KR950013099B1 - Process for producing optically active compound - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체, 리간드로서 상기유도체를 갖는 광학적 활성 아민-붕소 화합물, 및 상기 화합물을 사용한 광학적 활성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel optically active hydroxybenzylamine derivative represented by the following general formula (I), an optically active amine-boron compound having the derivative as a ligand, and a method for producing an optically active compound using the compound.
(식중, R1는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며 ; R3는 저급 알킬기를 나타내고 ; *는 비대칭 탄소원자를 나타내며 ; 히드록실기는 비대칭 탄소를 갖는 치환체에 대하여 오르토- 또는 메타-위치에서 페닐상에 위치한다.)Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; R 3 represents a lower alkyl group; * represents an asymmetric carbon atom; a hydroxyl group is in the ortho- or meta-position to a substituent having an asymmetric carbon On phenyl)
지금까지 공지된 광학적 활성 벤질아민 유도체로는 α-펜에틸아민, 및 히드록실기가 페닐상의 파라-위치에 위치된 α-p-히드록시페닐 에틸아민을 들 수 있다. 전자는 비대칭적 환원반응을 위한 비대칭 리간드로서 사용될 수 있으며 후자는 분해제(resolving agent)로서 사용될 수 있다고 또한 공지되어 있다[참고문헌 : J.Chem.Soc., Perkin Trans, I, 371(1978) : J.Chem.Soc.,aa 416(1911)].Optically active benzylamine derivatives known to date include α-phenethylamine and α-p-hydroxyphenyl ethylamine in which the hydroxyl group is located in the para-position on the phenyl. It is also known that the former can be used as an asymmetric ligand for an asymmetric reduction reaction and the latter can be used as a resolving agent [J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, 371 (1978). : J. Chem. Soc., Aa 416 (1911).
그러나, 히드록실기가 페닐기상의 오르토- 또는 메타-위치에 위치된 상기 일반식(I)의 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체에 관해서는 아직 공지되어 있지 않다.However, the optically active hydroxybenzylamine derivatives of the general formula (I) in which the hydroxyl group is located at the ortho- or meta-position on the phenyl group are not yet known.
또한, 비대칭 환원제의 비대칭 리간드로서 상기 언급된 광학적 활성 α-펜에틸아민의 사용은 환원반응에 의해 수득된 광학적 활성 화합물의 광학수율이 낮거나, 환원생성물이 리간드로부터 용이하게 분리될 수 없는 단점을 수반한다.In addition, the use of the above-mentioned optically active α-phenethylamine as an asymmetric ligand of the asymmetric reducing agent has the disadvantage that the optical yield of the optically active compound obtained by the reduction reaction is low, or that the reduction product cannot be easily separated from the ligand. Entails.
본 발명자들은 각종 광학적 활성 벤질아민 유도체를 합성하고, 광범위한 연구후 히드록실기가 페닐기상의 특정위치, 즉 오르토- 또는 메타-위치에 위치하는 광학적 활성 벤질아민 유도체를 비대칭 환원제의 비대칭 리간드로서 사용할때 매우 높은 광학수율로 환원 생성률이 수득되며 더우기 반응생성물로부터 매우 용이하게 분리할 수 있다는 것을 알게되었다. 본 발명은 상기 발견내용과 광범위한 연구로서 성취되었다.The inventors have synthesized various optically active benzylamine derivatives and, after extensive research, have used optically active benzylamine derivatives having a hydroxyl group at a specific position on the phenyl group, that is, the ortho- or meta-position, as an asymmetric ligand of the asymmetric reducing agent. It has been found that a high yield yields a reduction production rate and moreover can be very easily separated from the reaction product. The present invention has been accomplished with the above findings and extensive research.
이렇게, 본 발명에 따라서 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체, 리간드로서 상기 유도체를 갖는 광학적 활성 아민-붕소화합물, 및 상기 화합물을 사용한 광학적 활성 화합물의 제조방법이 제공된다.Thus, according to the present invention, a novel optically active hydroxybenzylamine derivative represented by the following general formula (I), an optically active amine-boron compound having the derivative as a ligand, and a method for producing an optically active compound using the compound Is provided.
식중, R1는 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내며 ; R2는 저급알킬기를 나타내고 ; *는 비대칭 탄소원자를 나타내며 ; 히드록실기는 비대칭 탄소원자를 갖는 치환체에 대하여 오르토- 또는 메타-위치에서 페닐상에 위치한다.In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; R 2 represents a lower alkyl group; * Represents an asymmetric carbon atom; The hydroxyl group is located on the phenyl at the ortho- or meta-position relative to the substituent having an asymmetric carbon atom.
본 발명의 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체는 상기 일반식(I)로 표시된다. 바람직하게는, 히드록실기는 비대칭 탄소원자를 갖는 치환체에 대하여 오르토-위치에 위치한다.The optically active hydroxybenzylamine derivative of the present invention is represented by general formula (I) above. Preferably, the hydroxyl group is located in the ortho-position relative to the substituent having an asymmetric carbon atom.
R1으로 나타낸 기의 상세한 예로는 수소 ; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 저급알킬기 ; 및 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시와 같은 저급 알콕시기를 들 수 있다.Specific examples of the group represented by R 1 include hydrogen; Lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl; And lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secondary-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy.
R2로 나타낸 기의 상세한 예로는 R1에서 언급된 것과 같은 저급 알킬기를 들 수 있다.Specific examples of the group represented by R 2 include lower alkyl groups such as those mentioned for R 1 .
본 발명 화합물의 상세한 예로는, 광학적 활성 1-(2-히드록시-3-에틸페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-3-메틸페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-3-메톡시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-3-에톡시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-5-메톡시페닐)에틸아민, 1-(2-히드록시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-5-에톡시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시페닐) 프로필아민, 1-(3-히드록시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-3-에틸페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-3-메틸페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-3-메틸페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-3-에틸페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-3-메톡시페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-3-에톡시페닐) 프로필아민,1-(2-히드록시-5-메틸페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-5-에틸페닐)에틸아민, 1-(2-히드록시-5-메톡시페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-5-에톡시페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-4-메틸페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-4-메틸페닐) 프로필아민, 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐) 프로필아민, 1-(3-히드록시페닐) 프로필아민, 1-(2-하드록시-6-메틸페닐) 에필아민, 1-(2-히드록시-6-메톡시페닐) 에틸아민, 1-(2-히드록시-6-메틸페닐) 프로필아민, 및 1-(2-히드록시-6(메톡시페닐) 프로필아민을 들 수 있다.Specific examples of the compound of the present invention include optically active 1- (2-hydroxy-3-ethylphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-3-methylphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-3 -Methoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-3-ethoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxyphenyl ) Ethylamine, 1- (2-hydroxy-5-ethoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxyphenyl) propylamine, 1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine, 1- (2- Hydroxy-3-ethylphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-3-methylphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-3-methylphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-3 -Ethylphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-3-ethoxyphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-5 -Methylphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-5-ethylphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-5- Methoxyphenyl) propylamine, 1- (2- Hydroxy-4-methylphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-hydroxy-4-methylphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy- 4-methoxyphenyl) propylamine, 1- (3-hydroxyphenyl) propylamine, 1- (2-hydroxy-6-methylphenyl) epilamine, 1- (2-hydroxy-6-methoxyphenyl) Ethylamine, 1- (2-hydroxy-6-methylphenyl) propylamine, and 1- (2-hydroxy-6 (methoxyphenyl) propylamine.
상기 광학적 활성 벤질아민 유도체(I)는, 예를 들어 하기 경로로 제조할 수 있다.The optically active benzylamine derivative (I) can be produced, for example, by the following route.
좀더 상세한 예로는 일반식(VI)의 케톤 화합물 및 벤질 할라이드를 윌리엄슨(Williamson) 합성에 의하여 일반식(Ⅶ)의 벤질 화합물로 전환한 후, 피리딘과 같은 용매중에서 히드록실아민 또는 알콕실아민과 반응시켜서 일반식(Ⅷ)의 옥심화합물을 형성시킨 후, 비대칭적 환원반응시켜 일반식(Ⅸ)의 광학적 활성 아민을 제조한다. 상기 비대칭적 환원 반응은, 예를 들어 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, 2039(1985)]에 기술된 내용을 참조하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물은 비대칭 리간드로서 또한 사용할 수 있다.More detailed examples include converting a ketone compound and benzyl halide of formula (VI) to a benzyl compound of formula (Williamson) synthesis and then reacting with hydroxylamine or alkoxylamine in a solvent such as pyridine. To form an oxime compound of formula (VII), followed by asymmetric reduction to prepare an optically active amine of formula (VII). Such asymmetric reduction reactions are described, for example, in J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, 2039 (1985). For example, compounds of formula (I) can also be used as asymmetric ligands.
일반식(IX)의 광학적 활성 아민은 일반식(Ⅷ)의 옥심 화합물을 팔라듐, 백금 또는 라니 니켈과 같은 수소화 반응 촉매를 사용하여 촉매적 수소화시키므로서, 또는 상기 옥심화합물을 수소화 알루미늄 리튬, 수소화붕소 나트륨, 보란·테트라히드로푸란 착화합물 및 보란·디메틸술피드 착화합물과 같은 금속수소화물로 환원시켜, 일반식(IX)의 라세믹아민을 수득한 후, 광학적 분해시켜서 또한 수득할 수 있다.The optically active amines of formula (IX) are subject to catalytic hydrogenation of oxime compounds of formula (IV) using hydrogenation catalysts such as palladium, platinum or Raney nickel, or the oxime compounds are lithium aluminum hydride, boron hydride It can also be obtained by reduction with a metal hydride such as sodium, borane tetrahydrofuran complex and borane dimethyl sulfide complex to obtain racemicamine of the general formula (IX), followed by optical decomposition.
