KR930003495B1

KR930003495B1 - Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof

Info

Publication number: KR930003495B1
Application number: KR1019890701195A
Authority: KR
Inventors: 와렌 폰 보오스텔 레이드; 케번 바멧 마이클
Original assignee: 프로-뉴우런 인코포레이팃드; 마이클 바마트
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1988-10-27
Publication date: 1993-05-01
Also published as: AU610315B2; AU2722688A

Abstract

내용 없음.No content.

Description

[발명의 명칭][Name of invention]

아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용Acyl deoxyribonucleoside derivatives and use thereof

[도면의 간단한 설명][Brief Description of Drawings]

제1도는 혈장내 데옥시리보뉴클레오시드의 분해 속도를 설명하는 그래프이다. 하기 약자가 사용된다 :1 is a graph illustrating the degradation rate of deoxyribonucleosides in plasma. The following abbreviations are used:

dT=2'-데옥시티미딘dT = 2'-deoxythymidine

dC=2'-데옥시시티딘dC = 2'-deoxycytidine

dG=2'-데옥시구아노신dG = 2'-deoxyguanosine

dA=2'-데옥시아데노신dA = 2'-deoxyadenosine

제2도는 데옥시아데노신의 빠른 이화작용 및 혈장내 아데노신 유도체의 점차적인 탈아실화(데옥시 아데노신 생산)를 설명하는 그래프이다.FIG. 2 is a graph illustrating the rapid catabolism of deoxyadenosine and the gradual deacylation (deoxy adenosine production) of plasma adenosine derivatives.

제3도는 간 추출물내 데옥시아데노신 유도체의 빠른 이화작용(데옥시아데노신 생산)을 설명하는 그래프이다.3 is a graph illustrating the rapid catabolism (deoxyadenosine production) of deoxyadenosine derivatives in liver extracts.

제4도는 쥐에 티미딘 또는 디-O-아세틸티미딘을 경구적으로 투여한후 혈장내 티미딘 농도를 설명하는 그래프이다.4 is a graph illustrating plasma thymidine concentrations after oral administration of thymidine or di-O-acetylthymidine to rats.

[발명의 상세한 설명]Detailed description of the invention

본 출원은 1987년 10월 28일에 출원된 동시 계류중인 미합중국 특허출원 제115,923호의 일부 계속 출원인다.This application is part of a continuation of the co-pending US patent application No. 115,923, filed October 28, 1987.

[발명의 분야][Field of Invention]

본 발명은 일반적으로 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 및 동물 조직에 외인성 데옥시리보뉴클레오시드를 유도하는 이 유도체들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체들과 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 유도하여 세포 대사 기능을 지지하는 이 신규한 유도체들의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 방사선, 태양광선, 돌연변이 유발물질, 부상 및 다른 조건들에 의한 손상을 포함하는 세포 조직내의 여러 생리학적 및 병리학적 상태들을 치료하거나 예방하는 신규한 아실 유도체들의 용도에 관한 것이다.The present invention relates generally to acyl derivatives of deoxyribonucleosides and to the use of these derivatives to induce exogenous deoxyribonucleosides in animal tissues. More particularly, the present invention provides deoxyribonucleosides in acyl derivatives of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine and 2'-deoxythymidine and in animal tissues. The invention relates to the use of these novel derivatives to support cellular metabolic function. More particularly, the present invention relates to the use of novel acyl derivatives for treating or preventing various physiological and pathological conditions in cellular tissues, including damage caused by radiation, sunlight, mutagens, injury and other conditions. .

[발명의 배경][Background of invention]

유기체에 대한 이온화 방사선의 해로운 효과를 경감시키기 위해서 기본적인 두가지의 가능한 화학적 또는 생화학적 접근들이 있다 : (1) 생물학적 구조에 대한 초기 손상의 약화, 및 (2) 회복의 촉진 또는 증진There are two basic possible chemical or biochemical approaches to mitigate the deleterious effects of ionizing radiation on an organism: (1) weakening early damage to biological structures, and (2) promoting or promoting recovery.

조사시 신체내에 존재하여 이온화 방사선으로 부터 신체를 보호하는 다수의 화합물들이 공지되어 있다. 그러한 화합물들은 중요한 생물학적 구조에 손상을 주기전에 조사시에 형성된 반응성 화학 종들을 불활성화하는 항산화제 또는 자유-라디칼 스캐빈저이다. 방사능보호 화합물들의 주된 예에는 시스테아민, 2-베타-아미노-에틸-이소티오우로늄-Br-HBr(AET) 및 S-2-(3-아미노프로필아미노)에틸 포스포로티온산(WR-2721)이 있다. 이 화합물들은 조사전이나 조사중에 유기체에 도입되어야 하기 때문에, 이들은 예기치 않은 또는 돌발적인 노출 상황시에 분명히 유용치 못하다. 더우기, 이 화합물들은 사람에게 독성을 갖는다. 이미 조사된 유기체의 효과적인 화학적 치료에 대한 주요 가능성은 다음과 같다 : (1) 유기체내의 개개의 세포들의 수복 및 회복 촉진, 또는 (2) 살아있는 간(幹)세포의 증식 및/또는 분열의 촉진 또는 증진.Many compounds are known that exist in the body upon irradiation and protect the body from ionizing radiation. Such compounds are antioxidants or free-radical scavengers that inactivate reactive chemical species formed upon irradiation before damaging important biological structures. Main examples of radioprotective compounds include cysteamine, 2-beta-amino-ethyl-isothiouronium-Br-HBr (AET) and S-2- (3-aminopropylamino) ethyl phosphorothioic acid (WR- 2721). Since these compounds must be introduced into the organism before or during irradiation, they are clearly not useful in situations of unexpected or unexpected exposure. Moreover, these compounds are toxic to humans. The main possibilities for effective chemical treatment of already investigated organisms are: (1) promoting repair and recovery of individual cells in the organism, or (2) promoting the proliferation and / or division of living liver cells, or increase.

골수와 장 상피는 조직들중에서 방사선에 의해 손상에 가장 민감하다 : 방사선으로 부터의 회복을 촉진시키기 위한 시도는 이 조직들내의 간 세포에 촛점을 맞출 필요가 있다.Bone marrow and intestinal epithelium are most susceptible to radiation damage from tissues: Attempts to promote recovery from radiation need to focus on liver cells in these tissues.

조사후에 투여될 때 조사된 동물의 생존을 증진시킬 수 있는 여러가지 시약이 있다. 이에는 효모-유도 폴리사카라이드 글루칸 및 폴리펩티드 사이토킨 예를들면 인터로이킨-1, 그라눌로 사이테-집락 자극 인자 및 그라눌로사이테/마이크로파아지-집락 자극 인자가 있으며; 이 시약 모두가 골수 간세포의 증식 또는 분화를 촉진한다. 그러나 이들의 효과는 적고, 이미 조사된 후에 투여될 때 1.1 미만의 투여량 감소 인자가 생성되고 이들의 사용은 부작용으로 인해 까다롭다. 더우기 이들은 모두 단지 비경구적으로만 투여할 수 있는 거대 분자이다.There are several reagents that can enhance the survival of the irradiated animal when administered after irradiation. These include yeast-induced polysaccharide glucans and polypeptide cytokines such as interleukin-1, granulocyte-colonal stimulating factor and granulocyte / microphage-colonizing stimulating factor; Both of these reagents promote the proliferation or differentiation of bone marrow hepatocytes. However, their effect is small, and dose administration factors of less than 1.1 are produced when administered after they have already been investigated and their use is difficult due to side effects. Moreover, they are all large molecules that can only be administered parenterally.

경구 투여후 무독성 및 활성과 같은 중요한 제약학적 특성을 가지며 이온화 방사선에 노출된 후 투여될때 회복을 효과적으로 촉진하는 화합물들이 필요하다. 그러한 시약들은 이온화 방사선에 갑자기 노출된 경우에 유용하며 또한 방사선으로부터 정상적 조직의 회복을 촉진시키기 위해서 암의 방사선 치료에 관련되어 사용될때 유용하다. 그러한 시약들은 또한 어떤 형태의 화학적 손상 예를들어 둘다 암 화학치료에 사용되는 시클로포스파미드 또는 부설판과 같은 화합물들에 우연히 또는 치료학적으로 노출된 후의 골수 억제로 부터의 회복을 촉진한다. 이온화 방사선에 노출된 후 실험 동물에 외인성 데옥시리보핵산(DNA)을 투여함으로 생존 및 기능 회복이 촉진된다는 것이 예증되었다 : 카나지르일행, Bull.Inst.Nuc.Sci. "보리스 키드리히" 9 : 145-153(1959); 윌크조크, T., 일행, Int.J.Rad.Biol.9 : 201-211(1965); 골바 S., 일행, Int.J.Rad.Biol.13 : 261-268(1967); 미합중국 특허 제 3,803,116호.There is a need for compounds that have important pharmaceutical properties such as nontoxicity and activity after oral administration and that effectively promote recovery when administered after exposure to ionizing radiation. Such reagents are useful in cases of sudden exposure to ionizing radiation and also when used in conjunction with radiation therapy of cancer to promote recovery of normal tissues from radiation. Such reagents also promote recovery from bone marrow suppression after accidental or therapeutic exposure to compounds of some form of chemical damage such as cyclophosphamide or busulfan, both used for cancer chemotherapy. It has been demonstrated that administration of exogenous deoxyribonucleic acid (DNA) to experimental animals following exposure to ionizing radiation promotes survival and recovery of function: Canazir, Bull.Inst. Nuc. Sci. "Boris Kidrich" 9: 145-153 (1959); Wilkesock, T., et al., Int. J. Rad. Biol. 9: 201-211 (1965); Golba S., et al., Int. J. Rad. Biol. 13: 261-268 (1967); U.S. Patent No. 3,803,116.

실험관내 세포 배양에 관한 연구로 실제적인 복원제는 DNA의 효소 분해 생성물인 데옥시리보뉴클레오시드임이 알려졌다 : 페트로빅, D일행, Int, J.Rad.Biol.18 : 243-258(1970). 그러나 동물에 투여된 해중합된 DNA 또는 데옥시리보뉴클레오시들은 방사선 조사후의 생존 또는 회복 촉진에 효과가 없다; 카나지르 일행, Bull.Inst.Nuc.Sci. "보리스 키드리히" 9 : 145-153(1959). 이러한 뚜렷한 모순은 혈장 및 여러 기관내의 효소에 의한 생체내에서의 데옥시리보뉴클레오시드의 급속한 대사에 기인되는 것으로 믿어진다. 따라서, 설치류에 데옥시리보뉴클레오시드를 투여한 후 조직들은 5분 이전에 효과적인 농도로 노출된다 : 벨츠 일행, Bioch.Biophys., Acta.297 : 258-267(1973). 데옥시리보뉴클레오시드들이 적어도 3시간동안 배지에 존재할 때 세포 배양물에서, 조사후의 최적의 생존이 발견되었다. DNA가 비경구 투여될때, 서서히 해중합되어 유리 데옥시리보뉴클레오시드들이 순환계로 서서히 방출된다.Studies on cell culture in vitro have revealed that the actual reconstitutor is deoxyribonucleoside, the enzymatic digestion product of DNA: Petrobic, D, Int, J. Rad. Biol. 18: 243-258 (1970) . However, depolymerized DNA or deoxyribonucleosides administered to animals have no effect on promoting survival or recovery after irradiation; Kanazir's group, Bull.Inst.Nuc.Sci. "Boris Kidrich" 9: 145-153 (1959). This pronounced contradiction is believed to be due to the rapid metabolism of deoxyribonucleosides in vivo by enzymes in plasma and various organs. Thus, after administration of deoxyribonucleosides to rodents, tissues are exposed to effective concentrations 5 minutes prior: Beltz's party, Bioch. Biophys., Acta. 297: 258-267 (1973). In cell culture, optimal survival after irradiation was found when deoxyribonucleosides were in the medium for at least 3 hours. When DNA is parenterally administered, it is slowly depolymerized to release the free deoxyribonucleosides slowly into the circulation.

외인성 데옥시리보뉴클레오시드가 치료학적으로 사용되기 위해 공급될 수 있는 포유동물 조직에 다른 생리학적 또는 병리학적 조건이 있을 수 있다. 뉴만 일행., Am, J.Physiol.164 : 251-253(1951)에는 부분적으로 간이 절개된 쥐에 대한 연구가 기술되어 있다. 11일간의 간 재생 과정은 다음과 같았다. DNA로 처리된 쥐의 간은 처리되지 않은 동물의 간보다 훨씬 빠르게 재생되었다. DNA는 포유동물 세포에 의해 효과적으로 취해질 수 없는 거대분자이기 때문에 이 연구에 있어서, 데옥시리보뉴클레오시드들이 실제적인 활성제인 것 같았다. 유사하게 피부 상처에 적용된 DNA는 치료과정의 몇몇점들, 예를들면 입상 조직의 형성을 촉진한다는 것이 밝혀졌다 : Dumont, Ann.Surg.150 : 799-807(1959); 말샥 일행., Proc.Soc.Exp.Biol.Med.58 : 62-63(1945); 니콜라우 일행., Der Hautartzt 17 : 512-515(1966). 얀과 키타노의 미합중국 특허 제4,656,896호에는 쥐의 위궤양 치료에 있어서 비경구적으로 투여된 DNA의 유익한 효과에 대한 증거가 기술되어 있다.There may be other physiological or pathological conditions in mammalian tissue to which exogenous deoxyribonucleosides can be supplied for therapeutic use. Neumann et al., Am, J. Physiol. 164: 251-253 (1951) describe a study of mice with partially liver incisions. The 11-day liver regeneration process was as follows. Rat livers treated with DNA recovered much faster than livers from untreated animals. In this study, deoxyribonucleosides seemed to be the actual activators because DNA is a macromolecule that cannot be taken effectively by mammalian cells. Similarly, DNA applied to skin wounds has been found to promote several aspects of the treatment process, such as the formation of granular tissue: Dumont, Ann. Surg. 150: 799-807 (1959); Maloney et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 58: 62-63 (1945); Nicolau et al., Der Hautartzt 17: 512-515 (1966). US Pat. No. 4,656,896 to Jan and Kitano describes evidence for the beneficial effects of parenterally administered DNA in treating gastric ulcers in mice.

이 예들에는 DNA의 효과가 긴 기간동안 데옥시리보뉴클레오시드를 방출하는 그의 점차적 분해에 관련이 있는 것으로 나타나 있다. 그러나 DNA는 인간에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하기에 적당한 약제가 아니다. 경구 투여의 경우에, DNA로 부터 방출된 뉴클레오시드는 조직에 이용되기 보다는 주로 장의 강, 장벽, 혈장 및 간에서 효소에 의해 분해된다. 비경구적으로 투여된 DNA에 관한 문제에는 가능한 면역원성(추출시 제거하기 어려운 단백질의 부착에 의한 악화), 뱃취들간의 비균일성, 및 뉴클레오시드 방출과 관련되지 않은 가능한 바람직하지 못한 효과, 예를들면 이중-가닥 헥산의 공지된 효과인 임파구로부터의 인테페론 방출 증진이 있다.These examples show that the effect of DNA is related to its gradual degradation, which releases deoxyribonucleosides over long periods of time. However, DNA is not a suitable agent for oral or parenteral administration to humans. In the case of oral administration, nucleosides released from DNA are degraded by enzymes primarily in the intestinal cavity, barrier, plasma and liver, rather than in tissue. Problems with parenterally administered DNA include possible immunogenicity (deterioration due to adhesion of proteins that are difficult to remove during extraction), non-uniformity between batches, and possible undesirable effects not related to nucleoside release, eg For example, there is an enhancement of inteferon release from lymphocytes, a known effect of double-stranded hexanes.

지금까지 데옥시리보뉴클레오시드들의 투여는 데옥시리보뉴클레오티드의 뚜렷한 결핍의 반전(예를들면, 티미딘 뉴클레오티드 생합성을 저해하는 항암제인, 메토트렉세이트에 의해 야기된 독성을 바꾸기 위한 티미딘 투여; 궁극적으로 손상된 데옥시리보뉴클레오티드 합성을 초래하는 특정 효소(예를들면, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제)가 결핍된 인간에 있어서 또는 아라비노실 시토신 독성을 바꾸기 위한 데옥시시티딘의 투여)에 대해 연구되었다. 또한 티미딘 투여는, 고농도의 티미딘이 세포독성 또는 세포치사성을 갖기 때문에 항암 치료로 고려되었었다.To date, administration of deoxyribonucleosides has led to the reversal of marked deficiency of deoxyribonucleotides (eg, thymidine administration to alter the toxicity caused by methotrexate, an anticancer agent that inhibits thymidine nucleotide biosynthesis; Studies have been conducted on humans deficient in certain enzymes (eg, purine nucleoside phosphorylase) resulting in impaired deoxyribonucleotide synthesis or administration of deoxycytidine to alter arabinosyl cytosine toxicity. . In addition, thymidine administration was considered an anticancer treatment because high concentrations of thymidine have cytotoxicity or cytotoxicity.

그러나 여기에 기술된 본 발명은 지속적인 기간동안 조직에 이용될 수 있도록 데옥시리보뉴클레오시드의 혼합물의 생리학적 초과량을 투여한 후 예기치 않았던 유익한 효과들이 얻어질 수 있다는 생각에 관한 것으로 이것은 본 발명의 데옥시리보뉴클레오시드 유도체를 사용함으로 성취될 수 있다.However, the invention described herein relates to the idea that unexpected beneficial effects may be obtained after administration of a physiological excess of a mixture of deoxyribonucleosides for use in tissues for a sustained period of time. It can be achieved by using a deoxyribonucleoside derivative of.

[발명의 목적][Purpose of invention]

생리학적으로 또는 병리학적으로 손상된 조직에 DNA 및/또는 데옥시리보뉴클레오시드를 보내는 기술이 알려져 있으나, 지금까지 이 기술은 동물의 생존 및 세포 회복을 증진시키고 병리학적 및 생리학적 상태들을 성공적으로 치료하기 위해 생체내에 충분히 높고 신뢰할만한 양으로 데옥시 리보뉴클레오시드들을 도입하기 위한 만족스러운 방법을 제공하지 못했다. 더우기, 이온화 방사선 또는 화학적 돌연변이 유발물질의 몇몇 효과에 대해 동물을 보호하는 여러가지 화합물들이 개발되었으나, 충분한 시간동안 조직에 제공된 데옥시리보뉴클레오시드들이 그러한 손상의 후-노출 처리가 가장 큰 임상적 능력을 갖는다. 그러나 이 전략의 이행은 충분한 양의 데옥시리보뉴클레오시드들을 생체내 조직에 유도하는 편리하고 만족스러운 방법의 개발을 요한다. 유사하게, 상기 치료 또는 조직 회복을 증진시키는 데옥시리보뉴클레오시드의 능력의 완전한 평가 및 임상적 이행은 생체내 조직에 이들을 유도하는 만족스러운 방법의 개발을 요한다.Techniques for sending DNA and / or deoxyribonucleosides to physiologically or pathologically damaged tissues are known, but to date, this technique enhances animal survival and cell recovery and successfully resolves pathological and physiological conditions. There has not been a satisfactory method for introducing deoxy ribonucleosides in sufficiently high and reliable amounts in vivo for treatment. Moreover, various compounds have been developed to protect animals against some effects of ionizing radiation or chemical mutagens, but deoxyribonucleosides provided to tissues for sufficient time have the greatest clinical capacity for post-exposure treatment of such damage. Has However, the implementation of this strategy requires the development of convenient and satisfactory methods for inducing sufficient amounts of deoxyribonucleosides into tissues in vivo. Similarly, full evaluation and clinical implementation of the ability of deoxyribonucleosides to enhance the treatment or tissue repair requires the development of satisfactory methods of inducing them in tissue in vivo.

따라서 본 발명의 첫번째 목적은 약리학적으로 유효한 양의 데옥시리보뉴클레오시드 또는 이들 각각의 유도체를 동물 조직에 유도하는데 효과적으로 사용될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 화합물을 규정하는 것이다.Therefore, a first object of the present invention is to define pharmaceutically acceptable compounds that can be effectively used to induce pharmacologically effective amounts of deoxyribonucleosides or their respective derivatives into animal tissue.

본 발명의 다른 목적은 방사선에 노출된 후 투여될때 동물의 생존을 증진시키고, 다수의 생리학적 및 병리학적 상태에서 세포 회복을 효과적으로 증진시키기 위해서 동물과 인간에 투여될 수 있으며 최소의 독성을 갖고 경구적으로 또는 비경구적으로 효과적으로 투여할 수 있는 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들의 군을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to be administered to animals and humans in order to enhance the survival of animals when administered after exposure to radiation, and to effectively promote cell recovery in a number of physiological and pathological conditions, with minimal toxicity and It is to provide a group of deoxyribonucleoside derivatives that can be administered effectively or parenterally.

본 발명의 다른 관련된 목적은 동물에 투여될 때, 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드들을 유도하는 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 유도체들을 제공하는 것이다.Another related object of the present invention is 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine and 2 'which, when administered to an animal, induces deoxyribonucleosides in animal tissue. To provide derivatives of deoxythymidine.

본 발명의 관련 목적은 위장 기관 및 다른 생물학적 막을 통한 데옥시리보뉴클레오시드들의 수송을 증진시킴으로 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 생유용성(bioavaiability)을 본질적으로 증진시키는 것이다.A related object of the present invention is to enhance the transport of deoxyribonucleosides through the gastrointestinal tract and other biological membranes, thereby providing 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine and 2'- It is essentially enhancing the bioavaiability of deoxythymidine.

