KR930011040B1 - 벤조피란 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

벤조피란 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조피란 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 벤조피란 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 혈관확장작용을 통한 혈압강하 효과 및 호흡기계질환 치료에 유효한 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤조피란 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다
윗식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 니트로기 또는 니트릴기이며, R3는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 화학구조식 또는 화합물의 명칭은 이셍체로 존재하는 경우, 모든 입체 이성질체 및 광학적 이성질체를 포함한다.
오늘날, 소듐채널차단제(Sodium Channel Blocker)와 칼슘채널차단제(Calcium Channel Blocker)가 심장순환기계치료제로서 사용되고 있으며, 많은 의약품들이 개발되고 있다. 최근에는 칼륨채널을 조절(Potassium Channel Modulator)함으로서 심장순환기계 질병의 치료효과를 갖는 화합물에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는 바, 이러한 범주에 속하는 화합물로는 말초혈관확장제인 피나시딜(Pinacidil), 협심증 치료제인 니코란딜(Nicorandil), 고협압 치료제인 크로마칼림(Cromakalim)등이 알려져 있고, 이들의 유도체들이 개발되고 있다.
특히, 유럽 특허출원 제 76,075호와 제 93,535호 및 참조문헌(J.M.Evans,et al.,J.Med.Chem.,29,2194,1986)에는 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 크로마칼림이 칼륨채널을 활성화함으로 해서 혈관확장작용과 혈압강화작용을 하여 고혈압 치료제로서 우수한 약효를 갖는 것으로 알려져 있다. 또한 구조식(Ⅱ)의 6번 위치의 니트릴기를 여러가지 전자끄는기로 바꾼 구조나, 4번 위치의 2-옥소피롤리딜 그룹 대신에 다른 시클릭아미드 그룹이나 아민기로 치환된 크로마칼림 유도체들이 보고되고 있다.
이에 본 발명은 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 3번 위치의 히드록시기에 니트레이트기를 도입시켜 혈관확장작용과 고혈압 치료효과, 그리고 호흡기계질환 치료효과가 우수하고 그 생리효과이 지속성이 기존화합물보다 우수한 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피란 유도체와 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
윗식에서, R1과 R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피란 유도체로서 이 화합물은 구조식(Ⅲ)의 화합물의 히드록시기에 O-니트로화함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
상기식에서 R1과 R2및 R3는 위에서 정의한 바와같다.
본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 목적화합물을 제조하기 위하여 사용되는 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수 있다(참조:T.C.Hamilton,et al.,Med.Chem.26,1582,1983;T.C.Hamilton,et al.,J.Med. Chem.,27,1127,1984;J.M.Evans,et al.,J.Med.Chem.,29,2194,1986;R.Gericke,et al.,J.Med.Chem.,33,492,1990). 그리고 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 적당한 유기용매에서 O-니트로화 반응을 시킴으로써 제조할 수 있으며, 이때 O-니트로화 반응을 하기 위한 반응물로는 일반적으로 질산 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 질산의 사용량은 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 1 내지 10몰배, 바람직하게는 1 내지 2몰배가 적당하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 유기용매로는 아세트산무수물, 진한 황산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 아세트산과 아세트산 무수물, 아세트산 무수물과 아세토니트릴의 혼합물이 사용되며, 바람직하게는 아세트산 무수물이나 진한 황산이 적당하다.
본 발명에 따른 상기 O-니트로화 반응은 실온 또는 냉각하(-30℃ 내지 0℃)에서 실행함이 바람직하다. 이와같이 제조된 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물들은 추출법이나 판크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 방법에 의하여 분리하고 정제한다.
상술한 방법에 의해서, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 라세미 혼합물로 사용하면 본 발명에 따른 화합물을 사용가능한 라세미 혼합물로 얻을 수 있으며, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 광학활성을 갖는 화합물로 사용하면 본 발명에 따른 화합물을 광학활성을 갖는 형태로 얻을 수 있다.
따라서, 광학활성을 갖는 화합물을 얻기 위해서는 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 라세미 혼합물을 광학 이성질체로 분리하여 사용하면 된다.
상기 구조식(Ⅱ)의 크로마칼림의 경우에, 크로마칼림의 라세미 혼합물과 (-)--메틸벤질이소시아네이트를 반응시켜 입체 이성체 혼합물로 카르바메이트를 얻고, 이것을 재결정방법에 의하여 입체 이성체를 분리한 후, 가수분해하여 광학 이성질체 크로마칼림을 얻는 방법이 공지되어 있다(참조;J.M.Evans,et al.,J.Med. Chem.,29,294,1986). 그러나, 상술한 바와같은 방법에 의한 광학 이성질체의 분리는 수율이 낮은 문제점이 있다. 이에 본 발명에서는 수율이 훨씬 개선되고 효율적인 분리방법을 포함하고 있다.
즉, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 라세미 혼합물을 R형 또는 S형의 광학할성을 갖는 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 α-메톡시페닐아세트산과 축합제 존제하에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)로 나타내는 에스테르화합물을 입체 이성질체(Diastereomer)혼합물로 얻는다.
이때, 축합제로는 N, N'-이중치환 카르보디이미드(예,N,N-디시클로 헥실카르보디이미드) 또는 아졸리드 화합물(예,N,N'-카르보닐디이미다졸)등이 사용되며, 반응을 행할 때, 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 용매는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 등이 사용된다.
반응은 실온 또는 냉각하에서 (-20℃ 내지 0℃)행함이 바람직하다. 상술한 바와같은 방법으로 해서 제조된 입체 이성질체 혼합물을 통상의 관크로마토그래피로 분리하여 (+)형과 (-)형의 광학활성을 갖는 각각의 입체 이성질체를 얻는다. 분리된 각각의 입체 이성질체를 가수분해하여, 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 (+)형 광학이성체와 (-)형의 광학 이성질체를 얻는다.
