KR950007097B1 - Sustained release capsule - Google Patents

Abstract

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Description

서방성 캡슐Sustained-release capsule

본 발명은 활성 약제 성분의 서방성이 있는 신규한 약제학적 용량 단위제형에 관한 것이다. 더욱 특히, 이는 활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체를 포함하는 서방성 캡슐 및 서방성/속방성 복합 캡슐에 관한 것이다.The present invention relates to a novel pharmaceutical dosage unit formulation with sustained release of the active pharmaceutical ingredient. More particularly, it relates to sustained-release capsules and sustained-release / release-release complex capsules comprising the active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymers.

서방성 약제학적 용량 단위제형은 공지되어 있으며, 카복시비닐중합체 및 폴리비닐피롤리돈은 다양한 서방성 약제학적 용량 단위제형에 사용되는 것으로 공지된 물질이다.Sustained release pharmaceutical dosage unit formulations are known, and carboxyvinylpolymers and polyvinylpyrrolidone are materials known to be used in various sustained release pharmaceutical dosage unit formulations.

힐(Hill)의 미합중국 특허 제3,458,622호 (1969.7.29)는 약물(medicament)을 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체와 혼합하고, 과립화하고, 건조시키고, 정제형태로 압착시킴으로써 제조되는 방출 조절 정제에 대해 기술하고 있다. 이러한 방출 조절 정제에 있어서 폴리비닐피롤리돈 : 카복시비닐중합체의 비는 약 1 : 10 내지 10: 1 이다. 힐은 “생성된 정제를 물 또는 위액중에 놓았을때, 2개의 중합체성 물질이 반응하여 경점성이 고무질과 같은 낮은 용해도를 갖는 착물을 형성하고…정제로부터 활성물질의 확산을 지연시킨다”라고 기술하였다. 힐은 역시 “…표면 가까이 있는 활성물질이 정제를 완전하고 급속히 확산되도록 한다. 수분투과가 깊숙해 질수록, 억제 매트릭스는 더 두꺼워지고 활성물질의 확산속도를 감소시킨다. 정제가 장액으로 이동할 때에, …모든 매트릭스가 침식되고”, 따라서 내부에 은닉되었던 활성물질의 서방성을 제공하기 때문에 약물의 일부는 속방성을 지닌다는 사실을 주지하였다[참조 : 컬럼 1,38 내지 52행].Hill, US Pat. No. 3,458,622 (1969.7.29), discloses controlled release prepared by mixing a drug with polyvinylpyrrolidone and a carboxyvinylpolymer, granulating, drying and compressing it into tablet form. Purification is described. In such controlled release tablets the ratio of polyvinylpyrrolidone to carboxyvinylpolymer is about 1: 10 to 10: 1. "When the resulting tablet is placed in water or gastric juice, the two polymeric materials react to form a complex with a low solubility such as rubbery viscosity ..." Retard the diffusion of the active material from the tablet. ” Hill also said, “… Active material near the surface allows the tablet to diffuse completely and rapidly. The deeper the water transmission, the thicker the inhibition matrix and the slower the diffusion rate of the active material. When tablets move to serous,... It is noted that some of the drug has immediate release since all matrices are eroded ”, thus providing the sustained release of the active substance that was concealed therein (columns 1,38-52).

풀(Poole)의 미합중국 특허 제3,634,584호(1972.1.11)는 방출 조절이 카복시비닐중합체 및 폴리에틸렌글리콜을 혼합함으로써 얻어지는 방출 조절 정제를 기술하고 있다. 풀은 2층으로 이루어진 정제(한층은 방출 조절 조성(formulation)을 갖고 나머지 한층은 신속히 붕해하여 내부에 함유된 활성물질이 신속히 유용될 수 있도록 하는 활성물질의 조성을 갖는다)를 제조함으로써 속방성 및 서방성의 복합 형태를 얻었다.Poole, US Pat. No. 3,634,584 (1972.1.11) describes release controlled tablets wherein the release control is obtained by mixing carboxyvinyl polymer and polyethylene glycol. The grass is a rapid release and sustained release by making a two-layer tablet (one with release control formulation and the other with a composition of active material that quickly disintegrates so that the active material contained therein can be quickly used). A composite form of the castle was obtained.

엘 이가키(El Egakey, M.a.)는 니트로푸란토인 결정이 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체의 혼합물로 피복된 약제학적 용량 제형을 기술하고 있다[참조 문헌 “In vitro and in vivo Release Studies of Nitrofurantoin from Coated Crystals”, Acta Pharmaceutica Technologica, Vol. 28, No. 4(1982),PP. 267-271]. 이 용량 제형의 서방성은 상이하게 피복된 결정 입자가 상이한 시간에 이에 함유된 니트로푸란토인을 방출시키도록 함으로써 얻어진다. 피복된 결정 입자는 그들을 경질 젤라틴 캡슐 셀(shell)에 충전시킴으로써 캡슐 용량 제형으로 제조될 수 있거나, 또는 그들을 함께 표준 타정 공정으로 압착하여 정제로 제조될 수 있다.El Egakey, Ma, describes a pharmaceutical dosage formulation in which nitrofurantoin crystals are coated with a mixture of polyvinylpyrrolidone and carboxyvinyl polymers. “In vitro and in vivo Release Studies of Nitrofurantoin. from Coated Crystals ”, Acta Pharmaceutica Technologica, Vol. 28, No. 4 (1982), PP. 267-271]. Sustainability of this dosage formulation is obtained by causing differently coated crystal particles to release the nitrofurantoin contained therein at different times. The coated crystalline particles can be prepared in capsule dosage forms by filling them in hard gelatin capsule shells, or they can be compressed into standard tableting processes to form tablets.

가와타(Kawata), 아루가(Aruga), 오무라(Ohmura), 소노베(Sonobe), 요네야(Yoneya) 및 손(sone)의 미합중국 특허 제4,343,789호(1982.8.10) 및 제4,404,183호(1983.9.12)는 활성물질을 중합체성 물질로 용해시킨 다음 그 용액을 건조시킴으로써 활성물질과 중합체의 무정형 혼합물을 형성시키는 방법으로 제조된 서방성 용량 제형을 기술하고 있다. 무정형 물질을 작은 입자로 부순 후 경질 젤라틴 캡슐 셀에 충전한다. 카복시비닐중합체 또는 폴리비닐피롤리돈이 이들 서방성 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있는 중합체성 물질로서 기술되어 있다.U.S. Patent Nos. 4,343,789 (August 10, 1982) and 4,404,183 (Kawata, Aruga, Ohmura, Sonobe, Yoneya, and Son) 1983.9.12 describes a sustained release dosage form prepared by dissolving the active material into the polymeric material and then drying the solution to form an amorphous mixture of the active material and the polymer. The amorphous material is broken into small particles and filled into hard gelatin capsule cells. Carboxyvinylpolymers or polyvinylpyrrolidones are described as polymeric materials that can be used to make these sustained release capsules.

셰드 및 토소우니안(Sheth & Tossounian)의 미합중국 특허 제4,126,672호(1978.11.21)는 수소화콜로이드 또는 수소화콜로이드의 혼합물을 함유한 약물의 분말 혼합물인 서방성 약제 캡슐에 대해 기술하고 있다.Shed & Tossounian, U.S. Patent No. 4,126,672 (Nov. 21, 1978), describes a sustained release pharmaceutical capsule that is a powder mixture of a drug containing a hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids.

카복시비닐중합체는 그러한 서방성 캡슐를 얻는데 유용한 수소화콜로이드중의 하나로서 기술되어 있다. 셰드 및 토소우니안은 “서방성 캡슐의 경구 섭취시…캡슐 셀은 용해되어 조성물의 위액과 접촉되도록 한다. 위액과 접촉시에, 초외부의 친수성 콜로이드는 수화하여 캡슐의 형태를 거의 유지시키고 따라서 괴상물질이 붕해되지 않도록 방지하는 역할을 하는 외벽을 형성한다.”고 기재하고 있다[참고 : 칼럼 2,38-44행]. 이러한 수화된 분말괴는 위액중에서 팽윤되어 “1 미만의 부피 밀도를 갖는다… 따라서 위액에서 부력이 있어서 거의 모든 약물이 그로부터 방출될 때까지 위에서 부력상태로 유지된다”(참조 : 칼럼 2,10 내지 14행). “거의 모든 약물이 방출된 후에, 젤라틴과 같은 괴는 분산한다”[참조 : 컬럼 2,35 내지 37행]라고 기술하였다.Carboxyvinylpolymers are described as one of the hydrocolloids useful for obtaining such sustained release capsules. Shedd and Tosounian said, “When oral intake of sustained-release capsules… The capsule cell dissolves and contacts the gastric juice of the composition. Upon contact with gastric fluid, the hydrophilic colloid in the outer part hydrates to form an outer wall that serves to almost retain the shape of the capsule and thus prevent the mass from disintegrating. ”(Column 2,38) -44 lines]. This hydrated powder mass swells in gastric juice and has a bulk density of " less than 1... Thus there is buoyancy in the gastric juice, which keeps it buoyant in the stomach until almost all of the drug is released from it ”(cf. columns 2, 10-14). “After almost all of the drug has been released, a mass such as gelatin disperse” (cf. columns 2,35-37).

본 발명의 목적은 활성 약제 성분의 경구 투여용의 신규한 서방성 약제 캡슐을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide a novel sustained release pharmaceutical capsule for oral administration of the active pharmaceutical ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 그러한 서방성 약제 캡슐을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.It is another object of the present invention to provide a method for producing such a sustained release pharmaceutical capsule.

역시 본 발명의 목적은 활성 약제 성분의 경구 투여용의 서방성/속방성 복합 캡슐을 제공하는데 있다.It is also an object of the present invention to provide a sustained release / immediate release composite capsule for oral administration of an active pharmaceutical ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 그러한 서방성/속방성 복합 약제 캡슐을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.It is another object of the present invention to provide a method for producing such a sustained release / immediate release combination pharmaceutical capsule.