본 발명의 더욱 특별한 목적은 어려 간, 뼈, 피부, 혈액 및 다른 병리학적 및 생리학적 상태들을 치료하기 위한 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들의 군을 제공하는 것이다.A more particular object of the present invention is to provide a group of deoxyribonucleoside derivatives for treating childhood liver, bone, skin, blood and other pathological and physiological conditions.

본 발명의 또 다른 목적은 재생 및 치료의 정상적 세포 과정을 촉진하는 안정하고 저렴한 데옥시리보뉴클레오시드 유도체들과 이 유도체들을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide stable and inexpensive deoxyribonucleoside derivatives which promote the normal cellular processes of regeneration and treatment and methods of using these derivatives.

[발명의 개요]Overview of the Invention

본 발명의 이들 및 기타 목적들은 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘, 및 2'-데옥시티미딘의 특정아실 유도체의 투여에 의해 이루어진다. 이들 아실 유도체들은 방사선, 태양광선 및 돌연변이 유발물질로 인한 세포손상을 치료하거나 예방하고, 상처의 치유, 또는 손상된 조직의 회복을 향상시키고, 기타 생리학적 및 병리학적 조직상태를 치료하는데 사용될 수 있다.These and other objects of the present invention are achieved by the administration of specific acyl derivatives of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine, and 2'-deoxythymidine. These acyl derivatives can be used to treat or prevent cell damage caused by radiation, sunlight and mutagens, to improve wound healing, or to repair damaged tissue, and to treat other physiological and pathological tissue conditions.

종래 기술이 데옥시리보뉴클레오시드의 몇가지 아실화된 유도체를 기술했다고 해도, 그들의 치환체를(예컨대, 피말로에이트, 이소부티레이트, 벤조에이트, 또는 아다만토에이트)은 화학합성물내(예컨대, 올리고뉴클레오티드)의 보호기로서 유용성과 관련된 특성에 따라 선택되며, 일반적으로, 동물에게 투여하기 위해서는 허용가능하지 않았다. 여기에 기술된 신규한 화합물은 그들의 무독성 치환체 때문에 바람직하다. 이들은 그들이 투여되는 유기체에 대해 최소한의 위험부담을 가지며, 과도한 실험없이도 바람직한 제약학적 및 약리학적 특성을 제공하기 위해 선택될 수 있다.Although the prior art has described several acylated derivatives of deoxyribonucleosides, their substituents (e.g., pimaloate, isobutyrate, benzoate, or adamantatoate) may be used in the chemical synthesis (e.g., oligos). Nucleotides) are selected according to the properties associated with their usefulness and are generally not acceptable for administration to animals. The novel compounds described herein are preferred because of their nontoxic substituents. They have a minimal risk for the organisms to which they are administered and can be chosen to provide desirable pharmaceutical and pharmacological properties without undue experimentation.

몇가지 항신생물성(antineoplastic) 및 항비루스성 뉴클레오시드 유사체의 아실화 유도체는 이들 세포독성 시약의 전구약제(prodrug)로서 사용되어 왔다. 그러나, 매우 상이한 생화학적 및 생리학적 문제가, 본 발명에서와 같이, 조직 회복이나 재생을 향상시키기 위한 것과 적절한 양으로 무독성 데옥시리보뉴클레오시드의 전달에 대해 독성 뉴클레오시드 유사체의 치료학적 지표를 개선시키는 것에 관계한다.Acylated derivatives of several antineoplastic and antiviral nucleoside analogs have been used as prodrugs of these cytotoxic reagents. However, very different biochemical and physiological problems, as in the present invention, are therapeutic indicators of toxic nucleoside analogues for enhancing tissue repair or regeneration and for delivery of nontoxic deoxyribonucleosides in an appropriate amount. To improve.

본 발명의 주요 양상은, 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체가, 특히 두가지 이상의 데옥시리보뉴클레오시드를 결합시킬때, 예기치않았던 치료학적 특성을 갖는다는 것이다. 이것은 조사된 쥐의 생존과 관련된 자료에서 명백히 볼수 있다. 또한 효율과 안전성이라는 두가지 면에서 특히 바람직한 유도체의 신규한 부류를 포함한다.The main aspect of the present invention is that acyl derivatives of deoxyribonucleosides have unexpected therapeutic properties, particularly when binding two or more deoxyribonucleosides. This is evident in the data relating to the survival of the mice examined. It also includes a novel class of derivatives which are particularly preferred in two respects, efficiency and safety.

명백히, 2'-데옥시아데노신의 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 갖는다 :Clearly, the acyl derivative of 2'-deoxyadenosine has the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

상기식에서, R은 수소 또는 아세틸 이외의 대사산물의 아실라디칼이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.Wherein R is an acyl radical of a metabolite other than hydrogen or acetyl, provided that at least one R is not hydrogen.

2'-데옥시아데노신의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxyadenosine have the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기식에서, R은 H는 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 H가 아니다.Wherein R is H is at least one of carnitine, orotic acid, betahydroxybutyric acid, p-aminobenzoic acid, fumaric acid, succinic acid, pantothenic acid, nicotinic acid, lipoic acid, fatty acids other than acetic acid, amino acid, enolpyruvic acid, lactic acid, pyruvic acid Acyl group derived from the selected carboxylic acid, provided that at least one R is not H.

대체로, 2'-데옥시구아노신의 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :In general, acyl derivatives of 2'-deoxyguanosine are compounds of the general formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서, R은 수소이거나 아세틸이외의 대산산물의 아실 라디칼이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.Wherein R is hydrogen or an acyl radical of a product other than acetyl, provided that at least one R is not hydrogen.

2'-데옥시구아노신의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :Preferred acyl derivatives of 2'-deoxyguanosine are derivatives of the general formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서, R은 H이거나 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 H가 아니다.Wherein R is H or at least one of carnitine, orotic acid, betahydroxybutyric acid, p-aminobenzoic acid, fumaric acid, succinic acid, pantothenic acid, nicotinic acid, lipoic acid, fatty acids other than acetic acid, amino acid, enolpyruvic acid, lactic acid, pyruvic acid Acyl group derived from the selected carboxylic acid, provided that at least one R is not H.

대체로, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.Generally, the acyl derivatives of 2'-deoxycytidine are compounds of the general formula (III) below or pharmaceutically acceptable salts thereof.

2'-데옥시시티딘의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅲ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :Preferred acyl derivatives of 2'-deoxycytidine are derivatives of the general formula (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서, R은 H이거나, 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 아세트산 이외의 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.Wherein R is H or at least one of carnitine, orotic acid, betahydroxybutyric acid, p-aminobenzoic acid, fumaric acid, succinic acid, pantothenic acid, nicotinic acid, lipoic acid, fatty acids other than acetic acid, amino acid, enolpyruvic acid, lactic acid, pyruvic acid Acyl group derived from a carboxylic acid selected from: provided that at least one R is not hydrogen.

명백히, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅳ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :Clearly, the acyl derivative of 2'-deoxythymidine is a derivative of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

상기식에서, R은 수소이거나 최소한 다섯개 탄소원자를 갖는 지방산 이외의 대사산물의 아실라디칼이며, 단, 최소한 하나의 R은 수소가 아니다.Wherein R is hydrogen or an acyl radical of a metabolite other than a fatty acid having at least five carbon atoms, provided that at least one R is not hydrogen.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체는 하기 일반식(Ⅳ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다 :Preferred acyl derivatives of 2'-deoxythymidine are derivatives of the general formula (IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서, R은 H이거나 카르니틴, 오로트산, 베타히드록시부티르산, p-아미노벤조산, 푸마르산, 숙신산, 판토텐산, 니코틴산, 리포산, 5개이상의 탄소원자를 함유하는 지방산, 아미노산, 에놀피루브산, 락트산, 피루브산중 하나이상에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 최소한 하나의 R치환체는 수소가 아니다.Wherein R is H or carnitine, orotic acid, betahydroxybutyric acid, p-aminobenzoic acid, fumaric acid, succinic acid, pantothenic acid, nicotinic acid, lipoic acid, fatty acids containing at least 5 carbon atoms, amino acids, enolpyruvic acid, lactic acid, pyruvic acid Or an acyl group derived from a carboxylic acid selected from at least one of, provided that at least one R substituent is not hydrogen.

2'-데옥시티미딘의 아실유도체는 하기 일반식(Ⅴ)를 갖는 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염이다 :Acyl derivatives of 2'-deoxythymidine are derivatives having the general formula (V) or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서 R"가 수소 또는 대사산물의 아실라디칼이며, 단 질소상 R"가 수소가 아닌 것을 조건으로 한다.Wherein R " is the acyl radical of hydrogen or metabolite, provided that R " on nitrogen is not hydrogen.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실유도체는 하기 일반식(Ⅴ)의 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그들의 염일 것이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxythymidine will be derivatives of the general formula (V) or pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서, 질소상 R"가 수소가 아닌 조건에서, R"는 H 또는 피루브산, 락트산, 에놀피루브산, 아미노산, 지방산, 리포산, 니코틴산, 판토텐산, 숙신산, 푸말산, p-아미노벤조산, 베타히드록시부티르산, 오로트산 및 카르니틴으로 구성되는 군중 하나이상으로 부터 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이다.Wherein R ″ is H or pyruvic acid, lactic acid, enolpyruvic acid, amino acids, fatty acids, lipoic acid, nicotinic acid, pantothenic acid, succinic acid, fumaric acid, p-aminobenzoic acid, betahydroxybutyric acid , An acyl group derived from a carboxylic acid selected from one or more of the crowd consisting of orotic acid and carnitine.

본 발명은 또한 리보스 부분이 3' 또는 5' 위치에서 지방산 유도체와 함께 일아실화된 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물을 포함하고 적어도 하나의 그러한 치환체가 5이상의 탄소원자를 갖는 지방산으로부터 유도된 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ) 화합물의 3',5'-이 아실화 유도체를 포함한다.The invention also encompasses compounds having the general formulas (I)-(IV) wherein the ribose moiety is acylated with a fatty acid derivative at the 3 'or 5' position and the at least one such substituent is derived from a fatty acid having at least 5 carbon atoms 3 ', 5'- of the general formula (I)-(IV) compounds.

일반식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅴ)를 갖는 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘 및 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체는 바람직하게 C₃-C₂₂를 갖는 카르복실산의 아실 유도체로 치환된다.Of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine and 2'-deoxythymidine having the general formulas (I), (II), (III) and (V) Acyl derivatives are preferably substituted with acyl derivatives of carboxylic acids having C ₃ -C ₂₂ .

일반식(Ⅰ)-(Ⅴ)중 어떤 화합물의 아실 유도체가 아미노산에서 유도된 아실기로 치환되며, 아미노산은 바람직하게 히드록시리진, 오르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 트립토판, 메티오닌, 시스틴, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 페닐알라닌, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형 및 글리신으로 구성된 군 중에서 선택된다.Acyl derivatives of any of the compounds of Formulas (I)-(V) are substituted with acyl groups derived from amino acids, the amino acids being preferably hydroxylhydroxyl, ornithine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, tryptophan, methionine, Cystine, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, phenylalanine, isoleucine, leucine, valine, alanine type L and glycine.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2'-데옥시시티딘, 및 2'-데옥시티미딘중 적어도 두개의 아실 유도체 혼합물이 사용된다. 상기 조성물은 하기 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물 군중 적어도 둘로 부터 선택된 적어도 두 화합물 각각 또는 제약학적으로 허용되는 그들의 염들의 유효량을 포함한다 :In a preferred embodiment of the invention, a mixture of at least two acyl derivatives of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2'-deoxycytidine, and 2'-deoxythymidine is used. The composition comprises at least two compounds each selected from at least two compound crowds having the general formulas (I)-(IV) or an effective amount of their pharmaceutically acceptable salts:

여기에서 각 화합물의 언급된 군들중 R₁, R₂및 R₃치환체 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것을 조건으로, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H 또는 카르복실산에서 유도된 아실기이다. 바람직한 실시양태에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H 또는 아미노산, 분지화되지 않은 C₂-C₂₂포함 지방산, C₃-C₂₂포함 디(di)카르복실산, 및 본질적으로 무독성인 임의의 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 방향족 카르복실산으로 구성된 군중에서 선택된 카르복실산에서 유도된 아실기이다. 바람직한 임의로 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산은 니코틴산 및 p-아미노벤조산을 포함한다.Provided that at least one of the R ₁ , R ₂ and R ₃ substituents in the groups mentioned for each compound is not hydrogen, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is derived from H or carboxylic acid It is acyl. In a preferred embodiment, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is H or an amino acid, an unbranched C ₂ -C ₂₂ comprising fatty acid, C ₃ -C ₂₂ comprising dicarboxylic acid, and It is an acyl group derived from a carboxylic acid selected from the group consisting of any substituted benzoyl or heterocyclic aromatic carboxylic acids which are essentially nontoxic. Preferred optionally substituted benzoyl or heterocyclic carboxylic acids include nicotinic acid and p-aminobenzoic acid.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 상기에 도시된 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물 군중 적어도 3개로 부터 선택된 적어도 세 화합물의 유효량으로 이루어진 혼합물로 구성된 조성물이 사용된다. 여전히 다른 바람직한 실시양태에서, 상기에 도시된 일반식(Ⅰ)-(Ⅳ)를 갖는 화합물군들중 적어도 4개로부터 선택된 적어도 4화합물의 유효량으로 이루어진 혼합물로 구성된 조성물로 구성된다.In another preferred embodiment of the invention, a composition consisting of a mixture consisting of an effective amount of at least three compounds selected from at least three compound populations having the general formulas (I)-(IV) shown above is used. In yet another preferred embodiment, the composition consists of a mixture consisting of an effective amount of at least four compounds selected from at least four of the groups of compounds having Formulas (I)-(IV) shown above.

특별히 만일 방사성 보호 화합물이 하나이상의 아실데옥시리보뉴클레오시드와 함께 포함된다면, 본 발명 조성물이 방사선 효과를 개선하기 위해 사용될때, 더우기 상당한 이익이 얻어질것이다. 방사성 보호화합물은 WR-2721, NAC, DDC, 시스테아인, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티올트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트립트아민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸 GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 바이오스팀, PSK, 렌티난, 스키조필란(Schizophyllan), 로덱스만(Rhodexman), 레반(Levan), 만노짐(Mannoxym), MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스무타제, 카탈라제, 글루타티온 리덕타아제, 글루타티온 트랜스 퍼라아제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타카로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌블루 및 PABA로 구성된 군중에서 선택된 것일 것이다.In particular, if a radioprotective compound is included in combination with one or more acyloxyribonucleosides, further benefits will be obtained when the composition of the invention is used to improve the radiation effect. Radioprotective compounds include WR-2721, NAC, DDC, cysteine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine dithiolthitol, glutathione, 2-mercaptoethanesulfonic acid, WR-1065, nicotinamide, 5-hydride Loxitlipamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, Glucan GLP / B04, GLP / B05, OK-432, Biosteam, PSK, Lentinan, Schizophyllan, Rodex Rhodexman, Levan, Mannoxym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, Thymus Factor TF-5, Glutathione Peroxidase, Superoxide Dismutase, Catalase, Will be selected from the group consisting of glutathione reductase, glutathione transferase, selenium, CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta carotene, prostaglandin, tocopherol, methyleneblue and PABA.

본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체와 하나이상의 신규 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한 제약학적 조성물로 유형화된다. 부가적으로, 2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시구아노신, 2-데옥시시티딘 및 2-데옥시티미딘의 공지된 아세틸유도체 뿐만 아니라 이실기가 C₃또는 C₄를 포함하는 티미딘의 지방산 유도체가 본 발명의 제약학적 조성물에서 단독으로, 서로 배합되거나, 또는 하나이상의 신규화합물과 배합되어 사용될 수 있다. 조성물은 더우기 언급된 대로 방사성보호 화합물을 포함한다. 조성물은 액체, 현탁액, 정제, 당제, 주사액, 국소용액, 좌약형태로 있을 것이다.The invention is also categorized into pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and one or more novel deoxyribonucleosides. Additionally, known acetyl derivatives of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxyguanosine, 2-deoxycytidine and 2-deoxythymidine, as well as thymic groups in which the silyl group comprises C ₃ or C ₄ The fatty acid derivatives of the dine may be used alone or in combination with one or more novel compounds in the pharmaceutical composition of the present invention. The composition further comprises a radioprotective compound as mentioned. The compositions may be in the form of liquids, suspensions, tablets, sugars, injections, topical solutions, suppositories.

스킨 로션은 본 발명의 하나이상의 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 효과적인 양을 적합한 담체와 함께 배합시켜서 제조될 것이다. 그러한 스킨로션은 0.1 내지 5중량%의 데옥시리보뉴클레오시드 및 필요에 따라 방사선 보호성 화합물을 함유한다.Skin lotions will be prepared by combining an effective amount of one or more acyl deoxyribonucleosides of the invention with a suitable carrier. Such skin lotions contain 0.1-5% by weight of deoxyribonucleosides and, if desired, radioprotective compounds.

본 발명의 제약학적 조성물은 또한 생부식성 마이크로캡슐, 바람직하게 폴리락테이트 또는 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 구성된 군중에서 선택된 마이크로캡슐로 유형화될 수 있다.The pharmaceutical compositions of the invention may also be typed into microcapsules selected from the group consisting of biocorrosive microcapsules, preferably polylactate or lactate-glycolate copolymers.

동물 조직에 외인성 데옥시리보뉴클레오시드의 전달은 일반식(Ⅰ)-(Ⅴ)의 데옥시리보뉴클레오시드 아실유도체의 효과적인 양을 그 동물에게 투여함으로써 효과적으로 달성될 수 있는 것으로 믿어진다. 외인성 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 향상시킴으로써 그들의 생유용성을 증가시켜, 근본적으로 동물의 어떤 대사기능을 지지시켜 동물 조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료할 수 있게 한다. 이론에 제한됨없이, 본 발명은 또한, 뉴클레오시드 동화대사산물, 예컨대 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드-유도된 공인자의 생유용성을 증가시킴으로써 작용한다. 뉴클레오시드 그 자체의 투여는 그들의 생 유용성을 증가시키나, 빠른 세포의 이화작용에 기인하여, 세포 뉴클레오티드양의 지속적인 상승을 초래하지 않는다. 더 높은 양에서는 포화되고 과량은 분해되는 반면, 더 낮은 뉴클레오시드양에서는 세포에 의한 빠른 동화력과 이용이 있다. 본 발명은 낮은 양에서 뉴클레오시드의 지속적 공급을 전달함으로써 작용되는 것으로 믿어진다.It is believed that delivery of exogenous deoxyribonucleosides to animal tissues can be effectively achieved by administering to the animal an effective amount of the deoxyribonucleoside acyl derivatives of Formulas (I)-(V). Enhancing the delivery of exogenous deoxyribonucleosides increases their bioavailability, essentially supporting certain metabolic functions of the animal to treat physiological or pathological conditions of animal tissue. Without wishing to be bound by theory, the present invention also functions by increasing the bioavailability of nucleoside anabolic metabolites such as nucleotides or nucleotide-induced recognizers. Administration of nucleosides per se increases their bioavailability, but due to rapid cell catabolism, does not result in a sustained rise in cell nucleotide amounts. At higher amounts there is saturation and excess is degraded, while at lower nucleoside amounts there is fast assimilation and utilization by cells. It is believed that the present invention works by delivering a continuous supply of nucleosides in low amounts.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 잇점을 성취할 수 있는 특정조건으로서 DNA 회복의 증진 또는 간 세포 분화 및 증식의 증진이 유용한 상황을 포함한다. 그러한 상태는 특별히 (1) 이온화 또는 자외선 조사에 기인한 손상을 치료 또는 방지시키고; (2) 이온화 방사선, 화학적 손상(예컨대, 항암 또는 항비루스성 치료의 부작용) 및 질병에 기인한 감소된 뼈골수 기능의 경우 조혈의 복원력을 증진시키고; (3) 예컨대, 부상 및 화상의 치료, 또는 손상된 간 조직의 재생을 증진시키는 것과 같은 다양한 손상된 조직의 갱생 및 회복을 가속화시키는 것을 포함한다. 이들 상태 모두를 처리함에 있어서, 첨가적 담체, 방사성보호 화합물 및 다른 보조제와 함께, 또는 없이, 본 발명의 화합물은 동물, 특히 사람에게 투여된다.Specific conditions under which the benefits of using the compounds, compositions and methods of the present invention can be achieved include situations in which enhancement of DNA repair or enhancement of liver cell differentiation and proliferation is useful. Such conditions specifically prevent (1) treating or preventing damage due to ionization or ultraviolet irradiation; (2) to promote hematopoietic resilience in the case of decreased bone marrow function due to ionizing radiation, chemical damage (eg, side effects of anticancer or antiviral treatment) and disease; (3) accelerating the regeneration and recovery of various damaged tissues, such as for example, treating wounds and burns, or promoting regeneration of damaged liver tissue. In treating all of these conditions, the compounds of the present invention are administered to animals, especially humans, with or without additional carriers, radioprotective compounds and other adjuvants.

