N; 5.75.

[참고예 3]

1-(2,3-디-O-테트라히드로피라닐-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-요드비닐) 우라실(출발원료 3)

1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-요드비닐) 우라실(IVAU) 1.38g(3.48밀리몰)으로 참고예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 1.15g(수율 IVAU에서 59%)을 얻었다.

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 44.69, H; 5.18, N; 4.96.

분석치(%) : C; 44.74 H; 5.32, N ; 5.02.

[참고예 4]

1-(5-O-t-부틸디메틸시릴-2-O-테트라히드로피라닐-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(출발원료 4)

BVAU 3.49g(10밀리몰)을 피리딘(50ml)에 녹인 것에 빙냉하에서 테트라이소프로필디실록산-1,3-디클로리드 4.49ml(13.6밀리몰)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 농축건조한 것에 물 100ml을 가한 후, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 탈수하고, 이어서 용매를 유거한 후, 70g의 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. 얻어진 분말을 물로 씻은 후 건조하여, 실리체 5.24g(88.6%)를 얻었다.

시릴체 4.8g(8밀리몰)을 디클로로메탄(70ml)에 녹여, P-톨루엔설폰산 424mg(0.3당량), 3,4-디히드로-2H-피란 2.16ml(3당량)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 피리딘 1ml을 가한후, 용매를 유거하였다. 잔사에 테트라히드로플란 150ml을 가하여 녹인 후, 테트라부틸암모늄플로리드 9.6ml을 가하고 30분간 교반하였다. 반응액을 농축건조시킨 후, 물과 아세트산에틸로 분배하고, 200g의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여, 2'-O-테트라히드로 피라닐체를 얻었다.

2'-O-테트라히드로피라닐체 2.83g(6.68밀리몰)을 디메틸포름아미드에 녹여서, 실온하에 이미다졸 1.50g(2.2당량), t-부틸디메틸클로로실란 1.66g(1.1당량)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축건조한 후, 잔사를 아세트산에틸에 녹이고, 염화암모니아수, 이어서 포화 식염수로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이 유기층을 농축건조한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리하여, 포말상의 표제화합물 2.26g(수율 63%)을 얻었다.

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 48.17, H; 6.62, N; 5.11.

분석치(%) : C; 48.33, H; 6.53, N; 5.09.

[실시예 1]

1-(5-O-벤질-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 1)

출발원료 1(517mg,1.0밀리몰)을 테트라히드로플란(5ml)에 녹여, 60% 유성수소화나트륨(72mg,3.0밀리몰)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 벤질프로미드(188mg,1.1밀리몰)을 가하고, 실온에서 19시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산에틸(30ml)로 희석하여 포화염화암모늄(20ml)과 포화식염수(10ml)로 씻고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 메탄올(10ml)에 녹여 P-톨루엔 설폰산 ·수화물(76mg,0.4밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간 교반한 후 , 하루밤 냉각시켰다. 석출된 결정을 여취하여 건조시켜 표제화합물 220mg(수율 50%)을 얻었다. 일부 에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 203~204℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 49.22, H; 4.36, N; 6.38.

분석치(%) : C; 49.04, H; 4.23, N; 6.52.

[실시예 2]

1-(5-O-(4-클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 2)

출발원료 1(0.13g,2.0밀리몰)로 P-클로로벤질브로미드(452mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 650mg(수율 69%)을 얻었다. 일부에탄올-아세트산에틸(1 : 1)로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 211~212℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 45.64, H; 3.83, N; 5.91.

분석치(%) : C; 45.75, H; 3.87, N; 6.02.

[실시예 3]

1-{5-O-(4-브로모벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 3)

출발원료 1(1.03g,2.0밀리몰)로 P-브로모벤질브로미드(550mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 740mg(수율 71%)을 얻었다. 일부에탄올-아세트산에틸(1 : 1)로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 212~213℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 41.72, H; 3.50, N; 5.41.

분석치(%) : C; 41.71, H; 3.33, N; 5.42.

[실시예 4]

1-{5-O-(3-클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 4)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-클로로벤질브로미드(452mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 670mg(수율 71%)을 얻었다. 일부에탄올-아세트산에틸(1 : 1)로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 194~195℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 45.64, H; 3.83, N; 5.91.

분석치(%) : C; 45.63, H; 3.75, N; 6.04.

[실시예 5]

1-{5-O-(4메틸벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 5)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-메틸벤질브로미드(407mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 620mg(수율 68%)을 얻었다. 일부에탄올-아세트산에틸(1 : 1)로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 216~217℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 50.35, H; 4.67, N; 6.18.

분석치(%) : C; 50.28, H; 4.57, N; 6.16.