본 발명은 위장액에 가용성인 캡슐 셀중에, (a) 약산, 중성, 또는 약염기인 활성 약제 성분 약 0.01% 내지 약 90% ; (b) 폴리비닐피롤리돈 약 5% 내지 약 96% ; 및 (C) 카복시비닐중합체 약 4% 내지 약 40%를 포함하는 미립 혼합물을 포함하며, 이때 상기 폴리비닐피롤리돈 및 상기 카복시비닐중합체는 미립혼합물의 각각의 입자중에 거의 전체적으로 존재하는 경구 투여용 서방성 약제 캡슐에 관한 것이다.The present invention provides a capsule cell soluble in gastrointestinal fluid, comprising: (a) from about 0.01% to about 90% of an active pharmaceutical ingredient that is a weak acid, neutral, or weak base; (b) about 5% to about 96% polyvinylpyrrolidone; And (C) a particulate mixture comprising about 4% to about 40% of a carboxyvinyl polymer, wherein the polyvinylpyrrolidone and the carboxyvinyl polymer are for oral administration almost entirely present in each particle of the particulate mixture. A sustained release pharmaceutical capsule.

본 발명은 미립 혼합물이 위장액에 가용성인 캡슐 셀내에 함유된 경우 투여용 서방성 약제 캡슐에 관한 것이다. 상기에서 지칭한 “미립 혼합물”이란 분말, 과립, 결정, 플레이크 등과 같은 유동성, 미립 고체 혼합물을 의미한다. 상기에서 지칭한 “유동성”이란 가벼운 응력하에서 혼합물의 입자가 인접한 입자에 대해 상대적으로 이동하는 것을 의미한다(그러한 혼합물의 입자는 인접한 입자와 점착하려는 중등도의 성향을 갖는다. 예를들면 몇몇 시판되는 캡슐 충전기는 캡슐 셀중에 충전된 미립 혼합물을 가볍게 압착하여 미립 혼합물의 “충전물(plug)”이 형성되도록 한다. 그러한 물질의 충전물은 캡슐 셀 외부를 가볍게 처리하여도 손상되지 않고 그대로 남아있기에 충분한 점착성을 가질 수 있다. 그러나, 그러한 물질의 충전물은 경미한 압력하에서 쉽사리 부숴져 분리되고, 그러한 물질은 내부에서는 유동성일 것으로 생각된다). 미립 혼합물은 활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 약제 캡슐은 역시 캡슐의 제조를 돕는 다른 약제학적 담체를 함유한다. 필수 및 임의 성분들은 하기에 상세히 기술되어 있다.The present invention relates to a sustained release pharmaceutical capsule for administration when the particulate mixture is contained in a capsule cell soluble in gastrointestinal fluid. By “particulate mixture” as referred to above is meant fluid, particulate solid mixtures such as powders, granules, crystals, flakes and the like. The term “fluidity” referred to above means that the particles of the mixture move relatively to adjacent particles under light stress (the particles of such mixtures have a moderate tendency to stick with adjacent particles. For example, some commercially available capsule filling machines Lightly squeezes the particulate mixture filled in the capsule cell so that a “plug” of the particulate mixture is formed, and the filling of such material may have sufficient adhesion to remain intact, even if lightly treated outside the capsule cell. However, the filling of such materials is easily broken apart under slight pressure, and such materials are thought to be fluid in the interior). The particulate mixture comprises the active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymers. Preferred pharmaceutical capsules of the present invention also contain other pharmaceutical carriers which aid in the manufacture of the capsules. Essential and optional ingredients are described in detail below.

본 발명의 서방성 약제 캡슐이 환자에게 경구적으로 투여될 때에, 환자가 캡슐을 삼키면 그것은 위에 그대로 도달하게 된다. 캡슐 셀은 일반적으로 산성인 위액에 용해되는 물질로 이루어진다. 캡슐 셀이 용해되면, 위액은 캡슐 셀중에 있는 미립 혼합물을 습윤화시킨다. 위액중에서 입자가 분산되는 대신에, 미립 혼합물의 외부층이 습윤화되어 분산되거나 또는 거의 팽윤하지 않고 산성의 위액매질중에 그대로 남아있는 점착성 괴가 형성된다.When the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention is administered orally to a patient, if the patient swallows the capsule, it will reach into the stomach. Capsule cells generally consist of a substance that dissolves in acidic gastric juice. When the capsule cell dissolves, gastric fluid wets the particulate mixture in the capsule cell. Instead of dispersing the particles in gastric juice, the outer layer of the particulate mixture is wetted to form a sticky mass that is dispersed or hardly swelled and remains in the acidic gastric juice medium.

산성의 위매질로부터 더욱 알칼리성 환경인 장으로 통과되면, 점착성 괴는 연화되고 서서히 녹는다. 이러한 방법으로, 활성 약제 성분의 서방성이 장내에서 유용하게 되어 이의 활성이 장내에서 제공되거나 전신계중으로 흡수된다.As it passes from the acidic gastric medium into the more alkaline environment, the sticky mass softens and slowly melts. In this way, the sustained release of the active pharmaceutical ingredient becomes useful in the intestine such that its activity is provided in the intestine or absorbed into the systemic system.

[폴리비닐피롤리돈][Polyvinylpyrrolidone]

본 발명의 서방성 약제 캡슐에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 관련된 약제 성분의 서방성을 성취하기 위한 필수성분인 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 사용된 “폴리비닐피롤리돈” 또는 “PVP”는 하기 구조식의 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]이다[참조 : “7594. Povidone”, The Merck Index, tenth ed. (1983), P.1106].In the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention, polyvinylpyrrolidone has been found to be an essential ingredient for achieving sustained release of related pharmaceutical components. As used herein, “polyvinylpyrrolidone” or “PVP” is poly [1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene] of the formula: [7594]. Povidone ”, The Merck Index, tenth ed. (1983), P. 1106.

폴리비닐피롤리돈은 평균분자량 약 5,000 내지 약 1,000,000범위를 갖는 일련의 제품으로 상업적으로 제조되고 있다. 본 발명에 사용된 폴리비닐피롤리돈은 평균분자량 약 7,000 내지 약 700,000을 갖는 것이 바람직하다.Polyvinylpyrrolidone is commercially produced as a series of products having an average molecular weight in the range of about 5,000 to about 1,000,000. The polyvinylpyrrolidone used in the present invention preferably has an average molecular weight of about 7,000 to about 700,000.

본 발명의 서방성 약제 캡슐중의 폴리비닐피롤리돈의 주목적은 위액이 캡슐 외피에 침투되었을때 위액으로 신속하게 습윤된 점착성 괴의 형성을 제공하는 것이다. 미립 혼합물중에 폴리비닐피롤리돈이 존재하지 않는다면, 점착성 괴가 형성되지 않거나, 형성된 어떠한 괴도 목적하는 서방성 기능을 제공하기에 충분한 구조를 갖지 않는다. 안정한 점착성 괴를 초기에 형성시키기에 충분한 양의 폴리비닐피롤리돈이 미립 혼합물중에 존재하는 경우에, 미립 혼합물중의 보다 큰 비율의 폴리비닐피롤리돈은 점착성 괴로부터의 니트로푸란토인의 서방출 기간에 대해 영향을 미치지 않거나 거의 미치지 않는다.The main purpose of the polyvinylpyrrolidone in the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention is to provide the formation of a sticky mass that rapidly wets with gastric juice when gastric juice penetrates the capsule shell. If no polyvinylpyrrolidone is present in the particulate mixture, no sticky mass is formed, or any formed mass does not have a sufficient structure to provide the desired sustained release function. In the case where a sufficient amount of polyvinylpyrrolidone is present in the particulate mixture to initially form a stable sticky mass, a greater proportion of polyvinylpyrrolidone in the particulate mixture is sustained release of nitrofurantoin from the sticky mass. It has little or no effect on duration.

본 발명의 서방성 약제 캡슐 셀의 미립 혼합물은 폴리비닐피롤리돈을 약 5% 내지 약 96%, 바람직하게는 10% 내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 15% 내지 약 70%, 특히 바람직하게는 약 20% 내지 약 60% 함유한다. 미립 혼합물중의 폴리비닐피롤리돈의 입자크기는 100%의 입자가 60메쉬체를 통과할 수 있는 크기가 바람직하다(미합중국 표준 체).The particulate mixture of the sustained release pharmaceutical capsule cell of the present invention contains from about 5% to about 96%, preferably from 10% to about 80%, more preferably from about 15% to about 70%, particularly preferably polyvinylpyrrolidone. Preferably from about 20% to about 60%. The particle size of the polyvinylpyrrolidone in the particulate mixture is preferably such that 100% of the particles can pass through 60 mesh bodies (US standard sieve).

[카복시비닐중합체][Carboxy vinyl polymer]

카복시비닐중합체는 본 발명의 서방성 약제 캡슐을 제조하기 위해 필요한 다른 하나의 필수 성분이다. 본 명세서에서 사용된 “카복시비닐중합체”란 용어는 1957년 7월 2일자로 브라운(Brown)에게 허여된 미합중국 특허 제2,798,053호에 기술되고 청구된 화합물류를 의미한다.Carboxyvinylpolymers are another essential ingredient needed to prepare the sustained release pharmaceutical capsules of the present invention. As used herein, the term "carboxyvinylpolymer" refers to the class of compounds described and claimed in US Pat. No. 2,798,053 to Brown, issued July 2, 1957.