아실화된 유도체의 투여는 유도되지 않은 화합물보다 특정의 잇점을 제공한다. 뉴클레오시드의 친유성을 증가시킴으로써, 위장관으로부터 혈루내로의 그의 전달을 증가시키는 아실 치환체가 선택될 수 있다. 경구적으로 투여되고 어떤 상황에서 국소적으로 적용될 수 있을때 아실화된 유도체가 효과적이다. 아실화된 유도체는 장, 간, 다른 기관, 및 혈류내 뉴클레오시드 탈아미노효소 및 뉴클레오시드 가인산 분해효소의 이화작용에 견딘다. 그러므로 본 발명의 아실화된 유도체를 경구적으로, 비경구적으로, 또는 국소적으로 투여시키는 것은 혈장 및 조직내 효소(에스테라아제 및 펩티다제)에 의해 아실치환체가 점차로 제거되어, 그 시간동안 유리 데옥시리보뉴클레오시드를 방출하므로, 동물 조직에 데옥시리보뉴클레오시드의 바람직한 배합 및 양의 지속적 전달을 가능케 한다.Administration of acylated derivatives provides certain advantages over compounds that are not induced. By increasing the lipophilicity of the nucleosides, acyl substituents can be selected that increase their delivery from the gastrointestinal tract into the bloodstream. Acylated derivatives are effective when administered orally and in some circumstances topically applied. Acylated derivatives tolerate catabolism of nucleoside deaminoases and nucleoside phosphatases in the intestine, liver, other organs, and bloodstream. Therefore, oral, parenteral, or topical administration of the acylated derivatives of the present invention results in the progressive removal of acyl substituents by plasma and tissue enzymes (esterases and peptidase), thereby freeing the By releasing oxyribonucleosides, it allows for sustained delivery of the desired combination and amount of deoxyribonucleosides to animal tissues.

[바람직한 실시양태의 설명][Description of Preferred Embodiments]

"대사물질"은 신진대사 반응에 의해 형성되는, 또는 이 반응에 참여하는 화학 화합물이다. 이 출원의 명세서에서, 대사물질은 인체안에서 합성된다고 공지된 카르복실산 뿐만 아니라 기타 동물 또는 식물원으로부터 유도될 수도 있는 자연적으로 생기는(그러나 아마도 추출되는 것이 아니라 합성됨) 카르복실산을 포함한다. 제한 기준은, 화합물이 본질적으로 비독성 및 생화합 가능해야만 하며 제안된 투여량으로 장기간 소비하는 동안 근본적으로 독성이 없게 하기 위해서 생체내에 쉽게 신진대사 경로에 들어가야만 한다는 것이다. 신장내 카르복실산의 농도가 바람직하지 않은 과도한 산도를 초래할때, 화합물은 그대로 분비되는 것(또는 해독 반응을 통해 결합됨)이 아니라 신진대사되는 것이 바람직하다.A "metabolite" is a chemical compound formed by or participating in a metabolic reaction. In the context of this application, metabolites include carboxylic acids that are known to be synthesized in the human body, as well as naturally occurring (but possibly not synthesized) carboxylic acids that may be derived from other animal or botanical sources. The limiting criterion is that the compound must be inherently nontoxic and biocompatible and must easily enter the metabolic pathway in vivo in order to be essentially nontoxic during long term consumption at the proposed dosage. When the concentration of carboxylic acid in the kidney results in undesirable excessive acidity, the compound is preferably metabolized rather than secreted (or bound through a detoxification reaction).

따라서, 중간의 이화 또는 동화 신진대사되는 것이 바람직하다.Therefore, it is preferable to metabolize or metabolize the intermediate.

따라서, 중간의 이화 또는 동화 신진대사에 통상적으로 또는 쉽게 참여하는 카르복실산은 바람직한 치환체들이다.Thus, carboxylic acids that normally or readily participate in intermediate catabolism or assimilation metabolism are preferred substituents.

"제약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 데옥시리보뉴클레오시드 유도체의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 갖는 염을 의미하는 것으로, 황산, 염산 또는 인산을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts with pharmaceutically acceptable acid addition salts of deoxyribonucleoside derivatives, including but not limited to sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid.

"공투여되는"이란 용어는 약리학적 활성의 각 시간이 중복되는 시간 구성동안 본 발명의 적어도 2개의 아실화된 유도체가 투여되는 것을 의미한다.The term "coadministered" means that at least two acylated derivatives of the present invention are administered during a time construct where each time of pharmacological activity overlaps.

"아실 유도체"란 카르복실산으로부터 유도된 본질적으로 비독성인 유기 아실 치환체가 에스테르 결합을 갖는 데옥시리보뉴클레오시드의 리보오스의 하나 또는 그 이상의 유리 히드록실 기에 붙고/붙거나 이런 치환체가 아미드 결합을 갖는 데옥시아데노신 또는 데옥시구아노신의 퓨린 고리내 또는 데옥시시티딘 또는 데옥시티미딘의 피리미딘 고리내의 일차 또는 이차 아민에 붙는 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 유도체를 의미한다. 이런 아실 치환체는 락트산, 아미노산, 지방산, 니코틴산, 디카르복실산, p-아미노벤조산 또는 오로트산으로 이루어진 군으로부터 화합물(단, 여기에 제한되지는 않는다.)을 포함하는 카르복실 산으로부터 유도된다. 바람직한 아실 치환체는 신체안에서 음식 성분을 또는 중간 대사물질로서 일반적으로 존재하는 화합물로, 이는 생체내에서 데옥시리보뉴클레오시드로부터 절단되는 경우 근본적으로 비독성이다."Acyl derivative" means that an essentially nontoxic organic acyl substituent derived from a carboxylic acid is attached to one or more free hydroxyl groups of the ribose of the deoxyribonucleosides having ester bonds and / or such substituents Derivatives of 2'-deoxyribonucleosides attached to primary or secondary amines in the purine ring of deoxyadenosine or deoxyguanosine or in the pyrimidine ring of deoxycytidine or deoxythymidine. Such acyl substituents are derived from carboxylic acids, including but not limited to compounds from the group consisting of lactic acid, amino acids, fatty acids, nicotinic acid, dicarboxylic acid, p-aminobenzoic acid or orotic acid. . Preferred acyl substituents are compounds generally present in the body as food components or as intermediate metabolites, which are essentially nontoxic when cleaved from deoxyribonucleosides in vivo.

"아미노 산"이란 글리신 L형 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 트립토판, 아스파라긴산, 글루타민 산, 아르기닌, 리진, 히스티딘, 오르니티틴, 히드록시리진, 카르니틴, 및 기타 자연적으로 생기는 아미노산을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다."Amino acid" means glycine L-alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, cystine, methionine, tryptophan, aspartic acid, glutamine acid, arginine, lysine, histidine, Ornithine, hydroxylysine, carnitine, and other naturally occurring amino acids, including, but not limited to.

"지방산"이란 2-22개 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실 산이다."Fatty acid" is an aliphatic carboxylic acid having from 2 to 22 carbon atoms.

이런 지방산은 포화된, 부분적으로 포화되거나 폴리불포화될 수 있다.Such fatty acids may be saturated, partially saturated or polyunsaturated.

"디카르복실산"은 두번째 카르복실산 치환체를 갖는 지방산이다."Dicarboxylic acid" is a fatty acid having a second carboxylic acid substituent.

생물학적 막을 통한 전달을 향상시키기 위한 2-데옥시리보뉴클레오시드의 바람직한 아실 유도체는 모(parent)뉴클레오시드보다 더 친유성(lipophilic)인 것들이다. 일반적으로, 친유성 아실 뉴클레오시드 유도체는 비극성인 아실치환체를 갖는다(카르복실 레이트기로부터 떨어짐). 친유성 아실 치환체는 2-22개 탄소원자를 함유하는 지방산으로 부터 특히 유도된 기들을 포함한다.Preferred acyl derivatives of 2-deoxyribonucleosides for enhancing delivery through biological membranes are those that are more lipophilic than parent nucleosides. In general, lipophilic acyl nucleoside derivatives have an acyl substituent which is nonpolar (away from carboxylate group). Lipophilic acyl substituents include groups particularly derived from fatty acids containing 2-22 carbon atoms.

당업자는 특별한 아실-치환 튜클레오시드 보다 더 친유성인가의 여부, 즉, 물-옥타놀 혼합물안에서 결정된 분배 계수를 비교할 수 있다.One skilled in the art can compare the partition coefficients determined whether they are more lipophilic than the particular acyl-substituted tucleosides, ie, in the water-octanol mixture.

아실화된 뉴클레오시드 유도체가 위장관으로부터 혈류내로 또는 기타 생물학적 막을 통해 흐른후, 아실치환체는 플라스마 및 조직 에스테라제(또는 아미다제)에 의해 절단되어 유리 뉴클레오시드를 얻는다. 본 발명의 바람직한 아실기는 신체내에서 자연적으로 생기는 대사산물, 또는 중간 대사 경로에 쉽게 들어가는 화합물이다. 이처럼 이것들은 내인성 에스테라제 또는 아미다제에 의해 생체내에서 방출되는 경우 독성을 제공하지 않는다.After the acylated nucleoside derivatives flow from the gastrointestinal tract into the bloodstream or through other biological membranes, the acyl substituents are cleaved by plasma and tissue esterases (or amidases) to obtain free nucleosides. Preferred acyl groups of the present invention are compounds that readily enter metabolites or intermediate metabolic pathways occurring naturally in the body. As such, they do not provide toxicity when released in vivo by endogenous esterases or amidases.

극성 및 비극성 아실 치환체들 모두를 함유하는 아실 뉴클레오시드 유도체를 제조하는 것 또한 가능하다. 극성 아실기는 위장관으로부터의 뉴클레오시드 유도체의 통과를 방해하여 단일 투여후 혈류로가는 화합물의 전달을 보다 느리게 한다. 극성기는 장관안에 존재하는 에스테라제, 아미다제, 또는 펩티다제에 의해 절단되어 효율적으로 순환에 들어갈 수 있는 비극성 아실 치환체를 갖는 뉴클레오시드를 얻을 수 있다. 극성 치환체는 실험없이, 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 이는 비극성 아실치환체보다 더 빠른 속도로 절단된다. 바람직한 이런 치환체들은 염기성 아미노 산들(리진 또는 아르기닌), 산성 아미노 산들(글루타메이트 또는 아스팔타레이트), 또는 디카르복실산이다.It is also possible to prepare acyl nucleoside derivatives containing both polar and nonpolar acyl substituents. Polar acyl groups interfere with the passage of nucleoside derivatives from the gastrointestinal tract, resulting in slower delivery of the compound to the bloodstream after a single dose. Polar groups can be obtained with nucleosides having nonpolar acyl substituents that can be cleaved by esterases, amidases, or peptidases present in the intestine and efficiently enter the circulation. Polar substituents can be selected by one skilled in the art without experimentation, which cleaves at a faster rate than nonpolar acyl substituents. Preferred such substituents are basic amino acids (lysine or arginine), acidic amino acids (glutamate or asphaltate), or dicarboxylic acid.

비경구적 투여를 위해, 너무 이른 분해 또는 제거에 저항성인 수용성인, 극성 치환체를 갖는 아실 유도체는 또한 유리하게 사용될 수 있다.For parenteral administration, acyl derivatives with polar substituents that are water soluble that are resistant to premature degradation or elimination can also be advantageously used.

[본 발명의 바람직한 화합물]Preferred Compounds of the Invention

본 발명의 바람직한 화합물은Preferred compounds of the invention

(1) 하기 일반식의, 2'-데옥시아데노신의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(1) an acyl derivative of 2'-deoxyadenosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소 또는Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or

(a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산,(a) unisolated fatty acids having 3-22 carbon atoms,

(b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) group consisting of ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine type L, and glycine Amino acids selected from,

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, 단 (ⅰ) R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, (ⅱ) R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.(d) an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, provided that (i) R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H and (ii) R ₃ is not H, ₁ and / or R ₂ may be acetyl.

(2) 하기 일반식의, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(2) an acyl derivative of 2'-deoxycytidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

(b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, form A of alinine, and glycine Amino acids selected from the group,

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(3) 하기 일반식의, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(3) an acyl derivative of 2'-deoxycytidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the general formula:

(b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글루신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) L-types of ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alinine, and glycine Amino acids selected from the group consisting of

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(4) 하기 일반식의, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(4) an acyl derivative of 2'-deoxycytidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

상기식에서, R₁은Wherein R ₁ is

(a) 3-15 또는 17-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산,(a) unisolated fatty acids having 3-15 or 17-22 carbon atoms,

(b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글루신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, form A of alinine, and glutin Amino acids selected from the group,

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, R₂및 R₃는 H이다.(d) is an acyl group derived from dicarboxylic acid having 3-22 carbon atoms, and R ₂ and R ₃ are H.

(5) 하기 일반식, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(5) the following general formula, an acyl derivative of 2'-deoxythymidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

상기식에서, R₁은 H이고, R₂는Wherein R ₁ is H and R ₂ is

(a) 3-13 또는 15-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산,(a) unisolated fatty acids having 3-13 or 15-22 carbon atoms,

(b) 오르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) group consisting of ornithine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, allin L type, and glycine Amino acids selected from,

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 H이다.(d) is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, and R ₃ is H.

(6) 하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(6) an acyl derivative of 2'-deoxythymidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

상기식에서, R₁및 R₂는 같거나 다르고 각각은Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each

(a) 5-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산,(a) unisolated fatty acids having 5-22 carbon atoms,

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(7) 하기 일반식, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :(7) the following general formula, an acyl derivative of 2'-deoxythymidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

(a) 2-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산,(a) unisolated fatty acids having from 2 to 22 carbon atoms,

(b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,(b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alysine L type, and glycine Amino acids selected from the group consisting of:

(c) 니코틴 산, 또는(c) nicotinic acid, or

(d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 본질적으로 비독성인 임의로 치환된 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실 산으로부터 유도된 아실기이다.(d) an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, and R ₃ is an acyl group derived from an optionally substituted benzoyl or heterocyclic carboxylic acid which is essentially nontoxic.

2'-데옥시아데노신의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소 원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실기이고, R₂가 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방 산으로 부터 유도된 아실기 또는 H이고, R₃가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노 산으로부터 유도된 아실기 또는 H인 것들이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxyadenosine are acyl groups derived from unseparated fatty acids having R ₁ of 6-16 carbon atoms and R ₂ being unseparated fatty acids having 6-16 carbon atoms. And acyl groups derived from H or R ₃ are acyl groups or H derived from amino acids having acidic or basic side chains.

2'-데옥시구아노신의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소 원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실 기이고, R₂가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노 산 또는 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기 또는 H이고, R₃는 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산으로부터 유도된 아실기 또는 H인 것들이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxyguanosine are acyl groups derived from unisolated fatty acids having R ₁ of 6-16 carbon atoms, and amino acids or 6-16 of which R ₂ has an acidic or basic side chain Are acyl groups or H derived from unseparated fatty acids having carbon atoms, and R ₃ are those acyl groups or H derived from amino acids having acidic or basic side chains.

2'-데옥시시티딘의 바람직한 아실 유도체는 R₁이 6-16개 탄소 원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실 기이고, R₂가 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방 산으로부터 유도된 아실기 또는 H이고, R₃가 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노 산으로부터 유도된 아실 기 또는 H인 것들이다.Preferred acyl derivatives of 2′-deoxycytidine are acyl groups derived from unseparated fatty acids having R ₁ of 6-16 carbon atoms, and from unseparated fatty acids having R ₂ of 6-16 carbon atoms Or an acyl group or H derived and R ₃ is an acyl group or H derived from an amino acid having an acidic or basic side chain.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(4)는 R₁이 6-15개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방 산으로부터 유도된 아실 기인 화합물이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxythymidine (4) are compounds in which R ₁ is an acyl group derived from an unisolated fatty acid having 6-15 carbon atoms.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(5)는 R₂가 16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로 부터 유도된 아실 기인 화합물이다.Preferred acyl derivatives of 2′-deoxythymidine (5) are compounds in which R ₂ is an acyl group derived from unbranched fatty acids having 16 carbon atoms.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(6)는 R₁및 R₂가 같거나 다르고 각각이 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방 산으로부터 유도된 아실 기인 화합물이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxythymidine (6) are compounds which are acyl groups derived from unisolated fatty acids having the same or different R ₁ and R ₂ and each having 6-16 carbon atoms.

2'-데옥시티미딘의 바람직한 아실 유도체(7)는 R₁및 R₂가 같거나 다르고 각각이 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방 산으로부터 유도된 아실 기이고 R₃가 니코틴 산, 벤조산, 또는 파라-아미노벤조산으로 부터 유도된 아실 기이다.Preferred acyl derivatives of 2'-deoxythymidine (7) are acyl groups derived from unisolated fatty acids having the same or different R ₁ and R ₂ and each having 6-16 carbon atoms and R ₃ is nicotinic acid, Acyl groups derived from benzoic acid, or para-aminobenzoic acid.

[치료학적 사용][Therapeutic use]

본 발명의 친유성 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체는 동물 내 위장관을 포함하는 생물학적 막을 통한 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 향상시키는데 유용하므로 데옥시리보뉴클레오시드의 생유효성을 증가시킨다. 이런 동물 중 최우선이 인간이지만 ; 본 발명은 그렇게 제한시키지 않으며, 본 발명의 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 투여로 부터 유리한 효과를 실험할 수 있는 모든 동물들을 치료하는 것이 또한 본 발명의 범주안에 속한다.The lipophilic acyl deoxyribonucleoside derivatives of the invention increase the bioavailability of deoxyribonucleosides because they are useful for enhancing the delivery of deoxyribonucleosides through biological membranes including the gastrointestinal tract in animals. The first of these animals is human; The present invention is not so limited, and it is also within the scope of the present invention to treat all animals that can test the beneficial effects from the administration of the acyl deoxyribonucleosides of the present invention.

본 발명의 조성물은 방사선, 태양광선 또는 돌연변이 유발 물질에 노출되기 전 또는 후에 동물에게 투여될 수 있다. 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 형태는 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 전달시키는 경구적으로 효과적인 수단을 제고안다. 이런 유도체들은 또한 비경구적으로 또는 국부적으로 또한 제공될 수 있다. 이런 유도체의 투여가 위장, 간 및 혈장 효소에 의한 빠른 이화작용의 문제를 피할 수 있게 해준다.The composition of the present invention may be administered to an animal before or after exposure to radiation, sunlight or mutagenesis. Acyl derivative forms of deoxyribonucleosides provide an orally effective means of delivering deoxyribonucleosides to tissues. Such derivatives may also be provided parenterally or locally as well. Administration of such derivatives makes it possible to avoid the problem of rapid catabolism by gastrointestinal, liver and plasma enzymes.

제1도에서 보여준 바와 같이, 유리 데옥시구아노신(dG) 및 데옥시아데노신(dA)은 혈장내에서 매우 빠르게 분해된다.As shown in FIG. 1, free deoxyguanosine (dG) and deoxyadenosine (dA) degrade very rapidly in plasma.

혈장 내 데옥시 아데노신, 5'-o-아세틸데옥시아데노신 및 5'-o-발레릴데옥시아데노신의 결과는 제2도에 나타난다. 각각의 이런 화합물은 20μmol의 초기 농도에서, 쥐의 혈장 분취량을 분리시키기 위해 첨가된다. 혈장을 여러 시간지점에서 샘플화하고, 원하는 화합물을 액체 크로마토그래피에 의해 분석한다.The results of deoxy adenosine, 5'-o-acetyldeoxyadenosine and 5'-o-valeryldeoxyadenosine in plasma are shown in FIG. Each such compound is added to isolate rat plasma aliquots at an initial concentration of 20 μmol. Plasma is sampled at various time points and the desired compound is analyzed by liquid chromatography.

데옥시아데노신(dA)은 혈장에서 매우 빠르게 분해되어 10분내에 사라진다. 동물 또는 인간에 대한 이런 화합물의 투여는 데옥시아데노신이 매우 짧은 시간동안 조직에 유용하도록 만들 것이다.Deoxyadenosine (dA) breaks down very quickly in plasma and disappears within 10 minutes. Administration of such compounds to animals or humans will make deoxyadenosine useful for tissues for a very short time.

그러나, 5'-o-아세틸옥시아데노신 및 5'-o-발레릴데옥시아데노신은 여러시간에 걸쳐 혈장내엣 탈아실화된다(데옥시아데노신 형성).However, 5'-o-acetyloxyadenosine and 5'-o- valeryldeoxyadenosine are deacylated in plasma over several hours (deoxyadenosine formation).

따라서, 이런 화합물중 하나의 투여는 조직에 대한 데옥시아데노신의 연장된 유효성을 초래할 것이다.Thus, administration of one of these compounds will result in prolonged effectiveness of deoxyadenosine on the tissue.

간 추출물내 데옥시아데노신, 5'-o-아세틸데옥시아데노신 및 5'-o-발레릴데옥시아데노신의 결과는 제3도에 나타난다. 각각의 이런 화합물들은 20μmol의 초기 농도에서, 쥐 간의 수성 추출물의 분취량을 분리시키기 위해 첨가된다. 추출물은 다양한 시간지점에서 샘플화되고, 원하는 화합물은 액체 크로마토그래피에 의해 분석된다.The results of deoxyadenosine, 5'-o-acetyldeoxyadenosine and 5'-o-valeryldeoxyadenosine in liver extract are shown in FIG. Each of these compounds is added to isolate an aliquot of the aqueous extract of rat liver at an initial concentration of 20 μmol. Extracts are sampled at various time points and the desired compounds are analyzed by liquid chromatography.

데옥시아데노신(dA)은 혈장안에서 매우 빨리 분해되어, 1분내에 사라진다. 초기 분해 생성물은 데옥시이노신으로, 이는 조직에 의해 직접 재사용할 수 없다. 동물 또는 인간에 대한 데옥시아데노신 그자체의 투여는 데옥시아데노신을 단지 매우 짧은 시간동안만 조직에 유용하게 할 뿐이다.Deoxyadenosine (dA) degrades very quickly in plasma and disappears within 1 minute. The initial degradation product is deoxyinosine, which cannot be directly reused by tissue. Administration of deoxyadenosine itself to an animal or human only makes deoxyadenosine useful for tissues for a very short time.

그러나, 5'-o-아세틸옥시아데노신 및 5'-o-발레릴데옥시아데노신은 1시간이상 동안에 걸쳐 간 추출물 안에서 탈아실화된다(데옥시아데노신형성). 따라서, 이런 화합물중 하나의 투여는 간 또는 기타 기관에 대한 데옥시아데노신의 연장된 유효성을 초래할 것이다.However, 5'-o-acetyloxyadenosine and 5'-o- valeryldeoxyadenosine are deacylated (deoxyadenosine formation) in liver extracts for at least 1 hour. Thus, administration of one of these compounds will result in prolonged effectiveness of deoxyadenosine on the liver or other organs.