[실시예 6]

1-{5-O-(4-플루오로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 6)

출발원료 1(0.13g,2.0밀리몰)로 P-플루오로벤질클로리드(452mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 527mg(수율 58%)을 얻었다. 일부에탄올-아세트산에틸(1 : 1)로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 212~213℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 47.28, H; 3.97, N; 6.13.

분석치(%) : C; 47.15, H; 4.08, N; 6.07.

[실시예 7]

1-{5-O-(4-메톡시벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 7)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-클로로벤질클로리드(345mg,2.2밀리몰)과 요드화테트라에틸암모늄(566mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여, 표제화합물 178mg(수율 19%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 183~184℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 45.63, H; 4.51, N; 5.97.

분석치(%) : C; 48.58, H; 4.42, N; 5.72.

[실시예 8]

1-{5-O-(2-클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 8)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-클로로벤질클로리드(354mg,2.2밀리몰)과 요드화테트라에틸암모늄(566mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여, 표제화합물 115mg(수율 12%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 197~198℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 45.64, H; 3.83, N; 5.91.

분석치(%) : C; 45.55, H; 3.52, N; 5.76.

[실시예 9]

1-{5-O-(3,4-디클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 9)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-디클로로벤질클로리드(430mg,2.2밀리몰)과 테트라에틸암모늄(566mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여, 표제화합물 356mg(수율 35%)을 얻었다. 일부 에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 191~192℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 42.55, H; 3.37, N; 5.51.

분석치(%) : C; 42.44, H; 3.27, N; 5.40.

[실시예 10]

1-{5-O-(2,4-디클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 10)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-디클로로벤질클로리드(430mg,2.2밀리몰)과 테트라에틸암모늄(566mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여, 표제화합물 382mg(수율 38%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 192~193℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 42.55, H; 3.37, N; 5.51.

분석치(%) : C; 42.53, H; 3.18, N; 5.43.

[실시예 11]

1-{5-O-(4-이소프로필벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 11)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 P-이소프로필벤질브로미드(371mg,2.2밀리몰)과 요드화 나트륨(330mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작외에 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 단리 정제를 행하여, 표제화합물 340mg(수율 35%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 189~190℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 52.40, H; 5.24, N; 5.82.

분석치(%) : C; 52.30, H; 5.36, N; 5.56.

[실시예 12]

1-{5-O-(2-플루오로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-프로모비닐) 우라실(화합물 12)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 O-플루오로벤질브로미드(416mg,2.2밀리몰)를 사용하여 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 416mg(수율 46%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 197~198℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 47.28, H; 3.97, N; 6.13.

분석치(%) : C; 47.24, H; 4.02, N; 6.09.

[실시예 13]

1-{5-O-에틸-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 13)

출발원료 1(1.03g,2밀리몰)로 요드화에틸(334mg,2.2밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작외에 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 단리 정제를 행하여 표제화합물 110mg(수율 13%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 198~179℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 41.40, H; 4.54, N; 7.43.

분석치(%) : C; 41.53, H; 4.62, N; 7.34.

[실시예 14]

1-{5-O-(2-클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-클로로비닐) 우라실(화합물 14)

출발원료 2(946mg,2.0밀리몰)로 O-클로로벤질브로미드(354mg,2.2밀리몰)를 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 343mg(수율 40%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 50.37, H; 4.23, N; 6.53.

분석치(%) : C; 50.24, H; 4.12, N; 6.49.

[실시예 15]

1-{5-O-n-프로필-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 15)

출발원료 1(517mg,1.0밀리몰)로 요드화프로필(187mg,1.2밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작외에 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 단리정제를 행하여 표제화합물 110mg(수율 28%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 184~185℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 42.98, H; 4.90, N; 7.16.

분석치(%) : C; 42.98, H; 4.84, N; 7.28.

[실시예 16]

1-{5-O-(2,4-디클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-클로로비닐) 우라실(화합물 16)

출발원료 2(472mg,1.0밀리몰)로 2.4-디클로로벤질클로리드(225mg,1.15밀리몰)과 요오드화나트륨(180mg,1.2밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 222mg(수율 48%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 201~202℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 46.62, H; 3.70, N; 6.04.

분석치(%) : C; 46.85, H; 3.56, N; 6.18.

[실시예 17]

1-{5-O-에틸-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-클로로비닐) 우라실(화합물 17)

출발원료 2(472mg,1.0밀리몰)로 요드화에틸(187mg,1.2밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작외에, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 단리정제를 행하여 표제화합물 123mg(수율 37%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 208℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 46.93, H; 5.15, N; 8.42.

분석치(%) : C; 46.97, H; 5.09, N; 8.36.

