KR960005709B1 - 농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제 - Google Patents

농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제 Download PDF

Info

Publication number
KR960005709B1
KR960005709B1 KR1019880017665A KR880017665A KR960005709B1 KR 960005709 B1 KR960005709 B1 KR 960005709B1 KR 1019880017665 A KR1019880017665 A KR 1019880017665A KR 880017665 A KR880017665 A KR 880017665A KR 960005709 B1 KR960005709 B1 KR 960005709B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microspheres
concentration
imaging agent
microns
diameter
Prior art date
Application number
KR1019880017665A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890009418A (ko
Inventor
제이. 위더 켄네쓰
제이. 웨스트킴퍼 피터
Original Assignee
몰레큘라 바이오시스템스 인코포레이티드
빈센트 에이. 프랭크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 몰레큘라 바이오시스템스 인코포레이티드, 빈센트 에이. 프랭크 filed Critical 몰레큘라 바이오시스템스 인코포레이티드
Publication of KR890009418A publication Critical patent/KR890009418A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960005709B1 publication Critical patent/KR960005709B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제
제1a도 내지 제1d도는 순차적인 초음파 처리과정의 단계를 예시한 도.
제2도는 주사기 내부와 소니케이터 호온의 관계를 예시해주는 횡단면도.
제3도는 부유물 분리 농축을 위해 미세구 분산액의 증가분이 채워져 있는 분리용기를 예시한 도.
제4도, 제4a도 및 제4b도는 미세구 부산액의 분류방법을 예시한 도.
제5도는 실험데이타를 나타낸 도.
본 발명은 진단용 인체초음파촬영, 및 더욱 구체적으로는 초음파 촬영제에 관한 것이다.
1968-70년 이후, 대조 초음파심장촬영(contrast echo-cardiography)은 심장내 구조를 나타내고, 심장판막 적성을 평가하고, 심장내측로는 촬영하고, 심장주위 삼출액을 확인하기 위하여 쓰여질 수 있는 것으로 알려져 왔다(Gramiak 및 Shah, 1968 및 Feigenbaum, 등 1970). 심장의 초음파 촬영은 X-선 촬영용 방사선-불투과 염료의 사용, 또는 방사선-촬영용 방사성-핵종촬영제의 사용을 필요로 하는 혈관조영법과 같은 현행의 진단과정에 대해 용이암, 안정성, 및 감소된 비용과 같은 중요한 이점을 가질 수있다. 그러나, 초음파 촬영의 실질적인 적용은 임상학적으로 사용가능한 촬영제의 효과 부족으로 인해 지연되어 왔다.
초음파 촬영은 음파를 발생시키고 받아들이기 위한 초음파 스캐너(scanner)를 사용하고 있다. 촬영될 부위상에 채표면에 스캐너를 놓고, 그 부위를 향해 음파를 발생시킨다. 스캐너는 반사된 음파를 탐지해내고 이 데이터를 상으로 해독한다. 초음파 에너지가 물질을 투과할 때, 물질의 음향성질은 투과 속도 및 물질의 농도에 따라 좌우된다. 물질의 음향성질의 변화(예컨대, 음향 임피던스의 변화)는, 액체-고체 또는 액체-기체계면과 같은, 상이한 물질의 계면에서 두드러진다. 결과적으로, 초음파 에너지가 매질을 통과할 때, 음향성질의 변화는 초음파 스캐너에 의해 탐지되도록 더욱 강한 음향반영신호를 나타내게 할 것이다.
초음파 촬영제는 작은 고체 또는 기체상 입자로 이루어질 수 있는데, 이것이 순환계내에 주사될 때 음파반영이 향상되고 상이 명료해진다. 미세기포형 촬영제는 비경구적 주사용으로 담체액중에 분사되어 있는 기체(통상적으로는 공기)의 미세기포(microbubble)로 이루어진다. 상기 "미세기포"는 순환계에 의해 촬영될 장기로 옮겨진다.
따뜻한 수성 젤라틴 용액에 공기 미세기포를 분산시키고, 상기 미세기포를 가두기 위해 용액을 고체화 온도로 냉각시키도록 제안되어 왔다. 투여를 위해, 겔화된 분산액을 액화될때까지 데워서 액화된 젤라틴중에 분산된 미세기포와 함께 비경구적으로 투여한다[Tickner 등의 미합중국 특허 4,276,885; 및 Tickner 등의 National Technical Information Service Report HR-62917-1A, (1977, 4월)].
젤라틴에 갇힌 미세기포와 혈류내로 투여되면 수명이 짧아진다. 이것들은 신속하게 소산된다. 또다른 단점은 미세기포가 모세혈관상을 통과하기에 너무 커서 말초정맥 투여에 의한 심장촬영에 적합하지 않다는 것이다.