이처럼 투여량 내 각 데오시리보뉴클레오시드의 여러 다른 아실 유도체 혼합물은 최적의 생유효성을 제공하도록 선택될 수 있다. 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘, 및 5'-팔미토일-2'-데옥시시티딘(및 기타 데옥시리보뉴클레오시드의 상응하는 유도체들)을 함유하는 조성물은 각 뉴클레오시드의 단일 아실 유도체의 투여보다 단일 투여후에 뉴클레오시드의 보다 연장된 생유효성을 제공한다. 이처럼, 상기 혼합물의 투여후에, 아실화된 화합물은 비교적 빠르게 탈아실화되어, 투여후 잠시 유리 데옥시시티딘(또는 기타 원하는 데옥시리보뉴클레오시드)을 산출하다. 5'-팔미토일 유도체는 보다 느리게 탈아실화되어, 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘으로 부터 유도된 에데옥시시티딘이 조직에 의해 신진대사된후 부가적인 유리 데옥시시틴을 제공한다.As such, mixtures of different acyl derivatives of each deoxyribonucleoside in a dosage may be selected to provide optimal bioavailability. Compositions containing 3 ', 5'-diacetyl-2'-deoxycytidine, and 5'-palmitoyl-2'-deoxycytidine (and corresponding derivatives of other deoxyribonucleosides) Provides a longer bioavailability of nucleosides after a single administration than administration of a single acyl derivative of each nucleoside. As such, after administration of the mixture, the acylated compounds are deacylated relatively quickly, yielding free deoxycytidine (or other desired deoxyribonucleosides) briefly after administration. 5'-palmitoyl derivatives are deacylated more slowly so that additional free deoxy after edeoxycytidine derived from 3 ', 5'-diacetyl-2'-deoxycytidine is metabolized by tissue Provide cytin.

아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물은 햇빛에 노출하기전 또는 후에 적용될 수 있는 썬탠(suntan) 로션의 일부로서 배합될 수 잇다. 썬탠로션은 또한 PABA, PABA의 에스테르 및 기타 비-PABA 화학 선스크린과 같은 하나 또는 그 이상의 태양 차단제를 포함할 수 있다. 아실데옥시뉴클레오티드는 피부에 의해 흡수되어 세포에 의해 받아들여진다.Acyl deoxyribonucleoside compositions may be formulated as part of a suntan lotion that may be applied before or after exposure to sunlight. Suntan lotions may also include one or more sunscreens such as PABA, esters of PABA, and other non-PABA chemical sunscreens. Acyldeoxynucleotides are taken up by the skin and taken up by the cells.

그런 다음 아셀 데옥시리보뉴클레오시드는 조직 에스테라제에 의해 절단되어 햇빛-유도 상(image)의 회복에 효과적인 양으로 유리 데옥시리보뉴클레오시드를 제공한다. 아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물 및 PABA와 같은 태양 차단제의 조합물은 채양으로부터 피부의 최대 보호를 제공한다.Asher deoxyribonucleosides are then cleaved by tissue esterases to provide free deoxyribonucleosides in an amount effective to recover the sunlight-induced image. Combinations of acyl deoxyribonucleoside compositions and sunscreens such as PABA provide maximum protection of the skin from nourishment.

본 발명의 아실 데옥시리보뉴클레오시드 조성물은 세포의 천연 DNA 회복방법을 개선하기 위해 데옥시리보뉴클레오시드의 높은 지속된 정도를 제공하며, 따라서, 노화시킴에 따라 생기는 DNA에 대한 자연적으로 생기는 점차적으로 축적되는 손상을 치료함으로써 노화 효과를 개선시키는데 사용한다고 알려져 있다. 노화 효과의 치료 또는 개선을 위한 조성물은 스킨 로션의 형태로 국부적으로 적용될 수 있거나, 경구적 도는 비경구적으로 투여될 수 있다.The acyl deoxyribonucleoside compositions of the present invention provide a high sustained degree of deoxyribonucleosides to improve the cell's natural DNA repair method, and thus, naturally occur to the DNA produced by aging. It is known to be used to improve aging effects by treating progressively accumulating damage. Compositions for the treatment or amelioration of the aging effect may be applied topically in the form of skin lotions or may be administered orally or parenterally.

외인성 데옥시시보뉴클레오시드 또는 그의 유도체가 유용한 치료학적 용도를 갖는, 방사선 손상이외의 상태가 있다. 데옥시리보핵산은 창상 반혼화(wound cicatrization) 또는 치유를 촉진시키는데 사용되어왔고, 또한 실험동물내 간재생을 촉진시키는데 사용되어 왔다. 이런 상황뿐만 아니라, DNA가 동물의 방사선 조사후 생존을 촉진시키는데 사용되는 상황에서, DNA는 데옥시리보뉴클레오시드에 대한 저장소로서 사용되고, 점차적으로 효소적 분해동안 데옥시리보뉴클레오티드 및 데옥시리보뉴클레오시드를 방출할 것이다.There are conditions other than radiation damage, in which exogenous deoxycybonucleosides or derivatives thereof have useful therapeutic uses. Deoxyribonucleic acid has been used to promote wound cicatrization or healing, and has also been used to promote liver regeneration in experimental animals. In addition to this situation, in situations where DNA is used to promote survival after irradiation in animals, DNA is used as a reservoir for deoxyribonucleosides, and gradually deoxyribonucleic and deoxyribonucleic acid during enzymatic degradation. Will release cleoside.

상기 아실화된 데옥시리보뉴클레오시드의 투여는 창상 치유 또는 조직체상을 향상시키는 목적을 위해 외부 DNA의 투여에 바람직한 조직에 데옥시리보뉴클레오시드를 전달하는 방법이다. DNA와는 달리, 아실화된 데옥시리보뉴클레오시드는 경우 투여후 효과적이며; 또한 비항원적이고 DNA 보다 정제시키기 훨씬 더 쉽다.Administration of the acylated deoxyribonucleosides is a method of delivering deoxyribonucleosides to tissues preferred for the administration of external DNA for the purpose of wound healing or enhancing tissue imagery. Unlike DNA, acylated deoxyribonucleosides are effective after administration; It is also non-antigenic and much easier to purify than DNA.

본 발명 조성물은 손상된 치유를 향상시키기 위해 또한 투여될 수 있다. 이런 손상된 조직은 피부창당(예컨대, 천자, 열상, 찰과상등), 화상입은 조직(피부등), 병들이거나 손상된 간(간의 외과수술 또는 다른 상처로부터, 또는 강변증 또는 비만증등으로부터), 손상된 심장근육(예컨대, 심근경색후 나아진 상처자국 형성), 및 손상된 골수(예컨대 방사선 치료 또는 화학치료학적 처리후)를 포함한다.The compositions of the present invention can also be administered to enhance impaired healing. Such damaged tissue may include skin wounds (eg, puncture, laceration, abrasions, etc.), burned tissue (such as skin), diseased or damaged liver (from liver surgery or other wounds, or from stool or obesity), or a damaged heart. Muscle (eg, better wound scar formation after myocardial infarction), and damaged bone marrow (eg, after radiotherapy or chemotherapy).

피부 창상 또는 화상의 치료를 목적으로, 조성물은 스킨로션 또는 크림의 일부로서 또는 생부식성 중합체의 일부로서 국부적으로 적용될 수 있다.For the purpose of treating skin wounds or burns, the composition may be applied locally as part of a skin lotion or cream or as part of a biocorrosive polymer.

2'-데옥시아데노신, 2'-데옥시시티딘, 2'-데옥시구아노신, 및 티미딘의 데옥시리보오스 고리의 히드록실기상의 바람직한 아실 치환체 기들은 6-16개 탄소원자를 갖는 지방산 또는 4-6개 탄소원자를 갖는 디카르복실산, 예컨대, 숙신산, 글루타르산 또는 아드프산이다. 데옥시시티딘, 데옥시아데노신 및 데옥시구아노신의 액소시클릭 아민기들상의 바람직한 치환체는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산들, 예컨대, 리진 또는 아르기닌이다. 티미딘의 티미딘 고리내 이차 아민산의 바람직한 치환체는 니코틴산 또는 파라-아미노벤조산이다.Preferred acyl substituent groups on the hydroxyl group of the deoxyribose ring of 2'-deoxyadenosine, 2'-deoxycytidine, 2'-deoxyguanosine, and thymidine are fatty acids having 6-16 carbon atoms or Dicarboxylic acids having 4-6 carbon atoms, such as succinic acid, glutaric acid or adipic acid. Preferred substituents on the acyclic amine groups of deoxycytidine, deoxyadenosine and deoxyguanosine are amino acids having basic side chains such as lysine or arginine. Preferred substituents of the secondary amine acids in the thymidine ring of thymidine are nicotinic acid or para-aminobenzoic acid.

바람직한 데옥시아데노신 유도체는 N⁶-리실-5'-팔미토일 데옥시아데노신, 5'-팔미토일 아데노신, N⁶-리실-5'-도데카노일 데옥시아데노신, 5'-도데카노일 아데노신, 및 N⁶-리실-3',5'-디아세틸 데옥시아데노신을 포함한다.Preferred deoxyadenosine derivatives include N ⁶ -lysyl-5'-palmitoyl deoxyadenosine, 5'-palmitoyl adenosine, N ⁶ -lysyl-5'-dodecanonoyl deoxyadenosine, 5'-dodecanoyl adenosine, And N ⁶ -lysyl-3 ', 5'-diacetyl deoxyadenosine.

바람직한 데옥시구아노신 유도체는 N²-리실-5'-팔미토일 데옥시구아노신, 5'-도데카노일 데옥시구아노신 및 N²-리실-3',5'-디아세틸데옥시구아노신을 포함한다.Preferred deoxyguanosine derivatives include N ² -lysyl-5'-palmitoyl deoxyguanosine, 5'-dodecanoyl deoxyguanosine and N ² -lysyl-3 ', 5'-diacetyldeoxyguanosine Include.

바람직한 데옥시시티딘 유도체는 N⁴-리실-5'-팔미토일 데옥시시티딘, 5'-팔미토일 데옥시시티딘, 4⁴-리실-5'-도데카노일 데옥시시티딘, 5'-도데카노일 데옥시시티딘, 및 N⁴-리실-3',5'-아세틸 데옥시시티딘을 포함한다.Preferred deoxycytidine derivatives are N ⁴ -lysyl-5'-palmitoyl deoxycytidine, 5'-palmitoyl deoxycytidine, 4 ⁴ -lysyl-5'-dodecanoyl deoxycytidine, 5 ' -Dodecanoyl deoxycytidine, and N ⁴ -lysyl-3 ', 5'-acetyl deoxycytidine.

바람직한 티미딘 유도체는 N³-니코티노일-5'-팔미토일 티미딘, 5'-팔미토일 티미딘, N²-니코티노일-5'-도데카노일 티미딘, 5'-도데카노일티미딘 및 N³-니코노일-3',5'-아세틸 티미딘을 포함한다.Preferred thymidine derivatives are N ³ -nicotinoyl-5'-palmitoyl thymidine, 5'-palmitoyl thymidine, N ² -nicotinoyl-5'-dodecanoyl thymidine, 5'-dodecanoyl Thymidine and N ³ -niconoyl-3 ', 5'-acetyl thymidine.

본 발명 영역내의 조성물은 의도하고자 하는 목적을 달성하기에 효과적인 양의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 혼합물을 함유하는 것들을 포함한다. 그러한 조성물은, 아실 데옥시리보뉴클레오시드의 전체 함량이 100몰% 이하로 첨가된다면, 0-50몰%의 데옥시시티딘의 아실 유도체, 0-50몰%의 데옥시구아노신의 아실 유도체, 0-50몰%의 데옥시티미딘의 아실 유도체 및 0-50몰%의 데옥시아데노신의 아실 유도체를 포함할 수 있다.Compositions within the scope of the present invention include those containing a mixture of acyl derivatives of deoxyribonucleosides in an amount effective to achieve the intended purpose. Such compositions include 0-50 mole% of acyl derivatives of deoxycytidine, 0-50 mole% of acyl derivatives of deoxyguanosine, if the total content of acyl deoxyribonucleosides is added up to 100 mole percent, 0-50 mol% acyl derivatives of deoxythymidine and 0-50 mol% acyl derivatives of deoxyadenosine.

바람직한 조성물은 25몰%의 데옥시시티딘의 아실 유도체 및 25몰%의 데옥시아데노신의 아실 중합체를 함유한다.Preferred compositions contain 25 mole% acyl derivatives of deoxycytidine and 25 mole% acyl polymers of deoxyadenosine.

방사선으로 인한 세포 손상 또는 별에 탄것의 치료 또는 상처의 치유를 증가시키기 위해, 바람직한 투여량은 10-1000mg의 2'-데옥시아데노신, 10-1000mg의 2'-데옥시구아노신, 10-1000mg의 2'-데옥시시티딘 및 10-1000mg의 2'-데옥시티미딘에 대응하는 아실 유도체를 포함한다. 예를들면, 조성물은 13-1330mg의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시아데노신, 13-1310mg의 3',3'-디아세틸-2'-데옥시구아노신, 14-1370mg의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시시티딘 및 14-1350mg의 3',5'-디아세틸-2'-데옥시티미딘으로 구성될 수 있다. 당분야에 이해되어진 것처럼, 그러한 투여량을 계산하는데 있어서, 2'-데옥시리보뉴클레오시드만의 당량은 아실 치환체 및 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 산 첨가물 부분은 계산에 포함되지 않는 것으로 생각된다.In order to increase the healing of wounds or healing of cells caused by radiation or burns, preferred dosages are 10-1000 mg of 2'-deoxyadenosine, 10-1000 mg of 2'-deoxyguanosine, 10-1000 mg. Acyl derivatives corresponding to 2'-deoxycytidine and 10-1000 mg of 2'-deoxythymidine. For example, the composition may contain 13-1330 mg of 3 ', 5'-diacetyl-2'-deoxyadenosine, 13-1310 mg of 3', 3'-diacetyl-2'-deoxyguanosine, 14-1370 mg 3 ', 5'-diacetyl-2'-deoxycytidine and 14-1350 mg of 3', 5'-diacetyl-2'-deoxythymidine. As is understood in the art, in calculating such dosages, the equivalent of 2'-deoxyribonucleoside only is not considered to include the acid additive portion of the acyl substituent and any pharmaceutically acceptable salt. do.

선탠 로션(suntan lotion)에 대해서는 0.1-5중량%의 상기 조성 물이 첨가될 수 있다. 일반적으로, 이러한 목적을 위해서, 아실 유도체는 제약학적으로 허용가능한 염으로서가 아니라 유리 아실 데옥시리보뉴클레오시드 형태로 존재할 것이다.For tanning lotion, 0.1-5% by weight of the composition may be added. In general, for this purpose, the acyl derivative will exist in free acyl deoxyribonucleoside form rather than as a pharmaceutically acceptable salt.

조직에 단일한 데옥시리보뉴클레오시드 예컨대, 항 신생물성 의약품 아라비노실 시토신에 기인된 독성 치료용 데옥시시티딘 또는 메토트렉세이트레 기인된 독성 치료용 티미딘을 전달하는데 유용한 몇몇 상태가 있다.There are several conditions that are useful for delivering toxic therapeutic deoxycytidine or methotrexate caused toxic therapeutic thymidine to a single deoxyribonucleoside such as the anti-neoplastic drug arabinosyl cytosine.

그러한 경우에, 단일한 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체가 투여될 수 있다.In such cases, acyl derivatives of a single deoxyribonucleoside may be administered.

[제조방법][Manufacturing method]

바람직한 아실 유도체의 산 공급원이 아실화 반응을 방해하는 기들 예컨대, 히드록실 또는 아미노기를 가지고 있을때, 이들 기들은 보호기 예컨대, t-부틸디메틸실릴 에테르 또는 t-BOC기들로 무수물이 제조전에 차폐될 수 있다. 예를들면, 락트산은 t-부틸디메틸클로로실란으로 2-t-부틸디메틸실록시프로피온산으로 전환시키고 난후 수성 염기로 결과를 실릴 에스테르를 가수분해시킬 수 있다. 무수물은 DCC와 보호된 산을 반응시켜 생성할 수 있다. 아미노산을 가지고 N-t-BCC 유도체를 표준 기술을 사용하여 제조시킨 후 DCC로 무수물로 전환시킨다. 하나 이상의 카르복실레이트기를 함유한 산(예컨대, 숙신산, 푸말산 또는 아디프산)을 가지고 바람직한 디카르복실산의 산 무수물을 피리딘에서 2'-데옥시리보뉴클레오시드와 반응시킨다.When the acid source of the preferred acyl derivative has groups that interfere with the acylation reaction, such as hydroxyl or amino groups, these groups may be masked before the anhydride is prepared with protecting groups such as t-butyldimethylsilyl ether or t-BOC groups. . For example, lactic acid may be converted to 2-t-butyldimethylsiloxypropionic acid with t-butyldimethylchlorosilane and then hydrolyzed to the resulting silyl ester with an aqueous base. Anhydrides can be produced by reacting DCC with a protected acid. N-t-BCC derivatives with amino acids are prepared using standard techniques and then converted to anhydrides with DCC. Acid anhydrides of the preferred dicarboxylic acids are reacted with 2'-deoxyribonucleosides in pyridine with an acid containing at least one carboxylate group (eg succinic acid, fumaric acid or adipic acid).

3',5'-디아실데옥시티미딘은 바이오캠. 파마콜.(Biochem. Pharmacol.)14:1605(1965), 니시지와 일동이 설명한 데옥시티미딘을 2.1당량의 피리딘내의 바람직한 아실 화합물의 산무수물로 처리한 후 80-85에로 적어도 1시간 동안 가열하는 방법에 따라 제조될 수 있다.3 ', 5'- diacyldeoxythymidine is a biocam. Pharmacol. Biochem. Pharmacol. 14: 1605 (1965), treated with deoxythymidine as described by Nishiji et al. With an acid anhydride of the preferred acyl compound in 2.1 equivalents of pyridine for at least 1 hour. It may be produced according to the method of heating.

대안적으로, 데옥시티미딘은 상온에서 피리딘 내 산 염화물 2.1당량으로 처리할 수 있다.(실시예 1을 보라.)Alternatively, deoxythymidine can be treated with 2.1 equivalents of acid chloride in pyridine at room temperature (see Example 1).

데옥시티미딘의 5'-히드록실기는 니시자와 일동의 문헌에 따라 피리딘내 바람직한 아실 화합물의 산 무수물 1당량으로 선택적으로 아실화시켜 80-85℃로 가열시킬 수 있다. 대안적으로, 산 무수물(1당량)은 J.Med.Chem.21 : 1218(1978) 베이커 일동에 따라 상온에서 DMF 및 피리딘 내 데옥시티미딘과 반응시킬 수 있다.(실시예 2를 보라.)The 5'-hydroxyl group of deoxythymidine can be optionally acylated with 1 equivalent of the acid anhydride of the preferred acyl compound in pyridine according to Nishizawa et al., And heated to 80-85 ° C. Alternatively, the acid anhydride (1 equiv) may be reacted with deoxythymidine in DMF and pyridine at room temperature according to J. Med. Chem. 21: 1218 (1978) Baker Co. (see Example 2). )

데옥시티미딘의 3'-히드록실기는 DMF 함유 이미다졸린 내 1.2당량의 t-부틸디메틸클로로실란으로 5'-O-t-부틸디메틸실릴 유도체를 선택적으로 생성한 후 적당한 산 무수물로 상기 3'-히드록시기를 아실화하고 베이커 일동에 따른 방법에 따라 5'-t-부틸디메틸 실릴 에테르를 분할시킴으로써 선택적으로 아실화될 수 있다.(실시예 3을 보라.)The 3'-hydroxyl group of deoxythymidine selectively produces a 5'-Ot-butyldimethylsilyl derivative with 1.2 equivalents of t-butyldimethylchlorosilane in DMF-containing imidazoline and then the 3 ' -May be optionally acylated by acylating the hydroxy group and dividing the 5'-t-butyldimethyl silyl ether according to the method according to Baker's description (see Example 3).

3',5'-디아실데옥시시티딘은 J.Med.Chem.14 : 1159(1971)의 기쉬일동(Gish)으로부터 채택된 방법에 따라 DMF 내 적당한 산 염화물 2.1당량으로 데옥시시티딘 히드로 클로라이드를 처리함으로써 제조될 수 있다.(실시예 5를 보라.)3 ', 5'-Diacyldeoxycytidine is deoxycytidine hydrochloride with 2.1 equivalents of a suitable acid chloride in DMF according to the method adopted from Gish of J. Med. Chem. 14: 1159 (1971). It can be prepared by treating (see Example 5).

데옥시시티딘의 5'-히드록시기는 1.1당량의 DMF 내의 적당한 산 무수물로 데옥시시티딘 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다.(기쉬 일동. 실시예 6을 보라.)The 5'-hydroxy group of deoxycytidine can be optionally acylated by treatment of deoxycytidine hydrochloride with a suitable acid anhydride in 1.1 equivalents of DMF. (Gish et al. See Example 6.)

데옥시아데노신의 3',5'-디아실 유도체는 2.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 처리함으로써 제조할 수 있다.(기쉬 일동으로부터 채택됨. 실시예 7을 보라.)The 3 ', 5'-diacyl derivatives of deoxyadenosine can be prepared by treatment with a suitable acid chloride in 2.1 equivalents of DMF. (Adopted from Kishi et al. See Example 7.)