이어서, 일반식(I)의 광학적 활성 벤질아민 유도체는 일반식(IX)의 광학적 활성 아민을 가수소 분해하므로써 수득할 수 있다.The optically active benzylamine derivative of formula (I) can then be obtained by hydrogenolysis of the optically active amine of formula (IX).
가수소 분해반응은 통상적인 방법으로 성취할 수 있다. 예를 들어, 팔라듐, 백금 또는 라니니켈과 같은 촉매의 존재하에서 수행한다.Hydrogen decomposition can be accomplished by conventional methods. For example, it is carried out in the presence of a catalyst such as palladium, platinum or ranickel.
광학적 활성 아민(IX)는 또한 그들의 산의 형태로 염산 및 황산과 같은 무기산 또는 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산과 함께 사용할 수 있다.Optically active amines (IX) can also be used in the form of their acids with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid or organic acids such as acetic acid and propionic acid.
사용되는 용매는 촉매력을 저해시키지 않는 한 특별히 제한되지 않으나, 통상적으로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올 또는 이들의 용매혼합물을 물과 함께 사용한다. 라니 니켈이외에 다른 촉매를 사용하면, 반응은 또한 염산 및 황산과 같은 무기산 또는 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산의 존재하에서 수행할 수 있다.The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the catalytic power, but usually alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol or a solvent mixture thereof are used together with water. With catalysts other than Raney nickel, the reaction can also be carried out in the presence of inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid or organic acids such as acetic acid and propionic acid.
반응은 통상적으로 -50 내지 +60℃ 및 0 내지 150kg/cm2에서 수행되나, 실온 및 표준압력에서 만족스럽게 수행될 수 있다.The reaction is typically carried out at -50 to + 60 ° C. and 0 to 150 kg / cm 2 , but can be carried out satisfactorily at room temperature and standard pressure.
하기에서, 리간드로서 광학적 활성 벤질아민 유도체 (I)를 갖는 본 발명의 아민-붕소 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 사용한 광학적 활성 화합물의 제조방법을 기술하고 있다.In the following, a method for preparing an amine-boron compound of the present invention having an optically active benzylamine derivative (I) as a ligand and a method for preparing an optically active compound using the compound are described.
본 발명의 아민-붕소 화합물은, 예를 들어 유도체 (I)와 디보란, 보란·테트라히드로푸란 착화합물 및 보란·디메틸술피드 착화합물로부터 제조할 수 있다. 수소화붕소 화합물대 유도체(I)중에 함유된 붕소 몰수의 몰비는 통상적으로 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 3이다.The amine-boron compound of this invention can be manufactured from derivative (I), diborane, a borane tetrahydrofuran complex, and a borane dimethyl sulfide complex, for example. The molar ratio of the boron hydride compound to the number of moles of boron contained in the derivative (I) is usually 1 to 5, preferably 2 to 3.
용매가 반응에 관여되지 않는한 용매에 대한 특별한 제한은 없다. 용매의 상세한 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 및 디메틸술피드와 같은 에테르 또는 티오에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 및 이들의 용매 혼합물을 들 수 있다.There is no particular limitation on the solvent unless the solvent is involved in the reaction. Specific examples of the solvent include ethers or thioethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and dimethyl sulfide; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; And solvent mixtures thereof.
제조는 통상적으로는 -78 내지 +100℃, 바람직하게는 -40 내지 +50℃의 온도에서 그리고 통상적으로는 질소 및 아르곤과 같은 불활성 가스 대기하에서 수행된다.The preparation is usually carried out at temperatures of -78 to +100 ° C, preferably -40 to +50 ° C and usually under an inert gas atmosphere such as nitrogen and argon.
이렇게하여, 리간드로서 유도체 (I)를 갖는 본 발명의 아민-붕소 화합물을 제조한다. 상기 화합물은 비대칭 환원제로서 매우 적합하다. 예를 들어 비대칭 케톡심 또는 비대칭 케톤을 함께 반응시키면, 광학적 활성 아민은 전자로부터 그리고 광학적 활성 알코올은 후자로부터 각각 높은 광학수율로 수득된다. 또한, 리간드로부터 환원 생성물의 분리는 pH 조정 및 액상층 분리의 간단한 조작으로 성취될 수 있다.In this way, the amine-boron compound of the present invention having the derivative (I) as a ligand is prepared. The compound is very suitable as an asymmetric reducing agent. For example, when reacting asymmetric ketoxime or asymmetric ketones together, optically active amines are obtained from the former and optically active alcohols from the latter, respectively, in high optical yields. In addition, separation of the reduction product from the ligand can be accomplished by simple manipulation of pH adjustment and liquid phase separation.
먼저, 전비대칭 케톡심과 비대칭의 환원반응을 기술한다. 예를 들면, 하기 일반식(IV)로 표시되는 광학적 활성아민은 하기 일반식(II)로 표시되는 옥심의 안티-형 또는 신-형 이성체 또는 상기 이성체중 어느 하나가 농후한 혼합물로부터 제조할 수 있다.First, the asymmetric ketoxime and the asymmetric reduction reaction are described. For example, the optically active amine represented by the following general formula (IV) can be prepared from the anti- or new-type isomer of oxime represented by the following general formula (II) or a mixture rich in any one of the above isomers. have.
식중, R3은 수소원자, 알킬기, 아르알킬기 또는 알킬-치환된 실릴기를 나타내며 ; R4및 R5는 서로 상이하며 각각은 저급알킬기, 알릴기 또는 아르알킬기를 나타내고 ; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.Wherein R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an alkyl-substituted silyl group; R 4 and R 5 are different from each other and each represents a lower alkyl group, allyl group or aralkyl group; * Represents an asymmetric carbon atom.
옥심(II)중 치환체 R3의 예로는 탄소수 1∼10의 알킬기 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 시클로헵틸, 옥틸, 시클로옥틸, 노닐 및 데실 ; 탄소수 7∼11의 아르알킬기 예를 들어 벤질, β-펜에틸 및 나프틸메틸 ; 및 탄소수 3∼12의 알킬실릴기 예를 들어 트리메틸실릴, 디메 틸-t-부틸실릴, 3차-n-프로필실릴 및 3차-n-부틸실릴을 들수 있다.Examples of substituents R 3 in oxime (II) include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, cycloheptyl, octyl, cyclooctyl, nonyl and Decyl; Aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl, β-phenethyl and naphthylmethyl; And C3-C12 alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, tert-n-propylsilyl and tert-n-butylsilyl.
치환체 R4및 R5의 예로는 탄소수 5∼17의 아릴기 예를 들어 페닐, 2-.3- 및 4-피리딜 ; 할로겐-치환된 페닐 예를 들어 o-, m- 및 p-클로로페닐, o-, m- 및 p-브로모페닐, 및 2,3-,2,4-,2,5-,및 2,6-디클로로페닐 ; C1∼C6알킬로 치한된 페닐 예를 들어, o-, m- 및 p-메틸페닐,o-, m- 및 p-에틸페닐,o-, m- 및 p-부틸페닐, 및 2,3-,2,4-,2,5- 및 2,6-디메틸페닐 ; C1∼C6알콕실로치환된 페닐 예를 들어 o-, m- 및 p-메톡시페닐,o-, m- 및 p-에톡시페닐, o-, m- 및 p-프로폭시페닐 ; 벤질옥시-치환된 페닐 예를 들어 o-, m- 및 p-벤질옥시페닐,2-벤질옥시-3-메틸페닐, 2-벤질옥시-4-메틸페닐, 2-벤질옥시-5-메틸페닐, 2-벤질옥시-5-t-부틸페닐, 2-벤질옥시-3-메톡시페닐, 2-벤질옥시-4-메톡시페닐, 2-벤질옥시-5-메톡시페닐, 및 2-벤질옥시-3,5-디클로로페닐 ; 및 α- 및 β-나프틸 ; 탄소수 1∼6의 저급 알킬기 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페틸, 시클로펜틸, 헥실 및 시클로헥실 ; 및 탄소수 7∼11의 아르알킬기 예를 들어 벤질, o-, m- 및 p-톨릴메틸,(o-, m- 및 p-에틸페닐) 메틸,(2,3-,2,4-,2,5- 및 2,6-디메틸페닐) 메틸, 2-페닐에틸, 2-(o-, m- 및 p-톨릴) 에틸,(2,3-,2,4-,2,5- 및 2,6-디메틸페닐) 에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸을 들 수 있다.Examples of the substituents R 4 and R 5 include an aryl group having 5 to 17 carbon atoms such as phenyl, 2-.3- and 4-pyridyl; Halogen-substituted phenyls such as o-, m- and p-chlorophenyl, o-, m- and p-bromophenyl, and 2,3-, 2,4-, 2,5-, and 2, 6-dichlorophenyl; Phenyl substituted with C 1 -C 6 alkyl such as o-, m- and p-methylphenyl, o-, m- and p-ethylphenyl, o-, m- and p-butylphenyl, and 2,3 -, 2,4-, 2,5- and 2,6-dimethylphenyl; C 1 -C 6 alkoxy substituted phenyls such as o-, m- and p-methoxyphenyl, o-, m- and p-ethoxyphenyl, o-, m- and p-propoxyphenyl; Benzyloxy-substituted phenyl for example o-, m- and p-benzyloxyphenyl, 2-benzyloxy-3-methylphenyl, 2-benzyloxy-4-methylphenyl, 2-benzyloxy-5-methylphenyl, 2- Benzyloxy-5-t-butylphenyl, 2-benzyloxy-3-methoxyphenyl, 2-benzyloxy-4-methoxyphenyl, 2-benzyloxy-5-methoxyphenyl, and 2-benzyloxy-3 , 5-dichlorophenyl; And α- and β-naphthyl; Lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, petyl, cyclopentyl, hexyl and cyclohexyl; And aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl, o-, m- and p-tolylmethyl, (o-, m- and p-ethylphenyl) methyl, (2,3-, 2,4-, 2 , 5- and 2,6-dimethylphenyl) methyl, 2-phenylethyl, 2- (o-, m- and p-tolyl) ethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5- and 2 , 6-dimethylphenyl) ethyl, 3-phenylpropyl and naphthylmethyl.