카복시비닐중합체는 올레핀성 불포화 단량체성 카복실산 및 전체 단량체의 약 0.1% 내지 약 10%의 다가알코올의 폴리에테르를 함유하는 단량체 혼합물의 인터폴리머(interpolymer)이고, 이때 다가 알코올은 적어도 3개의 하이드록실그룹이 부착된 적어도 4개의 탄소원자를 함유하고, 폴리에테르는 분자당 한개이상의 알케닐 그룹을 함유한다. 기타 모노올레핀성 단량체 물질이 단량체 혼합물중에, 경우에 따라서는 심지어 더 많은 비율로 존재할 수 있다. 카복시비닐중합체는 실질적으로 액체에 불용성이고, 휘발성인 유기탄화수소이며 공기노출에 대해 치수적으로 안정하다.A carboxyvinyl polymer is an interpolymer of a monomer mixture containing an olefinically unsaturated monomeric carboxylic acid and a polyether of about 0.1% to about 10% polyhydric alcohol of the total monomers, wherein the polyhydric alcohol is at least three hydroxyl groups. It contains at least four carbon atoms attached, and the polyether contains one or more alkenyl groups per molecule. Other monoolefinic monomer materials may be present in the monomer mixture, in some cases even in higher proportions. Carboxyvinylpolymers are substantially insoluble in liquids, volatile organic hydrocarbons and dimensionally stable to air exposure.

카복시비닐중합체를 제조하기 위해 사용된 바람직한 다가 알코올은 이당류, 그의 카보닐 그룹이 알코올 그룹으로 전환되는 환원유도체 및 펜타에리트리톨로 이루어지는 부류중에서 선택된 폴리올이며 ; 더욱 바람직한 것은 이당류이고, 가장 바람직한 것은 슈크로오즈이다. 개질된 폴리올의 하이드록실 그룹은 알릴 그룹으로 에테르화되는 것이 바람직하고, 폴리올은 폴리올 분자당 적어도 2개의 알릴에테르 그룹을 갖는 것이 바람직하다. 폴리올이 슈크로오즈인 경우에, 슈크로오즈는 분자당 적어도 약 5개의 알릴에테르 그룹을 갖는 것이 바람직하다. 폴리올의 폴리에테르는 전체 단량체의 약 0.1% 내지 약 4%, 더욱 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 2.5%를 포함하는 것이 바람직하다.Preferred polyhydric alcohols used to prepare the carboxyvinyl polymers are polyols selected from the group consisting of disaccharides, reducing derivatives whose carbonyl groups are converted to alcohol groups, and pentaerythritol; More preferred is a disaccharide, most preferred is sucrose. The hydroxyl groups of the modified polyols are preferably etherified with allyl groups, and the polyols preferably have at least two allylether groups per polyol molecule. If the polyol is sucrose, the sucrose preferably has at least about 5 allylether groups per molecule. The polyether of the polyol preferably comprises about 0.1% to about 4%, more preferably about 0.2% to about 2.5% of the total monomers.

본 발명에 사용된 카복시비닐중합체를 제조하는데 사용하기 위한 바람직한 올레핀성 불포화 단량체성 카복실산에는 단량체성, 중합가능한 알파-베타 모노올레핀성 불포화 지방족 카복실산이 포함되며; 더욱 바람직한 것은 하기 일반식의 단량체성 모노올레핀성 아크릴산이고; 가장 바람직한 것은 아크릴산이다.Preferred olefinically unsaturated monomeric carboxylic acids for use in preparing the carboxyvinyl polymers used in the present invention include monomeric, polymerizable alpha-beta monoolefinically unsaturated aliphatic carboxylic acids; More preferred are monomeric monoolefinic acrylic acids of the general formula: Most preferred is acrylic acid.

상기식에서, R은 수소 및 저급알킬 그룹으로 이루어지는 그룹중에서 선택한 치환체이다.Wherein R is a substituent selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl groups.

본 발명의 제제에 사용된 바람직한 카복시비닐중합체는 적어도 약 750,000의 분자량을 가지며; 더욱 바람직한 카복시비닐중합체는 적어도 약 1,250,000의 분자량을 가지며, 가장 바람직한 카복시비닐중합체는 약 2,500,000 내지 약 4,500,000의 분자량을 갖는다.Preferred carboxyvinylpolymers used in the formulations of the invention have a molecular weight of at least about 750,000; More preferred carboxyvinylpolymers have a molecular weight of at least about 1,250,000 and most preferred carboxyvinylpolymers have a molecular weight of about 2,500,000 to about 4,500,000.

다양한 카복시비닐중합체는 상품명 카보폴(carbopol)로 비.에프.굳리치 캄파니(B.F. Goodrich company, Cleveland, Ohio)사로부터 시판되고 있다. 본 발명의 서방성 약제 캡슐에 사용하기에 바람직한 카복시비닐중합체에는 분자량 약 4,000,000을 갖는 카보폴 940 및 분자량 약 1,250,000을 갖는 카보풀 941이 포함된다. 매우 바람직한 카보폴 934는 분자량 약 3,000,000의 아주 약하게 가교결합된 카복시비닐중합체이다. 이는 슈크로오즈 각 분자당 평균 약 5.8개의 알릴그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로오즈 약 1%와 가교결합된 고분자량의 폴리아크릴산으로서 기술되어 있다.Various carboxyvinyl polymers are commercially available from B.F. Goodrich company, Cleveland, Ohio under the trade name carbopol. Preferred carboxyvinylpolymers for use in the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention include Carbopol 940 having a molecular weight of about 4,000,000 and Carbopool 941 having a molecular weight of about 1,250,000. Very preferred Carbopol 934 is a very weakly crosslinked carboxyvinylpolymer having a molecular weight of about 3,000,000. It is described as high molecular weight polyacrylic acid crosslinked with about 1% polyallyl sucrose with an average of about 5.8 allyl groups per molecule of sucrose.

본 발명의 서방성 약제 캡슐중의 카복시비닐중합체의 주기능은 니트로푸란토인의 서방출 기간을 조절하는 것이다. 미립 혼합물중의 카복시비닐중합체의 비율이 증가함에 따라, 니트로푸란토인의 서방출 기간은 증가하며, 따라서 카복시비닐중합체의 비율을 조정하여 니트로푸란토인의 목적하는 서방출 속도를 성취한다.The main function of the carboxyvinyl polymer in the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention is to control the sustained release period of nitrofurantoin. As the proportion of carboxyvinyl polymer in the particulate mixture increases, the sustained release period of nitrofurantoin increases, thus adjusting the proportion of carboxyvinyl polymer to achieve the desired slow release rate of nitrofurantoin.

본 발명의 서방성 약제 캡슐의 미립 혼합물은 카복시비닐중합체를 약 4% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 6% 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 약 7% 내지 약 10%를 함유한다. 미립 혼합물중의 카복시비닐중합체의 입자는 100%의 입자가 50메쉬 체를 통과할 수 있는 크기가 바람직하다(미합중국 표준 체)(카복시비닐중합체 입자의 다른 것에 대한 점착력으로 인하여, 카복시비닐중합체 입자가 이러한 체를 통과하기 위해서는 힘이 필요하기 때문).The particulate mixture of the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention comprises about 4% to about 40%, preferably about 5% to about 25%, more preferably about 6% to about 15%, most preferably carboxyvinylpolymer. About 7% to about 10%. The particles of the carboxyvinyl polymer in the particulate mixture are preferably sized such that 100% of the particles can pass through a 50 mesh sieve (US standard sieve) (due to the adhesion of the carboxyvinyl polymer particles to others, Because it requires force to pass through these sieves).

[활성 약제 성분][Active Pharmaceutical Ingredients]

본 발명의 서방성 약제 캡슐은 미립 혼합물중에 약산, 중성, 또는 약염기인 활성 약제 성분을 안전하고 유효한 양으로 함유한다. 상기에서 지칭한 용어 “활성 약제 성분”이란 캡슐이 환자에게 투여될때 치료적 활성을 제공할 것으로 기대되는 어떠한 약제학적 물질이라도 의미한다. 상기에서 지칭한 “약산”이란 약 10^-2미만의 해리 상수를 가진 산을 의미하며, 바람직하게는 그러한 약산 활성 약제 성분은 약 10^-4미만의 해리 상수를 가진다. 상기에서 지칭한 “약염기”란 약 10^-2미만의 해리 상수를 가진 염기를 의미하며 바람직하게는 그러한 약염기 활성 약제 성분은 약 10^-4미만의 해리 상수를 가진다.The sustained release pharmaceutical capsule of the present invention contains a safe and effective amount of the active pharmaceutical ingredient, which is a weak acid, neutral, or weak base, in the particulate mixture. The term “active pharmaceutical ingredient” as referred to above means any pharmaceutical substance that is expected to provide therapeutic activity when the capsule is administered to a patient. “Weak acid” as referred to above means an acid having a dissociation constant of less than about 10 ⁻² , and preferably such weak acid active agent component has a dissociation constant of less than about 10 ⁻⁴ . “Weak base” as referred to above means a base having a dissociation constant of less than about 10 ⁻² and preferably such a weak base active agent component has a dissociation constant of less than about 10 ⁻⁴ .

상기에서 지칭한 “안전하고 유효한 양”이란 상응하는 적절한 약효/위험 비를 가지면서, 지나친 부작용(예를들면, 독성, 자극, 또는 알레르기성 반응)이 없이 목적하는 치료학적 반응을 얻기에 충분한 활성 성분의 양을 의미한다. 특정한 안전하고 유효한 양은 치료받는 특별한 상태, 환자의 신체적 상태, 병용요법(경우에 따라)의 특성 및 사용되는 특정한 활성 약제 성분 및 조성과 같은 요인에 따라 다양할 것이다.“Safe and effective amount” referred to above means an active ingredient having a corresponding adequate drug / risk ratio and sufficient to obtain the desired therapeutic response without excessive side effects (eg toxic, irritant, or allergic reactions). Means the amount of. The specific safe and effective amount will vary depending on factors such as the particular condition being treated, the physical condition of the patient, the nature of the combination therapy (if desired) and the specific active agent ingredient and composition used.