데옥시아데노신의 5'-히드록실기는 1.1당량의 DMF 내 바람직한 산 염화물로 데옥시아데노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다.(기쉬 일동으로부터 채택됨. 실시예 8을 보라.)The 5'-hydroxyl group of deoxyadenosine can be selectively acylated by treating deoxyadenosine hydrochloride with the preferred acid chloride in 1.1 equivalents of DMF. (Adopted from Gish et al. See Example 8)

3',5'-디아실-2'-데옥시구아노신은 2.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 데옥시구아노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 제조될 수 있다.(기쉬 일동으로부터 채택됨. 실시예 9를 보라.)3 ', 5'-Diacyl-2'-deoxyguanosine can be prepared by treating deoxyguanosine hydrochloride with suitable acid chloride in 2.1 equivalents of DMF. Purple.)

데옥시구아노신의 5'-히드록실기는 1.1당량의 DMF 내 적당한 산 염화물로 데옥시구아노신 히드로클로라이드를 처리함으로써 선택적으로 아실화시킬 수 있다.(기쉬 일동으로부터 채택됨. 실시예 10을 보라)The 5'-hydroxyl group of deoxyguanosine can be selectively acylated by treatment of deoxyguanosine hydrochloride with a suitable acid chloride in 1.1 equivalents of DMF. (Adopted from Kishi et al. See Example 10)

아미노산은 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 표준법에 의해 데옥시아데노신, 데옥시시티딘, 및 데옥시구아노신(또는 이것의 3' 또는 5' 아실유도체)의 엑소시클릭 아미노기(exocyclic amino group)에 커플링(coupling)될 수 있다.(실시예 11을 보라.)Amino acids are the exocyclic amino groups of deoxyadenosine, deoxycytidine, and deoxyguanosine (or 3 'or 5' acyl derivatives thereof) by standard methods using dicyclohexylcarbodiimide. Can be coupled to (see Example 11).

이들 아실 조성물들은 방사선, 햇빛 광선 또는 화학적 돌연변이 유발물질에 노출시킨 동물에 상습적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 아실조성물은 또한 DNA의 회복을 증가시켜 동물의 손상을 고치고 생존을 촉진시키기 위해 상처를 받은 후 또는 방사선, 태양 광선 또는 화학적 돌연변이 유발물질에 노출된 후 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 치료의 바람직하지 않은 부작용을 없애기 위해 방사선 요법 또는 화학 요법 전이나 후에 투여될 수 있다.These acyl compositions can be routinely administered to animals exposed to radiation, sunlight, or chemical mutagens. The acyl compositions of the invention can also be administered after being wounded or after exposure to radiation, sun light or chemical mutagens to increase the recovery of DNA to repair the animal and promote survival. Alternatively, the compositions of the present invention may be administered before or after radiation therapy or chemotherapy to eliminate undesirable side effects of treatment.

본 발명의 아실 조성물은 또한 WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민, 디티오트레이톨, 글루타티온 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트리프타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오유로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀(Biostim), PSK, 렌티난, 쉬쪼필란(Schizophyllan), 로덱스만(Rhodexman), 레반(Levan), 만노짐(Mannozym), MVE-2, MNR, MMZ, IL-2, TNF, 흉선 인자 TF-5(thymic factor), 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스무타제, 카탈라제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타카로틴, 프로스타그란딘(prostaglandins), 토코페롤 및 메틸렌 블루와 같은 다른 방사성 보호 화합물과 함께 공투여될 수 있다. 본 발명의 아실 유도체와 함께 이들 보호 화합물을 투여하면 아실 유도체 또는 다른 시약이 단독으로 사용된 경우보다 더 큰 보호 효과를 제공한다. 약리학적 활성 아실 유도체들은 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 보조제 및 부형제를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 함께 사용될 수 있다. 이들은 정제, 당제, 캡슐 및 좌약으로 투여될 수 있다. 조성물은 입, 직장, 질로 투여될 수 있거나 입의 구강낭을 통해 방출될 수 있고, 주사, 경구 또는 국소 투여에 의해 용액 형태로 적용될 수 있다. 조성물은 부형제와 함께 약 0.1-99%, 바람직하게는 약 50-90%의 활성 화합물을 함유한다.Acyl compositions of the invention also include WR-2721, NAC, DDC, cysteamine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine, dithiothritol, glutathione 2-mercaptoethanesulfonic acid, WR-1065, nicotinamide, 5-hydroxytriphtamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, glucan, GLP / B04, GLP / B05, OK-432, Biostim, PSK, lentinane, schizo Schizophyllan, Rhodexman, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-2, TNF, thymic factor, glutathione peroxy Other radioactive protective agents such as multidose, superoxide dismutase, catalase, glutathione reductase, glutathione transferase, selenium, CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta carotene, prostaglandins, tocopherols and methylene blue Co-administered with the compound. Administration of these protective compounds with acyl derivatives of the present invention provides greater protective effects than when acyl derivatives or other reagents are used alone. Pharmacologically active acyl derivatives can be used with suitable pharmaceutically acceptable carriers including auxiliaries and excipients which facilitate the processing of the active compounds. They can be administered in tablets, sugars, capsules and suppositories. The composition can be administered by mouth, rectum, vagina or can be released through the oral sac of the mouth and can be applied in solution form by injection, oral or topical administration. The composition contains about 0.1-99%, preferably about 50-90% of active compound with excipients.

본 발명의 제약학적 제조는 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 과립 형성, 당제-조제, 용해 또는 동결건조법을 사용하여 제조된다. 그러므로, 경구용 제약학적 제제는 활성 화합물과 고체 부형제를 결합하고 임의로 결과 혼합물을 분쇄하고 만일 바람직하거나 필요하다면 정제 또는 당제 코어(core)를 얻기위해 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared by methods known per se, for example using conventional mixing, granulation formation, sugar-preparation, dissolution or lyophilization. Therefore, oral pharmaceutical preparations are obtained by combining the active compound with a solid excipient and optionally grinding the resulting mixture and processing the mixture of granules after addition of suitable auxiliaries to obtain tablets or sugar cores if desired or necessary. Can be.

적절한 부형제는 당 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 충전제, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘 예를들면 인산삼칼슘 또는 인산 수소 칼슘 뿐만아니라 옥수수 전분, 귀리 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분과 같은 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제를 포함한다.Suitable excipients are sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, fillers such as cellulose preparations and / or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate as well as corn starch, oat starch, rice starch or potato starch. Binders such as starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxy propylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone.

보조제는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘, 또는 스테아르산 칼슘과 같은 이들의 염 및/또는 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 상기의 모든 윤활제 및 흐름-조절 약제이다. 당제 코어에는 만일 바람직하다면, 위액에 견디는 적절한 코우팅제가 공급된다. 이러한 목적을 위해서, 농축시킨 당 용액이 사용될 수 있고, 그것은 임의로 아라비아고무(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락카 용액 및 적절한 유기용매 및 용매 혼합물을 함유할 수 있다.Adjuvants are all of the above lubricants and flow-controlling agents such as silica, talc, magnesium stearate or magnesium stearate, or salts thereof such as calcium stearate and / or polyethylene glycol. The sugar core, if desired, is supplied with a suitable coating agent that withstands gastric juice. For this purpose, concentrated sugar solutions can be used, which optionally contain gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents and solvent mixtures. can do.

위액에 견디는 코우팅제를 생성하기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이드 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제 용액이 사용된다. 염색 물질 또는 안료는 예를 들면, 화합물의 투여량의 서로 다른 겸용을 특징짓거나 또는 확인하기 위해서 정제 또는 당제 코우팅제에 첨가될 수 있다.A suitable cellulose preparation solution such as acetylcellulose phthalide or hydroxypropylmethylcellulose phthalate is used to produce a gastric tolerant coating agent. Dyeing materials or pigments may be added to the tablets or sugar coating agents, for example, to characterize or identify different combinations of dosages of the compounds.

경구적으로 사용될 수 있는 다른 제약학적 제제는 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제, 젤라틴으로 만든 유연한-시일캡슐 뿐만아니라 젤라틴으로 만든 밀어 맞춘(push fit) 캡슐을 포함한다. 밀어맞춘 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 랄크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의의 안정제와 함께 혼합될 수 있다. 연질캡슐에서, 활성 화합물은 지방산 오일, 액체 파라핀 또는 프로필렌글리콜과 같은 적절한 액체에 용해 또는 분산시킨다. 그 이외에도, 안정제가 첨가될 수 있다.Other pharmaceutical preparations that can be used orally include plasticizers such as glycerol or sorbitol, flexible-sealed capsules made of gelatin, as well as push fit capsules made of gelatin. The pressed capsule may be mixed with fillers such as lactose, binders such as starch and / or lubricants such as lalc or magnesium stearate and any stabilizer. In soft capsules, the active compounds are dissolved or dispersed in suitable liquids such as fatty acid oils, liquid paraffin or propylene glycol. In addition, stabilizers may be added.

직장용으로 사용될 수 있는 가능한 제약학적 제제는 예를 들면 좌약 기재를 사용한 활성 화합물의 결합물로 구성된 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알카늄을 포함한다. 또한 이외에도, 기재와 활성화합물의 결합물로 구성된 젤라틴 직장용 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 기재 물질은 예를 들면, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.Possible pharmaceutical preparations that can be used for rectal use include suppositories consisting of a combination of active compounds using, for example, a suppository base. Suitable suppository bases include, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkaniums. In addition, it is also possible to use gelatin rectal capsules composed of a combination of a substrate and an active compound. Possible substrate materials include, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons.

비경구 투여용의 적절한 배합물은 수용성 염과 같은 물에 용해될 수 있는 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 게다가, 적절한 오일의 주사 분산액과 같은 활성 화합물의 분산액이 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 기초제는 지방산 오일 예를들면 참기름 또는 합성 지방산 에스테르 예를 들면 올레산 에틸 또는 트리글리세리드를 포함한다. 수성 주사 분산액은, 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 분산액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 또한 임의로 분산액은 안정제를 포함할 수 있다.Suitable combinations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in forms that can be dissolved in water, such as water soluble salts. In addition, dispersions of the active compounds can be administered, such as injection dispersions of the appropriate oils. Suitable lipophilic solvents or bases include fatty oils such as sesame oil or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. Aqueous injection dispersions may include substances that increase the viscosity of the dispersion, including, for example, sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran. Also optionally the dispersion may comprise a stabilizer.

아실 데옥시리보뉴클레오시드는 국소 투여용 스킨 로숀 또는 선텐 로숀의 일부분으로 배합시킬 수 있다. 국소 투여용의 적절한 배합물은 적절한 오일 분산액 또는 용액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 기초제는 지방산 오일 예를 들면 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예를 들면 올레산 에틸 또는 트리글리세리드를 포함한다. 이들 국소 배합물은 피부 상처 또는 화상과 같은 손상당한 조직을 치료하거나 태양광선 유도 세포 손상(햇볕에 탐)을 보호하거나 치료하는데 사용될 수 있다.Acyl deoxyribonucleosides can be combined as part of a skin lotion or sunten lotion for topical administration. Suitable combinations for topical administration include suitable oil dispersions or solutions. Suitable lipophilic solvents or bases include fatty oils such as sesame oil or coconut oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. These topical combinations can be used to treat damaged tissues, such as skin wounds or burns, or to protect or treat sun-induced cell damage (sunburn).

상처 치료를 증가시키기 위해서, 본 발명의 조성물은 상처 드레싱(dressing)의 일부로서 배합될 수 있거나 국소 투여용 생부식성 마이크로 캡슐에 함입될 수 있다. 그러한 마이크로 캡슐은 예를 들면 폴리락테이트 또는 락테이트-글리콜레이트 공중합체를 포함한다. 비제.디이.엘(Weise, D.L.) 일동의 생화학 및 의약품에서의 의약성 담체, 그레고리아디스.지이(Gregoriadis, G) 일동의 아케데믹 프레스(Academic Press), NY P.237-270(1979)를 보라.To increase wound healing, the compositions of the present invention can be formulated as part of a wound dressing or incorporated into biocorrosive microcapsules for topical administration. Such microcapsules include, for example, polylactate or lactate-glycolate copolymers. Medicinal Carriers in Biochemistry and Pharmaceuticals, Wego, DL, Gregoriadis, G, Academic Press, NY P.237-270 (1979) Purple.

하기의 실시예들은 본 발명의 방법 및 조성물을 한정하지 않고 설명한다. 당업자에게 임상 요법에서 보통 마주치는 다양한 조건 및 변수의 다른 적절한 변형 및 적용이 본 발명의 참뜻 및 영역내에 존재한다.The following examples illustrate the method and composition of the present invention without limiting it. Other suitable modifications and applications of the various conditions and variables that are commonly encountered in clinical therapies to those skilled in the art are within the spirit and scope of the present invention.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 실시예들Examples of Methods of Making Compounds of the Invention

[실시예 1]Example 1

산 무수물로부터 3',5'-디아실-2'-데옥시티미딘의 제조 :Preparation of 3 ', 5'-diacyl-2'-deoxythymidine from acid anhydride:

2'-데옥시티미딘을 상온에서 무수 피리딘에 용해시킨다. 그리고나서 2.1몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산 무수물(예컨대, 아세트산 무수물, 락트산 무수물, 부티르산 무수물등)을 첨가한다. 그리고나서 반응 혼합물을 80-85℃로 1-4시간 가열하고 냉각시키고, 얼음물에 부어 클로로포름 또는 유사한 용매로 추출하여 에스테르를 회수한다. 그리고나서 클로로포름을 얼음으로 냉각시킨 0.01N의 황산, 1% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 증발시키고 잔류 오일 또는 결정을 크로마토그래피시킨다.(니시자와 일동의 바이오켐.파마콜.14 : 1605(1965)으로부터 적용함)2'-deoxythymidine is dissolved in anhydrous pyridine at room temperature. Then, 2.1 molar equivalents of an acid anhydride of the preferred acyl compound (e.g. acetic anhydride, lactic anhydride, butyric anhydride, etc.) are added. The reaction mixture is then heated to 80-85 ° C. for 1-4 hours, cooled, poured into ice water and extracted with chloroform or similar solvent to recover the ester. The chloroform is then washed with ice-cold 0.01 N sulfuric acid, 1% aqueous sodium bicarbonate, and finally with water. After drying with sodium sulfate, chloroform is evaporated and the residual oil or crystals are chromatographed (applied from Nishizawa Biochem. Pharmacol. 14: 1605 (1965)).

산 염화물로부터 :From acid chlorides:

무수 피리딘에 용해시킨 2'-데옥시티미딘에 2.1몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산 염화물(예컨대, 팔미토일 클로라이드, 아세틸 글로라이드등)을 5℃에서 첨가시킨다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 놓아두고 얼음물을 첨가시키고 상기에 지시한 대로(니시자와로부터 적용됨) 반응후 처리한다.To the 2'-deoxythymidine dissolved in anhydrous pyridine is added 2.1 molar equivalents of acid chlorides of the preferred acyl compounds (e.g. palmitoyl chloride, acetyl glolide, etc.) at 5 ° C. The mixture is left overnight at room temperature, ice water is added and treated after the reaction as directed above (applied from Nishizawa).

[실시예 2]Example 2

5'-아실-2'-데옥시티미딘의 제조Preparation of 5'-acyl-2'-deoxythymidine

무수 피리딘에 용해시킨 2'-데옥시티미딘에 1.0몰 당량의 바람직한 아실 화합물의 산 무수물을 상온에서 첨가시킨다. 그리고나서, 반응을 몇시간동안 약 80-85℃로 가열시키고 냉각시키고 얼음물에 붓고 클로로포름 또는 유사한 용매로 추출시켜 에스테르를 회수시킨다. 그리고나서 클로로포름을 얼음으로 냉각시킨 0.01N 황산, 1% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 최종적으로 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 증발시키고 잔류오일 또는 결정을 크로마토그래피시킨다. 크로마토그래피로 분리해 낸 주요 생성물은 5' 치환된 에스테르이다.(니시자와 일동으로부터 채택됨.)To the 2'-deoxythymidine dissolved in anhydrous pyridine is added 1.0 molar equivalent of an acid anhydride of the preferred acyl compound at room temperature. The reaction is then heated to about 80-85 ° C. for several hours, cooled, poured into ice water and extracted with chloroform or similar solvent to recover the ester. The chloroform is then washed with ice-cold 0.01 N sulfuric acid, 1% aqueous sodium bicarbonate and finally with water. After drying over sodium sulfate, chloroform is evaporated and the residual oil or crystals are chromatographed. The main product separated by chromatography is a 5 'substituted ester (adopted from Nishizawa).

대안적으로, 데옥시티미딘의 선택적 5' 아실화는 얼음욕에서 0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘의 혼합물에 2'-데옥시티미딘을 분산시켜 수행시킬 수 있다. 1.0당량의 바람직한 아실 화합물의 산염화물을 9℃에서 12-24시간동안 교반시키면서 혼합물에 적가시킨다. 그리고나서 물을 반응이 끝날때까지 첨가시키고나서, 용매를 50℃ 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.(베이커 일행의 J.Med.Chem.21, 1218)(1978)로부터 적용됨)Alternatively, selective 5 ′ acylation of deoxythymidine may be performed by dispersing 2′-deoxythymidine in a mixture of N, N-dimethylformamide and pyridine cooled to 0 ° C. in an ice bath. 1.0 equivalent of the acid chloride of the preferred acyl compound is added dropwise to the mixture with stirring at 9 ° C. for 12-24 hours. Water is then added until the reaction is complete, and then the solvent is evaporated in vacuo at 50 ° C. The residue is taken up in methanol and purified by chromatography on silica gel (applied from Baker et al. J. Med. Chem. 21, 1218) (1978).

[실시예 3]Example 3

3'-아실-2'-데옥시티미딘의 제조Preparation of 3'-acyl-2'-deoxythymidine

건조 N,N-디메틸포름아미드 내 2'-데옥시티미딘의 교반된 현탁액에 2.4몰 당량의 이미다졸을 첨가시키고 난뒤 1.2몰 당량의 t-부틸디메틸클로로실란을 첨가시킨다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 습기로부터 보호에 주면서 휘저어 섞어주고, 이때 용매를 50℃, 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 15ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 씻어주고, 증발시켜서 젖빛광이 될때까지 헥산을 첨가시킴으로 뜨거운 클로로포름으로 결정화에 의해 얻어진 시럽, 5'-(t-부틸디메틸실릴)-2'-데옥시티미딘을 얻는다.To the stirred suspension of 2'-deoxythymidine in dry N, N-dimethylformamide is added 2.4 molar equivalents of imidazole followed by 1.2 molar equivalents of t-butyldimethylchlorosilane. The mixture is stirred and stirred for 20 hours at room temperature, protected from moisture, at which time the solvent is removed in vacuo at 50 ° C. The residue was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, washed, evaporated and hexane was added until frosted, syrup obtained by crystallization with hot chloroform, 5 '-(t-butyldimethylsilyl) -2'-deoxythymi Get Dean

0℃로 냉각시킨 건조 피리딘내 5'-(t-부틸디메틸실릴)-2'-데옥시티미딘의 교반된 현탁액에 1.1몰 당량의 원하는 아실화합물의 적절한 산 무수물을 첨가시키고, 혼합물을 0-5℃에서 20시간동안 습기로부터 보호시키면서 휘저어 섞어주고, 몇 ml의 물을 첨가시킴으로 반응을 끝낸다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 추출시키고, 증발시켜서 진하고, 투명한 시럽을 얻고, 25℃ 진공에서 건조시킨다.To a stirred suspension of 5 '-(t-butyldimethylsilyl) -2'-deoxythymidine in dry pyridine cooled to 0 ° C. add 1.1 molar equivalents of the appropriate acid anhydride of the desired acyl compound and mix the mixture to 0-. The reaction is terminated by stirring at 5 ° C. for 20 hours, protected from moisture, by adding a few ml of water. The solvent is evaporated and the residue is extracted and evaporated to give a thick, clear syrup and dried in vacuo at 25 ° C.

t-부틸메틸실릴기를 테트라히드로푸란내 아세트산 및 테트라부틸 암모니움 불화물로 제거시켜서 원하는 3'-아실-2'-데옥시티미딘 유도체를 얻는다.(베이커 일행으로부터 적용됨)The t-butylmethylsilyl group is removed with tetrahydrofuran acetic acid and tetrabutyl ammonium fluoride to give the desired 3'-acyl-2'-deoxythymidine derivative. (applied from baker companion)

[실시예 4]Example 4

N³-아실-2'-데옥시티미딘의 제조Preparation of N ³ -acyl-2'-deoxythymidine

피리미딘 고리의 3위치에서 2차 아민의 아실화 반응은 1-5몰 당량의 유기염기(특히 방향족 아민, 예컨대, 피리딘, 트리알킬아민 또는 N,N-디알킬아닐린)의 존재하에서 비양성자성용매(예컨대, 에테르, 디옥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 포름아미드등) 내 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물과 3',5'-디아실데옥시티미딘의 반응에 의해 수행된다(푸지일행의 미합중국 특허 제4,425,335호로부터 적용된) 이차 아민에서 아실 치환체는 리보오스 부분의 히드록시기상의 아실 치환체와 같거나 다를 수 있다.The acylation reaction of the secondary amine at the 3-position of the pyrimidine ring is aprotic in the presence of 1-5 molar equivalents of organic base (especially aromatic amines such as pyridine, trialkylamine or N, N-dialkylaniline). To the reaction of 3 ', 5'- diacyldeoxythymidine with 1.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent in a solvent (e.g. ether, dioxane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl formamide, etc.) The acyl substituent in the secondary amine (applied from US Pat. No. 4,425,335 to Fujizi) can be the same as or different from the acyl substituent on the hydroxyl group of the ribose moiety.