케톡심의 전형적인 예에는 아세토페논, 프로피오페논, 부티로페논, 이소부티로페논, 2-아세틸피리딘, o -메톡시아세토페논, o -에톡시아세트페논, o -프로폭시아세트페논, o-벤질옥시아세트페논, α - 아세토나프톤, β-아세토 나프톤, 페닐벤질 케톤, 페닐 p-톨릴메틸케톤, 페닐 m-톨릴메틸 케톤, 페닐 o-톨릴메틸케톤, 페닐 2-페닐에틸케톤, 2-부타논, 2-펜타논, 2-헥사논, 3-헥사논, 2-헵타논, 2-옥타논, 3-헵타논, 3-옥타논, 시클로헥실 메틸케톤, 시클로헥실 에틸케톤, 시클로헥실 벤질케톤,α-페닐아세톤, 2-페닐에틸 메틸케톤, 2-페닐에틸 에틸케톤, 3-페닐프로필 메틸케톤등의 o-메틸, o-옥틸-,o-시클로헥실-,o-벤질-, 및 o-트리메틸실릴-옥심류 또는 기타의 옥심류가 포함된다. 이들 옥심류의 신-형 또는 안티-형 이성체 또는 이들 이성체중 어느 하나가 농후한 혼합물을 사용한다.Typical examples of ketoxime include acetophenone, propiophenone, butyrophenone, isobutyrophenone, 2-acetylpyridine, o-methoxyacetophenone, o-ethoxyacetphenone, o-propoxyacetphenone, o-benzyl Oxyacetphenone, α-acetonaphtone, β-aceto naphtone, phenylbenzyl ketone, phenyl p-tolylmethyl ketone, phenyl m-tolylmethyl ketone, phenyl o-tolylmethyl ketone, phenyl 2-phenylethyl ketone, 2- Butanone, 2-pentanone, 2-hexanone, 3-hexanone, 2-heptanone, 2-octanone, 3-heptanone, 3-octanone, cyclohexyl methyl ketone, cyclohexyl ethyl ketone, cyclohexyl O-methyl, o-octyl-, o-cyclohexyl-, o-benzyl-, such as benzyl ketone, α-phenylacetone, 2-phenylethyl methyl ketone, 2-phenylethyl ethyl ketone, 3-phenylpropyl methyl ketone And o-trimethylsilyl-oximes or other oximes. New or anti-isomers of these oximes or mixtures enriched in either one of these isomers are used.
이들 케톡심류는 공지의 방법에 의하여 상응하는 케톤류로부터 손쉽게 제조할 수 있다. 신-형 및 안티-형 이성체중 어느 하나만을 사용하는 경우, 분리후에 잔류하는 다른 이성체를 통상의 방법인 신/안티 이성화에 의하여 소망하는 이성체로 전환시킬 수 있으며, 이에 의하여 원료의 효과적인 사용을 달성할 수 있다.These ketoximes can be easily produced from the corresponding ketones by known methods. When only one of the new-type and anti-type isomers is used, other isomers remaining after separation can be converted to the desired isomers by conventional / syn / isomerization, thereby achieving effective use of the raw materials. can do.
전 비대칭성 케톡심류의 비대칭적 환원에 있어서, 환원제를 유도체 (I)의 견지에서 계산하여 적어도 동몰량 통상은 1∼6 몰배의 양으로 케톡심류에 가한다. 1∼3몰배는 이 목적을 통상적으로 만족시킨다.In the asymmetric reduction of all asymmetric ketoximes, the reducing agent is calculated in terms of derivative (I) and added to the ketoximes in an amount of at least equimolar amounts, usually 1 to 6 molar times. 1-3 mole times satisfy | fill this objective normally.
위와 같은 환원에 사용된 용매는 이들이 환원에 기아하지 않는 불활성인 것인한 특별히 제한되지 않는다. 이러한 용매의 예에는 방향족 탄화수소 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 클로로벤젠 ; 할로겐화탄화수소 예를 들어 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 사염화탄소 ; 에테르 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디글림 ; 및 이들의 용매 혼합물이 포함된다. 용매의 사용량은 일반적으로 케톡심을 기준으로 2∼50중량배이다.Solvents used for such reduction are not particularly limited as long as they are inert, not starved for reduction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; And solvent mixtures thereof. The amount of the solvent is generally 2 to 50 times by weight based on ketoxime.
환원제를 제조하는 단계에서 사용된 용매는 그대로 사용하거나 환원단계의 용매로서 전술된 용매로 보충한 후에 사용할 수 있다.The solvent used in the step of preparing the reducing agent may be used as it is or after supplementing with the solvent described above as the solvent of the reducing step.
환원은 통상적으로 위에서 설명한 것과 유사한 불활성 가스 대기중에서 수행한다. 반응온도는 통상적으로 -30∼ +100℃ 이고, 상업적 제조시에는 일반적으로 -10∼ +50℃ 이다.Reduction is typically carried out in an inert gas atmosphere similar to that described above. The reaction temperature is usually -30 to + 100 ° C, and in commercial production is generally -10 to + 50 ° C.
일반적으로는 환원의 완결후에 염산과 같은 무기산의 수용액을 반응액체에 가하여 환원제를 분해한다. 이어서 생성액체를 가성소오다 수용액등의 알칼리수용액으로 알칼리성으로 만들고 층으로 분리한다. 목적하는 환원 생성물인 광학적 활성 아민을 유기층으로부터 회수한다. 한편, 수성층은 염산등의 무기산으로 중화시키거나, 일단 산성화시키고 암모니아, 탄산수소 나트름 또는 탄산나트륨 등의 알칼리의 수용액으로 중화시킨 다음 유기 용매로 추출하고, 이에 의하여 리간드인 광학적 활성 벤질아민 유도체(I)를 라세미화의 진행없이 양호한 수율로 회수할 수 있는데, 이는 필요시 재사용할 수 있다.Generally, after completion of the reduction, an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid is added to the reaction liquid to decompose the reducing agent. Subsequently, the resulting liquid is made alkaline with an aqueous alkaline solution such as aqueous caustic soda and separated into layers. The optically active amine, the desired reduction product, is recovered from the organic layer. Meanwhile, the aqueous layer is neutralized with an inorganic acid such as hydrochloric acid, or acidified once, neutralized with an aqueous solution of alkali such as ammonia, hydrogen hydrogen carbonate or sodium carbonate, and then extracted with an organic solvent, whereby the optically active benzylamine derivative (I) is a ligand. ) Can be recovered in good yield without the progress of racemization, which can be reused if necessary.
이어서 전 비대칭성 케톤류의 비대칭성 환원을 하기에 기술한다. 예를 들어 하기식 (V)로 표시되는 광학적 활성 알코올은 하기식(III)으로 표시되는 케톤류로부터 제조할 수 있다.Next, asymmetric reduction of all asymmetric ketones is described below. For example, the optically active alcohol represented by the following formula (V) can be produced from ketones represented by the following formula (III).
상기 식중, R6및 R7은 서로 상이하고 각각 저급 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 하기식 (VI)로 표시되는 2-치환 1-트리아졸릴에틸렌기를 나타내며,In the above formula, R 6 and R 7 are different from each other and represent a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a 2-substituted 1-triazolylethylene group represented by the following formula (VI),
[식중, R8은 시클로헥실기를 나타내거나 할로겐 또는 할로알킬기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다] *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.[Wherein R 8 represents a cyclohexyl group or a phenyl group which may be substituted with a halogen or a haloalkyl group] * represents an asymmetric carbon atom.
치환체 R6및 R7의 예로는 식(II) 및 (III)에서 R4및 R5로 언급한 바와 동일한 저급 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기, 그리고 치환체 R8로서 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 디클로로페닐, 디브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리클로로메틸페닐, 트리브로모메틸페닐 및 시클로헥실등을 갖는 2-치환 1-트리아졸릴에틸렌기가 포함된다.Examples of substituents R 6 and R 7 are the same lower alkyl groups, aryl groups and aralkyl groups as mentioned for R 4 and R 5 in formulas (II) and (III), and phenyl, chlorophenyl, bromophenyl as substituent R 8 And di-substituted 1-triazolylethylene groups having dichlorophenyl, dibromophenyl, trifluoromethylphenyl, trichloromethylphenyl, tribromomethylphenyl, cyclohexyl and the like.
전형적인 케톤류의 예로는 아세토페논, 프로피오페논, 부티로페논, 이소부티로페논, α-아세토나프톤, β-아세토나프톤, 페닐 벤질케톤, 페닐 p-톨릴메틸케톤, 페닐m-톨릴메틸케톤, 페닐 o-톨릴메틸케톤, 2-부타논, 2-펜타논, 2-헥사논, 3-헥사논, 2-헵타논, 2-옥타논, 1-페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일 ) - 4,4 - 디메틸 -1- 펜 텐 - 3 - 온, 1- (4 - 클로로페닐 )-2 - (1,2,4 - 트리아졸 -1- 일 ) - 4,4 - 디메틸-1-펜텐-3-온, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-l-일)-4,4-디메틸-1一펜텐-3-온, 1-시클로헥실-2-(1,2,4 - 트리아졸 -1- 일 ) - 4,4 - 디메틸 -1-펜텐-3-온, 1- (4 -트리플루오로메틸페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온, 1-(3-브로모페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온 및 1-(4-플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리다졸-1-일)-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 들 수 있다.Examples of typical ketones include acetophenone, propiophenone, butyrophenone, isobutyrophenone, α-acetonaphtone, β-acetonaphtone, phenyl benzyl ketone, phenyl p-tolylmethyl ketone, phenylm-tolylmethyl ketone , Phenyl o-tolylmethylketone, 2-butanone, 2-pentanone, 2-hexanone, 3-hexanone, 2-heptanone, 2-octanone, 1-phenyl-2- (1,2,4 -Triazol-1-yl) -4,4 -dimethyl-1-penten-3 -one, 1- (4-chlorophenyl) -2-(1,2,4-triazol-1-yl)- 4,4-Dimethyl-1-penten-3-one, 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-1 一Penten-3-one, 1-cyclohexyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -4,4-dimethyl-1-penten-3-one, 1- (4-trifluoro Methylphenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -4,4-dimethyl-1-penten-3-one, 1- (3-bromophenyl) -2- (1,2 , 4-triazol-1-yl) -4,4-dimethyl-1-penten-3-one and 1- (4-fluorophenyl) -2- (1,2,4-tridazol-1-yl ) -4,4-dimethyl-1-penten-3-one is mentioned.