음파처리(sonication)-유발된 미세기포 촬영제(Steven P. Feinstein 박사에 의한)의 발견은 당 기술분야에 중요한 진보를 가했다. 파인슈타인 박사는 70% 소르비톨 또는 포도당과 같은 점성수용액을 사용하여, 상기 용액을 고에너지 음파처리하여 미세기포의 분산액을 만들었다. 형성된 미세기포는 10미크론 이하의 크기를 가지며, 모세혈관상을 통과할 수 있었다. 미세기포의 지속성은 비록 몇분정도이지만, 촬영제를 만들고 심장촬영을 위해 정맥내로 투여될 수 있다(Feinstein, etal, 1984; 및 Feinstein 미합중국 특허 제4,572,203호).
결과적으로, 파인슈타인 박사는 미세기포의 지속성을 증가시키고자 하였다. 그는 알부민과같은 열-민감성 단백질을 음파처리함으로써 안정성이 증가된 미세기포가 얻어진다는 것을 발견하였다[1985. 12. 5 출원된 미합중국 출원 일련번호 제805,075호의 대응특허인 Feinstein, PCT출원 WO 88/02838 참조]. 밀리리터당 10 내지 14×106의 미세기포농도가 2 내지 0미크론의 기포크기와 함께 얻어졌다[Keller, Feinstein 및 Watson, 1987]. 미세기포는 24 내지 28시간 동안 지속되었다.
그러나, 파인슈타인의 상기 음파처리-유발 알부민 미세기포 촬영제는 상업적인 제조를 위해서는 충분히 안정하지 않았다. 촬영제를 중앙지역에서 제조하여 미국 및 기타 다른 나라에 있는 병원에분배시키기 위해서는 수 시간 또는 수 일 보다는 수 주 또는 수 개월의 안정성이 필요하다. 사용에 앞서 상업적으로 실행가능한 제조, 선적 및 병원내 저장을 위해서는 적어도 4주, 바람직하게는 8주 또는 그 이상의 안정기간이 필요하다.
더 나아가서, 가장 효과적인 촬영을 위해, 촬영제내에서 얻을 수 있는 가장 높은 미세기포 농도를 얻는 것이 필요하다. 그러나 원하는 작은 크기의 미세기포의 수는 음파처리된 알부민 용액에 유지되면서 감소하는 경향을 갖는다. 작은 기포크기의 소모는 미세기포의 파괴에 의해서나, 또는 미세기포의 크기를 늘리기 위한 합체에 의해서 발생할 수 있다. 결과적으로 또다른 중요한 목적은 촬영제중의 미세기포의 농도를 증가시키기 위한 수단을 발겨나는 것이다. 매우 높은 미세기포 농도를 가지는 촬영제가 본질적으로 더 우수하며, 안정인자가 제공된다. 효과적인 촬영을 위해 요구되는 최소농도보다 더 높은 미세기포 농도에 있어서는, 원하는 크기의 미세기포의 어느 정도 까지의 손실을 수용될 수 있다.
본 발명은 상당히 농축된 실온 안정성 미세기포형 촬영제를 제공한다. 이러한 개선 촬영제는 주로 직경이 10미크론 이하인 미세구의 분산액을 포함하는 살균된 수성매질로 이루어지며, 따라서 비경구적인 정맥내 투여에 적합하다. 상기 미세구는 알부민과 같은 물에 녹지않는 생체적 합성 물질로 캡슐화된 기체 미세기포로 이루어진다. 당 기술분야에서의 실질적인 진보를 나타내는, 본 발명의 촬영제는 밀리터당 100×106(예컨대, 108)미세구 이상의 균질하게 분산된 농도를 갖는다. 상기 높은 농도는 통상의 실온(20 내지 25℃)에서 장시간(4 내지 8주 또는 그 이상)동안 유지될 수 있다. 최적화된 구현에서, 밀리리터당 300 내지 500×106의 미세구 농도가 성취된다. 놀랍게도, 상기 고도의 농도는 8주 이상동안 유지될 수 있다. 그러므로 본 발명의 촬영제는 상업적으로 제조 및 배포되기에 적합하다. 선적후, 본 발명의 촬영제는 병원에서 수주간 보관되며, 필요시에 진단용으로 사용될 수 있다.
바람직하기로 본 발명의 촬영제는 열-변성 생체적합성 단백질로부터 순차적 음파처리과정에 의해 제조된다. 파이슈타인 방법에서처럼, 단백질의 작은 부분을 불용화시키기 위하여 용액을 동시에 가열하면서 기체 미세기포를 형성시키기 위해 단백질 수용액을 음파처리한다. 그러나, 고도로 안정한 미세기포의 농도를 증가시키는 개선된 음파처리과정이 신규한 순차적 음파처리과정으로 사용된다. 최초의 음파처리단계로, 소니케니터 호온(sonicator horn)을 용액과 직접 접촉시킨다(즉, 용액의 상층면의 바로 아래로 담금으로써) 상기 최초의 음파처리는 감지할만한 용액의 거품형성없이 수행된다. 음파처리의 단음 단계로, 거품형성을 촉진시킨다. 소니케이터 호온을 주위 대기위로 그러나 용액의 표면근처 위치로 빼낸다. 강한 거품형성 및 에어로졸화가 발생한다. 이로써 미세구의 수가 상당히 증가되고 미세기포가 변성된 단백질로 캡슐화되어 고도로 안정된 미세구의 분산액이 얻어진다. 더욱이, 미세구의 안정성은 이들이 농축 및/또는 분별될 수 있게 해준다. 상기 조작에 의해, 기포농도는 2배 또는 3배로 되고 과도한 크기의 기포가 제거된다.