[실시예 5]Example 5

3',5'-디아실-2'-데옥시시티딘의 제조Preparation of 3 ', 5'-diacyl-2'-deoxycytidine

2-데옥시시티딘 염산염을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물은 진공에서 농축시켜서 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서, 오일을 1N 탄산 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고 재결정시킨다.(기쉬 일행의 J.Med.Chem.14 : 1159(1971)로부터 적용됨).2-deoxycytidine hydrochloride is dissolved in N, N-dimethylformamide. Add 2.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil which is dispersed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether or similar solvent. The oil is then distributed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized (applied from Jish Med. Chem. 14: 1159 (1971)).

[실시예 6]Example 6

5'-아실-2'-데옥시시티딘의 제조Preparation of 5'-acyl-2'-deoxycytidine

2-데옥시티딘 염산염을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N의 탄산 수소 나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고 재결정화시킨다.(기쉬 일행으로부터 적용됨)2-deoxytidine hydrochloride is dissolved in N, N-dimethylformamide. Add 1.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which is dispersed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether or similar solvent. The oil is then dispersed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized (applied from Gish party).

[실시예 7]Example 7

3',5'-디아실-2'-데옥시아데노신의 제조Preparation of 3 ', 5'-diacyl-2'-deoxyadenosine

2'-데옥시아데노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘(1:1)에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N 탄산수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정시킨다.2'-deoxyadenosine is dissolved in N, N-dimethylformamide and pyridine (1: 1). Add 2.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which is dispersed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether or similar solvent. The oil is then dispersed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized.

[실시예 8]Example 8

5'-아실-2'-데옥시아데노신의 제조Preparation of 5'-acyl-2'-deoxyadenosine

2-데옥시아데노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘(1:1)에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그리고나서 오일을 1N 탄산 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정시킨다.2-deoxyadenosine is dissolved in N, N-dimethylformamide and pyridine (1: 1). Add 1.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which is dispersed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether or similar solvent. The oil is then dispersed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized.

[실시예 9]Example 9

3',5'-디아실-2'-데옥시구아노신의 제조Preparation of 3 ', 5'-diacyl-2'-deoxyguanosine

2-데옥시구아노신을 N,N-디메틸 포름아미드 및 피리딘(1:1)에 녹인다. 2.1몰 당량의 원하는 아실치환체의 산염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사 용매로 배산시킨다. 그러고나서 오일을 1N 탄소 수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정화시킨다.2-deoxyguanosine is dissolved in N, N-dimethyl formamide and pyridine (1: 1). Add 2.1 molar equivalents of the acid salt of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which is dispersed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether or similar solvent. The oil is then dispersed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized.

[실시예 10]Example 10

5'-아실-2'-데옥시구아노신의 제조Preparation of 5'-acyl-2'-deoxyguanosine

2-데옥시구아노신을 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘에 녹인다. 1.1몰 당량의 원하는 아실 치환체의 산 염화물을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 휘저어 섞어준다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키면 오일로 되고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 또는 유사용매로 배산시킨다. 그리고나서, 오일을 1N 탄산수소나트륨으로 배산시킨다. 결정성 고체를 모으고, 물로 씻어주고, 건조시키고, 재결정화시킨다(기쉬 일행으로부터 적용됨).2-deoxyguanosine is dissolved in N, N-dimethylformamide and pyridine. Add 1.1 molar equivalents of the acid chloride of the desired acyl substituent and stir the mixture overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which is then dispersed with a mixture or similar solvent of ethyl acetate and diethyl ether. The oil is then dispersed with 1N sodium hydrogen carbonate. The crystalline solids are collected, washed with water, dried and recrystallized (applied from Gish party).

[실시예 11]Example 11

N-리실-5'-O-팔미토일-데옥시시티딘의 합성Synthesis of N-lysyl-5'-O-palmitoyl-deoxycytidine

5'-O-팔미토일데옥시시티딘을 건조 디메틸포름아미드내 1.1당량의 팔미토일 염화물과 데옥시시티딘 염산염의 반응에 의해 합성한다.5′-O-palmitoyldeoxycytidine is synthesized by reaction of 1.1 equivalents of palmitoyl chloride with deoxycytidine hydrochloride in dry dimethylformamide.

14g의 5'-O-팔미토일 데옥시시티딘을 100ml의 디메틸아세트아미드에 녹이고, 1몰 당량의 디-t-부톡시카르보닐-리신을 첨가시키고, 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨다. 1.2몰 당량(7.4g)의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가시키고, 혼합물을 4℃에서 90시간동안 휘저어 섞어준다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과에 의해 제거시킨다. 100ml의 물을 여과물에 첨가시키고 1리터의 에틸 아세테이트를 첨가시켜서, 실리카겔상 크로마토그래피에 의해서 반응되지 않은 시약으로부터 N⁴-(디-N-t-부톡시카르보닐-리실)-5'-O-팔미토일-데옥시시티딘을 분리시킨다. t-부톡시카르보닐 보호기를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 과의 표준 처리 방법에 의해서 제거시킨다.14 g of 5'-O-palmitoyl deoxycytidine is dissolved in 100 ml of dimethylacetamide, 1 molar equivalent of di-t-butoxycarbonyl-lysine is added and the mixture is cooled in an ice bath. 1.2 molar equivalents (7.4 g) of dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred at 4 ° C. for 90 h. The precipitate (dicyclohexylurea) is removed by filtration. 100 ml of water were added to the filtrate and 1 liter of ethyl acetate was added to give N ^4- (di-Nt-butoxycarbonyl-lysyl) -5'-O- from reagents that were not reacted by chromatography on silica gel. Palmitoyl-deoxycytidine is separated. The t-butoxycarbonyl protecting group is removed by standard treatment with an acid such as trifluoroacetic acid.

유사하게, 데옥시시티딘, 데옥시아데노신 또는 데옥시구아노신의 5'-O-아실 또는 3',5'-O-디아실 유도체는 일반적으로 디시클로헥실 카르보디이미드를 가지는 엑소시클릭 일차아미노기에 결합된 리진 또는 아르기닌을 가진다.Similarly, 5'-O-acyl or 3 ', 5'-O- diacyl derivatives of deoxycytidine, deoxyadenosine or deoxyguanosine are generally exocyclic primary amino groups with dicyclohexyl carbodiimide. Have lysine or arginine bound to it.

아실화 반응에 의한 효소의 분해로부터 뉴클레오시드의 보호에 대한 실시예들Examples for the Protection of Nucleosides from Degradation of Enzymes by Acylation Reactions

데옥시리보 뉴클레오시드는 동물에게 투여시 빨리 분해된다. 아실화 뉴클레오시드를 성공적으로 유용하여 조직에 뉴클레오시드를 이송시키기 위해서 아실화 반응이 뉴클레오시드를 정상적으로 분해하는 효소에 의한 뉴클레오시드 부분의 분해를 꼭 막아야 한다. 주요 데옥시리보뉴클레오시드 각각에 대해, 서로 상이한 효소가 이들의 분해의 첫 단계에 관여한다. 데옥시아데노신의 분해에서 첫 단계는 아데노신아미노기 이탈효소에 의한 탈아미노기 반응의 촉매화이다. 티미딘은 티미딘 포스포릴라제에 의해 초기에 분해 대사되고, 데옥시구아노신은 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제에 의해 분해 대사되고, 데옥시시티딘은 데옥시 시티딘 아미노기 이탈효소에 의해 분해된다.Deoxyribo nucleosides degrade rapidly when administered to animals. In order to successfully use acylated nucleosides to transfer nucleosides into tissues, the acylation reaction must prevent the degradation of the nucleoside moiety by enzymes that normally degrade the nucleosides. For each of the main deoxyribonucleosides, different enzymes are involved in the first stage of their degradation. The first step in the degradation of deoxyadenosine is the catalysis of the deamino group reaction by adenosine amino group leaving enzymes. Thymidine is initially cleaved and metabolized by thymidine phosphorylase, deoxyguanosine is cleaved and metabolized by purine nucleoside phosphorylase, and deoxycytidine is cleaved by deoxycytidine amino group dehydrogenase do.

[실시예 17]Example 17

데옥시리보뉴클레오시드 또는 이들의 아실화 유도체 각각의 용액(인산염-완충 염수내 100미크로몰)을 각각의 네개 효소(아데노신 아미노기 이탈효소(ADA), 시티딘 아미노기 이탈효소(CDA), 푸린 뉴클레오시드포스포릴라제(PNP) 및 티미딘 포스포릴라제(TP))와 37℃에서 배양시킨다. 화합물의 효소 분해는 HPLC에 의해 결정된다.A solution of each of the deoxyribonucleosides or their acylated derivatives (100 micromolar in phosphate-buffered saline) was added to each of the four enzymes (adenosine amino deasase (ADA), cytidine amino deasase (CDA), purine nu Incubated at 37 ° C. with cleosidephosphorylase (PNP) and thymidine phosphorylase (TP). Enzymatic digestion of compounds is determined by HPLC.

[표 1]TABLE 1

5'-o-아실화에 의해 분해의 초기 단계를 촉매화 시키는 효소로 부터의 데옥시리보뉴클레오시드의 보호Protection of deoxyribonucleosides from enzymes that catalyze the early stages of degradation by 5'-o-acylation

이들 데이타는 데옥시 리보뉴클레오시드의 5'-o-아실화가 그들 분해의 초기 단계를 촉진시키는 효소로부터 그들을 보호함을 보여준다. 그래서, 아실화 뉴클레오시드의 뉴클레오시드 부분은 탈아실화가 일어날때까지 그대로 생체내에 남게될 것이다.These data show that 5'-o-acylation of deoxy ribonucleosides protects them from enzymes that promote the early stages of their degradation. Thus, the nucleoside portion of the acylated nucleoside will remain in vivo until deacylation occurs.

간추출물 내 아실화 데옥시리보뉴클레오시드의 탈아실화에 대한 실시예들Examples for deacylation of acylated deoxyribonucleosides in liver extracts

아실화 데옥시리보뉴클레오시드를, 다른 치환체를 갖는 유도체의 효소적 탈아실화 상대 속도를 평가하기 위해, 그리고 동일 치환체를 갖는 다른 뉴클레오시드가 비슷한 속도로 탈아실화되는지의 여부를 결정하기 위해 쥐의 간추출물로 배양시킨다. 본 발명의 유도체의 생체내 탈아실화는 모뉴클레오시드의 방출을 초래하며, 그리고나서 이는 세포로 이용될 수 있다.Acylated deoxyribonucleosides were tested in rats to assess the relative rates of enzymatic deacylation of derivatives with different substituents, and to determine whether other nucleosides with identical substituents were deacylated at similar rates. Incubate with liver extracts. In vivo deacylation of the derivatives of the present invention results in the release of monnucleosides, which can then be used as cells.

[실시예 12]Example 12

전체 쥐의 간을 인산염-완충 염수(간 그램당 10ml)로 균질화시키고 원심분리시킨다. 상등액을 간 그램당 50ml완충 최종 농도로 희석시키고, 아실화 데옥시리보뉴클레오시드 원액을 첨가하여 화합물이 100마이크로몰 농도로 존재하도록 한다. 100마이크로리터 부분 액을 주기적으로 제거하여 생성되는 유리 뉴클레오시드량을 시간의 함수로서 HPLC에 의해 측정한다.Whole rat livers are homogenized with phosphate-buffered saline (10 ml per gram liver) and centrifuged. The supernatant is diluted to 50 ml buffer final concentration per gram of liver and acylated deoxyribonucleoside stock is added to ensure that the compound is present at 100 micromolar concentration. The amount of free nucleosides produced by the periodic removal of 100 microliter aliquots is determined by HPLC as a function of time.

[표 2]TABLE 2

방출된 뉴클레오시드(n몰/밀리리터)Released nucleosides (n mol / milliliter)

이들 데이타는 간추출물내 4개 데옥시리보 뉴클레오시드 각각의 디-o-아세틸 유도체를 매우 비슷한 속도로 탈아실화시킴을 가리킨다. 비록 팔미토일 치환체가 아세테이트기보다 더 느린 속도로 쪼개진다할지라도, 5'-o-팔미토일유도체에 대해서도 또한 사실이다. 이는 o-치환 데옥시리보뉴클레오시드의 탈아실화 속도가 아실 치환체가 붙어있는 뉴클레오시드가 아니라 주로 아실 치환체 성질의 함수라는 것을 제시한다. 이는 얼마간의 치료 효과가 하나이상의 뉴클레오시드 유도체를 공투여했을 때만 얻어지기 때문에 발명의 실시예에서 중요하다. 만일 치료 혼합물내 다른 뉴클레오시드 탈아실화가 생체내 비슷한 속도로 일어난다면 뉴클레오시드의 최적 비율이 동시에 조직으로 전달되기 때문에 바람직하다. 짧은 사슬(아세틸)로 치환된 뉴클레오시드 대 긴사슬(팔미토일)지방산에 대한 탈아실화 속도에서의 커다란 변화는 다른 임상의 상황에서 요구되는 탈아실화 속도(또는 뉴클레오시드 전달 속도)에 다른 아실 치환체 선택을 위한 기회를 갖게 한다. 중간 길이 지방산 치환체(예컨데, 발레릴 및 옥타노일)는 더 짧거나 (아세테이트) 더 긴 (팔레테이트)치환체 보다 더 빠르게 쪼개진다.These data indicate that the de-o-acetyl derivatives of each of the four deoxyribo nucleosides in liver extracts deacylated at very similar rates. Although palmitoyl substituents split at a slower rate than the acetate group, the same is true for the 5'-o-palmitoyl derivatives. This suggests that the deacylation rate of o-substituted deoxyribonucleosides is primarily a function of acyl substituent properties, not the nucleosides to which acyl substituents are attached. This is important in the embodiments of the invention because some therapeutic effect is obtained only when co-administered one or more nucleoside derivatives. If other nucleoside deacylation in the therapeutic mixture occurs at similar rates in vivo, it is desirable because the optimal ratio of nucleosides is delivered to the tissue at the same time. Large changes in the deacylation rate for nucleosides substituted with short chain (acetyl) versus long chain (palmitoyl) fatty acids result in a different acyl to the deacylation rate (or nucleoside delivery rate) required in other clinical situations. It gives you the opportunity for substituent selection. Medium length fatty acid substituents (eg valeryl and octanoyl) split faster than shorter (acetate) or longer (palate) substituents.

이 동일한 간 추출물에서, 데옥시리보뉴클레오시드 그 자체는 2분내에 이노신 형성을 위해 탈아미노 작용에 의해 처음에는 빠르게 분해된다.In this same liver extract, deoxyribonucleosides themselves are initially degraded rapidly by deaminoation for inosine formation within 2 minutes.

(즉, 100마이크로몰 농도에서 데옥시아데노신은 완전하게 분해된다). 그러므로, 투여후, 본 발명의 o-아실화 데옥시리보뉴클레오시드는, 모데옥시리보뉴클레오시드 자체의 투여후 짧은 기간의 뉴클레오시드 유용성과 비교했을때, 보다 더 오랜 시간 동안 유리클레오시드를 서서히 방출하여 조직으로 제공한다는 것을 이해할 수 있다. 데옥시시티딘의 피리미딘 고리 또는 데옥시구아노신의 푸린 고리중 어느 하나의 1차 아민상에 있는 지방산은 간 효소에 의해 눈에 띄는 속도로 제거되지는 않는다.(Ie, deoxyadenosine is completely degraded at 100 micromolar concentrations). Therefore, after administration, the o-acylated deoxyribonucleosides of the present invention, when compared to the short-term nucleoside availability after administration of the modeoxyribonucleosides themselves, are free for longer periods of time. It can be understood that it is released slowly and provided to the tissue. Fatty acids on the primary amine of either the pyrimidine ring of deoxycytidine or the purine ring of deoxyguanosine are not removed at a noticeable rate by liver enzymes.

아실화 뉴클레오시드의 구강 투여 실시예들Oral Administration Examples of Acylated Nucleosides

아실화 뉴클레오시드의 구강 투여후 데옥시리보뉴클레오시드의 전달을 증명하기 위해, 혈장 티미딘 수준을 3', 5'-디-o-아세틸티미딘 또는 티미딘 자체 중 어느 하나의 구강 투여 후 측정한다.To demonstrate the delivery of deoxyribonucleosides after oral administration of acylated nucleosides, oral administration of plasma thymidine levels to either 3 ', 5'-di-o-acetylthymidine or thymidine itself After the measurement.

[실시예 13]Example 13

숫컷 F344 쥐(350 그램)를, 혈액 추출을 위해 만성의 경정맥 도뇨관으로 이식시키고, 이틀 동안 회복시킨다. 기초 혈액 시료를 취하고 나서, 티미딘 또는 3', 5'-디-o-아세틸티미딘(DAT) 0.7밀리몰을 위관 영양으로 투여한다. 혈액시료를 투여, 원심분리후 0.5, 1,2 및 4시간에서 회수시키고, 상청액(혈장)을 메탄올로 탈단백시킨다. 혈장시료내 티미딘 농도를 HPLC에 의해 UV흡광도 추적으로 결정한다.Male F344 rats (350 grams) are transplanted into chronic jugular catheter for blood extraction and recovered for two days. After taking a basal blood sample, 0.7 mmol of thymidine or 3 ', 5'-di-o-acetylthymidine (DAT) is administered by gavage. Blood samples are collected at 0.5, 1,2 and 4 hours after administration, centrifugation and the supernatant (plasma) is deproteinized with methanol. Thymidine concentration in plasma samples is determined by UV absorbance tracing by HPLC.

기초 혈장 티미딘 농도는 1마이크로몰이다. 티미딘의 다음 구강투여후, 혈장 티미딘 준위는 투여 후 1시간동안 최대 9마이크로몰에 도달하고 4시간 동안 기초 농도로 되돌아온다. 대조적으로 3', 5'-디-o-아세틸티미딘 등 몰 투여량의 구강 투여후에 혈장 티미딘 농도는 30초 내에 최대 80마이크로몰에 도달하고, 투여후 4시간 동안 기초 값이상으로 여전히 상승하고 있다.Basal plasma thymidine concentration is 1 micromolar. After the next oral administration of thymidine, the plasma thymidine level reaches a maximum of 9 micromoles for 1 hour after administration and returns to basal concentration for 4 hours. In contrast, after oral administration of molar doses such as 3 ′, 5′-di-o-acetylthymidine, plasma thymidine concentrations reach a maximum of 80 micromoles within 30 seconds and still rise above the baseline value for 4 hours after administration. Doing.

그래서, 디-o-아세틸티미딘의 구강 투여는(대조 데이타가 플롯된,) 제4도에서 보여주듯이 유도되지 않은 뉴클레오시드의 투여량 투여보다 더 많은 양의 티미딘을 조직으로(더긴 지속기간에 걸쳐) 전달한다.Thus, oral administration of di-o-acetylthymidine (to which control data are plotted) results in a greater amount of thymidine into the tissue (longer duration of administration than the dose administration of uninduced nucleosides, as shown in FIG. Deliver) over a period of time.

[임상 투여의 실시예들][Examples of Clinical Administration]

[방사선노출][Radiation exposure]

데옥시보뉴클레오시드의 아실 유도체를 방사선 피해 치료에 임상적으로 유용할 수 있는 3가지 상황은, 1) 핵 사고에서와 같이, 이온화 조사에 우발적으로 노출될때; 2) 방사선 사진술 조작 동안 X-방사선에 노출될때와; 3) 암의 방사선 치료에 노출될때이다.Three situations in which acyl derivatives of deoxybonucleosides may be clinically useful for the treatment of radiation damage include: 1) accidental exposure to ionization irradiation, such as in a nuclear accident; 2) during exposure to X-radiation during radiographic manipulation; 3) exposure to radiation therapy of cancer.

첫번째 경우에서, 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체는 비경구 주사제에 적합한 배합으로 투여되어져야만 하고, 그리고 나서 4개의 주요 데옥시리보뉴클레오시드 각각의 0.5 내지 2그램의 투여량으로 하루에 여러번 구강 투여된다. 뉴클레오시드 모두의 유도체가 공투여되는 것이 필수적이다.In the first case, the acyl deoxyribonucleoside derivatives must be administered in a formulation suitable for parenteral injection, and then orally several times a day at a dosage of 0.5 to 2 grams of each of the four major deoxyribonucleosides. Administered. It is essential that derivatives of both nucleosides are coadministered.

두번째 경우에서(진단에 쓸모있는 방사선 사진술동안 X-선 노출된), 아실 데옥시리보뉴클레오시드유도체를 노출 전 및 후에 경구적으로 제공한다.In the second case (X-ray exposed during diagnostic radiography useful), the acyl deoxyribonucleoside derivatives are given orally before and after exposure.

세번째 경우에 있어서, 암 방사선 치료 동안, 아실 리보뉴클레오시드 유도체는, 조사 동안 바람직하지 않지만 피할 수 없는 억압 후 뼈 골수 기능을 회복시키는데 특히 유용하다. 게다가, 신생물 조직이 아닌 정상조직으로 뉴클레오시드를 선택적으로 전달하기 위해 계획된 배합에서, 아실 뉴클레오시드 유도체는 방사선 치료의 치료 지수(도성에 대한 효력비)를 향상시킨다. 데옥시리보뉴클레오시드의 비슷한 투여량이 항신생물의 또는 항비루성의 화학요법에 의해 생긴 뼈 골수 억압을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다.In a third case, during cancer radiation treatment, acyl ribonucleoside derivatives are particularly useful for restoring bone marrow function after undesired but inevitable suppression during irradiation. In addition, in combinations designed to selectively deliver nucleosides to normal tissues rather than neoplastic tissues, acyl nucleoside derivatives improve the therapeutic index (potency to potency) of radiotherapy. Similar doses of deoxyribonucleosides can also be used to treat bone marrow suppression caused by anti-neoplastic or anti-insufficiency chemotherapy.