케톤류의 비대칭성 환원에 있어서, 환원제는 유도체(I)의 견지에서 계산하여 적어도 0.5몰배 통상은 0.5∼6몰배의 양으로 케톤에 가한다. 통상은 1∼3몰배가 목적에 만족스럽다.In the asymmetric reduction of ketones, the reducing agent is added to the ketone in an amount of at least 0.5 mole times, usually 0.5 to 6 mole times, calculated in terms of the derivative (I). Usually, 1 to 3 molar times are satisfactory for the purpose.
위와 같은 환원에 사용되는 용매는 이들이 환원에 기여하지 않는 불활성의 것인한 특별히 제한되지 않는다. 그의 예에는 방향족 탄화수소 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 클로로벤젠 ; 할로겐화 탄화수소 예를 들어 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 ; 에테르 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디글림 ; 및 이들의 용매 혼합물이 포함된다. 환원제를 제조하는 단계에서 사용된 용매는 그대로 사용하거나, 환원단계를 위한 용매로서 전술된 용매로 보충한 후에 사용할 수 있다. 용배의 사용량은 일반적으로 케톤을 기준으로 2∼50중량배이다.Solvents used for such reduction are not particularly limited as long as they are inert, which do not contribute to the reduction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and diglyme; And solvent mixtures thereof. The solvent used in the step of preparing the reducing agent may be used as it is or after supplementing with the above-mentioned solvent as the solvent for the reducing step. The amount of the solution is generally 2 to 50 times by weight based on ketone.
위와 같은 환원은 전술한 바와 유사한 불활성 가스 대기중에서 수행하는 것이 통상적이다. 반응 온도는 통상의 -30∼+100℃이고, 상업적 제조에 있어서는 일반적으로 -10∼+50℃이다.Such reduction is typically carried out in an inert gas atmosphere similar to that described above. The reaction temperature is usually -30 to + 100 ° C, and is usually -10 to + 50 ° C in commercial production.
일반적으로는 환원의 완결후에 염산과 같은 무기산의 수용액을 반응액체에 가하여 환원제를 분해시킨다. 이어서 생성액체는 산성 조건하에 층으로 분리한다. 목적하는 환원 생성물인 광학적 활성 알코올은 유기층으로부터 회수한다. 한편, 수성층은 암모니아, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨등의 알칼리의 수용액으로 중화시키고 이어서 유기용매로 추출하며, 이에 의하여 리간드인 광학적 활성 벤질아민 유도체(I)을 라세미화의 진행없이 양호한 수율로 회수할 수 있는데, 이는 필요시 재사용할 수 있다.Generally, after completion of the reduction, an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid is added to the reaction liquid to decompose the reducing agent. The resulting liquid is then separated into layers under acidic conditions. The desired active product, optically active alcohol, is recovered from the organic layer. On the other hand, the aqueous layer is neutralized with an aqueous solution of an alkali such as ammonia, sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate and then extracted with an organic solvent, whereby the optically active benzylamine derivative (I), which is a ligand, can be recovered in good yield without undergoing racemization. It can be reused when needed.
본 발명의 광학적 활성 벤질아민 유도체는 비대칭 환원제의 비대칭 리간드로서 매우 유용하다. 본 발명의 화합물로부터 제조된 광학적 활성 아민-붕소 착화합물을 사용함으로써, 광학적 활성 환원 생성물을 특히 높은 광학수율로 수득할 수 있으며, 환원 생성물과 비대칭 리간드의 분리 및 회수를 매우 손쉽게 달성할 수 있다.Optically active benzylamine derivatives of the present invention are very useful as asymmetric ligands of asymmetric reducing agents. By using optically active amine-boron complexes prepared from the compounds of the present invention, optically active reduction products can be obtained in particularly high optical yields, and separation and recovery of the reduction products and asymmetric ligands can be achieved very easily.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 더욱 상세히 설명될 것이다.The invention will be explained in more detail with reference to the following examples.
그러나 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.However, the present invention is not limited to these examples.
[참고예 1]Reference Example 1
벤질 화합물의 제조Preparation of Benzyl Compounds
200ml의 에탄올 및 7.9g(0.3435g 원자)의 금속 나트륨으로부터 소듐 에틸레이트 용액을 제조한다. 이어서 0.312몰(42.52g)의 2-히드록시아세토페논 및 47.47g(0.375몰)의 벤질클로라이드를 가하고, 생성혼합물을 환류하에 4시간 교반한다.A sodium ethylate solution is prepared from 200 ml of ethanol and 7.9 g (0.3435 g atom) of metal sodium. 0.312 mole (42.52 g) of 2-hydroxyacetophenone and 47.47 g (0.375 mole) of benzylchloride are then added, and the resulting mixture is stirred under reflux for 4 hours.
이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 염화나트륨을 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 감압하에 증류하여 66.06g의 2-벤질옥시아세토페논을 수득한다.The reaction mixture is then cooled to room temperature and the resulting sodium chloride is filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure and extracted with toluene. The toluene extract is washed with water, dried and then distilled under reduced pressure to yield 66.06 g of 2-benzyloxyacetophenone.
2-히드록시아세트페논 대신에, 2-히드록시프로피오페논, 2-히드록시-3-메틸아세토페논, 2-히드록시 -3-메톡시아세토페논, 2-히드록시-5-메톡시아세토페논 및 3-히드록시아세토페논을 사용하여 상응하는 벤질 화합물을 수득한다.Instead of 2-hydroxyacephenone, 2-hydroxypropiophenone, 2-hydroxy-3-methylacetophenone, 2-hydroxy-3-methoxyacetophenone, 2-hydroxy-5-methoxyaceto Phenone and 3-hydroxyacetophenone are used to yield the corresponding benzyl compound.
[참고예 2]Reference Example 2
옥심 화합물의 제조Preparation of Oxime Compound
50ml의 피리딘에 참고예 1의 제 1 및 제 2단락에서 제조된 2-벤질옥시아세토페논(표 1, 번호 1) 0.0434몰(9.77g) 및 o-메틸히드록실아민 염산염 4.35g(0.0521몰)을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 이어서 100℃에서 1시간 교반한다. 반응액체를 실온으로 냉각하고, 300ml의 물을 가한 다음, 오일층을 분리 제거한다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 언급한 오일층과 혼합한 다음, 물로 세척하고 건조하고 감압하에 증류하여 10.77g의 2-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심을 수득한다.0.0434 mol (9.77 g) of 2-benzyloxyacetophenone (Table 1, No. 1) and 4.35 g (0.0521 mol) of o-methylhydroxylamine hydrochloride prepared in the first and second paragraphs of Reference Example 1 in 50 ml of pyridine. Add. The resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then at 100 ° C for 1 hour. The reaction liquid is cooled to room temperature, 300 ml of water is added, and the oil layer is separated and removed. The aqueous layer is extracted with chloroform and the extract is mixed with the oil layer mentioned, washed with water, dried and distilled under reduced pressure to afford 10.77 g of 2-benzyloxyacetophenone o-methyloxime.
참고예 1의 제 3단락에 나타낸 벤질 화합물(표 1, 번호 2∼6)을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로, 상응하는 옥심 화합물을 수득한다.The corresponding oxime compound is obtained by the same method except that the benzyl compound (Table 1, Nos. 2 to 6) shown in the third paragraph of Reference Example 1 is used.
[표 2]TABLE 2
[참고예 3]Reference Example 3
광학적 활성 α-(벤질옥시페닐) 알킬아민의 제조Preparation of Optically Active α- (benzyloxyphenyl) Alkylamines
(3-1) (+) -1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민(3-1) (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine
200ml의 테트라히드로푸란(THF) 및 13.79g(0.054몰)의 (S) -(-) -2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄올의 혼합물을 -78℃로 냉각한다. 이어서 4.31g의 보란-디메틸술피드 착화합물을 교반하면서 가하고, 생성혼합물의 온도를 약 2시간에 걸쳐서 실온으로 상승시킨다. 이어서 생성 혼합물에 4.31g의 보란·디메틸 술피드 착화합물을 더 가하고 이를 15분간 교반한다.A mixture of 200 ml of tetrahydrofuran (THF) and 13.79 g (0.054 mol) of (S)-(-)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutanol is cooled to -78 ° C. 4.31 g of borane-dimethylsulfide complex is then added with stirring, and the temperature of the resulting mixture is raised to room temperature over about 2 hours. Next, 4.31 g of borane-dimethyl sulfide complex is further added to the resulting mixture, which is stirred for 15 minutes.
이어서 참고예 2의 제 1단락에서 수득된 2-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 1) 9.19g(0.036몰)과 THF 10ml의 혼합물을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 20시간 그리고 60℃에서 1시간 교반한다.Then a mixture of 9.19 g (0.036 mol) of 2-benzyloxyacetophenone o-methyloxime (Table 2, No. 1) and 10 ml of THF obtained in the first paragraph of Reference Example 2 was added, and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 20 hours Stir at 60 ° C. for 1 hour.