예컨대, 최초의 제거된 미세구의 농도는 50 내지 150×106일 수 있다. 부유물 분리농축과정(float seperation concentration procedure)에 의해서, 미세구 농도는 밀리리터당 200 내지 600×106미세구로 증가될 수 있다. 또한, 다른 부유물-형태 분리에 의해, 10미크론 보다 더 큰 크기의 미세기포가 제거되어, 실질적으로 주로 10미크론 이하의 직경을 갖는 미세구로 구성된 촬영제가 얻어질 수 있다. 예컨대, 적어도 80%의 미세구가 1 내지 9미크론 범위의 직경을 가질 수 있다.
첨부된 도면은 본 발명의 초음파 촬영제를 제조하기 위한 바람직한 방법을 예시하고 있다.
제1a도 내지 제1d도는 순차적 초음파처리과정의 단계를 예시한다.
제2도는 초음파처리되는 알부민 용액이 들어있는 주사기의 내부에 대한 소니케이터 호온의 관계를 예시하는, 제1c도는선 2-2를 따라 나타낸 횡단면도이다.
제3도는 미세구 분산액의 증가분이 부유물 분리농축을 위해 채워져 있는 분리용기를 예시한다.
제4도, 제4a도 및 제4b도는 과대 크기 미세구를 제거하기 위한 미세구 분산액의 분류방법을 예시한다.
제5도는 제조된 촬영제중의 미세구의 농도, 및 이것의 저장 안정성을 나타내는 실험 데이터의 그래프이다.
본 발명을 실행하기 위한 출발물질은 적합한 생체적합성 물질의 수용액이다. 감싸는 물질은 열민감성 물질로서 음파처리중의 가열에 의해 부분적으로 불용화될 수 있어야 한다. 더욱 구체적으로는, 음파처리와 동시에, 용해된 생체적합성 물질의 작은 부분을 가열하거나 또는 그렇지 않으면 이것의 용해성이 감소되도도록 처리한다. 그 결과 작은 부피의 고체상 물질이 형성되는데, 이것은 미세구 주위에 캡슐화 층을 형성시킨다. 바람직하게는 알부민, 헤모글로빈, 콜라겐 등과같은 열-민감성 단백질이 선택된다. 인간에게 투여하기 위해서는 인체 단백질이 바람직하다. 인간의 혈청알부민(HSA)이 특히 적합하다. HSA는 살균한 5% 수용액으로서 상업적으로 시판될 수 있는 것으로, 미세구를제조하기 위한 출발물질로서 직접 사용될 수 있다. 그러나, 다른 농도의 알부민 또는 다른 열-변질성 단백질이 사용될 수 있다. HSA 농도는, 예컨대, 1 내지 25중량% 범위내에서 변화될 수 있다.
본 발명을 실행하는데 있어 상업적으로 시판되는 소니케이터 장비가 사용될 수 있다. 이론적으로, 소니케이터 진동 주파수는, 5 내지 30킬로헤이쯔(kHz)와 같이 상당한 범위에 걸쳐 변화할 수 있지만, 대부분의 상업적으로 시판되는 소니케이터는 20kHz 또는 10kHz에서 작동한다. 20kHz 소니케이터는 본 발명의 목적을 위해 잘 수행된다. 이러한 소니케이터 장비는 뉴욕의 파밍달레에 있는 회사(Heat Systems-Ultrasonics, Inc.) 및 기타 다른 회사로부터 입수할 수 있다. 편평한 팁, 높은 이득 소니케이터 호온을 가지는 Ultrasonics Model W-380 또는 유사한 모델이 사용될 수 있다. 소니케이터 호온에 공급되는 전력은, Ultrasonics Model W-380에서 처럼, 제조업체에 의해 1 내지 10까지 눈금지워진 파워셋팅(power setting)에 걸쳐 변화될 수 있다. 중간 파워셋팅이 사용될 수 있다(즉 4 내지 8). 진동주파수 및 공급된 전력은 음파처리되는 액체중에서 공동(cavitation)을 일으키기에 충분해야만 된다.
음파처리되는 용액을 조금씩 처리할 수 있다. 예컨대, 8ml의 용액양을 별도로 음파처리할 수 있다. 최초의 음파처리는 끝이 편평한 소니케이터 호온을 용액과 접촉시켜, 바람직하게는 용액의 상층부에 침지시켜서 수행될 수 있다. 눈에 띌만한 거품형성없이 최초의 음파처리를 수행하기 위해서는 침지가 바람직하다. 4 내지 6의 파워셋팅일 경우에, 최초의 음파처리는 1분 이내(즉 15 내지 45초)에 수행될 수 있다.
최초의 음파처리 단계직후에, 소니케이터 호온을 용액위로 그리고 용액의 상층면 부근에서 빼낸다. 제2단계에 있어서, 거품형성을 회피하도록 요구되는 종래의 음파처리와는 반대로, 용액의 강한 거품형성을 유발하는 방식으로 음파처리를 신중히 수행한다. 본 발명의 목적을 위하여, 향상된 농도와 안정성을 가지는 촬영제를 얻기 위해 거품형성과 에어로졸화가 중요하다.