[실시예 18]

1-{5-O-(2,4-디클로로벤질)-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-요드비닐) 우라실(화합물 18)

출발원료 3(451mg,0.8밀리몰)로 2,4-디클로벤질클로리드(172mg,1.6밀리몰)과 요드화나트륨(132mg,0.8밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작을 행하여 표제화합물 189mg(수율 43%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 197~198℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 38.94, H; 3.09, N; 5.05.

분석치(%) : C; 39.11, H; 3.00, N; 5.14.

[실시예 19]

1-{5-O-에틸-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-요드비닐) 우라실(화합물 19)

출발원료 3(451mg,0.8밀리몰)로 요드화에틸(137mg,0.88밀리몰)을 사용하여, 실시예 1과 똑같은 조작외에, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의한 단리정제를 행하여 표제화합물 91mg(수율 27%)을 얻었다. 일부에탄올로 재결정하여 기기분석용 샘플로 하였다.

융점 : 195~196℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 36.81, H; 4.04, N; 6.60.

분석치(%) : C; 37.06, H; 3.90, N; 6.71.

[실시예 20]

1-(3-O-2,4-디클로로벤질-β-D-아라비노푸라노실}-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 20)

출발원료 4(108mg,2밀리몰)를 무수테트라히드로플란 4ml에 녹여, 빙냉하에 60% 유성수소화나트륨 15.3mg(2당량)을 가하고, 30분간 교반하였다. 그후, 요드화나트륨 36mg(1.2당량) 및 2,4-디클로로벤질클로리드 0.047g(1.2당량)을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응액을 아세트산에틸과 염화암모니아수로 분배하고, 유기층을 식염수로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축건조하였다.

잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리하였다. 이것을 4ml의 디옥산에 녹여, 1N염산 1ml을 가하고 50℃로 1시간 교반하였다.

반응액에 50ml의 아세트산에틸을 가하고, 포화중조수, 포화식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 탈수한 후, 유기층을 농축 건조시켰다.

잔사를 7.5g의 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리한 후, 물 : 에탄올=9 : 1 용액으로 재결정하여 표제화합물 60.3mg(수율 59%)을 얻었다.

융점 : 134~136℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 42.55, H; 3.37, N; 5.51.

분석치(%) : C; 42.72, H; 3.38, N; 5.45.

[실시예 21]

1-(3-O-에틸-β-D-아라비노푸라노실)-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(화합물 21)

출발원료 4(327mg,0.6밀리몰)를 무수테트라히드로플란 12ml에 녹여, 빙냉하에 60% 유성수소화나트륨 45.9mg(2당량)을 가하고, 30분간 교반하였다. 그후, 요드에탄 112mg(1.2당량)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응액을 아세트산에틸과 염화암모니아수로 분배하고, 유기층을 식염수로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축건조시켰다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리하였다. 이것은 4ml의 디옥산에 녹여, 1N염산 1ml을 가하고 5℃로 1시간 교반하였다. 반응액에 50ml의 아세트산에틸을 가하고, 포화중조수, 포화식염수로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 탈수한 다음, 유기층을 농축건조시켰다.

잔사를 7.5g의 실리카겔컬럼크로마토그래피로 분리한 후, 물 : 에탄올=9 : 1 용액으로 재결정하여 표제화합물 60.3mg(수율 27%)을 얻었다.

융점 : 170~171℃(분해)

원소분석 :로서

계산치(%) : C; 41.40, H; 4.54, N; 7.43.

분석치(%) : C; 41.59, H; 4.41, N; 7.38.

[시험예 1]

방법 : ICR 마우스(4주령,수컷)에 0.5% CMC로 현탁시킨 피검화합물을 경구투여(100μmol/kg)하고, 투여후 4, 8, 12시간 후에 채헐하여, 혈중의 1-β-D-아라비노플라노실-(E)-5-(2-브로모비닐) 우라실(BVAU)의 농도를 고속액체 크로마토그래피법(HPLC)(사용컬럼 : 가스 크로 고오교오(주)제 이나트실 OSD-2)로 측정하였다.

결과 : 결과를 표시에 표시하였다.

양분말을 혼합하여 산제로 한다. 또 산제 100mg을 5호의 하드캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다.

[산업상의 이용가능성]

시험예의 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 경구투여한 경우, 그 혈중 농도가 장시간에 걸쳐 높게 유지되고, 따라서 보다 소량 및/또는 소수의 약제투여로 헬페스 바이러스과에 속하는 바이러스에 의한 바이러스 감염증의 효과적인 치료가 기대될 수 있는 것이다.

Claims (1)

1. [식 1]

   (식중, X는 할로겐원자를 표시하고, R¹및 R²는 수소원자이고, R³는 1 내지 10 탄소원자를 갖는 알킬기이다.)로 표시되는 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐)우라실 유도체.