상기 가수분해반응에서 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화나칼륨, 또는 수산화리튬등이 있고, 반응 용매로는, 물, 물과 알코올, 물과 아세톤 또는 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물이 사용된다.
반응은 상온이나 냉각하(0℃ 내지 -20℃)에서 행하나 냉각하에서 수행하는 것이 바람직하다.
이와같은 광학이성체의 분리방법을 일련의 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기식에서 R1과 R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같다.
이렇게 하여 얻어진 벤조피란 유도체는 혈압강하효과를 갖는바 이는 ＂테일-커트＂(tail-cut)방법을 이용하여 본태성 고혈압쥐(SHR)에서의 수축기(systolic) 혈압강하 측정시험을 통해 확인되었다. 예를들어(+-)-6-이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일은 3㎎/㎏을 경구로 투여한 경우 40㎜Hg의 혈압강하효과를 얻었으며 이 효과는 적어도 6시간 지속됨이 확인되었다.
본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피란 유도체의 구체적인 예로는 다음과 같은 것들이 있으며, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-니트로-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-니트로-7-아미노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-니트로-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피리딜)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피리딜)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-아세틸-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피리딜)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-니트로-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-시아노-7-아미노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 6-니트로-7-아미노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트 2-(6-시아노-3-니트로옥소-2, 2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)피리딘 1-옥사이드 2-(6-니트로-3-니트로옥소-2, 2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)피리딘 1-옥사이드 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
(+-)-6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트의 제조
(+-)-크로마칼림 0.50g(1.75밀리몰)을 아세트산 무수물 5ml에 녹인 후 62% 질산 0.20ml(2.63밀리몰)을 실온에서 천천히 가하고 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 농축시킨 다음 관크로마토그래피로 1차 정제한 후 메틸렌클로라이드와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 목적화합물을 0.43g(74%수율)얻었다.
[실시예 2]
(+)-6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트의제조
(-)-크로마칼림 0.90g(0.66밀리몰)을 아세트산 무수물 2ml에 녹인 후 70% 질산 수용액 63μl를 실온에서 천천히 첨가한 다음 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시킨 후, 관크로마토그래피로 1차 정제하고 메틸렌클로라이드와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 목적화합물 0.43g(74%수율)얻었다.
[실시예 3]
(+-)-6-니트로-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 니트레이트의 제조
(+-)-6-니트로-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-올 100㎎(0.33밀리몰)을 2ml의 아세트산 무수물에 녹인 후, 70%질산 수용액 33μl(0.50밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 12시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 감압농축하였다. 관크로마토그래피로 1차 정제한 후, 메틸렌클로라이드와 헥산의 혼합용매로 재결정하여 목적화합물 90㎎(61% 수율)을 얻었다.
[실시예 4]
6-시아노-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-일 알파메톡시페닐아세테이트의 제조
(+-)-크로마칼림 1.0g(3.5밀리몰)을 에틸아세테이트 70ml에 녹인 다음 상온에서(-)-알파메톡시페닐 아세트산 0.64g(3.8밀리몰)을 가한후, 1.3-디시클로헥실카르보디이미드 0.86g(4.2밀리몰)을 첨가하였다. 여기에 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 43㎎(0.3밀리몰)을 첨가한 후 20시간 동안 교반시켰다. 반응의 부산물로 생성된 디시클로헥실 우레아를 여과시켜 제거한후, 여액을 농축시키고 관크로마토그래피로 분리하여 각각의 부분입체 이성질체 0.5g(수율 33%), 0.6g(수율 41%)을 얻었다.
[실시예 5]
(-)-크로마칼림의 제조
실시예 4에서 제조한 Rf값이 큰 입체이성질체 0.43g(1.0밀리몰)을 메탄올 5ml와 H2O 1ml에 녹인 다음, 0℃에서 수산화리튬수화물 0.12g(3.0밀리몰)을 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 메탄올을 감압 농축시키고 에틸아세테이트로 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO%4로 건조시키고 용매를 감압 농축시킨 다음 관크로마토그래피로 정제하여 (-)-크로마칼림 0.23g(81% 수율)을 얻었다.
[실시예 6]
(+)-크로마칼림의 제조
실시예 4에서 제조한 Rf값이 작은 입체이성질체 0.39g(0.9밀리몰)을 메탄올 5ml와 H2O 1ml에 녹인 다음, 0℃에서 수산화리튬 수화물 0.12g(3.0밀리몰)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 메탄올을 감압 농축시키고 에틸아세테이트로 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 농축시킨 다음 관크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 0.22g(수율 84%)을 얻었다.
[]D=+57.2(c=1, CHCl3)

Claims (3)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피란 유도체.
    윗식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 니트로기 또는 니트릴기이며, R3는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.
  2. 다음 구조식(Ⅲ)로 표시되는 화합물을 O-니트로화 반응시켜 3번위치의 히드록시기에 니트레이트기를 도입시켜서 되는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤조피란 유도체의 제조방법.
    윗식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 니트로기 또는 니트릴기이며, R3는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.
  3. 다음 구조식(Ⅲ)로 표시되는 화합물의 라세미 혼합물을 R 또는 S형의-메톡시페닐아세트산과 축합제 존재하에 반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 에스테르 화합물을 입체 이성질체 혼합물로 얻은 다음, 각각의 입체 이성질체를 관크로마토그래피로 분리한 후 가수분해하여서 되는, 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 라세미 혼합물을 각각의 광학 이성질체로 분리하는 방법.
    윗식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 니트로기 또는 니트릴기이며, R3는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.
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