거품형성을 촉진하기 위하여, 소니케이터 호온에 대한 전력공급을 2번째 단계에서 증가시킬 수 있다. 예컨대, 파워셋팅을 최초 4의 셋팅으로부터 6의 셋팅으로 옮길 수 있다. 음파처리의 제2단계는 1분이내(즉, 15 내지 45초)에 수행될 수 있다. 제1 및 제2단계의 음파처리를 위한 전체시간은 1분정도일 수 있다. 예컨대, 각 단계에서 25 내지 35초동안 음파처리할 수 있다. 음파처리의 제2단계에서 제조된 거품은 구름같은 외관의 용액, 및 거품생성에 의해 즉시 탐지될 수 있다.
거품형성단계 다음의 공동화단계로 이루어지는 순차적 음파처리에 의해 본 명세서에서 "미세구"라 일컫는 캡슐화된 미세기포의 농도는 상당히 증가될 수 있다. 50 내지 150×106농도와 같이, 밀리리터당 25고106미세구이상의 농도가 용이하게 얻어질 수 있다. 더욱이, 형성된 미세구는 주로 직경이 10미크론 이하일 것이다. 예컨대, 80% 또는 그 이상의 미세구가 1 내지 9미크론 범위의, 평균 4 내지 6미크론의 직경을 가질 수 있다.
음파처리를 주위대기의 공기가 접촉하여 수행할때, 미세구는 공기를 포함할 것이다. 공기가 가장 편리한 주위대기로서 생각되지만, 만약 필요하다면, 음파처리는 다른 기체 대기(즉,질소, 산소, 이탄화탄소 등)하에서 수행될 수 있다.
최초 생산후에, 농도증가 및/또는 과대한 미세구 제거를 위해 미세구 분산액을 추가로 처리할 수 있다. 미세구는 부력을 받기 때문에 이들은 분산액의 표면으로 떠오르려는 경향이 있다. 교반하지 않고 수시간(예컨대 4 내지 12시간)동안 분산액을 유지시킴으로써, 대부분의 미세구는 표면으로 떠오를 것이며 상부층의 농도는 맑아진 용액보다 더 높을 것이다. 상부층으로의 미세구의 상기 "부유물-분리"에 의해, 맑아진 용액부분이 아래에 있는 미세구로부터 분리됨으로써 더 큰 미세구 농도를 갖는 분산액이 얻어진다. 예컨대, 상기 농축과정에 의해 50 내지 75%의 용액부피가 제거될 수 있다.
상기한 농축과정 이전 또는 이후에, 과대한 크기의 미세구의 부유물-분리가 얻어질 수 있다. 10미크론 이상의 직경을 갖는 미세구와 같이 큰 크기의 미세구는 상대적으로 더 큰 부력을 갖는다. 그러므로 이들은 용액의 표면으로 더 빨리 떠오를 것이다. 15분 내지 45분과 같은 짧은 정지시간을 사용함으로써, 실제로 작은 크기의 모든 미세구를 함유할 분산액위의 작은 상부층에 가장 큰 크기의 미세구가 선택적으로 수집될 수 있을 것이다. 상기 미세구 분산액을 과대한 미세구층 아래로부터 제거함으로써, 더 큰 미세구가 용기에 남도록 분류시킬 수 있다.`
음파처리와 부유-분리 농축의 상기 조합에 의해 생성된 촬영제는, 밀리리터당 300 내지 900×106(3 내지 9×108)미세구와 같은, 300×106이상의 균질하게-분산된 농축액을 가질 수 있다. 높은 농도는 주위의 실온(20-25℃)에서 장시간동안 유지될 수 있다. 밀리리터당 200이상, 전형적으로는 300×106미세구 이상의 농도가 적어도 4주 및 통상적으로는 8주 또는 그 이상의 기간동안 유지될 수 있다.
제1a도에는, 개방된 상부 및 하부의 방출단부에 꼭지-형 밸브를 가지는 10ml 주사기를 나타냈다. 이 주사기를 5% 알부민(HSA) 용액으로 8ml 수준까지 채운다. 제1b도에서 T1위치로 나타낸 7ml수준까지 소니케이터 호온을 삽입한다. 이 위치에서, 소니케이터 호온을 상층부에 침지시킨다. 용액의 수준는 제1b도에 지시된 바와 같다. 최초의 음파처리는 반드시 용액의 거품형성없이 수행된다.
최초의 음파처리직후 소니케이터를 돌리지 않고서 호온을 제1c도에서 T2위치로 나타낸 10ml수준까지 끌어올린다. 소니케이터 호온에 대한 전력공급은 상기 호온이 T2위치로 끌어올려짐에 따라 증가될 수 있다. 끌어올려진 직후에, 알부민 용액의 거품형성이 시작되고 용액은 외관성 유백색이 된다. 용액은 제2단계중에 소니케이터 호온주위에서 위로 거품을 일으킬 것이다. 거품형성된 용액의 모양을 제1d도에 예시하였으며, 미세기포는 실제 미크론 범위의 크기보다 상당히 큰 직경으로 나타냈다.