하기 실시예는 조사된 쥐 치료에 있어 본 발명의 잇점을 예시하는 것이다.The following examples illustrate the advantages of the present invention in the treatment of irradiated mice.

[방법][Way]

발브/C⁺쥐를 7.3라드/분(Rads/min) 투여량비로 감마 방사선(코발트 60)에 놓는다. 그 필드를 필드 균열성과 각 쥐에 대한 투여량 일정성을 확실히 하기 위해 프릭케(Fricke)방사량 측정으로 두번 측정한다. 15마리 쥐군이 675, 700, 725, 및 750R의 감마 방사선 총 투여량을 받는다.Valv / C ⁺ mice are placed in gamma radiation (cobalt 60) at a 7.3 Rads / min dose ratio. The field is measured twice by Fricke radiation measurements to ensure field cracking and dose uniformity for each rat. Fifteen rat groups receive total gamma radiation doses of 675, 700, 725, and 750R.

쥐를 4개의 치료군(각 방사선 투여량당 5마리 쥐로 구성)으로 분리시키는데, 각각 서로 다른 후속-방사선 치료를 받는다.Mice are divided into four treatment groups (consisting of five rats per radiation dose), each receiving different follow-up radiation.

제1군 : 0.9% 식염수(대조군);Group 1: 0.9% saline (control);

제2군 : 데옥시리보뉴클레오시드 혼합물(데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시티딘, 및 티미딘의 등몰 혼합물)Group 2: Deoxyribonucleoside mixtures (equal molar mixtures of deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxytidine, and thymidine)

제3군 : (유도되지 않은 뉴클레오시드 투여량과 등몰인), 데옥시 아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘 및 티미딘의 3,5'-디-o-파라미로일 유도체 혼합물Group 3: mixtures of 3,5'-di-o-paramyloyl derivatives of deoxy adenosine, deoxyguanosine, deoxycytidine and thymidine (equivalent to uninduced nucleoside dosages)

제4군 : 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘 및 티미딘의 5'-o-아세틸 유도체 혼합물(750R에서만 시험됨).Group 4: a mixture of 5'-o-acetyl derivatives of deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxycytidine and thymidine (tested on 750R only).

뉴클레오시드 또는 디-o-아세틸 유도체를 복강내 주사(8 마이크로몰/0.2 밀리리터 생리 식염수를 4일 동안 매일 3번(8시간마다) 투여; 방사선 조사 30분후 시작함)아에 의해 투여한다. 대조군내 쥐에 이와 동일한 스케쥴에 따라 0.2 밀리리터의 생리식염수 주사한다. 5'-o-팔미토일 뉴클레오시드 유도체를 투여받은 쥐에 방사선 조사후 4일동안 하루에 단 한번씩 8마이크로몰을 투여한다; 즉 이 쥐들은 유도되지 않은 또는 아세틸화 뉴클레오시드중 어느 하나를 받은 쥐에 주어진 뉴클레오시드 몰량의

만을 투여받는다.Nucleoside or di-o-acetyl derivatives are administered by intraperitoneal injection (8 micromoles / 0.2 milliliters of saline solution three times daily for four days (every 8 hours); beginning 30 minutes after irradiation). Rats in the control group are injected with 0.2 milliliters of saline according to this same schedule. Mice receiving the 5'-o-palmitoyl nucleoside derivatives received 8 micromoles only once a day for 4 days after irradiation; That is, these mice were given a molar amount of nucleosides given to mice that received either uninduced or acetylated nucleosides.

Receive only.

치사율을 30일동안 매일 조사한다.Examine the mortality rate daily for 30 days.

[결과 및 토의][Results and Discussion]

이런 균주의 쥐에 있어서 LD 50/30(방사선 조사후 30일 내 50% 사망율을 만드는 방사선 량)은 약 650R이다. 시험된 방사선 투여량에 있어서, 방사선 조사후 12 내지 20일에 치사가 일어났는데, 이는 치명적인 후-방사 뼈-골수 결함이 있다는데 그 특징이 있다.In rats of this strain, the LD 50/30 (the radiation dose that produces 50% mortality within 30 days of radiation) is about 650 R. For the tested radiation doses, lethality occurred 12-20 days after irradiation, characterized by a fatal post-radiation bone-bone marrow defect.

이 실험(675R)에서 시험된 가장 낮은 방사선량에서, 단지 식염수-처리 대조쥐의 20%만이 생존한다; 더 높은 방사선량에서는 생존한 대조 동물은 없었다(표 1). 데옥시리보뉴클레오시드의 후-방사선 투여는 대조군내 쥐에 비해 생존이 뚜렷하게 향상되지는 않는다. 이와는 대조적으로, 방사선 조사후 디-o-아세틸 데옥시리보뉴클레오시드로 처리된 동물은 데옥시보뉴클레오시드 또는 식염수(700R 내지 750R)중 어느하나가 주어진 동물에 치명적인 방사선 량에서도 생존했다. 또한, 5'-o-팔미토일 데옥시리보뉴클레오시드로 처리된 쥐는 처리되지 않는 쥐(750R)에 치명적인 방사선 량에서도 생존했다. 팔미토일 유도체(8 마이크로몰이 하루에 한번 투여됨)는 3배 더 높은 투여량의 디-o-아세틸 뉴클레오시드(8 마이크로몰이 하루에 3번 투여됨)으로 방사선 조사된 쥐에서와 적어도 동일하게 효과적인 쥐의 생존에 대한 향상을 보여준다.At the lowest radiation dose tested in this experiment (675R), only 20% of saline-treated controls survived; No control animals survived at higher radiation doses (Table 1). Post-radiation administration of deoxyribonucleosides does not significantly improve survival compared to mice in the control group. In contrast, animals treated with di-o-acetyl deoxyribonucleoside after irradiation survived at doses lethal to animals given either deoxybonucleoside or saline (700R-750R). In addition, mice treated with 5′-o-palmitoyl deoxyribonucleoside survived at doses lethal to untreated mice (750R). Palmitoyl derivatives (8 micromoles administered once a day) are at least the same as in mice irradiated with 3 times higher doses of di-o-acetyl nucleosides (8 micromoles administered 3 times a day) It shows an improvement on the survival of effective mice.

방사선 조사후 투여되었을때 생존을 향상시키는 시약은 조혈 간세포의 증식 및 분화를 향상시킴에 의해 생존을 향상시키는 것이다. 따라서, 본 발명의 뉴클레오시드 유도체는 임의 항신생물제로 처리된 후 발생되는 것과 같이 뼈 골수 손상의 다른 상황에서도 유용하게 사용될 수 있다.Reagents that improve survival when administered after irradiation are those that improve survival by enhancing the proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells. Thus, the nucleoside derivatives of the present invention may be usefully used in other situations of bone marrow damage as occurs after treatment with any anti-neoplastic agent.

[표 3]TABLE 3

잠재적인 치사 감마 방사선 조사후 30일간 생존하는 쥐의 백분율Percentage of mice surviving 30 days after potential lethal gamma irradiation

[창상 치유][Wound Healing]

피부 창상(수술의 절개 또는 우발적인 창상)의 치유를 촉진시키는데 있어, 연고로, 생부식성 마이크로 캡슐로 또는 창상 드레싱으로 결합된 것중 어느 하나로 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체를 국소적으로 적용하는 것이 최상이다. 국소적항생제를 공투여한다. 모든 4개 주요데옥시리보뉴클레오시드의 2 내지 20mg몰당량 혼합물을 창상 부위의 cm²당 적용하거나 또는 직선 절개 cm당 1 내지 10밀리그램을 적용한다. 특히, 창상 치유의 최초 상 개시를 촉진시킨다.In promoting the healing of cutaneous wounds (surgical incision or accidental wounds), it is best to topically apply the acyl deoxyribonucleoside derivatives either as ointments, as biocorrosive microcapsules or as combined with wound dressings. to be. Topical antibiotics are coadministered. A 2-20 mg molar equivalent mixture of all four major deoxyribonucleosides is applied per cm ² of the wound site or 1-10 milligrams per cm of straight incision. In particular, it promotes initial phase initiation of wound healing.

[간 재생][Live play]

데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체는 손상된 또는 질환중인 간의 재생을 증진시키는데 특히, 간 일부의 수술에 의한 제거후 재성장을 가속시키는 유용하다. 이 경우에 있어서, 유도체의 구강 투여는 각 뉴클레오시드의 0.2 내지 2그램의 몰당량에 해당하는 투여량에서 바람직하다. 모든 4개 주요 데옥시리보뉴클레오시드 유도체가 공투여됨이 중요하다.Acyl derivatives of deoxyribonucleosides are useful for enhancing the regeneration of damaged or diseased livers, especially to accelerate regrowth after surgical removal of parts of the liver. In this case, oral administration of the derivative is preferred at doses corresponding to a molar equivalent of 0.2 to 2 grams of each nucleoside. It is important that all four major deoxyribonucleoside derivatives are coadministered.

Claims

하기 일반식의 2'-데옥시아데노신의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :Acyl derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof of 2'-deoxyadenosine of the general formula:

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 (unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니딘, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트리오닌, 세린, 히드로시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnidine, histidine, lysine, An amino acid selected from the group consisting of arginine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, trionine, serine, hydrociproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine valine, L-type of alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) An acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ is acetyl unless R ₃ is H Can be.

제1항에 있어서, R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에서 유도되고, R₂가 H 또는 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에 유도되며, R₃가 H이거나 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산에서 유도되는, 2'-데옥시데노신의 아실 유도체.The compound of claim 1, wherein R ₁ is derived from an unisolated fatty acid having 6-16 carbon atoms, R ₂ is derived from H or an unisolated fatty acid having 6-16 carbon atoms, and R ₃ is H or acidic. Or an acyl derivative of 2′-deoxydenosine, derived from an amino acid having a basic side chain.

하기 일반식의 2'-데옥시구아노신의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :Acyl derivatives or pharmaceutically acceptable salts of 2'-deoxyguanosine of the general formula:

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 페닐알라닌, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트리오닌, 세틴, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군으로 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니며, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, phenylalanine, histidine, lysine, arginine, Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, trionine, cetin, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 An acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R _2, and R ₃ are not all H, R ₃ is not H, and R ₁ and / or R ₂ are acetylyl Can be.

제3항에 있어서, R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않는 지방산에서 유도된 아실기이며, R₂가 H이거나 산성이나 염기성 측쇄가 있는 아미노산이나 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에서 유도된 아실기이며, R₃가 H 또는 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산에서 유도되는 아실기인, 2'-데옥시구아노신의 아실 유도체.4. A non-isolated acyl group according to claim 3, wherein R ₁ is an acyl group derived from an unseparated fatty acid having 6-16 carbon atoms, wherein R ₂ is H or an amino acid having an acidic or basic side chain or an unseparated 6-16 carbon atoms. An acyl derivative of 2'-deoxyguanosine, which is an acyl group derived from a fatty acid and R ₃ is an acyl group derived from H or an amino acid having an acidic or basic side chain.

하기 일반식의 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :Acyl derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof of 2'-deoxycytidine of the general formula:

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않는 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시 프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니며, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unseparated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, Amino acids selected from the group consisting of aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 It is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having a carbon atom, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, R ₃ is not H, and R ₁ and / or R ₂ may be acetyl.

제5항에 있어서, R₁이 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에서 유도된 아실기이며, R₂가 H 또는 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에서 유도된 아실기이며, R₃가 H 또는 산성 또는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산에서 유도되는 아실기인, 2'-데옥시시티딘의 아실 유도체.6. The compound of claim 5, wherein R ₁ is an acyl group derived from unseparated fatty acids having 6-16 carbon atoms, R ₂ is H or an acyl group derived from unseparated fatty acids having 6-16 carbon atoms, Acyl derivative of 2'-deoxycytidine, wherein R ₃ is an acyl group derived from H or an amino acid having an acidic or basic side chain.

하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :Acyl derivatives of 2′-deoxythymidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

상기식에서, R₁은 (a) 18-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산 (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닐, 글루타민산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₂및 R₃는 H이다.Wherein R ₁ is (a) an unisolated fatty acid having 18-22 carbon atoms (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginyl, glutamic acid, asparagine acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, An acyl group derived from an amino acid selected from the group consisting of proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 carbon atoms And R ₂ and R ₃ are H.

하기 일반식의, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 :Acyl derivatives of 2'-deoxythymidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula:

상기식에서, R₁은 H이고, R₂는 (a) 3-13 또는 15-22개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 H이다.Wherein R ₁ is H and R ₂ is (a) an unbranched fatty acid having 3-13 or 15-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid , An amino acid selected from the group consisting of cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 carbon sources Is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having a rule, and R ₃ is H.

제8항에 있어서, R₂가 16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에 유도된 아실기인, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체.The acyl derivative of 2'-deoxythymidine according to claim 8, wherein R ₂ is an acyl group derived from an unseparated fatty acid having 16 carbon atoms.

상기식에서, R₁및 R₂는 같거나 다르고 각각은 수소 또는 (a) 5-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시르롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군으로 선택된 아미노산, (c) 니코틴 산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실 산에서 유도된 아실기이고, R₃는 H이다.Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 5-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid , An amino acid selected from the group consisting of cysteine, threonine, serine, hydroxyrrolin, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 Is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having 3 carbon atoms, and R ₃ is H.

제10항에 있어서, R₁및 R₂가 같거나 다르고, 각각 6-16개 탄소원자를 갖는 분지되지 않는 지방산에서 유도된 아실기인, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체.The acyl derivative of 2'-deoxythymidine according to claim 10, wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and are acyl groups derived from unbranched fatty acids each having 6-16 carbon atoms.

상기식에서, R₁및 R₂는 같거나 다르고, 각각은 (a) 2-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민 산, 아스파라긴 산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴 산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기로서, 단, R₁및 R₂는 모두 상기 (a) 및 (b)로부터 선택되지 않으며, R₃는 본질적으로 무독성인, 임의 치환된 벤조일이나 헤테로시클릭 카르복실산으로부터 유도된 아실기이다.Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each is (a) an unisolated fatty acid having 2-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, Amino acids selected from the group consisting of cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 carbon sources As an acyl group derived from a dicarboxylic acid having a substituent, provided that R ₁ and R ₂ are not both selected from (a) and (b) above and R ₃ is essentially non-toxic, optionally substituted benzoyl or heterocy. It is an acyl group derived from click carboxylic acid.

제12항에 있어서, R₁및 R₃중 어느 하나가 6-16개 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산에서 유도된 아실기이고, R₃는 니코틴산, 벤조산 또는 파라-아미노벤조산에서 유도된 아실기인, 2'-데옥시티미딘의 아실 유도체.The compound of claim 12, wherein any one of R ₁ and R ₃ is an acyl group derived from an unisolated fatty acid having 6-16 carbon atoms, and R ₃ is an acyl group derived from nicotinic acid, benzoic acid or para-aminobenzoic acid. Acyl derivatives of 2'-deoxythymidine.

상기식에서 R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 H이거나 카르복실산에서 유도된 아실기이며, 단, 상기 화합물군 각각에 대한 상기 치환체 R₁, R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is H or an acyl group derived from a carboxylic acid, provided that at least one of the substituents R ₁ , R ₂ and R ₃ for each compound group is It is not hydrogen.

하기식의 화합물 또는 이것의 제약학적 허용염과 제약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 조성물.A composition comprising a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 Is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ is acetylyl unless R ₃ is H Can be.

제14항에 있어서, WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티오트레이톨, 글루타티온 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아미드, 5-히드록시트립타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀, PSK, 렌티난, 쉬쪼필린, 로덱스만, 레반, 만노짐, MVE-2, MNR, MMZ. IL-1 TNF, 흉선 인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시디 디스뮤타제, 카탈라아제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타 케로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌 블루 및 PABA에서 선택된 최소한 하나의 방사능 보호 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체가 포함되는 조성물.The method of claim 14, wherein WR-2721, NAC, DDC, cysteamine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine dithiothreitol, glutathione 2-mercaptoethanesulfonic acid, WR-1065, nicotinamide, 5- Hydroxytrytamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, glucan, GLP / B04, GLP / B05, OK-432, biosteam, PSK, lentinane, schiuppilin, rodex only, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ. IL-1 TNF, thymus factor TF-5, glutathione peroxidase, superoxydidismutase, catalase, glutathione reductase, glutathione transferase, selenium, CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta keloten At least one radioprotective compound selected from prostaglandins, tocopherols, methylene blue and PABA and a pharmaceutically acceptable carrier.

제14항, 또는 제24항에 있어서, 액체, 현탁액, 정제, 당의 정(dragee), 주사용액, 국소용액 또는 좌약의 형태인 조성물.A composition according to claim 14 or 24 in the form of a liquid, suspension, tablet, sugar dragee, injectable solution, topical solution or suppository.

제14항에 있어서, 상기 화합물을 0-50몰% 포함하는 조성물.The composition of claim 14 comprising 0-50 mole% of said compound.

제17항에 있어서, 상기 화합물을 25몰%로 포함하는 조성물.18. The composition of claim 17 comprising 25 mole percent of said compound.

제14항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 스킨 로션.Skin lotion containing an effective amount of the composition according to claim 14.

제19항에 있어서, 상기 조성물이 0.1-5중량%로 존재하는 스킨 로션.20. The skin lotion of claim 19, wherein the composition is present at 0.1-5% by weight.

제14항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 생부식성(bioerodible) 마이크로캡슐.Bioerodible microcapsules containing an effective amount of the composition according to claim 14.

제21항에 있어서, 상기 생부식성 마이크로캡슐이 폴리락테이트 및 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 구성된 조성물.The composition of claim 21, wherein the biocorrosive microcapsules consist of a polymer selected from the group consisting of polylactate and lactate-glycolate copolymers.

하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실유도체의 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계로 구성된, 상기 사람을 제외한 동물의 조직에다 외인성 데옥시리보뉴클레오시드를 전달시키는 것을 향상시키는 방법.A method for improving the delivery of exogenous deoxyribonucleosides to tissues of non-human animals, comprising administering to a non-human animal an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleoside of the formula:

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세릴, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 도는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, seryl, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 Is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ is acetylyl unless R ₃ is H Can be.

하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여함으로써 조직에 대한 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성(bioavailabillity)을 증가시크는 것으로 구성되는, 상기 사람들을 제외한 동물의 대사 기능을 지지함으로서 상기 사람을 제외한 동물 조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법.Increasing the bioavailabillity of deoxyribonucleosides to tissues by administering an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleosides of the following formula to animals other than humans, A method of treating physiological or pathological conditions of animal tissues other than humans by supporting metabolic functions.

사람을 제외한 동물에게 제14항에 다르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 방사선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing cell damage due to radiation, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 14.

사람을 제외한 동물에게 제14항의 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cell damage due to sunlight, comprising administering the composition of claim 14 to an animal other than a human.

사람을 제외한 동물에게 제19항의 스킨로션의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 방사선 또는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cell damage due to radiation or sunlight, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the skin lotion of claim 19.

사람을 제외한 동물에게 제14항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 돌연변이 유발물질-유도세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing mutagen-induced cell damage, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 14.

사람을 제외한 동물에게 제14항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성된, 손상된 조직의 치유를 향상시키는 방법.A method for improving the healing of damaged tissue, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 14.

제29항에 있어서, 상기 손상된 조직이 피부 창상인 방법.The method of claim 29, wherein the damaged tissue is a skin wound.

제29항에 있어서, 상기 손상된 조직이 화상을 입은 조직인 방법.The method of claim 29, wherein the damaged tissue is burned tissue.

제29항에 있어서, 상기 손상된 조직이 질환중이거나 손상된 간 조직인 방법.The method of claim 29, wherein the damaged tissue is diseased or damaged liver tissue.

제29항에 있어서, 상기 손상된 조직이 심근경색의 결과로 손상된 심장근인 방법.The method of claim 29, wherein the damaged tissue is damaged myocardium as a result of myocardial infarction.

제29항에 있어서, 상기 손상된 조직이 골수인 방법.The method of claim 29, wherein said damaged tissue is bone marrow.

제29항에 있어서, 상기 방법이 조혈을 향상시키는 방법.The method of claim 29, wherein the method enhances hematopoiesis.

사람들을 제외한 동물에게 하기식의; 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 위장관을 통해 데옥시 리보뉴클레오시드의 수송을 향상시키고 그럼으로써, 상기 데옥시리보뉴 클레오시드의 생유용성을 향상시키는 방법.To animals other than people of the formula: A method of enhancing the transport of deoxy ribonucleosides through the gastrointestinal tract, and thereby enhancing the bioavailability of the deoxyribonucleoside, comprising administering an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleoside.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranchde) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranchde fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 Is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ is acetylyl unless R ₃ is H Can be.

하기식의 화합물 또는 이것의 제약학적 허용가능한 염과 제약학적 허용가능한 담체로 구성된 조성물.A composition comprising a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 페닐 알라닌, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, phenylalanine, histidine, An amino acid selected from the group consisting of lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alinine, and glycine, (c) nicotinic acid, or ( d) an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ unless R ₃ is H May be acetyl.