여러가지의 경구적으로 투여되는 활성 약제 성분이 본 발명의 서방성 캡슐중에 혼입될 수 있다. 이는 하기의 예를 포함하는데, 이에 한정되지는 않는다 : 설폰아미드(예, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설파머라진) ; 페니실린(예, 벤질페니실린, 암피실린, 클록사실린) ; 테트라사이클린(예, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린) ; 니트로푸란(예, 니트로푸란토인 및 푸라졸리돈) ; 날리딕스산 ; 항진균제(예, 그리세오풀빈 플루사이토신) ; 항부정맥제(예, 프로칸아미드, 프로프라놀롤, 베라파밀) ; 이뇨제(예, 아세트아졸아미드, 클로로티아지드, 푸로사미드) ; 혈압 강하제(예, 히드랄라진, 클로니딘, 프로조신) ; 천식 치료제(예, 테오필린) ; 항히스타민제(예, 클로로페니르아민, 메타피릴린, 디펜히드라민) ; 글루코코르티조이드(예, 코르티존 및 메틸 프레드니졸론) ; 혈당강하제(예, 톨부트아미드) ; 디포스포네이트(예, 에티드로네이트) ; 교감신경 흥분제(예, 레보도파) ; 교감신경 흥분선의 아민(예, 에페드린, 페닐레프린, 페네닐 프로판올아민) ; 근육 이완제(예, 단트롤렌 및 카리소프로돌) ; 진통 및 소염제(예, 아스피린, 아세트아미노펜, 페닐부타존, 인도메타신 및 이부프로펜) ; 거담제 및 진해제(예, 구아이페네신 및 댁스트로메토르판) ; 진정제(클로랄하이드레이트, 메프로바메이트, 디아제팜) ; 결핵 치료제(예, 이소니아지드) ; 항경련제(예, 페노바비탈, 페니토인) ; 정신안정제(예, 클로르프로마진 할로페리돌) ; 흥분제(예, 이미프라민).Various orally administered active pharmaceutical ingredients can be incorporated into the sustained release capsules of the invention. This includes, but is not limited to, the following examples: sulfonamides (eg sulfadiazine, sulfamethoxazole, sulfamerazine); Penicillin (eg, benzylphenicillin, ampicillin, cloxacillin); Tetracycline (eg, tetracycline, chlorotetracycline, demeclocycline, metacycline); Nitrofuran (eg, nitrofurantoin and furazolidone); Nalidix acid; Antifungal agents (eg griseofulvin flucytosine); Antiarrhythmic agents (eg, procanamide, propranolol, verapamil); Diuretics (eg, acetazolamide, chlorothiazide, furosamid); Blood pressure lowering agents (eg hydralazine, clonidine, prozosin); Asthma medications (eg, theophylline); Antihistamines (eg, chloropheniramine, metapyriline, diphenhydramine); Glucocorticoids (eg, cortisone and methyl prednisolone); Hypoglycemic agents (eg, tolbutamide); Diphosphonates (eg, ethedronate); Sympathetic stimulants (eg levodopa); Amines of sympathetic excitatory lines (eg, ephedrine, phenylephrine, phenenyl propanolamine); Muscle relaxants (eg dantrolene and carisoprodol); Analgesic and anti-inflammatory agents (eg, aspirin, acetaminophen, phenylbutazone, indomethacin and ibuprofen); Expectorants and antitussives (eg, guapefenesine and dextromethorphan); Sedatives (chloral hydrate, meprobamate, diazepam); Tuberculosis therapeutics (eg isoniazid); Anticonvulsants (eg phenobarbital, phenytoin); Mental stabilizers (eg chlorpromazine haloperidol); Stimulant (eg imipramine).

점착괴와 접촉되는 위장액에서의 용해도 및 분자량에 따라서, 몇몇 활성 약제 성분은 위장관내에서 괴가 형성된 후에 점착괴로부터 확산될 수 있다. 약염기 활성 약제 성분은 일반적으로 위의 산성 위액중에서 확산이 더 용이할 것이며, 반면 약산 활성 약제 성분은 일반적으로 염기성 장액중에서 확산이 더 용이할 것이다. 많은 활성 약제 성분, 특히 위장액중 하나 또는 그 이상에 단지 매우 적게 용해되는 활성 약제 성분에 있어서, 매우 극히 소량의 활성 약제 성분이 그러한 액(들)이 존재하는 위장관의 부분에서 점착괴로부터 확산된다. 위에서 점착괴로부터 거의 또는 전혀 확산되지 않는 활성 약제 성분이 본 발명의 서방성 약제 캡슐에 바람직하다.Depending on the solubility and molecular weight in the gastrointestinal fluid in contact with the sticky mass, some active pharmaceutical ingredients may diffuse out of the sticky mass after the mass is formed in the gastrointestinal tract. The weakly active agent component will generally be easier to diffuse in the acidic gastric juice of the stomach, while the weakly active agent component will generally be easier to diffuse in the basic serous. For many active pharmaceutical ingredients, especially active pharmaceutical ingredients that are only very little soluble in one or more of the gastrointestinal fluids, very small amounts of active pharmaceutical ingredient diffuse from the sticky mass at the portion of the gastrointestinal tract where such fluid (s) are present. . Active pharmaceutical ingredients that diffuse little or no from the viscous mass in the stomach are preferred for the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention.

본 발명의 서방성 약제 캡슐에 있어서, 미립 혼합물은 약 0.01% 내지 약 90%의 활성 약제 성분, 바람직하게는 약 1% 내지 약 70%의 활성 약제 성분, 더욱 바람직하게는 약 10% 내지 약 60%의 활성 약제 성분을 함유한다.In the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention, the particulate mixture comprises about 0.01% to about 90% of the active pharmaceutical ingredient, preferably about 1% to about 70% of the active pharmaceutical ingredient, more preferably about 10% to about 60 Contains% active pharmaceutical ingredient.

활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체를 본 발명의 서방성 약제 캡슐의 미립 혼합물중에 거의 균일하게 혼합시키는 것이 중요하다. 거의 균일한 그러한 혼합물을 얻기 위해서는, 활성 약제 성분이 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체의 것과 유사한 입자 크기 범위를 갖는 것이 바람직하다. 활성 약제 성분의 입자크기는 바람직하게는, 그 입자의 100%가 60메쉬체(미합중국 표준 체)를 통과할 수 있는 크기이다.It is important to mix the active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymer almost uniformly in the particulate mixture of the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention. In order to obtain such a homogeneous mixture, it is preferred that the active pharmaceutical ingredient has a particle size range similar to that of polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymers. The particle size of the active pharmaceutical ingredient is preferably such that 100% of the particles can pass through a 60 mesh sieve (US standard sieve).

[임의의 성분][Optional component]

본 발명의 서방성 약제 캡슐에 있어서, 필수 성분은 상기에서 기술한 바와 같이 활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체이다. 다른 약제학적 담체가 목적하는 특성을 갖는 캡슐을 제공하기 위해 또는 제조 보조제로서 첨가될 수 있다. 상기에서 지칭한 “약제학적 담체”란 하나 또는 그 이상의 혼화성 고체 충전 회석제 또는 예를들면 마찰을 감소시키기 위한 윤활제 및 미립 혼합물의 유동성을 증진시키기 위한 활탁제와 같은 캡슐의 제조를 보조하기 위해 가해지는 고체 또는 액체 물질을 의미한다. 본 명세서에서 지칭한 “혼화성”이란, 성분들이 상호작용하여 통상적인 사용조건하에서 캡슐의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시킴이 없이 사용될 수 있는 것을 의미한다.In the sustained release pharmaceutical capsule of the present invention, the essential ingredients are the active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinyl polymer as described above. Other pharmaceutical carriers may be added to provide capsules with the desired properties or as preparation aids. The "pharmaceutical carrier" referred to above is applied to aid in the manufacture of one or more miscible solid filled diluents or capsules such as lubricants to reduce friction and lubricants to enhance the flowability of the particulate mixture. Losing means a solid or liquid substance. As used herein, "miscible" means that the components can be used without interaction to substantially reduce the pharmaceutical efficacy of the capsule under ordinary conditions of use.

약제학적 담체로서 제공될 수 있는 몇몇 물질의 예는 당(예, 락토오즈, 글루코오즈 및 슈크로오즈) ; 전분(예, 옥수수 전분 및 감자 전분) ; 셀룰로오즈 및 이의 유도체(예, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 아세트산셀룰로오즈) ; 분말 트라가칸트(tragacanth) ; 맥아 ; 젤라틴 ; 활설 ; 스테아르산 ; 스테아르산 마그네슘 ; 스테아르산 아연 ; 황산 칼슘 ; 이산화규소 ; 식물성 오일(예, 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 데오브로마 오일) ; 폴리올(예, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜) ; 한천(agar) ; 알긴산 ; 약제학적 제형에서 사용되는 기타의 무독성의 물질이다. 또한 습윤제(예, 황산 나트륨 라우랄), 착색체, 윤활제, 부형제, 안정화제, 산화방지제 및 보존제가 사용될 수 있다.Examples of some materials that can be provided as pharmaceutical carriers include sugars (eg, lactose, glucose and sucrose); Starch (eg corn starch and potato starch); Cellulose and its derivatives (eg sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate); Powdered tragacanth; Malt; Gelatin; Active theory; Stearic acid; Magnesium stearate; Zinc stearate; Calcium sulfate; Silicon dioxide; Vegetable oils (eg, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil and deobroma oil); Polyols (eg, propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol); Agar; Alginic acid; Other non-toxic substances used in pharmaceutical formulations. Wetting agents (eg sodium laural sulfate), colorants, lubricants, excipients, stabilizers, antioxidants and preservatives may be used.