음파처리되는 용액은 용해 및 갇히 공기를 함유한다. 이 용액은 소니케이터 호온의 주위에 있는 대기와 접촉상태에 있다(호온과 주사기 내부간의 빈틈은 제2도의 횡단면도에서 알 수 있다). 공기 접촉은 음파처리의 제2단계에서 용액의 거품형성 및 에어로졸화를 용이하게 한다.
여러개의 음파처리 배치로부터의 분산액을 농축시키기 위해 합칠 수 있다. 예컨대, 다수의 분산액 증가분을 분리기 용기안으로 도입시킬 수 있는데, 이것은 거대한 부리기이거나 또는 이것의 바닥중에 배수밸브에 의해 제어되는 출구를 가지는 분리깔때기 일 수 있다. 큰 주사기 형태의 상기 분리용기를 제3도에 나타냈다. 상기 합쳐진 분산액을 교반없이 수시간, 예컨대 밤새도록 유지시킴으로써, 미세구는 용액의 상층으로 떠오르고 부유물-분리된 미세구층을 형성할 것이다. 수집된 층아래의 맑은 알부민 용액에는 실제로 미세구가 없을 것이다. 따라서, 바닥출구를 통해 용액의 주요부분을 배출시킬 수 있다. 예컨대, 용액의 1/2 내지 3/4을 제거할 수 있다. 그러나, 농축된 미세구의 완전한 재분산을 허용하기 위해 충분한 용액부피를 보유하는 것이 바람직하다.
제4도는 재분산된 미세구를 가지는 미세구 농축액을 예시하고 있다. 상기 미세구는 충분히 안정하여 이들은 농축층에서 서로 서로 영구히 부착되지 않고, 분리된채로 원래의 미세구로 남아있다. 이들은 교반에 의해 용이하게 재분산될 수 있다.
본질적으로 균일한 조건으로 재부산시킨후에, 과대한 미세구를 제거하기 위해 분류를 수행할 수 있다. 약 30분 정도의 짧은 시간동안 재분산액을 유지시킴으로써, 가장 큰 직경의 미세구가 상층으로 떠오르고 제4a도에 나타낸 바와 같이 층에 모아질 것이다. 이렇게 됐을때, 과대한 미세구 아래의 미세구 분산액은 배수밸브를 통해 제거될 수 있다. 모아진 과대한 미세구가 밸브에 도달될 때, 제4b도에 나타낸 바와 같이 과대층이 분리용기에 남아있도록 밸브를 잠근다. 얻어진 생성물은 농축분류된 알부민 미세구 생성물로서, 이중의 적어도 80%의 미세구가 1 내지 9미크론 범위의 직경을 갖는다. 바람직한 생성물은 미세구의 적어도 90%가 2 내지 8미크론의 직경을 갖는 것이다.
바람직한 과정을 이하의적당한 제목하에 더 상세하게 설명하겠다.
음파처리:하부의 출구단부에 정지밸브를 장착한 타원형 횡단면의 10ml주사기에 살균한 5%인간혈청 알부민을 8ml 표시선까지 채운다. 주사기중의 횡단면이 더 작은 소니케이터 프로브(probe)를 바닥면이 7ml 표시까지 내려오도록 위치시킨다. 에너지셋팅 6으로 30초간 음파처리하고 나서(소니케이터를 게속 작동시키면서) 에너지 셋팅을 8로 옮기고, 프로브팁을 10ml표시로 옮긴다. 25초간 더 음파처리한다. 소니케이터를 끄고, 프로브를 옮기고 주사기의 내용물을 바닥출구에 통제 꼭지를 가지는 60ml 주사기 또는 분리깔대기로 배출시킨다. 5 내지 6의 주사기 부피를 합친다.
농축:합쳐진 증가량을 부리용기에 교반없이 밤새도록(8-12시간) 유지시킨다. 실질적으로 모든 미세구가 상부층으로 형성됐을 때, 바닥으로부터 부피의 2/3을 배출시킨다.
분류:미세구를 재현탁시키고 이것을 60ml 주사기에 채운다. 30분간 유지시키고, 최후의 약 3-4ml를 집적용기에 남긴채 모두 배출시킨다. 과대 크기의 미세구는 남아있다. 시료를 세고, 농도, 평균직경, 및 10μl 이하의 백분율을 계산한다. 99.5% 이하가 10μ 이하라면, 재-분류하다. 재분산시키기 위해 필요하다면, 5% HSA로 농도를 조정할 수 있다.
결과:상기의 바법을 사용하여 3가지 대표적인 실험에 대한 농도측정을 아래의 표 A에 나타냈다. 음파처리 후 분산액의 최초 농도는 130 내지 140×106/ml였다. 이 농도는 부유물-분리 농도에 의해 340 내지 450×106ml로 증가되었다.