제37항에 있어서, WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티오트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술포산, WR-1065, 니코틴아민, 5-히드록시트립타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀, PSK, 렌티난, 쉬쪼필린, 로덱스만, 레반, 만노짐, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선 인자 TF-5, 글루타티온, 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 카탈라아제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn아세테이트, 비타민 A, 베타 케로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌 블루 및 PABA에서 선택된 최소한 하나의 방사능 보호 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체가 포함되는 조성물.38. The composition of claim 37 comprising: WR-2721, NAC, DDC, cysteamine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine dithiothritol, glutathione, 2-mercaptoethanesulfoic acid, WR-1065, nicotinamine, 5-hydroxytryptamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, glucan, GLP / B04, GLP / B05, OK-432, biosteam, PSK, lentinane, schiphylline, rodex Mann, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, Thymus Factor TF-5, Glutathione, Peroxidase, Superoxide Dismutase, Catalase, Glutathione Reductase, Glutathione Transferase, A composition comprising at least one radioprotective compound selected from selenium, CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta kelotene, prostaglandin, tocopherol, methylene blue and PABA and a pharmaceutically acceptable carrier.

제37항, 또는 제48항에 있어서, 액체, 현탁액, 정제, 당의정(dragee), 주사용액, 국소용액 또는 좌약의 형태인 조성물.49. The composition of claim 37 or 48, in the form of a liquid, suspension, tablet, dragee, injectable solution, topical solution or suppository.

제37항에 있어서, 상기 화합물을 0-50몰%로 포함하는 조성물.The composition of claim 37 comprising 0-50 mole% of said compound.

제40항에 있어서, 상기 화합물을 25몰%로 포함하는 조성물.41. The composition of claim 40, comprising 25 mole percent of said compound.

제37항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 스킨 로션.Skin lotion containing an effective amount of the composition according to claim 37.

제42항에 있어서, 상기 조성물이 0.1-5중량%로 존재하는 스킨 로션.43. The skin lotion of claim 42, wherein the composition is present at 0.1-5% by weight.

제37항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 생부식성(bioerodible) 마이크로캡슐.Bioerodible microcapsules containing an effective amount of the composition according to claim 37.

제44항에 있어서, 상기 생부식성 마이크로캡슐이 폴리락테이트 및 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 구성된 조성물.45. The composition of claim 44, wherein said biocorrosive microcapsules consist of a polymer selected from the group consisting of polylactate and lactate-glycolate copolymers.

하기의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실유도체의 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계로 구성된, 상기 사람을 제외한 동물의 조직에다 외인성 데옥시리보뉴클레오시드를 전달시키는 것을 향상시키는 방법.A method for enhancing the delivery of exogenous deoxyribonucleosides to tissues of an animal other than a human, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the acyl derivative of deoxyribonucleoside described below.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니턴, 페닐 알라닌, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소투신, 투신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitone, phenylalanine, histidine , An amino acid selected from the group consisting of lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isotoxin, toxin, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, provided that R ₁ , R _2, and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R unless R ₃ is H ₂ may be acetyl.

하기식의 데옥시리보류클레오시드의 아실 유도체 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여함으로써 조직에 대한 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성(bioavailability)을 증가시키는 것으로 구성되는, 상기 사람을 제외한 동물의 대사 기능을 지지함으로써 상기 사람을 제외한 동물 조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법.Metabolism of non-human animals, consisting of increasing the bioavailability of deoxyribonucleosides to tissues by administering an effective amount of an acyl derivative of deoxyriboleucleoside of the following formula to non-human animals A method of treating physiological or pathological conditions of animal tissues other than the human by supporting function.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은(unbranched) 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 페닐 알라닌, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unbranched fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, phenylalanine, histidine, Amino acids selected from the group consisting of lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, allin L, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) an acyl group derived from a dicarboxylic acid having ₃ to ₂₂ carbon atoms, provided that R ₁ , R _2, and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R unless R ₃ is H ₂ may be acetyl.

사람을 제외한 동물에게 제37항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 방사선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing cell damage due to radiation, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 37.

사람을 제외한 동물에게 제37항의 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 태양광선으로 인한 세포 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing solar cell damage caused by sunlight, comprising administering the composition of claim 37 to an animal other than a human.

사람을 제외한 동물에게 제42항의 스킨로션의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 방사선 또는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cell damage due to radiation or sunlight, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the skin lotion of claim 42.

사람을 제외한 동물에게 제37항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 돌연변이 유발물질-유도세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing mutagen-induced cell damage, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 37.

사람을 제외한 동물에게 제37항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성된, 손상된 조직의 치유를 향상시키는 방법.A method for improving the healing of damaged tissue, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 37.

제52항에 있어서, 상기 손상된 조직이 피부 창상인 방법.The method of claim 52, wherein the damaged tissue is a skin wound.

제52항에 있어서, 상기 손상된 조직이 화상을 입은 조직인 방법.The method of claim 52, wherein the damaged tissue is burned tissue.

제52항에 있어서, 상기 손상된 조직이 질환중이거나 손상된 각 조직인 방법.The method of claim 52, wherein the damaged tissue is diseased or damaged each tissue.

제52항에 있어서, 상기 손상된 조직이 심근경색의 결과로 손상된 심장근인 방법.The method of claim 52, wherein the damaged tissue is damaged myocardium as a result of myocardial infarction.

제52항에 있어서, 상기 손상된 조직이 골수인 방법.The method of claim 52, wherein said damaged tissue is bone marrow.

제52항에 있어서, 상기 방법이 조혈을 향상시키는 방법.The method of claim 52, wherein said method enhances hematopoiesis.

사람을 제외한 동물에게 하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 위장관을 통해 데옥시 리보 뉴클레오시드의 수송을 향상시키고 그럼으로써, 상기 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성을 향상시키는 방법.Enhancing the transport of deoxyribonucleosides through the gastrointestinal tract, consisting of administering to a non-human animal an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleosides of the formula How to improve bioavailability.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시 프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아니노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, Ananoic acid selected from the group consisting of aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alinine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3- An acyl group derived from a dicarboxylic acid having 22 carbon atoms, provided that R ₁ , R _2, and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ are acetyl if R ₃ is not H have.

제60항에 있어서, WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민, 디티오트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술폰산, WR-1065, 니코틴아민, 5-히드록시트립타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀, PSK, 렌티난, 쉬쪼필린, 로덱스만, 레반, 만노짐, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선 인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스 뮤타제, 카탈라이제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타 케로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌 블루 및 PABA에서 선택된 최소한 하나의 방사능 보호 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체가 포함되는 조성물.61. The composition of claim 60 comprising: WR-2721, NAC, DDC, cysteamine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine, dithiothritol, glutathione, 2-mercaptoethanesulfonic acid, WR-1065, nicotinamine, 5-hydroxytryptamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, glucan, GLP / B04, GLP / B05, OK-432, biosteam, PSK, lentinane, schiphylline, rodex Mann, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, Thymus Factor TF-5, Glutathione Peroxidase, Superoxide Dismutase, Catalase, Glutathione Reductase, Glutathione Transferase At least one radioprotective compound selected from selenium, CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta kerotene, prostaglandin, tocopherol, methylene blue and PABA and a pharmaceutically acceptable carrier.

제60항, 또는 제61항에 있어서, 액체, 현탁액, 정제, 당의정(dragee), 주사용액, 국소용액 도는 좌약의 형태인 조성물.62. The composition of claim 60, or 61, in the form of a liquid, suspension, tablet, dragee, injectable solution, topical solution or suppository.

제60항에 있어서, 상기 화합물을 0-50몰%로 포함하는 조성물.61. The composition of claim 60, comprising 0-50 mole% of said compound.

제63항에 있어서, 상기 화합물을 25몰%로 포함하는 조성물.64. The composition of claim 63, comprising 25 mole percent of said compound.

제60항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 스킨 로션.A skin lotion containing an effective amount of the composition according to claim 60.

제65항에 있어서, 상기 조성물이 0.1-5중량%로 존재하는 스킨 로션.66. The skin lotion of claim 65, wherein the composition is present at 0.1-5% by weight.

제60항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 생부식성(bioeroodible) 마이크로캡슐.A bioeroodible microcapsule containing an effective amount of a composition according to claim 60.

제67항에 있어서, 상기 생부식성 마이크로캡슐이 폴리락테이트 및 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 구성된 조성물.68. The composition of claim 67, wherein said biocorrosive microcapsules consist of a polymer selected from the group consisting of polylactate and lactate-glycolate copolymers.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시 프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, An amino acid selected from the group consisting of aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, allinine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 An acyl group derived from a dicarboxylic acid having 4 carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ may be acetyl if R ₃ is not H .

하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 사람을 제외한 동물에 투여함으로써 조직에 대한 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성(bioavailability)을 증가시키는 것으로 구성되는, 상기 사람을 제외한 동물의 대사 기능을 지지함으로써 상기 사람을 제외한 동물 조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법.Metabolism of non-human animals, consisting of increasing the bioavailability of deoxyribonucleosides to tissues by administering an effective amount of the acyl derivatives of deoxyribonucleosides of the following formula to non-human animals A method of treating physiological or pathological conditions of animal tissues other than the human by supporting function.

사람을 제외한 동물에게 제60항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 방사선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cell damage due to radiation, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 60.

사람을 제외한 동물에게 제60항의 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cellular damage due to sunlight, comprising administering the composition of claim 60 to an animal other than a human.

사람을 제외한 동물에게 제65항의 스킨로션의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 방사선 또는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.66. A method for treating or preventing cell damage due to radiation or sunlight, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the skin lotion of claim 65.

사람을 제외한 동물에게 제60항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 돌연변이 유발물질-유도세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing mutagen-induced cell damage, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 60.

사람을 제외한 동물에게 제60항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성된, 손상된 조직의 치유를 향상시키는 방법.A method for enhancing the healing of damaged tissue, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 60.

제75항에 있어서, 상기 손상된 조직이 피부 창상인 방법.77. The method of claim 75, wherein said damaged tissue is a skin wound.

제75항에 있어서, 상기 손상된 조직이 화상을 입은 조직인 방법.76. The method of claim 75, wherein the damaged tissue is burned tissue.

제75항에 있어서, 상기 손상된 조직이 질환중이거나 손상된 간 조작인 방법.76. The method of claim 75, wherein the damaged tissue is diseased or damaged liver manipulation.

제75항에 있어서, 상기 손상된 조직이 심근경색의 결과로 손상된 심장근인 방법.76. The method of claim 75, wherein the damaged tissue is damaged myocardium as a result of myocardial infarction.

제75항에 있어서, 상기 손상된 조직이 골수인 방법.77. The method of claim 75, wherein said damaged tissue is bone marrow.

제75항에 있어서, 상기 방법이 조혈을 향상시키는 방법.76. The method of claim 75, wherein said method enhances hematopoiesis.

사람을 제외한 동물에게 하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 위장관을 통해 데옥시리보뉴클레오시드의 수송을 향상시키고 그럼으로써, 상기 데옥시리보뉴클레오시드의 생 유용성을 향상시키는 방법.Enhancing the transport of deoxyribonucleosides through the gastrointestinal tract, consisting of administering an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleosides of the formula How to improve bioavailability.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 같거나 다르고 각각은 수소이거나 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시 프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, R₁, R₂및 R₃가 모두 H는 아니며, R₃가 H가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸일 수 있다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, Amino acids selected from the group consisting of aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 It is an acyl group derived from a dicarboxylic acid having a carbon atom, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and when R ₃ is not H, R ₁ and / or R ₂ may be acetyl.

하기식의 화합물 또는 이것의 제약학적 허용가능한 염과 제약학적 허용 가능한 담체로 구성된 조성물.A composition comprising a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 서로 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, 이때 R₁, R₂및 R₃는 모두 H가 아니며, R₃가 수소가 아니면, R₁및/또는 R₃는 아세틸이고, 또한Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different from each other and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 An acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R _2, and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₃ are acetyl unless R ₃ is hydrogen And also

-R₁이 아실기이고, R₂및 R₃가 수소이면, R₁은 16개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기가 아니고,When R ₂ is an acyl group and R ₂ and R ₃ are hydrogen, R ₁ is not an acyl group derived from an unseparated fatty acid having 16 carbon atoms,

-R₂가 아실기이고, R₁및 R₃가 수소이면, R₂는 14개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기가 아니고,When R ₁ is an acyl group and R ₁ and R ₃ are hydrogen, R ₂ is not an acyl group derived from an unseparated fatty acid having 14 carbon atoms,

-R₁및 R₂가 각각 아실기이고, R₃이 수소이면, R₁및 R₂모두는 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기가 아니고,When R ₁ and R ₂ are each acyl groups and R ₃ is hydrogen, then both R ₁ and R ₂ are not acyl groups derived from unseparated fatty acids having 3 or 4 carbon atoms,

-R₁, R₂및 R₃가 각각 아실기이면, R₃는 실질적으로 무독성인 임의의 치환 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산으로부터 유도된 아실기이고, R₁및 R₂는 각각 2개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기임을 조건으로 한다.When R ₁ , R ₂ and R ₃ are each acyl groups, R ₃ is an acyl group derived from any substituted benzoyl or heterocyclic carboxylic acid which is substantially nontoxic, and R ₁ and R ₂ are each two carbon sources Condition that it is an acyl group derived from an unbranched fatty acid having a valence.

제83항에 있어서, WR-2721, NAC, DDC, 시스테아민, 2-머캅토에탄올, 머캅토에틸아민 디티오트레이톨, 글루타티온, 2-머캅토에탄술포산, WR-1065, 니코틴아민, 5-히드록시트립타민, 2-베타-아미노에틸-이소티오우로늄-Br-Hbr, 글루칸, GLP/B04, GLP/B05, OK-432, 비오스팀, PSK, 렌티난, 쉬쪼필린, 로덱스만, 레반, 만노짐, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, 흉선 인자 TF-5, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 카탈라아제, 글루타티온 리덕타제, 글루타티온 트랜스퍼라제, 셀레늄, CdCl₂, MnCl₂, Zn 아세테이트, 비타민 A, 베타 케로텐, 프로스타글란딘, 토코페롤, 메틸렌 블루 및 PABA에서 선택된 최소한 하나의 방사능 보호 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체가 포함되는 조성물.84. The composition of claim 83 comprising: WR-2721, NAC, DDC, cysteamine, 2-mercaptoethanol, mercaptoethylamine dithiothritol, glutathione, 2-mercaptoethanesulfoic acid, WR-1065, nicotinamine, 5-hydroxytryptamine, 2-beta-aminoethyl-isothiouronium-Br-Hbr, glucan, GLP / B04, GLP / B05, OK-432, biosteam, PSK, lentinane, schiphylline, rodex Mann, Levan, Mannozym, MVE-2, MNR, MMZ, IL-1, TNF, Thymus Factor TF-5, Glutathione Peroxidase, Superoxide Dismutase, Catalase, Glutathione Reductase, Glutathione Transferase, Selenium At least one radioprotective compound selected from CdCl ₂ , MnCl ₂ , Zn acetate, vitamin A, beta kelotene, prostaglandin, tocopherol, methylene blue and PABA and a pharmaceutically acceptable carrier.

제83항, 또는 제94항에 있어서, 액체, 현탁액, 정제, 당의정(dragee), 주사용액, 국소용액 또는 좌약의 형태인 조성물.95. The composition of claim 83 or 94 in the form of a liquid, suspension, tablet, dragee, injectable solution, topical solution or suppository.

제83항에 있어서, 상기 화합물을 0-50몰%로 포함하는 조성물.84. The composition of claim 83, comprising 0-50 mole% of said compound.

제86항에 있어서, 상기 화합물을 25몰%로 포함하는 조성물.87. The composition of claim 86, comprising 25 mole percent of said compound.

제83항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 스킨로션.A skin lotion containing an effective amount of the composition according to claim 83.

제88항에 있어서, 상기 조성물이 0.1-5중량%로 존재하는 스킨로션.89. The skin lotion of claim 88, wherein said composition is present at 0.1-5% by weight.

제83항에 따르는 조성물의 유효량을 함유하는 생부식성(bioerodible) 마이크로캡슐.84. A bioerodible microcapsule containing an effective amount of a composition according to claim 83.

제90항에 있어서, 상기 생부식성 마이크로캡슐이 폴리락테이트 및 락테이트-글리콜레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 중합체로 구성된 조성물.91. The composition of claim 90, wherein said biocorrosive microcapsules consist of a polymer selected from the group consisting of polylactate and lactate-glycolate copolymers.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 서로 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알라닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, 이때 R₁, R₂및 R₃는 모두 H가 아니며, R₃가 수소가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸이고, 또한Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different from each other and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , Amino acids selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alanine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3 An acyl group derived from a dicarboxylic acid having -22 carbon atoms, provided that R ₁ , R ₂ and R ₃ are not all H, and R ₁ and / or R ₂ are acetyl unless R ₃ is hydrogen And also

-R₁, R₂및 R₃가 각각 아실기이면, R₃는 실질적으로 무독성인 임의의 치환벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산으로부터 유도된 아실기이고, R₁및 R₂는 각각 2개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기임을 조건으로 한다.When R ₁ , R ₂ and R ₃ are each acyl groups, R ₃ is an acyl group derived from any substituted benzoyl or heterocyclic carboxylic acid which is substantially nontoxic, and R ₁ and R ₂ are each two carbon sources Condition that it is an acyl group derived from an unbranched fatty acid having a valence.

하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실유도체 유효량을 사람을 제외한 동물에게 투여함으로써 조직에 대한 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성(bioavailability)을 증가시키는 것으로 구성되는, 상기 사람을 제외한 동물의 대사기능을 지지함으로써 상기 사람을 제외한 동물조직의 생리학적 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법.Metabolism of animals other than humans, consisting of increasing the bioavailability of deoxyribonucleosides to tissues by administering an effective amount of acyl derivatives of deoxyribonucleosides of the following formula to non-human animals A method of treating physiological or pathological conditions of animal tissues other than the human by supporting function.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 서로 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 (a) 3-22개의 탄소원자를 갖는 분리되지 않은 지방산, (b) 오르니틴, 카르니틴, 히스티딘, 리진, 아르기닌, 글루타민산, 아스파라긴산, 시스테인, 트레오닌, 세린, 히드록시프롤린, 프롤린, 티로신, 이소루신, 루신, 발린, 알리닌의 L형, 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, (c) 니코틴산, 또는 (d) 3-22개 탄소원자를 갖는 디카르복실산에서 유도된 아실기이고, 단, 이때 R₁, R₂및 R₃는 모두 H가 아니며, R₃가 수소가 아니면, R₁및/또는 R₂는 아세틸이고, 또한Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different from each other and each is hydrogen or (a) an unisolated fatty acid having 3-22 carbon atoms, (b) ornithine, carnitine, histidine, lysine, arginine , An amino acid selected from the group consisting of glutamic acid, aspartic acid, cysteine, threonine, serine, hydroxyproline, proline, tyrosine, isoleucine, leucine, valine, alinine, and glycine, (c) nicotinic acid, or (d) 3-22 and the acyl group derived from a dicarboxylic acid having carbon atoms, with the proviso that, where R _1, R ₂ and R ₃ are not all the H, R ₃ is not a hydrogen, R ₁ and / or R ₂ is Acetyl, and also

사람을 제외한 동물에게 제93항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 방사선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method of treating or preventing cell damage due to radiation, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition of claim 93.

사람을 제외한 동물에게 제83항의 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.84. A method of treating or preventing solar cell damage caused by sunlight comprising administering the composition of claim 83 to an animal other than a human.

사람을 제외한 동물에게 제98항의 스킨로션의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 방사선 또는 태양광선으로 인한 세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.99. A method of treating or preventing cell damage due to radiation or sunlight, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the skin lotion of claim 98.

사람을 제외한 동물에게 제83항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 돌연변이 유발물질-유도세포 손상을 치료 또는 예방하는 방법.A method for treating or preventing mutagen-induced cell damage, comprising administering to a non-human animal an effective amount of a composition according to claim 83.

사람을 제외한 동물에게 제83항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 구성된, 손상된 조직의 치유를 향상시키는 방법.84. A method for improving the healing of damaged tissue, comprising administering to a non-human animal an effective amount of the composition according to claim 83.

제98항에 있어서, 상기 손상된 조직이 피부 창상인 방법.99. The method of claim 98, wherein said damaged tissue is a skin wound.

제98항에 있어서, 상기 손상된 조직이 화상을 입은 조직인 방법.99. The method of claim 98, wherein said damaged tissue is burned tissue.

제98항에 있어서, 상기 손상된 조작이 질환중이거나 손상된 간 조직인 방법.99. The method of claim 98, wherein said damaged manipulation is diseased or damaged liver tissue.

제98항에 있어서, 상기 손상된 조직이 심근경색의 결과로 손상된 심장근인 방법.99. The method of claim 98, wherein the damaged tissue is damaged myocardium as a result of myocardial infarction.

제98항에 있어서, 상기 손상된 조직이 골수인 방법.99. The method of claim 98, wherein said damaged tissue is bone marrow.

제98항에 있어서, 상기 방법이 조혈을 향상시키는 방법.99. The method of claim 98, wherein said method enhances hematopoiesis.

사람을 제외한 동물에게 하기식의 데옥시리보뉴클레오시드의 아실 유도체 유효량을 투여하는 것으로 구성되는, 위장관을 통해 데옥시리보뉴클레오시드의 수송을 향상시키고 그럼으로써, 상기 데옥시리보뉴클레오시드의 생유용성을 향상시키는 방법.Enhancing the transport of deoxyribonucleosides through the gastrointestinal tract, consisting of administering an effective amount of an acyl derivative of deoxyribonucleosides of the formula How to improve bioavailability.

-R₁, R₂및 R₃가 각각 아실기이면, R₃는 실질적으로 무독성인 임의의 치환 벤조일 또는 헤테로시클릭 카르복실산으로부터 유도된 아실이고, R₁및 R₂는 각각 2개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 지방산으로부터 유도된 아실기임을 조건으로 한다.When R ₁ , R ₂ and R ₃ are each acyl groups, R ₃ is acyl derived from any substituted benzoyl or heterocyclic carboxylic acid which is substantially non-toxic, and R ₁ and R ₂ each represent two carbon atoms. Subject to acyl groups derived from unbranched fatty acids having.