[캡슐 셀][Capsule Cell]

본 발명의 서방성 약제 캡슐은 위장액에 용해되는 캡슐 셀중에 미립 혼합물을 포함한다. 본 발명의 캡슐에 사용되는 바람직한 캡슐 셀은 경질 젤라틴 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은 위액에 용해된다. 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 서방성 캡슐의 미립 혼합물은 위액에 거의 녹지 않는 점착성 괴를 형성한다. 많은 활성 약제 성분에 있어서, 그러한 점착성 괴는 위내 위액에 있는 동안 괴로부터 실질적으로 활성 약제 성분이 확산되는 것을 방지한다. 그런 까닭에, 위내에서 특정한 활성 약제 성분이 방출되는 것을 방지할 필요가 없다면, 경질 젤라틴 캡슐 셀은 활성 약제 성분이 서방출되는 장으로 활성 약제 성분을 운반하기 위해 필요한 구조를 제공한다.Sustained release pharmaceutical capsules of the present invention comprise a particulate mixture in a capsule cell that is soluble in gastrointestinal fluid. Preferred capsule cells for use in the capsules of the present invention are hard gelatin capsules. Hard gelatin capsules are dissolved in gastric juice. As mentioned above, the particulate mixture of the sustained release capsule of the present invention forms a sticky mass insoluble in gastric juice. In many active pharmaceutical ingredients, such sticky mass prevents substantially the active drug component from diffusing from the mass while in gastric gastric juice. Therefore, if there is no need to prevent the release of certain active agent ingredients in the stomach, the hard gelatin capsule cell provides the structure necessary to deliver the active drug ingredient to the intestine where the active drug ingredient is released.

위내에서 어떠한 활성 약제 성분의 방출이라도 방지할 필요가 있을 경우에는, 장에 도달할 때까지 캡슐 셀 또는 피복된 캡슐 셀이 용해되지 않도록 용해도가 pH에 의존하는 캡슐 셀 또는 피복된 캡슐 셀이 사용될 수 있다. 나아가 만약, 위장관 영역내에서 캡슐의 서방성 작용이 시작되도록 하고자 한다면, 캡슐 셀 물질 또는 피복 물질을 조절하여 후에 소장, 또는 심지어 결장내에서 캡슐 셀이 분리되도록 할 수 있다.If it is necessary to prevent the release of any active pharmaceutical ingredient in the stomach, a capsule cell or coated capsule cell whose solubility depends on pH may be used so that the capsule cell or coated capsule cell does not dissolve until reaching the intestine. have. Further, if the sustained release action of the capsule is to be initiated in the gastrointestinal tract region, the capsule cell material or coating material may be adjusted to later separate the capsule cell in the small intestine or even the colon.

[서방성 캡슐을 제조하는 방법][Method for producing sustained release capsule]

본 발명의 서방성 약제 캡슐을 제조하는 바람직한 방법은 (1) 미립 혼합물을 제조하고, (2) 캡슐 셀내에 미립 혼합물을 충전시키는 단계를 포함한다. 서방성 약제 캡슐을 제조하기 위한 활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체 원료 물질은 각각 과립 또는 분말로서의 고체 미립 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 이들 각각의 원료 물질은 바람직하게는 분말이다.Preferred methods for preparing sustained release pharmaceutical capsules of the present invention include the steps of (1) preparing a particulate mixture and (2) filling the particulate mixture into a capsule cell. The active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymer raw material for preparing the sustained release pharmaceutical capsules are preferably prepared in solid particulate form as granules or powders, respectively. Each of these raw materials is preferably a powder.

활성 약제 성분, 폴리비닐피롤리돈, 카복시비닐중합체 및 특정한 약제학적 담체 분말 성분은 바람직하게는 미립 혼합물이 조성물중에서 거의 균일해질 때까지 건식 혼합시킨다.The active pharmaceutical ingredient, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinylpolymer and certain pharmaceutical carrier powder ingredients are preferably dry mixed until the particulate mixture is nearly uniform in the composition.

액체로서 미립 혼합물중에 혼입되는 약제학적 담체 또는 활성 약제 성분의 경우에는, 그러한 액체는 액체가 균일하게 분산될때 분무하거나 또는 다른 방법을 사용하고 미립 혼합물을 혼합함으로써 혼입될 수 있다.In the case of a pharmaceutical carrier or active pharmaceutical ingredient incorporated into the particulate mixture as a liquid, such liquid may be incorporated by spraying when the liquid is uniformly dispersed or by using other methods and mixing the particulate mixture.

그리하여 몇몇 액체는 미립 혼합물에 가해지더라도, 그것은 유동성이며, 미립 형태를 유지한다.Thus, although some liquid is added to the particulate mixture, it is fluid and maintains its particulate form.

그 다음에 미립 혼합물을 바람직하게는 표준 약제학적 캡슐 충전 기술을 이용하여 캡슐 셀내에 충전한다. 활성 약제 성분의 서방성을 얻기 위해 필요한 점착성 괴의 형성은 단지 캡슐 셀이 위장관중에서 용해되고 위장액이 캡슐 셀내에 있는 미립 혼합물을 습윤화시킨 후에 일어난다.The particulate mixture is then filled into capsule cells, preferably using standard pharmaceutical capsule filling techniques. The formation of sticky masses necessary to achieve sustained release of the active pharmaceutical ingredient only occurs after the capsule cell is dissolved in the gastrointestinal tract and the gastric fluid has wetted the particulate mixture in the capsule cell.

[서방성/속방성 복합 캡슐][Sustained release / rapid release complex capsule]

대부분의 활성 약제 성분의 경우에, 만약 바람직한 치료학적 효과를 얻고자 한다면, 표적 조직에서 도달되어야 할 활성 약제의 최소 치료학적 농도가 있다. 서방성 약제학적 용량 제형은 통상 활성 약제 성분이 연장된 시간동안 한번에 소량씩 신체에서 흡수 및/또는 사용되도록 한다. 만약 활성 약제가 환자의 신체에서 대사되거나 또는 배설된다면, 약제 성분이 환자의 표적 조직(들)내에서 그러한 최소의 치료 농도에 도달되는 데에는 매우 오랜 시간이 걸리거나 또는 도달하지 않을 것이다. 이를 극복하기 위하여, 종종 그러한 최소의 치료 농도를 신속히 얻기 위해서는 흔히 활성 약제 성분의 최초의 속방성 용량을 제공할 필요가 있다. 일단 그러한 최소의 치료 농도가 표적 조직(들)중에서 과량이라면, 서방성 용량 제형은 표적 조직(들)으로부터 대사되거나 또는 배설되는 활성 약제의 양을 보충하기에 충분한 양으로 활성 약제 성분을 운반함으로써 그것을 유지할 수 있다.For most active agent ingredients, there is a minimum therapeutic concentration of active agent that must be reached in the target tissue, if one wishes to obtain the desired therapeutic effect. Sustained release pharmaceutical dosage forms typically allow the active pharmaceutical ingredient to be absorbed and / or used in the body in small amounts at a time for extended periods of time. If the active agent is metabolized or excreted in the patient's body, it may or may not take a very long time for the drug component to reach such minimum therapeutic concentration in the patient's target tissue (s). To overcome this, often it is often necessary to provide the initial immediate release dose of the active pharmaceutical ingredient in order to obtain such minimum therapeutic concentration quickly. Once such minimum therapeutic concentrations are excessive in the target tissue (s), the sustained release dosage form can be used to deliver the active agent component in an amount sufficient to supplement the amount of active agent metabolized or excreted from the target tissue (s). I can keep it.

본 발명의 다른 태양은 연장된 기간동안 표적 조직(들)중에서 그러한 최소 치료 농도 또는 그 이상을 유지하기 위하여 활성 약제 성분을 서방출시키면서 환자의 표적 조직(들)중에서 활성 약제의 최소 치료 농도를 신속하게 얻기 위하여 활성 약제 성분을 속방출시킬 수 있는 서방성/속방성 복합 캡슐이다. 본 발명의 서방성/속방성 복합 캡슐의 속방성 부분은 예를들면 펠릿, 정제, 소형 캡슐 등과 같은 캡슐 셀중에 속방성 부분을 이루는 분리된 완전한 용량 단위 형태를 함유시킴으로써 이루어질 수 있다.Another aspect of the present invention is to rapidly reduce the minimum therapeutic concentration of an active agent in a patient's target tissue (s) while releasing the active agent component to maintain such minimum therapeutic concentration or more in the target tissue (s) for an extended period of time. Sustained-release / release-release complex capsules capable of rapidly releasing active pharmaceutical ingredients. The immediate release portion of the sustained release / immediate release composite capsule of the present invention may be made by, for example, containing a separate, complete dosage unit form of immediate release portion in a capsule cell such as pellets, tablets, small capsules and the like.

본 발명의 경구 투여용 서방성/속방성 복합 캡슐은, 바람직하게는 위장액에 용해되는 캡슐 셀중에, (1) 상기한 서방성 미립 혼합물과 동일한 제1의 미립 혼합물의 제1층 ; 및 (2) 바람직하게는 상기의 제1의 미립 혼합물에서와 같이 동일한 활성 약제 16성분을 포함하는 제2의 미립 혼합물의 제2층을 포함한다.The sustained-release / release-release complex capsule for oral administration of the present invention preferably comprises: (1) a first layer of the same first particulate mixture as the sustained-release particulate mixture in the capsule cell dissolved in gastrointestinal fluid; And (2) a second layer of a second particulate mixture, preferably comprising the same active agent 16 component as in the first particulate mixture above.

서방성/속방성 복합 캡슐의 제1층은 상기에서 기술한 서방성 약제 캡슐에서와 동일한 방식으로 활성 약제 성분의 서방성을 제공한다. 제2층은 활성 약제 성분을 함유하는 제2의 미립 혼합물을 제공함으로써 활성 약제 성분의 속방성 부분을 제공하는데, 제2의 미립 혼합물은 위장관내에서 캡슐 셀이 용해되면 신속히 분산되도록 제형화한다. 제2의 혼합물은 바람직하게는 위장관내에서 그러한 신속한 분산을 수행하기 위해 제형화된 활성 약제 성분 및 하나 또는 그 이상의 약제학적 담체의 혼합물이다.The first layer of the sustained release / release release composite capsule provides the sustained release of the active pharmaceutical ingredient in the same manner as in the sustained release pharmaceutical capsule described above. The second layer provides an immediate release portion of the active pharmaceutical ingredient by providing a second particulate mixture containing the active pharmaceutical ingredient, which is formulated to disperse rapidly as the capsule cell dissolves in the gastrointestinal tract. The second mixture is preferably a mixture of the active pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical carriers formulated to effect such rapid dispersion in the gastrointestinal tract.