생성물의 제어를 위하여, 미세구를 미국 플로리다주의 회사(Coulter Electronics, Inc.)로부터 시판되는 Coulter Counter(즉, Coulter Counter Model TAll)로 계수할 수 있다. 상기한 미세구의 계수는 상기 방법으로 결정되었다.
대표적인 생성물의 안정성은 20주간 지속되는 연구로 조사하였다. 최초농도는 밀리리터당 대략 4.31×108(431×108)미세구였다. 거의 1주 간격으로 농도를 측정하였다. 이 결과를 표 B에 요약정리하였다. Coulter Counter에 의해 행해진 측정을 제5도에 그래프로 나타냈다. 이 시료들을 주위실온(20-25℃)에 유지시켰다. 밀리리터당 약 400×108미세구의 농도가 20주간 유지되었다. 이것은 높은 정도의 실온 안정성을 나타내는 것이다.
미세구의 안정서은 통상적으로 뜨겁거나 또는 차가운 온도에 의해 영향받을 수 있다. 그러나, 4℃와 같이 낮은 온도 또는 37℃와 같이 높은 온도에서도, 200×108/ml의 과량의 미세구 농도가 8주 또는 그 이상의 기간동안 유지될 수 있다. 그럼에도 불구하고,상업적인 분포 또는 장기간의 저장을 위해, 매우 높거나 낮은 온도는 회피되어야 한다. 실온에서의 유지가 바람직하다. 선적동안 미세구를 온도보호시킬 수 있다.
[표 A]
농도측정
Figure kpo00002
[표 B]
Figure kpo00003

Claims (10)

  1. 알부민, 헤모글로빈 및 콜라겐으로부터 선택된 물에 용해되지 않는 생체적합성 재료로 캡슐화된 기체미세기포로 이루어진 미세구의 직경이 10미크론 이하의 미세구의 분산액을 함유하는 비경구적으로 투여 가능한 수성 매질을 포함하는 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제로서, 상기 촬영제가 밀리리터당 100×106~900×106미세구의 균질하게 분산된 농도를 가지며 20 내지 25℃에서 4주 이상동안 상기 농도로 유지됨을 특징으로 하는 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 미세구의 80% 이상이 1 내지 9미크론 범위의 직경을 가짐을 특징으로 하는 촬영제.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 밀리리터당 200×106~900×106미세구의 균질하게 분산된 농도를 가지며 20 내지 25℃의 온도에서 4주 이상동안 상기 농도로 유지됨을 특징으로 하는 촬영제.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 미세기포가 인가의 혈청알부민으로 캡슐화됨을 특징으로 하는 촬영제.
  5. 알부민, 헬로글로빈 및 콜라겐으로부터 선택된 열에 의해 불용화된 열-변형 생체적합성 단백질 층으로 캡슐화된 공기 미세기포로 이루어진 미세구의 80% 이상이 직경이 1 내지 9미크론인 미세구 분산액을 함유하는 비경구적으로 투여 가능한 수용액을 포함하는 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제로서, 상기 촬영제가 밀리리터당 200×106~900×106미세구의 균질하게 분사된 농도를 가지며 20 내지 25℃의 온도에서 4주 이상동안 상기 농도로 유지됨을 특징으로 하는 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제.
  6. 제5항에 있어서, 밀리리터당 300 내지 600×106미세구의 균질하게 분산된 농도를 가지며 20 내지 25℃의 온도에서 8주 이상동안 상기 농도로 유지됨을 특징으로 하는 촬영제.
  7. 제5항 또는 6항에 있어서, 상기 단백질이 인간의 혈청알부민임을 특징으로 하는촬영제.
  8. 제5항 또는 6항에 있어서, 상기 미세구의 90% 이상이 2 내지 8미크론 범위의 직경을 가짐을 특징으로 하는 촬영제.
  9. 물에 용해되지 않는 알부민층으로 캡슐화된 공기 미세기포로 이루어진 미세구의 80% 이상의 직경이 1 내지 9미크론인 미세구 분산액을 함유하는 인간의 혈청알부민의 살균된 수용액을 포함하는 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제로서, 상기 촬영제가 밀리리터당 300 내지 600×106미세구의 균질하게 분산된 농도를 가지며 20 내지 25℃의 온도에서 8주 이상동안 상기 농도로 유지됨을 특징으로 하는, 정맥내 투여를 위한 농축된 실온 안정성 초음파 촬영제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 미세구의 90% 이상이 2 내지 8미크론 범위의 직경을 가짐을 특징으로 하는 촬영제.