이어서 70ml의 10% 염산을 상기 생성 혼합물에 가하고 50℃에서 1.5시간 교반한다. 반응액체를 감압하에서 농축시키고, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 수세, 건조, 농축시키고, 용출용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 리간드를 분리수거한다. 이와 같이 하여 6.08g의 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민을 수득한다.70 ml of 10% hydrochloric acid is then added to the resulting mixture and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction liquid is concentrated under reduced pressure, made alkaline by addition of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted twice with chloroform. The organic layer is washed with water, dried, concentrated, and silica gel column chromatography is performed using ethyl acetate as an eluent to separate the ligands. This gives 6.08 g of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine.
1H-NMR 스펙트럼[δppm, CDCl3] : 1.41(3H, d), 2.16(2H, s), 4.43(1Hqs), 5.08(2H, s), 6.89∼7.00 (2H,m) , 7 .12 ∼ 7 .23 (1H, m) , 7 .28 ∼ 7 : 44 (7H, m ) 1 H-NMR spectrum [δppm, CDCl 3]: 1.41 (3H, d), 2.16 (2H, s), 4.43 (1Hqs), 5.08 (2H, s), 6.89~7.00 (2 H, m), 7. 12 to 7.23 (1H, m), 7.28 to 7: 44 (7H, m)
상기 아민의 염산염은 비선광도+13.45(C 1.05, 몰)을 나타낸다.The hydrochloride salt of the amine is non-luminescence +13.45 (C 1.05, mol).
위와 같은 염산염은 이소프로판올로 재결정하여+16.44(C 1.09, 몰)의 결정 4.64g을 수득한다. 그 일부를 3,5-디니트로페닐 이소시아네이트와 반응시켜 그의 우레아유도체로 전환시키고, 이어서 광학적 활성 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 분석한다. 광학적 순도는 87.2%인 것으로 밝혀졌다.The above hydrochloride is recrystallized from isopropanol 4.64 g of crystals of +16.44 (C 1.09, mol) are obtained. A portion thereof is reacted with 3,5-dinitrophenyl isocyanate to be converted to its urea derivative and then analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column. The optical purity was found to be 87.2%.
(3-2) (+) -1-(2-벤질옥시페닐) 프로필아민(3-2) (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) propylamine
140ml의 THF와 9.30g(0.0364몰)의 (S) -(-) -2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄올의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 여기에 2.90g의 보란·디메틸술피드 착화합물을 교반하면서 가한다. 이어서 생성 혼합물의 온도를 약 3시간에 걸쳐서 실온으로 상승시킨다. 이어서 2.90g의 보란·디메틸술피드 착화합물을 상기 생성 혼합물에 가하고, 15분간 교반한다.A mixture of 140 ml of THF and 9.30 g (0.0364 moles) of (S)-(-)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutanol was cooled to -78 ° C, and 2.90 g of borane Add dimethyl sulfide complex with stirring. The temperature of the resulting mixture is then raised to room temperature over about 3 hours. Subsequently, 2.90 g of borane dimethyl sulfide complex is added to the resulting mixture and stirred for 15 minutes.
이어서 참고예 2의 제 2단락에서 수득된 2-벤질옥시프로피오페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 2) 7g(0.026몰)과 THF 10ml의 혼합물을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 20시간 이어서 50℃에서 1시간 교반한다.Then a mixture of 7 g (0.026 mol) of 2-benzyloxypropiophenone o-methyloxime (Table 2, No. 2) obtained in the second paragraph of Reference Example 2 and 10 ml of THF was added, and the resulting mixture was allowed to proceed at room temperature for 20 hours. Stir at 50 ° C. for 1 hour.
이어서, 반응액체는 10% 염산의 첨가, 감압하의 농축, 알칼리에 의한 중화, 클로로포름에 의한 추출 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 포함하는 참고예 (3-1)에서와 동일한 방법에 따라서 처리하여 오일상 외관을 가지며 광학적 순도가 49.6%인 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 프로필아민 4.5g을 수득한다.Subsequently, the reaction liquid was treated in the same manner as in Reference Example (3-1), which included addition of 10% hydrochloric acid, concentration under reduced pressure, neutralization with alkali, extraction with chloroform, and purification by column chromatography. 4.5 g of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) propylamine having a routine appearance and having an optical purity of 49.6% is obtained.
1H-NMR 스팩트럼[δppm, CDCl3] : 0.89(3H, t), 1.58(2H, s), 1.67∼1.98(2H, q), 4.12(H, t), 5.08(2H, s), 6.8∼7.35(4H, m), 7.39(5H, s). 1 H-NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 ]: 0.89 (3H, t), 1.58 (2H, s), 1.67-1.98 (2H, q), 4.12 (H, t), 5.08 (2H, s), 6.8 -7.35 (4H, m), 7.39 (5H, s).
170ml의 물에 위와 같은 아민의 염산염 5.17g을 용해시키고, 3.23g의 N-아세틸-L-류신 및 18.6ml의 1N NaOH 용액으로 이루어진 용액을 가한다. 침전된 결정을 여과 수집하여+12.1°(C 0.5, 몰) 인(+) -1-(2-벤질옥시페닐) 프로필아민의 N-아세틸-L-류산염 3.40g을 수득한다.Dissolve 5.17 g of the hydrochloride of the above amine in 170 ml of water and add a solution consisting of 3.23 g of N-acetyl-L-leucine and 18.6 ml of 1N NaOH solution. The precipitated crystals are collected by filtration 3.40 g of N-acetyl-L-leutate of + 12.1 ° (C 0.5, mol) phosphorus (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) propylamine are obtained.
이어서 위와 같이 수득된 염을 수산화나트름 수용액에 가하여 유리아민을 생성시키고, 이어서 이를 클로로포름으로 추출하여 광학적 순도 97.0%이고14.86°(C 1.0, 몰)의 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 프로필아민 1.95g을 오일로서 수득한다(염산염).The salt obtained as described above was then added to an aqueous sodium hydroxide solution to produce a free amine, which was then extracted with chloroform to give an optical purity of 97.0%. 1.95 g of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) propylamine at 14.86 ° (C 1.0, mol) is obtained as an oil (hydrochloride).
(3-3) (-)-1-(2-벤질옥시-3-메틸페닐) 에틸아민.(3-3) (-)-1- (2-benzyloxy-3-methylphenyl) ethylamine.
15.83g(0.062몰)의 (S)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄올 및 260ml의 1, 2-디클로로에탄의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 4.95g의 보란·디메틸술폭시드 착화합물을 가하고, 생성 혼합들의 온도를 2시간동안 10℃ 상승시킨다. 이어서 여기에 4.95g의 보란·디메틸 술피드 착화합물을 더 가하고, 온도를 1시간에 걸쳐서 실온으로 상승시킨다.15.83 g (0.062 mol) of (S) -2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutanol and a mixture of 260 ml of 1,2-dichloroethane were cooled to -30 ° C and 4.95 g of borane Dimethyl sulfoxide complex is added and the temperature of the resulting mixtures is raised to 10 ° C. for 2 hours. Next, 4.95 g of borane dimethyl sulfide complex is further added thereto, and the temperature is raised to room temperature over 1 hour.
이어서, 참고예 2의 제 2단락에서 수득된 2-벤질옥시-3-메틸아세토페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 3) 11.93g(0.0443몰)과 1,2-디클로로에탄 15ml의 혼합물을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 21시간 이어서 50℃에서 1시간 교반시킨 다음, 여기에 120ml의 10% 염산을 가한다.Next, a mixture of 11.93 g (0.0443 mol) of 2-benzyloxy-3-methylacetophenone o-methyloxime (Table 2, No. 3) obtained in the second paragraph of Reference Example 2 and 15 ml of 1,2-dichloroethane was obtained. The resulting mixture is stirred at room temperature for 21 hours and then at 50 ° C. for 1 hour, and then 120 ml of 10% hydrochloric acid is added thereto.
이와 같이 침전된 (S)-(-)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐 부탄을 염산염을 여과한다. 여액을 수산화나트륨 수용액에 의하여 알칼리성으로 만들고, 유기층을 감압하에 분리농축한다.The hydrochloride is filtered through (S)-(-)-2-amino-3-methyl-1,1-diphenyl butane thus precipitated. The filtrate is made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and the organic layer is separated and concentrated under reduced pressure.
이어서 농축물은 용출용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 소량으로 함유된 다른 불순물과 리간드를 수거한다. 이와 같이 하여-4.8°(C 1.4, 메탄올)이 고광학적 순도 79.8%의 (-)-1-(2-벤질옥시-3-메틸페닐) 에틸아민을 수득한다.The concentrate is then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent to collect other impurities and ligands contained in small amounts. In this way -4.8 ° (C 1.4, methanol) affords (-)-1- (2-benzyloxy-3-methylphenyl) ethylamine with a high optical purity of 79.8%.
1H- NMR스펙트럼[δppm, CDCl3: 1.36(3H, d), 1.62(2H, s), 2.35(3H, s), 4.47(H, q), 4.85(2H, s), 7.0∼7.6(8H, m). 1 H-NMR spectrum [δppm, CDCl 3 : 1.36 (3H, d), 1.62 (2H, s), 2.35 (3H, s), 4.47 (H, q), 4.85 (2H, s), 7.0-7.6 ( 8H, m).
(3-4) (-) -1-(2-벤질옥시-메톡시페닐) 에틸아민(3-4) (-)-1- (2-benzyloxy-methoxyphenyl) ethylamine
참고예 2에서 수득된 2-벤질옥시-3-메톡시아세토페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 4) 8.56g(0.03몰)을 옥심 에테르화합물로서 사용하는 것을 제외하고는 참고예 (3-3)에서와 동일한 방법으로 반응 및 정제를 수행하여-28.1°(C 1.0, 몰)이고 광학적 순도 73.6%의 (-)-1-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐) 에틸아민 5.09을 수득한다(염산염).Reference Example (3- Except for using 8.56 g (0.03 mol) of 2-benzyloxy-3-methoxyacetophenone o-methyloxime (Table 2, No. 4) obtained in Reference Example 2 as an oxime ether compound. 3) the reaction and purification in the same manner as in 5.09 (-)-1- (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ethylamine of -28.1 ° (C 1.0, mol) and optical purity 73.6% (hydrochloride).