본 발명의 서방성/속방성 복합 캡슐은 용량 단위 제형으로서, 경우에 따라서는 상기에서 기술한 제1 및 제2의 미립 혼합물내에 상이한 활성 약제 성분을 혼입함으로써, 제1의 활성 약제 성분의 속방성 및 제2의 활성 성분의 서방성을 제공할 수 있다.Sustained release / rapeutic release capsules of the present invention are in dosage unit dosage forms, and in some cases, immediate release of the first active agent component by incorporating different active agent components into the first and second particulate mixtures described above. And sustained release of the second active ingredient.

본 발명의 서방성/속방성 복합 캡슐의 캡슐 셀은 바람직하게는 위장관 부위에서 용해되어 속방성 혼합물(제2의 미립자)의 활성 약제 성분이 그곳에서 쉽게 이용되거나, 흡수되거나 또는 그렇지 않으면 활성을 나타낼 표적 조직(들)으로 이동되도록 제조된다.The capsule cell of the sustained-release / rapid-release composite capsule of the present invention is preferably dissolved at the gastrointestinal tract so that the active pharmaceutical ingredient of the immediate-release mixture (second particulate) is readily available, absorbed or otherwise active there. It is prepared to be transferred to the target tissue (s).

[서방성/속방성 복합 캡슐을 제조하는 방법][Method for Producing Sustained Release / Sustained Release Composite Capsule]

서방성/속방성 복합 캡슐은 바람직하게는 (1) 상기에서 기술한 서방성 약제 캡슐에서와 동일한 화합물인 제1미립 혼합물을 제조하고 ; (2) 바람직하게는 상기의 제1미립 혼합물에서와 같이 동일한 활성 약제 성분을 함유하는 제2미립 혼합물을 제조하고 ; 및 (3) 상기의 제1미립 혼합물의 제1층 및 상기의 제2미립 혼합물의 제2층을 캡슐 셀에 충전하는 단계를 포함하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 본 발명의 서방성/속방성 복합 캡슐은 용이하고 값이 저렴하게 표준 약제학적 공업 혼합 및 캡슐-충전 장치를 사용하여 제조될 수 있다.The sustained-release / release-release complex capsule preferably comprises (1) preparing a first particulate mixture which is the same compound as in the sustained-release pharmaceutical capsule described above; (2) preparing a second particulate mixture, preferably containing the same active pharmaceutical ingredient as in the first particulate mixture above; And (3) filling a capsule cell with a first layer of said first particulate mixture and a second layer of said second particulate mixture. Sustained release / rapid release composite capsules of the present invention can be easily and inexpensively prepared using standard pharmaceutical industrial mixing and capsule-filling devices.

두 종류의 각각의 미립 혼합물을 제조한다. 제1미립 혼합물은 상기에서 기술한 서방성 약제 캡슐에서와 동일한 것이다. 제2미립 혼합물은 활성 약제 성분 및 바람직하게는 캡슐 충전기를 사용하여 쉽사리 캡슐에 충전할 수 있는 제2미립 혼합물을 제공하기 위해 필요하며, 캡슐 셀이 용해될때에 제2미립 혼합물이 신속히 위장액중에 분산되도록 하는 상기에서 기술한 바와 같은 특정한 약제학적 담체를 함유한다. 그러한 제2미립 혼합물의 조성은 약제 캡슐 조성물의 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.Two types of respective particulate mixtures are prepared. The first particulate mixture is the same as in the sustained release pharmaceutical capsule described above. The second particulate mixture is necessary to provide a second particulate mixture which can be easily filled into the capsule using the active pharmaceutical ingredient and preferably a capsule filling machine, and when the capsule cell dissolves, the second particulate mixture rapidly forms into the gastrointestinal fluid. It contains a particular pharmaceutical carrier as described above to be dispersed. The composition of such second particulate mixtures is known to those skilled in the art of pharmaceutical capsule compositions.

그 다음에 서방성 및 속방성 미립 혼합물을 바람직하게는 표준 약제학적 캡슐 충전기를 사용하여 별개의 층으로 존재하는 캡슐 셀에 충전한다. 캡슐 셀에 충전되는 서방성 및 속방성 혼합물의 순서는 중요하지 않다. 서방성/속방성 복합 캡슐의 경우에, 서방성(제1미립) 혼합물의 단층 및 속방성(제2미립) 혼합물의 단층이 존재하는 것이 바람직하다. 그러나 어느 한쪽 또는 양쪽 미립 혼합물의 하나 이상의 층이 그러한 캡슐중에 포함될 수 있다.The sustained release and immediate release particulate mixture is then filled into capsule cells which are present in separate layers, preferably using standard pharmaceutical capsule filling machines. The order of the sustained release and immediate release mixture filled in the capsule cell is not critical. In the case of sustained-release / sustained release composite capsules, it is preferred that there is a monolayer of the sustained release (first particulate) mixture and a monolayer of the immediate release (second particulate) mixture. However, one or more layers of either or both particulate mixtures may be included in such capsules.

하기의 실시예는 본 발명의 서방성 약제 캡슐 및 서방성/속방성 복합 캡슐 및 이를 제조하는 방법을 기술하고 있으나 이에 제한되지는 않는다.The following examples describe, but are not limited to, sustained release pharmaceutical capsules and sustained release / release sustained release capsules of the present invention and methods of making the same.

[실시예 1]Example 1

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

카보폴 934P(카보폴 934의 약제학적 등급 B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio), PVP C-15(평균 분자량 약 8,000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), 활석 및 스테아르산 아연을 모르타르형태로 혼합하고 잘 연마한다. 니트로푸란토인 모노하이드레이트(Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York)를 모르타르로 된 본 혼합물에 가하고 실제 균일한 미립 혼합물이 얻어질 때까지 잘 연마한다. 생성된 미립 혼합물을 사이즈 1경질 젤라틴 캡슐 셀에 손으로 충전한다.Carbopol 934P (pharmaceutical grade BF Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio) of Carbopol 934, PVP C-15 (average molecular weight approximately 8,000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), talc and zinc stearate in mortar form And polish well. Nitrofurantoin monohydrate (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) is added to this mortar mixture and polished well until an actual uniform particulate mixture is obtained. The resulting particulate mixture is hand filled into a size 1 hard gelatin capsule cell.

캡슐의 샘플을 패들 속도 100rpm, 온도 37℃에서 용해 매질로서 각기 pH 1.2인 모의 위액(SGF)[U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, P.1424] 및 pH 7.5인 모의 장액(SIF)[U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, P.1424]중에서 USA 장치 2[U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, PP.1243-4]를 사용하여 용해 시험을 받게 한다. 샘플을 0시 및 1/2시간 간격으로 용해 매체로부터 각각 취하고 활성 약제의 90%가 용액중에서 발견될 때까지 활성 약제 함량에 대하여 검정한다. 모의 위액 및 장액은 효소를 함유하지 않는다는 것을 제외하고는 USP에서 제공한 것과 동일하다. 캡슐을 주위에 철사를 감은 용해 플라스크안에 가라 앉힌다.Samples of the capsules were simulated gastric juice (SGF) [U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, P. 1424] and simulated serous (SIF) pH 7.5 [U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, P. 1424], USA device 2 [U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, pp. 1243-4]. Samples are taken from the dissolution medium at 0 and 1/2 hour intervals respectively and assayed for active agent content until 90% of the active agent is found in solution. Mock gastric juice and intestinal fluid are the same as provided by the USP except that they do not contain enzymes. Sink the capsules in a melted flask wound around the wire.

니트로푸란토인은 SGF에 대하여 367nm에서 SIF에 대하여 383nm에서 매질의 샘플을 분광학적으로 모니터링함으로써 용해 매질중에서 검정하고 공지된 니트로푸란토인 함량의 보정 용액과 비교한다.Nitrofurantoin is assayed in the dissolution medium by spectroscopic monitoring of a sample of the medium at 367 nm for SGF and 383 nm for SIF and compared to a calibration solution of known nitrofurantoin content.

캡슐의 서방성 작용은 용해 매질중에서 발견될 활성 약제의 50%(T₅₀) 및 90%(T₉₀)에 대해 필요한 시간으로 예시된다. 이 실시예 1에 따라 제조된 캡슐의 경우에, 단지 니트로푸란토인의 8% 만이 2시간 후에 용해 매질에서 발견되기 때문에 측정하지 않는다(SIF 중에서 T₅₀은 1.5시간이고, T₉₀은 4.0시간이다).The sustained release action of the capsule is exemplified by the time required for 50% (T ₅₀ ) and 90% (T ₉₀ ) of the active agent to be found in the dissolution medium. In the case of capsules prepared according to this Example 1, only 8% of nitrofurantoin is not determined since it is found in the dissolution medium after 2 hours (T ₅₀ in SIF and T ₉₀ in 4.0) .

[실시예 2]Example 2

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 조성된다 :The sustained release capsule of the present invention is formulated according to the following composition:

니트로푸란토인(무수산, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) PVP K-90(평균 분자량 약 630,000, GAF Corporation, Wayne, new Jersey) 및 상기의 다른 성분의 미립 혼합물을 제조하여 캡슐을 생성한 다음 실시예 1에 기술한 방법에 따라 시험한다. 생성된 캡슐은 SIF 중에서 T₅₀=2.0시간 및 T₉₀=6.0시간이 소비되며 단지 8%의 니트로푸란토인만이 2시간 후에 SGF 매질중에서 발견된다.Nitrofurantoin (anhydrous, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) prepared a particulate mixture of PVP K-90 (average molecular weight about 630,000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey) and other ingredients described above. It is produced and tested according to the method described in Example 1. The resulting capsules consume T ₅₀ = 2.0 hours and T ₉₀ = 6.0 hours in SIF and only 8% of nitrofurantoin is found in the SGF medium after 2 hours.

[실시예 3]Example 3

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

니트로푸란토인 모노하이드레이트, 카보폴 941(B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), PVP K-29/32(평균 분자량 약 40,000 GAF. Corporation, Wayne, New Jersey), 카보실(콜로이드성 실리콘 디옥사이드, Commercial Chemicals, Inc., Buffalo, New York) 및 활석을 V-혼합기(Patterson-Kelly Co., East Stroudsburg, Pennsylvania)에서 10분동안 혼합한다. 그 다음에 혼합물을 스톡스 오실레이팅 그레뉼레이터[(Stokes Oscillation Granulator) 모델 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, pennsylvania]를 사용하여 60메쉬체를 통과시켜 물질의 응집물 또는 덩어리를 제거시키면 덩어리는 부수어지고 모든 물질은 스크린을 통과하게 된다. 그 다음에 혼합물을 V-혼합기중에서 실제 균일한 미립 혼합물이 수득될 때까지 디팩[압축가능한 당, Amstar Corp., Brooklyn, New York] 및 스테아르산 마그네슘을 순차적으로 가하여 혼합한다.Nitrofurantoin monohydrate, Carbopol 941 (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), PVP K-29 / 32 (average molecular weight about 40,000 GAF. Corporation, Wayne, New Jersey), carbosyl (colloidal silicon dioxide, Commercial Chemicals, Inc., Buffalo, New York) and talc are mixed for 10 minutes in a V-mixer (Patterson-Kelly Co., East Stroudsburg, Pennsylvania). The mixture was then passed through 60 mesh bodies using Stokes Oscillation Granulator Model 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, pennsylvania to aggregate or Removing the lump breaks the lump and allows all material to pass through the screen. The mixture is then mixed in a V-mixer by sequentially adding Dipak (compressible sugars, Amstar Corp., Brooklyn, New York) and magnesium stearate until an actual uniform particulate mixture is obtained.

캡슐은 상업적 캡슐 충전기[Harro Hofliger Model KFM/3, M.O. Industries, East Hanover, New Jersey]를 사용하여 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐중에서 미립 혼합물 495mg을 충전시킴으로써 제조된다. 캡슐의 서방성 특성은 실시예 1의 방법에 따라 시험된다 : SIF 중에서 T₅₀=3.0시간 및 T₉₀=7.0시간이며 ; 단지 니트로푸란토인 6%만이 2시간 후에 SGF 중에서 발견된다.Capsules are made by filling 495 mg of the particulate mixture in size 0 hard gelatin capsules using a commercial capsule filling machine [Harro Hofliger Model KFM / 3, MO Industries, East Hanover, New Jersey]. The sustained release properties of the capsules were tested according to the method of Example 1: T ₅₀ = 3.0 hours and T ₉₀ = 7.0 hours in SIF; Only 6% nitrofurantoin is found in SGF after 2 hours.

[실시예 4]Example 4

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

나트륨 니트로푸란토인[Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York] 및 상기의 다른 성분의 미립 혼합물을 제조하고 캡슐을 제조하고 실시예 1에 기술한 방법에 따라 시험한다. 생성된 캡슐은 SIF중에서 T₅₀=4.0시간 및 T₉₀=8.0시간을 갖고 단지 5%의 니트로푸란토인만이 2시간 후에 SGF중에서 발견된다.Sodium nitrofurantoin (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) and particulate mixtures of these and other ingredients are prepared, capsules are prepared and tested according to the method described in Example 1. The resulting capsule has T ₅₀ = 4.0 hours and T ₉₀ = 8.0 hours in SIF and only 5% of nitrofurantoin is found in SGF after 2 hours.

[실시예 5]Example 5

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

상기 성분의 미립 혼합물을 제조하고 캡슐을 제조하고 실시예 1에 기술한 방법에 따라 시험한다. 생성된 캡슐은 SIF중에서 T₅₀=5.5시간 및 T₉₀=11.0시간을 갖고 단지 3%의 니트로푸란토인만이 2시간 후에 SGF 중에서 발견된다.A particulate mixture of the above ingredients is prepared, a capsule is prepared and tested according to the method described in Example 1. The resulting capsule has T ₅₀ = 5.5 hours and T ₉₀ = 11.0 hours in SIF and only 3% of nitrofurantoin is found in SGF after 2 hours.

[실시예 6]Example 6

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

테오필린[MWM Chemical Corp., New York, New York] 및 상기의 다른 성분의 미립 혼합물을 제조하고 캡슐을 제조하고, SGF중에서 270nm 및 SIF중에서 272nm의 파장을 사용하여 테오필린을 검정하는 방법을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 시험한다. 생성된 캡슐은 SGF중에서 T₅₀=1시간 및 T₉₀=4시간 및 SIF중에서 T₅₀=2.5시간 및 T₉₀=5시간을 갖는다.Except for preparing a particulate mixture of theophylline [MWM Chemical Corp., New York, New York] and other ingredients above, preparing capsules and assaying theophylline using wavelengths of 270 nm in SGF and 272 nm in SIF. Test according to the method described in Example 1. The resulting capsules had T ₅₀ = 1 hour and T ₉₀ = 4 hours in SGF and T ₅₀ = 2.5 hours and T ₉₀ = 5 hours in SIF.

[실시예 7]Example 7

본 발명의 서방성 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :The sustained release capsule of the present invention is prepared according to the following composition:

구아이페네신[Rhone-Poulenc Corp., Monmouth Junction, New Jersey] 및 상기의 다른 성분의 미립 혼합물을 제조하고 캡슐을 제조하고, SGF 및 SIF중에서 273nm의 파장을 사용하여 구아이페네신을 검정하는 방법을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 시험한다. 생성된 캡슐은 SGF중에서 T₅₀=1시간 및 T₉₀=4 1/2시간 및 SIF중에서 T₅₀=3.5시간 및 T₉₀=7시간을 갖는다.A method for preparing particulate mixtures of guinepenesin (Rhone-Poulenc Corp., Monmouth Junction, New Jersey) and other such ingredients, making capsules, and assaying guapenesine using wavelengths of 273 nm in SGF and SIF. Except for the test according to the method described in Example 1. The resulting capsules had T ₅₀ = 1 hour and T ₉₀ = 4 1/2 hours in SGF and T ₅₀ = 3.5 hours and T ₉₀ = 7 hours in SIF.

[실시예 8]Example 8

본 발명의 서방성/속방성 복합 캡슐은 하기의 조성에 따라 제조된다 :Sustained release / rapeutic release capsules of the present invention are prepared according to the following composition:

[서방성 혼합물]Sustained release mixture

서방성 미립 혼합물을 실시예 3에서 기술한 방법에 따라 상기의 성분으로부터 제조한다.Sustained-release particulate mixtures are prepared from the above components according to the method described in Example 3.

[속방성 혼합물]Rapid Release Mixtures

속방성 미립 혼합물은 V-혼합물로 마크로단틴

[Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York] 및 상기의 다른 성분을 가하고 10분 동안 혼합함으로써 제조된다.The immediate release particulate mixture is macrodantin as a V-mixture.

[Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York] and other ingredients described above are added and mixed for 10 minutes.

캡슐은 실시예 3에 기술한 캡슐 충전기를 사용하여 사이지 0 경질 젤라틴 캡슐 셀내로 제1층으로서 속방성 미립 혼합물 325mg을 먼저 충전시킴으로써 제조된다. 그러한 제1층이 캡슐 셀중에 충전된 후에, 생성된 부분적으로 충전된 캡슐을 캡슐 충전기중으로 다시 도입하여 서방성 미립 혼합물 354mg을 속방성 미립 혼합물의 최상부에서 제2층으로서 각 캡슐 셀에 충전한다.Capsules are prepared by first filling 325 mg of the immediate release particulate mixture as a first layer into a Sizing 0 hard gelatin capsule cell using the capsule filling described in Example 3. After such a first layer is filled into the capsule cell, the resulting partially filled capsule is introduced back into the capsule filling machine to fill each capsule cell as a second layer at the top of the immediate release particulate mixture as a second layer.

캡슐은 실시예 1에 기술된 방법에 따르되, 단 시험의 처음 1시간 동안은 용해 매질에 SGF가 존재하고 그후 시험의 나머지 시간 동안은 용해 매질에 SIF가 존재하도록 하여 수행한다. SIF중에서 1시간 후에, 캡슐로부터의 총 니트로푸란토인의 15%가 용액중에 존재한다 : T₉₀=6시간.Capsules are performed according to the method described in Example 1, with SGF present in the dissolution medium for the first hour of the test followed by SIF in the dissolution medium for the remainder of the test. After 1 hour in SIF, 15% of the total nitrofurantoin from the capsule is present in solution: T ₉₀ = 6 hours.

본 발명의 특정 양태가 기술되어 있으나, 본 발명의 약제학적 캡슐 및 그의 제조방법에 관한 여러가지 변화 및 변형이 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않는 한도내에서 행해질 수 있다는 것은 본 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 본 발명의 범위에 속하는 모든 그러한 변형을 첨부된 청구범위에서 보호하고자 한다.While certain embodiments of the present invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications to the pharmaceutical capsules of the present invention and methods for making the same can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. something to do. All such modifications which fall within the scope of the invention are intended to be protected in the appended claims.

Claims (16)

위장액에 용해되는 캡슐 셀(shell)중에, (a) 약산, 중성, 또는 약염기인 활성 약제 성분 0.01% 내지 90% ; (b) 폴리비닐피롤리돈 5% 내지 96% ; 및 (c) 카복시비닐중합체 4% 내지 40%를 포함하는 미립 혼합물(이때, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 미립 혼합물의 각각의 입자중에 거의 전체적으로 존재한다)을 포함하는 경구 투여용 서방성 약제 캡슐.In a capsule shell soluble in gastrointestinal fluid, (a) 0.01% to 90% of an active pharmaceutical ingredient which is a weak acid, neutral or weak base; (b) 5% to 96% polyvinylpyrrolidone; And (c) sustained release for oral administration comprising a particulate mixture comprising 4% to 40% of a carboxyvinyl polymer, wherein polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymer are present almost entirely in each particle of the particulate mixture. Pharmaceutical capsules. 제1항에 있어서, 미립 혼합물이 활성 약제 성분 10% 내지 70%, 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 25%를 포함하는 캡슐.The capsule of claim 1, wherein the particulate mixture comprises 10% to 70% active pharmaceutical ingredient, 10% to 70% polyvinylpyrrolidone and 5% to 25% carboxyvinylpolymer. 제2항에 있어서, 카복시비닐중합체가 적어도 1,250,000의 분자량을 갖고, 캡슐 셀은 위액에 용해되는 경질 젤라틴 캡슐 셀인 캡슐.The capsule of claim 2, wherein the carboxyvinyl polymer has a molecular weight of at least 1,250,000 and the capsule cell is a hard gelatin capsule cell that is soluble in gastric juice. 제2항 또는 제3항에 있어서, 미립 혼합물이 7,000 내지 700,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 및 3,000,000의 분자량을 갖는 카복시비닐중합체 7% 내지 10%를 포함하며, 이때 카복시비닐중합체가 슈크로오즈 각 분자에 대하여 평균 5.8의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로오즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 캡슐.4. The particulate mixture of claim 2, wherein the particulate mixture comprises polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 7,000 to 700,000 and carboxyvinylpolymer having a molecular weight of 3,000,000 7% to 10%, wherein the carboxyvinyl polymer is sucrose. Oz A capsule that is polyacrylic acid crosslinked with 1% polyallyl sucrose having an allyl group of 5.8 on each molecule. 위장액에 용해되는 캡슐 셀중에, (1) (a) 약산, 중성, 또는 약염기인 제1활성 약제 성분 0.01% 내지 90% ; (b) 폴리비닐피롤리돈 5% 내지 96% ; 및 (c) 카복시비닐중합체 4% 내지 40%를 포함하는 제1미립 혼합물의 제1층(이때, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 제1미립 혼합물의 각각의 입자중에 거의 전체적으로 존재한다)과, (2) 제2활성 약제 성분을 포함하는 제2미립 혼합물의 제2층을 포함하는 경구 투여용 서방성/속방성 복합 약제 캡슐.In a capsule cell soluble in gastrointestinal fluid, (1) 0.01% to 90% of (a) the first active pharmaceutical ingredient, which is a weak acid, neutral, or weak base; (b) 5% to 96% polyvinylpyrrolidone; And (c) a first layer of the first particulate mixture comprising 4% to 40% carboxyvinylpolymer, wherein polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymer are present almost entirely in each particle of the first particulate mixture. And (2) a sustained-release / release-release complex pharmaceutical capsule for oral administration comprising a second layer of a second particulate mixture comprising a second active pharmaceutical ingredient. 제5항에 있어서, 제1미립 혼합물의 제1활성 약제 성분 10% 내지 70%, 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 25%을 포함하는 캡슐.A capsule according to claim 5 comprising 10% to 70% of the first active pharmaceutical ingredient of the first particulate mixture, 10% to 70% of polyvinylpyrrolidone and 5% to 25% of carboxyvinyl polymer. 제6항에 있어서, 제1 및 제2활성 약제 성분이 동일한 활성 약제 성분이고, 카복시비닐중합체가 적어도 1,250,000의 분자량을 가지며, 캡슐 셀이 위액에 용해되는 경질 젤라틴 캡슐 셀인 캡슐.The capsule of claim 6, wherein the first and second active agent components are the same active agent component, the carboxyvinyl polymer has a molecular weight of at least 1,250,000, and the capsule cell is a hard gelatin capsule cell in which gastric fluid is dissolved. 제6항 또는 7항에 있어서, 제1미립 혼합물이 분자량 7,000 내지 700,000인 폴리비닐피롤리돈 및 분자량 3,000,000인 카복시비닐중합체 7% 내지 10%을 포함하고, 이때 카복시비닐중합체가 슈크로오즈 각 분자에 대하여 평균 5.8의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로오즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 캡슐.8. The method of claim 6 or 7, wherein the first particulate mixture comprises polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 7,000 to 700,000 and carboxyvinylpolymer having a molecular weight of 3,000,000 from 7% to 10%, wherein the carboxyvinylpolymer is each sucrose molecule. A capsule that is polyacrylic acid crosslinked with polyallyl sucrose 1% having an allyl group of 5.8 on average. (1) (a) 약산, 중성, 또는 약염기인 활성 약제 성분 0.01% 내지 90% ; (b) 폴리비닐피롤리돈 5% 내지 96% ; 및 (c) 카복시비닐중합체 4% 내지 40%를 포함하는 미립 혼합물(이때, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 미립 혼합물의 각각의 입자중에 거의 전체적으로 존재한다)을 제조하고, (2) 위장액에 용해되는 캡슐 셀내로 상기 미립 혼합물을 충전시키는 단계를 포함하여 경구 투여용 서방성 약제 캡슐을 제조하는 방법.(1) (a) 0.01% to 90% of an active pharmaceutical ingredient that is a weak acid, neutral, or weak base; (b) 5% to 96% polyvinylpyrrolidone; And (c) a particulate mixture comprising 4% to 40% of a carboxyvinyl polymer, wherein polyvinylpyrrolidone and carboxyvinyl polymer are present almost entirely in each particle of the particulate mixture, and (2) gastrointestinal A method of making a sustained release pharmaceutical capsule for oral administration comprising the step of filling the particulate mixture into a capsule cell that is dissolved in a liquid. 제9항에 있어서, 미립 혼합물이 활성 약제 성분 10% 내지 70%, 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 25%를 포함하는 방법.10. The method of claim 9, wherein the particulate mixture comprises 10% to 70% active pharmaceutical ingredient, 10% to 70% polyvinylpyrrolidone and 5% to 25% carboxyvinylpolymer. 제10항에 있어서, 카복시비닐중합체가 적어도 1,250,000의 분자량을 갖고, 캡슐 셀은 위액에 용해되는 경질 젤라틴 캡슐 셀인 방법.The method of claim 10, wherein the carboxyvinyl polymer has a molecular weight of at least 1,250,000 and the capsule cell is a hard gelatin capsule cell that is soluble in gastric juice. 제10항 또는 제11항에 있어서, 미립 혼합물이 7,000 내지 700,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 및 3,000,000의 분자량을 갖는 카복시비닐중합체 7% 내지 10%를 포함하며, 이때 카복시비닐중합체가 슈크로오즈 각 분자에 대하여 평균 5.8의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로오즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 방법.12. The particulate mixture of claim 10 or 11, wherein the particulate mixture comprises polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 7,000 to 700,000 and carboxyvinylpolymer having a molecular weight of 3,000,000 from 7% to 10%, wherein the carboxyvinyl polymer is sucrose. Ozone is polyacrylic acid crosslinked with 1% polyallyl sucrose having an allyl group of 5.8 on each molecule. (1) (a) 약산, 중성, 또는 약염기인 제1활성 약제 성분 0.01% 내지 90% ; (b) 폴리비닐피롤리돈 5% 내지 96% ; 및 (c) 카복시비닐중합체 4% 내지 40%를 포함하는 제1미립 혼합물(이때, 폴리비닐피롤리돈 및 카복시비닐중합체는 제1미립 혼합물의 각각의 입자중에 거의 전체적으로 존재한다)을 제조하고, (2) 제2활성 약제 성분을 함유하는 제2미립 혼합물을 제조하고, (3) 위장액에 용해되는 캡슐 셀내로 제1미립 혼합물의 제1층 및 제2층미립 혼합물의 제2층을 충전시키는 단계를 포함하여 경구 투여용 서방성/속방성 복합 약제 캡슐을 제조하는 방법.(1) (a) 0.01% to 90% of a first active pharmaceutical ingredient that is a weak acid, neutral, or weak base; (b) 5% to 96% polyvinylpyrrolidone; And (c) a first particulate mixture comprising 4% to 40% carboxyvinylpolymer, wherein polyvinylpyrrolidone and carboxyvinylpolymer are present almost entirely in each particle of the first particulate mixture, (2) preparing a second particulate mixture containing a second active pharmaceutical ingredient, and (3) filling the first layer of the first particulate mixture and the second layer of the second layer particulate mixture into a capsule cell dissolved in gastrointestinal fluid. Method for preparing a sustained release / rapid release complex pharmaceutical capsule for oral administration comprising the step of. 제13항에 있어서, 제1미립 혼합물이 제1활성 약제 성분 10% 내지 70%, 폴리비닐피롤리돈 10% 내지 70% 및 카복시비닐중합체 5% 내지 25%를 포함하는 방법.The method of claim 13, wherein the first particulate mixture comprises 10% to 70% of the first active pharmaceutical ingredient, 10% to 70% polyvinylpyrrolidone and 5% to 25% carboxyvinylpolymer. 제14항에 있어서, 제1 및 제2활성 약제 성분이 동일한 활성 약제 성분이고, 카복시비닐중합체가 적어도 1,250,000의 분자량을 가지며, 캡슐 셀이 위액에 용해되는 경질 젤라틴 캡슐 셀인 방법.The method of claim 14, wherein the first and second active agent components are the same active agent component, the carboxyvinylpolymer has a molecular weight of at least 1,250,000, and the capsule cell is a hard gelatin capsule cell that is soluble in gastric juice. 제14항 또는 15항에 있어서, 제1미립 혼합물이 분자량 7,000 내지 700,000인 폴리비닐피롤리돈 및 분자량 3,000,000인 카복시비닐중합체 7% 내지 10%을 포함하고, 이때 카복시비닐중합체가 슈크로오즈 각 분자에 대하여 평균 5.8의 알릴 그룹을 갖는 폴리알릴 슈크로오즈 1%와 가교결합된 폴리아크릴산인 방법.16. The method of claim 14 or 15, wherein the first particulate mixture comprises polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 7,000 to 700,000 and carboxyvinylpolymer having a molecular weight of 3,000,000 from 7% to 10%, wherein the carboxyvinylpolymer is each sucrose molecule. Polyacrylic acid crosslinked with polyallyl sucrose 1% having an allyl group of 5.8 on average.