KR1019880017665A 1987-12-29 1988-12-28 농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제 KR960005709B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/139,576 US4844882A (en) 1987-12-29 1987-12-29 Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US139,576 1987-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890009418A KR890009418A (ko) 1989-08-01
KR960005709B1 true KR960005709B1 (ko) 1996-05-01

Family

ID=22487335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880017665A KR960005709B1 (ko) 1987-12-29 1988-12-28 농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4844882A (ko)
JP (1) JPH0662445B2 (ko)
KR (1) KR960005709B1 (ko)
CN (1) CN1028963C (ko)
CA (1) CA1325590C (ko)
IL (1) IL88039A (ko)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0398935B1 (de) * 1988-02-05 1994-08-10 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5334381A (en) * 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5149319A (en) * 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5123414A (en) * 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5230882A (en) * 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) * 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (ko) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
US6613306B1 (en) * 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5948387A (en) * 1990-06-01 1999-09-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrast media for ultrasonic imaging
US5420176A (en) * 1990-06-01 1995-05-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrast media for ultrasonic imaging
ATE146073T1 (de) * 1991-03-22 1996-12-15 Katsuro Tachibana Verstärker zur ultraschalltherapie von erkrankungen sowie diesen enthaltende flüssige arzneimittelzusammensetzungen
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
GB9107628D0 (en) 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
DK0605477T4 (da) * 1991-09-17 2007-10-01 Ge Healthcare As Gasformige ultralydskontrastmidler
US5233995A (en) * 1991-11-21 1993-08-10 Sterling Winthrop Inc. Encapsulated particles useful as contrast agents in ultrasound and x-ray imaging compositions and methods
US5196183A (en) * 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
KR0127331B1 (ko) * 1991-12-19 1997-12-29 구자홍 티브이의 시청거리 경고메세지 출력 및 부재시 메세지전달을 위한 음성녹음재생장치 및 그 제어방법
US5255683A (en) * 1991-12-30 1993-10-26 Sound Science Limited Partnership Methods of and systems for examining tissue perfusion using ultrasonic contrast agents
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
JPH05262673A (ja) * 1992-03-19 1993-10-12 Nippon Paint Co Ltd 超音波診断用造影剤
AU5321694A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasonic imaging of body cavities
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
CA2148372A1 (en) * 1992-11-02 1994-05-11 Margaret A. Wheatley Surfactant-stabilized microbubble mixtures, process for preparing and methods of using the same
NZ262237A (en) * 1993-01-25 1997-06-24 Sonus Pharma Inc Ultrasound contrast agents comprising phase shift colloids having a boiling point below the body temperature of the animal it is used in
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6528067B1 (en) 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
ES2219646T5 (es) 1993-02-22 2008-11-01 Abraxis Bioscience, Inc. Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos.
US5997904A (en) * 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5695740A (en) * 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
US5701899A (en) * 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) * 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
JP3559849B2 (ja) * 1993-07-30 2004-09-02 アイエムシーオーアール ファーマシューティカル カンパニー 超音波技術のための安定化された微小気泡組成物
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US5385147A (en) * 1993-09-22 1995-01-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
ATE234638T1 (de) * 1993-12-15 2003-04-15 Bracco Research Sa Gas-mischungen verwendbar als ultraschallkontrastmittel
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5876697A (en) * 1994-08-04 1999-03-02 Gakko Houjin Toin Gakuen Method for the production of microbubble-type ultrasonic contrast agent using fatty acid surfactants
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
US5955143A (en) * 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
JP3178724B2 (ja) * 1996-03-05 2001-06-25 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 画像化剤として使用するためのミクロカプセル化フッ素化ガス
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US5976501A (en) * 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
CN1042700C (zh) * 1996-06-25 1999-03-31 谢峰 含有全氟化碳或六氟化硫的右旋糖酐白蛋白声学造影剂及其制作方法
US5849727A (en) * 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
ES2289188T3 (es) * 1996-09-11 2008-02-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) * 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
GB9708246D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to ultrasound imaging
US6582392B1 (en) * 1998-05-01 2003-06-24 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US6676626B1 (en) 1998-05-01 2004-01-13 Ekos Corporation Ultrasound assembly with increased efficacy
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
AU7702798A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Alliance Pharmaceutical Corporation Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
GB9813568D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to cardiac imaging
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
WO2001091805A2 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Bracco Research Usa Compounds for targeting endothelial cells
DE10036290A1 (de) * 2000-07-26 2002-02-07 Bosch Gmbh Robert Vorrichtung zur Bestimmung zumindest eines Parameters eines strömenden Mediums
US6712805B2 (en) * 2001-01-29 2004-03-30 Ultra Sonic Tech Llc Method and apparatus for intradermal incorporation of microparticles containing encapsulated drugs using low frequency ultrasound
ATE376803T1 (de) * 2001-04-06 2007-11-15 Bracco Research Sa Vorrichtung zur messung lokaler physikalischer parameter in einem flüssigkeitsgefüllten hohlraum
US20030031626A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-13 Thomas Rheinlander Process for the production of pharmaceutical preparations
DE10137515A1 (de) * 2001-07-26 2003-02-13 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
AU2002359576A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Ekos Corporation Catheter with multiple ultrasound radiating members