위와 같은 아민의 염산염을 20ml의 물에 용해시키고 3.36g의 N-아세틸-L-류신 및 19.1ml의 1N 수산화나트름 수용액으로 이루어진 용액에 가한다.Hydrochloride of the above amine is dissolved in 20 ml of water and added to a solution consisting of 3.36 g of N-acetyl-L-leucine and 19.1 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution.
침전된 결정을 여과수집하고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 유리아민으로 전환시키고, 이어서 염화메틸렌으로 추출한다. 이와 같이 하여-35.66°(C 0.99, 몰)이고 광학적 순도 95.0%인 (-)-1-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐) 에틸아민 3.17g을 수득한다(염산염).The precipitated crystals are collected by filtration, converted to free amine using aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with methylene chloride. In this way 3.17 g of (-)-1- (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ethylamine having -35.66 ° (C 0.99, mol) and an optical purity of 95.0% are obtained (hydrochloride).
1H-NMR 스팩트럼[δppm, CDCl3: 1.29(3H, d), 2.63(2H, s), 3.88(3H, s), 4.83(1H, q), 5.04(2H, s), 6.8∼7.17(3H, m), 7.2∼7.55(5H, m). 1 H-NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 : 1.29 (3H, d), 2.63 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.83 (1H, q), 5.04 (2H, s), 6.8∼7.17 ( 3H, m), 7.2 to 7.55 (5H, m).
(3-5) (+) -1-(2-벤질옥시 -1-메톡시페닐) 에틸아민(3-5) (+)-1- (2-benzyloxy-1-methoxyphenyl) ethylamine
참고예 2에서 수득된 2-벤질옥시-5-메톡시아세토페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 5) 7.42g(0.026몰)을 옥심 에테르 화합물로서 사용하는 것을 제외하고는 참고예 (3-3)에서와 동일하게 반응 및 정제를 수행한다. 이와 같이하여 3.76g의 (+)-1-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐) 에틸아민을 수득한다. 이의 염산염을 비선광도+2.45°(C 0.94, 물)를 나타낸다. 이소프로판올로 재결정하여 광학적 순도가 95.2%이고가 +3.41°(C 1.0, 물)인 정제된 생성물 2.68g을 수득한다(염산염).Reference Example (3-, except that 7.42 g (0.026 mol) of 2-benzyloxy-5-methoxyacetophenone o-methyloxime (Table 2, No. 5) obtained in Reference Example 2 was used as the oxime ether compound. The reaction and purification are carried out as in 3). This affords 3.76 g of (+)-1- (2-benzyloxy-5-methoxyphenyl) ethylamine. Its hydrochloride + 2.45 ° (C 0.94, water). Recrystallized from isopropanol and the optical purity is 95.2% 2.68 g of purified product having a + 3.41 ° (C 1.0, water) are obtained (hydrochloride).
1H-NMR 스팩트럼[δppm, CDCl3] : 1.39(3H, d), 1.69(2H, s), 3.77(3H, s), 4.42(2H, q), 5.04(2H, s), 6.6∼7.0(3H, m), 7.2∼7.5(5H, m). 1 H-NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 ]: 1.39 (3H, d), 1.69 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.04 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.2-7.5 (5H, m).
(3-6) (-) -1-(3-벤질옥시페닐) 에틸아민(3-6) (-)-1- (3-benzyloxyphenyl) ethylamine
참고예 (2-6)에서 수득된 3-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심 6.64g을 옥심 에테르 화합물로 사용함을 제외하고는 반응 및 정제를 참고예 (3-3)에서와 동일한 방식으로 수행하여 광학적 순도가 87.4%이고-2.56°(C 1.05, 물)인 (-) -1-(3-벤질옥시페닐) 에틸아민을 수득한다(염산염).The reaction and purification were carried out in the same manner as in Reference Example (3-3), except that 6.64 g of 3-benzyloxyacetophenone o-methyloxime obtained in Reference Example (2-6) was used as the oxime ether compound. Optical purity is 87.4% Obtain (-)-1- (3-benzyloxyphenyl) ethylamine which is -2.56 ° (C 1.05, water) (hydrochloride).
(3-7) (-) 및 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민(3-7) (-) and (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine
참고예 2에서와 동일한 방식으로 수득된 2-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심(표 2, 번호 1) 56.26g(0.22물) 및 THF 250ml로 구성된 용액에 보란·디메틸 술피드 착화합물 26.74g(0.352몰)을 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음 밤새 방치한다.26.74 g (0.352) of borane-dimethyl sulfide complex in a solution consisting of 56.26 g (0.22 water) of 2-benzyloxyacetophenone o-methyloxime (Table 2, No. 1) and 250 ml of THF obtained in the same manner as in Reference Example 2 Mole) is added at room temperature. The resulting mixture is stirred for 5 hours and then left overnight.
이어서, 염산 10% 용액을 반응 괴에 가하여 환원제를 분해시킨다. 그 다음 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들고 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물로 세척하고 건조하고, 농축하고 증류하여 비점이 152。∼153℃/18mmHg인 48.6g의 (±) -1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민을 수득한다A 10% solution of hydrochloric acid is then added to the reaction mass to decompose the reducing agent. An aqueous sodium hydroxide solution was then added to make the reaction mixture alkaline and extracted with methylene chloride, washed with water, dried, concentrated and distilled to give 48.6 g of (±) -1- (2) having a boiling point of 152 ° to 153 ° C / 18 mmHg. -Benzyloxyphenyl) ethylamine
상기 아민은 염산을 사용하여 그의 염산염으로 만든다. 1.319g(5밀리몰)의 염산염 및 14ml의 물로 구성된 용액에 0.761g(5밀리몰)의 (+)-만델산, 1ml의 물 및 5ml의 수산화나트륨 1N 수용액을 실온에서 가하고, 이에 의해 결정을 침전시킨다. 5ml의 물을 가하고, 이어서 재결정시킨 후에, 조절의 (-)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민의 (+) -만델산염 0.93g+36.3°(C 0.97, 물))을 수득한다.The amine is made into its hydrochloride salt using hydrochloric acid. To a solution consisting of 1.319 g (5 mmol) of hydrochloride and 14 ml of water, 0.761 g (5 mmol) of (+)-mandelic acid, 1 ml of water and 5 ml of sodium hydroxide 1N aqueous solution are added at room temperature, thereby precipitating the crystals. . After addition of 5 ml of water and then recrystallization, 0.93 g of (+)-mandelate of controlled (-)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine + 36.3 ° (C 0.97, water)).
그다음 물로 재결정하여 정제된 염 0.53g+32.04°(C 0.82, 물))을 수득한다. 염을 수산화나트름 수용액을 사용하여 분해하고 클로로포름으로 추출하여 (-)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민- 19.1°(C 1.0, 몰)(염산염) 0.31g을 수득한다. 광학적 활성 컬럼을 갖는 고성능 액체 크로마토그라피에 의한 분석은 99% 이상의 광학적 순도를 보여준다.0.53 g of purified salt, which is then recrystallized from water + 32.04 ° (C 0.82, water)). The salt was decomposed using an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to give (-)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine 0.31 g of 19.1 ° (C 1.0, molar) (hydrochloride) is obtained. Analysis by high performance liquid chromatography with an optically active column shows at least 99% optical purity.
전술한 조질의 (-)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민의 (+)-만델산염을 분리한 후 수득된 모액에서 침전되어진 결정체를 여과로 수집하고 건조하여 (+)-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민의 (+)-만델산염 0.31g을 수득한다 ;59.35°(C 0.83, 물).After separating the (+)-mandelate of the crude crude (-)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine described above, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain (+)-(2 0.31 g of (+)-mandelate of -benzyloxyphenyl) ethylamine; 59.35 ° C 0.83, water.
상기 염을 수산화나트름 수용액으로 분해시키고 클로로포름으로 추출하여 광학적 순도가 98.2%이고 융점이 154°∼156℃인 (+) -1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민+19.27°( C 1.1, 물)) (염산염)) 0.18g을 수득한다(염삼염).The salt was decomposed into an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to give an optical purity of 98.2% and a melting point of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine. 0.18 g of + 19.27 ° (C 1.1, water)) (hydrochloride)) is obtained (salt).
[실시예 1]Example 1
참고예 (3-1)에서 제조된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 염산염 2.64g 및 5% Pd-C 0.26g을 메탄올 40ml에 첨가하여 수득된 혼합물을 실온 및 상압에서 수소화시켜 수소 256ml를 흡수시킨다.2.64 g of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine hydrochloride prepared in Reference Example (3-1) and 0.26 g of 5% Pd-C were added to 40 ml of methanol to obtain a mixture at room temperature and atmospheric pressure. Hydrogenation absorbs 256 ml of hydrogen.
촉매를 여과한 후에 여액을 감압하에 농축하여 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 염산염 1.78g을 수득한다.After filtration of the catalyst the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 1.78 g of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine hydrochloride.
+21.36°(C 1.06, CHCl3), 융점 : 135°∼136℃ + 21.36 ° (C 1.06, CHCl 3 ), Melting point: 135 ° ~ 136 ° C
상기 염을 암모니아 수용액으로 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출하여 (+)-1-(2-히드록시-페닐} 에틸아민 1.30g을 수득한다.The salt is neutralized with aqueous ammonia solution and extracted with methylene chloride to afford 1.30 g of (+)-1- (2-hydroxy-phenyl} ethylamine.
+12.24°(C 1.1, 몰), 융점 : 83℃∼83.5℃ + 12.24 ° (C 1.1, mol), Melting point: 83 ° C to 83.5 ° C
NMR 스팩트럼 [δppm, CDCl3-DMF-d7] (염산염)NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 -DMF-d 7 ] (hydrochloride)
1.70(3H, d), 4.70(1H, q), 6.6∼ 7.5(4H, m), 7.4 ∼8.7(4H, br)1.70 (3H, d), 4.70 (1H, q), 6.6 to 7.5 (4H, m), 7.4 to 8.7 (4H, br)
[실시예 2]Example 2
실시예 1에서 사용된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 대신에 참고예 (3-2)에서 수득된 (+-)-1-(2-벤질옥시페닐) 프로필아민 염산염 1.37g을 사용함을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로(+)-1-(2-히드록시페닐) 프로필아민 염산염 0.95g을 수득한다.(+-)-1- (2-benzyloxyphenyl) propylamine hydrochloride obtained in Reference Example (3-2) instead of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine used in Example 1 0.95 g of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) propylamine hydrochloride is obtained in the same manner as in Example 1 except that 1.37 g is used.
+28.6°(C 1.2, 몰), 융점 : 194°~196℃ + 28.6 ° (C 1.2, mol), Melting Point: 194 ° ~ 196 ℃
상기 염을 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 중화하고 처리하여 유리아민 0.72g을 오일상 물질로 수득한다.The salt is neutralized and treated in the same manner as in Example 1 to give 0.72 g of free amine as an oily substance.
+17.21°(C 1.32, CHCl3) + 17.21 ° (C 1.32, CHCl 3 )
NMR 스펙트럼[δppm, CDCl3]: 0.89(3H, t), 3.96(H, t), 1.75(2H, m), 6.6∼7.25(4H, m), 3.5∼5.5(3H, br).NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 ]: 0.89 (3H, t), 3.96 (H, t), 1.75 (2H, m), 6.6-7.25 (4H, m), 3.5-5.5 (3H, br).
[실시예 3]Example 3
실시예 1에서 사용된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 대신에 참고예 (3-3)에서 수득된 (-)-1-(2-벤질옥시페닐-3-메틸페닐) 에틸아민 염산염을 사용함을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 반응 및 중화를 포함하는 절차를 따라서 (+)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐) 에틸아민 1.38g을 결정체로서 수득한다. 시클로헥산에서 재결정하여 광학적 순도가 98.8%인 정제된 생성물 1.08g을 수득한다.(-)-1- (2-benzyloxyphenyl-3-methylphenyl) obtained in Reference Example (3-3) instead of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine used in Example 1 1.38 g of (+)-1- (2-hydroxy-3-methylphenyl) ethylamine are obtained as crystals following a procedure involving reaction and neutralization in the same manner as in Example 1 except using ethylamine hydrochloride. do. Recrystallization in cyclohexane affords 1.08 g of purified product with optical purity of 98.8%.
+17.8°( C 1.1, CHCl3), 융점 : 115°~116℃ + 17.8 ° (C 1.1, CHCl 3 ), Melting point: 115 ° ~ 116 ° C
NMR 스펙트럼[δppm, CDCl3-DMF-d7](염산염)1.68(3H, d), 4.80(1H ,q), 2.29(3H, s), 6.68∼7.40(3H, m), 7.8∼9.0(4H, br).NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 -DMF-d 7 ] (hydrochloride) 1.68 (3H, d), 4.80 (1H, q), 2.29 (3H, s), 6.68 to 7.40 (3H, m), 7.8 to 9.0 ( 4H, br).
[실시예 4]Example 4
실시예 1에서 사용된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 대신에 참고예 (3-4)에서 수득된 (-)-1-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐) 에틸아민 염산염 3.21g을 사용함을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 반응 및 중화를 포함하는 절차를 따라서 (+)-1-(2-히드록시-3-메틸시페닐) 에틸아민의 결정체 1.81g을 수득한다.(-)-1- (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl obtained in Reference Example (3-4) instead of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine used in Example 1 ) Following the procedure involving reaction and neutralization in the same manner as in Example 1 except using 3.21 g of ethylamine hydrochloride, the reaction of (+)-1- (2-hydroxy-3-methylcyphenyl) ethylamine 1.81 g of crystals are obtained.
+13.14°(C 1.04, 에틸 아세테이트), 융점 : 95°∼97℃ + 13.14 ° (C 1.04, ethyl acetate), Melting point: 95 ° ~ 97 ° C
NMR 스펙트럼[δppm, CDCl3] : 1.46(3H, d), 3.86(3H, s), 4.35(1H, q),4.4∼5.0(3H, br).NMR spectrum [δ ppm, CDCl 3 ]: 1.46 (3H, d), 3.86 (3H, s), 4.35 (1H, q), 4.4-5.0 (3H, br).
[실시예 5]Example 5
실시예 1에서 사용된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 대신에 참고예 (3-5)에서 수득된 (+)-1-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐) 에틸아민 염산염 2.57g을 사용함을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 반응 및 중화를 포함하는 절차를 따라서 (+)-1-(2-히드록시-5-메톡시페닐) 에틸아민 1.42g을 오일상 물질로서 수득한다.(+)-1- (2-benzyloxy-5-methoxyphenyl obtained in Reference Example (3-5) instead of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine used in Example 1 (+)-1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) ethylamine 1.42 following a procedure involving reaction and neutralization in the same manner as in Example 1, except for using 2.57 g of ethylamine hydrochloride. g is obtained as an oily substance.
+21.70°(C 0.96, 클로로포름), + 21.70 ° (C 0.96, Chloroform),
[실시예 6]Example 6
실시예 1에서 사용된 (+)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 염산염 대신에 참고예 (3-6)에서 수득된(-)-1-(3-벤질옥시페닐) 에틸아민 염산염 3.21g을 사용함을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 반응을 수행한다.(-)-1- (3-benzyloxyphenyl) ethylamine hydrochloride obtained in Reference Example (3-6) instead of (+)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine hydrochloride used in Example 1 The reaction is carried out in the same manner as in Example 1 except that 3.21 g is used.
여과로 촉매를 제거하고, 감압하에 농축하고 암모니아로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한 후에 (-)-1-(3-히드록시페닐) 에틸아민 1.60g을 수득한다.The catalyst was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, neutralized with ammonia and extracted with ethyl acetate to yield 1.60 g of (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine.
-24.52°(C 0.98, 에틸 아세테이트) -24.52 ° (C 0.98, ethyl acetate)
스펙트럼[δppm, CDCl3: 1.40(3H, d), 3.0∼3.4(3H, s), 4.09(1H, q), 6.6∼6.9(3H, m), 7.08∼7.2(1H)Spectrum [δ ppm, CDCl 3 : 1.40 (3H, d), 3.0 to 3.4 (3H, s), 4.09 (1H, q), 6.6 to 6.9 (3H, m), 7.08 to 7.2 (1H)
[실시예 7]Example 7
질소 대기에서, 보란·디메틸술피드 착화합물 0.10ml(1밀리몰)을 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 0.1372g(1밀리몰) 및 듀테로클로로포름 4ml로 구성된 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 1시간동안 교반시킨 후, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다.In a nitrogen atmosphere, 0.10 ml (1 mmol) of borane-dimethylsulfide complex was added to 0.1372 g (1 mmol) of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine and 4 ml of deuterochloroform at 0 ° C. The mixture is stirred at that temperature for 1 hour and then at room temperature for 0.5 hour.
그다음, 보란·디메틸술파이드 착화합물 0.10ml(1밀리몰)을 더가하고 실온에서 0.75시간동안 교반시킨다. 이렇게하여 광학적 활성 아민-붕소 화합물을 제조한다.Then, 0.10 ml (1 mmol) of borane dimethyl sulfide complex is added and stirred at room temperature for 0.75 hours. This produces an optically active amine-boron compound.
화합물의11B-NMR 스펙트럼은 다음과 같이 측정된다.[δppm, 기준 : BF3·OEt2: -37.1, -20.2, +1.3, +2 .5, +21.0, +26.1The 11 B-NMR spectrum of the compound is measured as follows: [δ ppm, reference: BF 3 · OEt 2 : -37.1, -20.2, +1.3, +2.5, +21.0, +26.1
[실시예 8∼10][Examples 8 to 10]
광학적 활성 아민-붕소 화합물을 실시예 7에서 사용된 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 대신에(+)-1-(2-히드록시-3-메톡시페닐) 에틸아민,(+)-1-(2-히드록시-3-메톡시페닐) 에틸아민 및(+)-1-(2-히드록시-5-메톡시페닐) 에틸아민을 각각 사용함을 제외하고는 실시예 7에서와 동일한 방식으로 제조한다. 수득된 화합물의11B-NMR의 측정 결과는 표 1에 기재한다.The optically active amine-boron compound was added to (+)-1- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethylamine instead of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine used in Example 7. Except that (+)-1- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethylamine and (+)-1- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) ethylamine are used, respectively. Prepared in the same manner as in Example 7. The measurement result of 11B -NMR of the obtained compound is shown in Table 1.
[표 1]TABLE 1
[실시예 11]Example 11
실시예 1에서 수득된 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 0.9밀리몰(0.124g)과 THF 2.5ml의 혼합물을 -78℃로 냉각하고 0.78M 보란·THF 용액 0.9밀리몰(1.15ml)를 거기 가하고 혼합물을 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 상승시킨다. 그 다음, 0.78M 보란·THF 용액 0.9밀리몰을 거기에 더가하고 이어서 30분 동안 교반한다.A mixture of 0.9 mmol (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine obtained in Example 1 and 2.5 ml of THF was cooled to −78 ° C., and 0.9 mmol (1.15 M 0.78 M borane-THF solution). ml) is added thereto and the mixture is allowed to rise to room temperature over 2 hours with stirring. Then, 0.9 mmol of a 0.78 M borane-THF solution is added thereto and then stirred for 30 minutes.
그 다음 실온에서, 1-벤질옥시아세트페논 o-메틸옥심(안티/신=88/12) 0.6밀리몰(0.153g)과 THF 2ml로 구성된 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안, 그 다음 45℃에서 1.5시간 동안 교반한다.Then, at room temperature, a solution consisting of 0.6 mmol (0.153 g) of 1-benzyloxyacetphenone o-methyloxime (anti / cin = 88/12) and 2 ml of THF was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Then stirred at 45 ° C. for 1.5 hours.
그 다음, 10% 염산 4ml를 반응괴에 가한 다음 감압하에서 농축하고 디에틸에테르 및 물과 혼합하고 층으로 분리시킨다. 수성층을 수산화나트름 수용액으로써 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출하여(-)-1-(2-벤질옥시페닐) 에틸아민 0.12g을 수율 88%로 수득한다. 광학수율은 50%이다.Then, 4 ml of 10% hydrochloric acid is added to the reaction mass, concentrated under reduced pressure, mixed with diethyl ether and water, and separated into layers. The aqueous layer was made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform to give 0.12 g of (-)-1- (2-benzyloxyphenyl) ethylamine in 88% yield. The optical yield is 50%.
전술한 클로로포름으로 추출한 후에 남은 수성층을 염산으로 산성화 시킨 다음 암모니아로 중화하고 클로로포름으로 추출하여 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 0.10g을 결정체로서 수득한다. 광학순도는 87.2%로 사용하기 전의 것과 같다.The remaining aqueous layer after extraction with chloroform described above is acidified with hydrochloric acid and then neutralized with ammonia and extracted with chloroform to give 0.10 g of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine as crystals. The optical purity is the same as before using 87.2%.
[실시예 12∼18 및 비교예 1][Examples 12 to 18 and Comparative Example 1]
실시예 11의 절차에 따라서, 아세트페논 o-메틸옥심(안티/신=97/3)의 일련의 비대칭적 환원 반응을 실시예 1∼6에서 수득된 각종 광학적 활성 벤질아민 및 비대칭 리간드로서의 (-)-1-(4-히드록시페닐) 에틸아민을 사용함으로써 수행하여, (+) -α-펜틸아민을 수득한다.According to the procedure of Example 11, a series of asymmetric reduction reactions of acetphenone o-methyloxime (anti / cin = 97/3) were carried out as various optically active benzylamines and asymmetric ligands obtained in Examples 1-6. This is carried out by using) -1- (4-hydroxyphenyl) ethylamine to give (+) -α-pentylamine.
수득된 결과는 표 3에 기재한다.The results obtained are shown in Table 3.
[표 3]TABLE 3
[실시예 19∼29][Examples 19-29]
실시예 11에서 사용된 2-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심 대신에 표 4에 기재된 각종 기질을 사용함을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방식으로 반응을 수행한다.이렇게 수득된 결과들은 표 4에 기재한다.The reaction was carried out in the same manner as in Example 11 except that the various substrates shown in Table 4 were used instead of the 2-benzyloxyacetophenone o-methyloxime used in Example 11. The results thus obtained are shown in Table 4 It describes in.
[실시예 30]Example 30
(+)-1-(2-하드록시페닐) 에틸아민 대신에 (-)-1-(3-하드록시페닐) 에틸아민을 사용하고 2-벤질옥시아세토페논 o-메틸옥심 대신에 페닐 p-톨릴메틸케톤 o-톨릴메틸케톤 o-메틸옥심을 사용함을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방식으로 반응을 수행한다.Use (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine instead of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine and phenyl p- instead of 2-benzyloxyacetophenone o-methyloxime The reaction was carried out in the same manner as in Example 11 except for using tolylmethylketone o-tolylmethylketone o-methyloxime.
수득된 결과는 표 4에 기재한다.The results obtained are shown in Table 4.
[비교예 2]Comparative Example 2
실시예 30에서 사용된 (-)-1-(3-히드록시페닐) 에틸아민 대신에 (-)-1-(4-히드록시페닐) 에틸아민을 사용함을 제외하고는 실시예 31에서와 동일한 방식으로 반응을 수행한다.Same as in Example 31, except that (-)-1- (4-hydroxyphenyl) ethylamine was used instead of (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine used in Example 30. The reaction is carried out in a manner.
수득된 결과는 표 4에 기재한다.The results obtained are shown in Table 4.
[표 4]TABLE 4
[실시예 31]Example 31
질소 대기에서, 보란·디메틸술피드 착화합물 3.75밀리몰(0.375ml)를 -30℃에서 (+)-1∼(2-히드록시페닐) 에틸아민 1.5밀리몰(0.206g) 및 THF 4ml로 구성된 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 결쳐서 실온으로 상승시킨다.In a nitrogen atmosphere, 3.75 mmol (0.375 ml) of borane-dimethylsulfide complex was added to a solution composed of 1.5 mmol (0.206 g) of (+)-1 to (2-hydroxyphenyl) ethylamine and 4 ml of THF at -30 ° C. The resulting mixture is combined and raised to room temperature.
그 다음, 아세토페논 1밀리몰(0.12g)과 THF 1ml로 구성된 용액을 혼합물에 가하고 24시간 동안 교반한다.Then, a solution consisting of 1 mmol (0.12 g) of acetophenone and 1 ml of THF is added to the mixture and stirred for 24 hours.
그 후에, 10% 염산 3ml를 거기 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 10% 염산 및 물로 세척하고 건조시켜 (-)-1-페닐 에탄올을 전환율 100%로 수득한다.Thereafter, 3 ml of 10% hydrochloric acid is added thereto and the resulting mixture is stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then extracted with chloroform. The extract is washed with 10% hydrochloric acid and water and dried to afford (-)-1-phenyl ethanol with 100% conversion.
상기 생성물을 우레탄 유도체로 전환시키고 광학적 활성 컬럼을 갖는 고성능 액체 크로마토그라피에 의하여 그의 이성체 비율에 대해 분석하고 광학수율을 결정한다.The product is converted to a urethane derivative and analyzed for its isomer ratio by high performance liquid chromatography with an optically active column and the optical yield determined.
수득된 결과는 표 5에 기재한다.The results obtained are shown in Table 5.
[실시예 32∼34][Examples 32 to 34]
실시예 31에서 사용된 아세토페논 대신에 n-프로필 페닐케톤, 이소프로필 페닐 케톤 및 메틸 n-헥실케톤을 각각 사용함을 제외하고는 실시예 31에서의 절차를 반복한다.The procedure in Example 31 is repeated except that n-propyl phenylketone, isopropyl phenyl ketone and methyl n-hexylketone are used in place of the acetophenone used in Example 31, respectively.
수득된 결과는 표 5에 기재한다.The results obtained are shown in Table 5.
[실시예 35]Example 35
실시예 31에서 사용된 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 대신에 (-)-1-(3-히드록시페닐) 에틸아민을 사용함을 제의하고는 실시예 31에서의 절차를 반복한다. 수득된 결과는 표 5에 기재한다.The procedure in Example 31, except that (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine was used instead of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine used in Example 31. Repeat. The results obtained are shown in Table 5.
[비교예 3]Comparative Example 3
실시예 31에서 사용된 (+)-1-(2-히드록시페닐) 에틸아민 대신에 (+)-α-페닐에틸아민을 사용함을 제외하고는 실시예 31에서의 절차를 반복한다. 결과는 표 5에 기재한다.The procedure in Example 31 is repeated except that (+)-α-phenylethylamine is used instead of (+)-1- (2-hydroxyphenyl) ethylamine used in Example 31. The results are shown in Table 5.
[표 5]TABLE 5
[실시예 36∼4][Examples 36 to 4]
실시예 31에서 사용된 아세토페논 대신에 각종 치환체를 갖는 1-치환 2-트리아졸-1-일-4,4-디메틸-1-펜텐-3-온을 각각 사용함을 제외하고는 실시예 31에서의 절차를 반복한다. 결과는 표 6에 기재한다.In Example 31, except that 1-substituted 2-triazol-1-yl-4,4-dimethyl-1-penten-3-one having various substituents was used instead of the acetophenone used in Example 31, respectively. Repeat the procedure. The results are shown in Table 6.
[실시예 43]Example 43
아세토페논 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-2-트리아졸-1-일-4,4-디메 틸-1-펜텐-3-온을 사용하고 (+)-(2-히드록시페닐) 에틸아민 대신에 (-)-1-(3-히드록시페닐) 에틸아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 31에서의 절차를 반복한다. 수득된 결과들은 표 6에 기재한다.Instead of acetophenone, 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-triazol-1-yl-4,4-dimethyl-1-penten-3-one is used and (+)-(2-hydroxy The procedure in Example 31 is repeated except that (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine is used instead of phenyl) ethylamine. The results obtained are shown in Table 6.
[비교예 4 및 5][Comparative Examples 4 and 5]
실시예 43에서 사용된 (-)-1-(3-히드록시페닐) 에틸아민 대신에 (-)-1-(4-히드록시페닐) 에틸아민 및 (+)-α-페닐에틸아민을 각각 사용함을 제외하고는 실시예 43에서의 절차를 반복한다.Instead of (-)-1- (3-hydroxyphenyl) ethylamine used in Example 43, (-)-1- (4-hydroxyphenyl) ethylamine and (+)-α-phenylethylamine were respectively The procedure in Example 43 is repeated except for use.
수득된 결과들은 표 6에 기재한다.The results obtained are shown in Table 6.
[표 6]TABLE 6
주 : * : E-형 알코올, * * : 3.5당량의 BF3·THF를 리간드에 비례하여 사용한다.Note: *: E-type alcohol, * *: 3.5 equivalents of BF 3 · THF are used in proportion to ligand.
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