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) * 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
EP2014310B8 (en) 2002-03-01 2012-12-26 Dyax Corp. KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US8226629B1 (en) 2002-04-01 2012-07-24 Ekos Corporation Ultrasonic catheter power control
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US6921371B2 (en) 2002-10-14 2005-07-26 Ekos Corporation Ultrasound radiating members for catheter
WO2004078778A2 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Dyax Corp. PEPTIDES THAT SPECIFICALLY BIND HGF RECEPTOR (cMet) AND USES THEREOF
US7341569B2 (en) * 2004-01-30 2008-03-11 Ekos Corporation Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
CA2586130A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Oxygenix Co., Ltd. Reagent containing oxygen isotope-labeled hemoglobin for examining vital tissue and method of producing the same
JP2008536562A (ja) * 2005-04-12 2008-09-11 イコス コーポレイション 空洞形成推進面が設けられた超音波カテーテル
US8518069B2 (en) 2005-09-07 2013-08-27 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9011473B2 (en) 2005-09-07 2015-04-21 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US20070060989A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Deem Mark E Apparatus and method for disrupting subcutaneous structures
US7967763B2 (en) * 2005-09-07 2011-06-28 Cabochon Aesthetics, Inc. Method for treating subcutaneous tissues
US10548659B2 (en) 2006-01-17 2020-02-04 Ulthera, Inc. High pressure pre-burst for improved fluid delivery
US9486274B2 (en) * 2005-09-07 2016-11-08 Ulthera, Inc. Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite
US9358033B2 (en) 2005-09-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite
US20080200863A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-21 Cabochon Aesthetics, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US20080197517A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-21 Cabochon Aesthetics, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US7885793B2 (en) 2007-05-22 2011-02-08 International Business Machines Corporation Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution
US20080014627A1 (en) * 2005-12-02 2008-01-17 Cabochon Aesthetics, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US9248317B2 (en) * 2005-12-02 2016-02-02 Ulthera, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US20080200864A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-21 Cabochon Aesthetics, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
US20080195036A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Devices and methods for selectively lysing cells
EP2015846A2 (en) 2006-04-24 2009-01-21 Ekos Corporation Ultrasound therapy system
US10182833B2 (en) 2007-01-08 2019-01-22 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
EP2494932B1 (en) 2007-06-22 2020-05-20 Ekos Corporation Apparatus for treatment of intracranial hemorrhages
US8439940B2 (en) 2010-12-22 2013-05-14 Cabochon Aesthetics, Inc. Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite
GB0811856D0 (en) * 2008-06-27 2008-07-30 Ucl Business Plc Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
US11096708B2 (en) 2009-08-07 2021-08-24 Ulthera, Inc. Devices and methods for performing subcutaneous surgery
WO2011035140A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of contrast moieties to the lungs
US20120195833A1 (en) * 2011-02-01 2012-08-02 Chung Yuan Christian University Medical Contrast Agent Made of Microbubbles Containing Fluorescent Gold Nanoclusters
WO2012132140A1 (ja) * 2011-03-31 2012-10-04 パナソニック株式会社 超音波造影剤
WO2013151682A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Children's Medical Center Corporation Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof
ES2571481T3 (es) * 2012-06-26 2016-05-25 Ge Healthcare As Preparación de una composición que comprende microburbujas de gas
WO2014144364A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Children's Medical Center Corporation Gas-filled stabilized particles and methods of use
US20160067276A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-10 Children's Medical Center Corporation Hollow particles encapsulating a biological gas and methods of use
WO2016201136A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Ekos Corporation Ultrasound catheter
WO2018160752A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Children's Medical Center Corporation Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use
WO2020243523A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Drexel University Microbubbles
US12005130B2 (en) 2019-10-16 2024-06-11 Agitated Solutions Inc. Generating microbubbles for bubble studies
US11191888B1 (en) 2020-05-18 2021-12-07 Agitated Solutions Inc. Syringe-based microbubble generator
JP2024505005A (ja) * 2021-01-26 2024-02-02 アジテイティド ソリューションズ インコーポレイテッド エアレータ付シリンジ型マイクロバブル発生器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0662445B2 (ja) 1994-08-17
CN1028963C (zh) 1995-06-21
JPH01203337A (ja) 1989-08-16
US4844882A (en) 1989-07-04
CA1325590C (en) 1993-12-28
KR890009418A (ko) 1989-08-01
CN1035774A (zh) 1989-09-27
IL88039A (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960005709B1 (ko) 농축안정화된 미세기포형 초음파촬영제
EP0324938B2 (en) Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
KR0135754B1 (ko) 단백질 캡슐화 미세기포를 제조하기 위한 연속 초음파 분해 방법
US5718884A (en) Microbubble-based contrast agents with crosslinked and reduced proteinaceous shells
JP2769077B2 (ja) 診断イメージング剤およびその調製方法
JP4592831B2 (ja) 中空マイクロカプセルの製造
CA1239092A (en) Ultrasound contrast agents containing microparticles and gas micro-bubbles
US5855865A (en) Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
RU2109521C1 (ru) Способ получения диагностического средства, содержащего полые микрокапсулы, полые микрокапсулы (варианты) и способ диагностики с их использованием
EP0504340B1 (en) Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
JPH0443889B2 (ko)
ES2238724T3 (es) Microesferas proteicas resistentes a la presion como agentes para ecografias.
JPH09509612A (ja) 画像診断用造影剤として有用な気体含有微小カプセル
HUT74827A (en) Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
JP2001515055A (ja) 造影剤に関する改良
CZ297351B6 (cs) Vícestupnový zpusob výroby mikrokapslí plnených plynem
AU7318498A (en) Agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20031030

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee