KR920004935B1 - N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-디멕토시 페닐알킬-N'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물로서 항궤양 작용을 갖는 N-디메톡시 페닐알킬-N'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, m은 1 내지 5의 정수이고, R은 수소, C1-3의 저급알킬그룹이며, R1은 수소, C1-3의 저급알킬그룹, 아릴그룹, 모노 또는 디메톡시페닐알킬(알킬은 C1-3의 저급알킬)그룹이다.
항궤양작용을 갖는 약물은 크게 나눠 위산의 활성을 감소시키거나 위산에 대한 점막의 방어력을 증가시키는 약물로 분류되며, 첫째, 위산의 활성을 감소시키는 약물의 종류에는, a) 분비된 위산을 중화시켜주는 제산제(대표적인 약물로서 Aluminium hydroxide, magnesium silicate, Aluminium phosphate, Magnesium hydroxide 등이 있다), b)히스타민 H2-수용체와 결합하여 위산분비를 억제시켜주는 H2-수용체 길항제(Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Zaltidine, Nizatidine 등이 있다), c) 위점막의 M1-muscarine receptor에 선택적으로 결합하여 위산분비를 억제시켜 주는 항무수카린제(Pirenzepine, Darenzepine, Telenzepine 등이 있다), d)가스트린 수용체 길항제(Proglumide) 및 , e) 위액분비에 관여하는 효소인 H+/K+-ATPase의 작용을 차단시켜주는 H+/K+-ATPase 억제제(Omeprazole, Picartamide, Picoprazole) 등이 있고, 둘째, 위점막의 방어력을 강화시켜 궤양을 치료할 수 있는 약물로는, 위점막의 방어점막생성을 자극하는 제제(Carbenoxolone), 담즙과의 단백성 착제를 형성, 궤양부위에 결합하여 위산에 대한 보호작용을 함으로써 치료효과를 얻는 제제(Sucralfate, Tripotassium dicitrato bismuth)등이 알려져 있다.
이들중, 현재까지 알려진 H2-수용체 길항제는 크게 다섯가지의 기본 모핵구조를 갖는 화합물로 분류될 수 있는데,
1) Cimetidine과 같이 simple heterocyclic side chain을 갖는 화합물,
2) Ranitidine과 같이 aminomethyl-substituted aryl-side chains을 갖는 화합물,
3) Tiotidine과 같이guanido-substituted heterocyclic side chains을 갖는 화합물,
4) Phenylformamidine 유도체
5)Biheteroyclic 유도체로 나눌 수 있으며,
이들 공지의 H2-수용체 길항제는 탁월한 효과가 있는 반면, 몇가지 부작용(설사, 근육통, 어지러움, 여성형유방, 간장애, 임포텐스 등)이 알려져 있고 작용시간이 길어짐에 따라 저산증을 유발하는 등의 문제점이 있어 새로운 유도체의 개발이 요되고 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 Phenylformamidine 구조를 모핵으로 하는 신규 화합물로서 H2-수용체 길항제에 속하며, 항궤양효과가 우수하고 부작용이 적고 작용시간이 적절한 특장점을 지니고 있다.
지금까지 알려진 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 물질로서는 미국특허 제4,386,099호, 유럽특허 제131,973호 및 국내 대응특허로서 특허공고 제88-1317호에 기재된 하기 구조식을 갖는 치환된 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 화합물이 이미 공지되어 있는데,
Figure kpo00002
(상기식에서, R, R1및 R3는 같거나 다르며, 수소원자 또는 저급알킬 그룹이고, R2는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알킬그룹, 시아노그룹, 하이드록실그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환족 알킬그룹, 비이사이클그룹, 아르알킬 또는 아릴그룹(할로겐, 메틸, 메톡시 또는 메틸렌디옥시 그룹에 의해 임의로 치환된) 또는 헤테로원자를 더 함유할 수도 있는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클알킬 또는 헤테로사이클 그룹이다.
상기 인용특허에서는, 명세서중 R2가 아르알킬인 경우, 벤질그룹으로 한정하고 있어, 결국 모노메톡시벤질로 치환된 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체가 공지되어 있을뿐이며, 본 발명의 화합물은 N-디메톡시 페닐알킬-N'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체이어서 공지화합물과는 구조가 다르며 공지된 화합물에 비래 더욱 우월한 약물학적 효과를 지니고 있다.
본 발명에서, "C1-3의 저급알킬그룹"은 메틸, 에틸, 푸로필기를 뜻하며, "아릴"은 페닐, 토릴, 나프틸기를 뜻한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며 경구투여가 보다 바람직하다. 본 발명의 화합물은 유리염기나 그의 약물학적으로 허용 가능한 염으로써 사용되며, 이들은 의약품 제조에 사용될 수 있는 담체나 희석제와 함께 의학적 또는 약제학적 조성물로서 투여된다. 허용가능한 염으로는 염삼염 등 무기산염 또는 유기산염 등을 들수 있다.
본 발명의 의학적 조성물은 캡술형이나 정제형으로 투여하는 것이 바람직하나 지속적으로 방출되는 제제, 당의제제, 시럽제, 주사제 등의 통상의 약제학적으로 허용가능한 제제로서 제형화하여 투여할 수 있다. 1일 허용 가능한 용량은 10mg 내지 2000mg이며, 제형별 용량단위는 10mg내지 1000mg이고, 바람직하게는 30mg내지 200mg을 함유하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
Figure kpo00003
본 발명에 따른 상기 화합물에 대하여 위액분비억제효과 및 산배출효과 및 인도메타신에 의하여 유발된 궤양억제효과를 시험하였으며 그 시험방법 및 결과는 다음과 같다.
1)위액분비 억제작용(The inhibition rate on the gastric seoretion):
* 실험동물 : Spraque-Dowly계 웅성 rat를 삼육실험 동물연구센타에서 구입하여 약 1주일간 예비사육후 체중이 170-220g이 되는 것을 실험에 사용하였다.
* 실험방법 : Rat를 먼저 24시간 절식시킨 후(물은 자유로이 공급), 에텔로 마취시켜 개복수술을 시행한다. 위를 꺼내 위에서 십이지장으로 가는 유문부를 봉합사로 결찰한 다음 약물을 십이지장내로 투여한다. 약물은 증류수에 용해시키는 것을 원칙으로 하되, 그렇지 않은 경우는 현탁시켜 사용하였다. 유문부를 결찰한 6시간 후에 위를 적출하여 위액을 채취하여 3,500rpm에서 10분간 원심분리하여 그 ml수를 측정해 체중에 위한 개체차를 보정하기 위해 체중 100g당에 대한 위액량(gastric volume)으로 산출하였다. (표1)
* 실험기기 : HIMAC Centrifuge SCR 20 BB(HITACHI, Japan)
[표 1]
Figure kpo00004
* : 평균치 ±표준오차(S.E.)
Figure kpo00005
: P〈0.01에서 대조군과 유의성 있음.
Figure kpo00006
: P〈0.05에서 대조군과 유의성 있음.
2)산도저하작용(Acid output) :
*방법은 1)과 같고, 채취한 위액 중 2ml를 취해 0.02N-NaOH로 pH 7.0까지 적정하여 체중 100g당 1시간당의 산도로 하였다.(표2)
[표 2]
Figure kpo00007
3)인도메타신에 대한 항궤양 작용(The inhibition rate indomethacin induced gastric ulcer) :
* 실험방법 : 랏트를 24시간 절식시킨 후(물은 자유로이 공급)먼저 약물을 경구투여하고, 10분 후에 인도메타신 25mg/kg(1% CMC에 현탁)을 피하 투여 하였다. 6시간 후에 랏트를 치사시키고 위를 적출하여 위액을 뽑아낸 다음 2% 포르말린액 약 13ml을 위 내에 주입하고, 또 2% 포르말린액에 약 10분간 침적시킨 후에 위의 대만부위에서 길게 절개하여 현미경으로 위선부에 발생한 궤양부위의 길이를 측정하여 미란계수(erosion index)로 하였다 (표 3). 약물을 경구투여시 파모티딘. 시메티딘 및 본 발명 실시예 1의 화합물(1)은 모두 물에 난용성이라 1% CMC에 현탁시켜 사용하였다.
[표 3]
Figure kpo00008
4)급성독성시험
* 실험방법 : 체중이 20-25g되는 ICR계 암, 수 마우스를 사육실에서 예비사육한 후 암, 수 각각 5마리씩 10마리를 한 군으로하여 실험전에 3-4시간 절식시킨 후 약물을 경구투여한다. 본 발명 실시예 1의 화합물(1)은 물에 난용성이라 1% CMC에 현탁시켜 용량별로 경구투여하고 2주간 동안 사료와 물을 자유로이 공급하면 일반상태를 확인한다. LD 50은 반수의 동물이 사망하는 용량으로 하고, Litchfield-Wilcoxon법에 의해 계산했다.
* 결과 :본 발명 실시예 1의 화합물(1)의 LD 50은 5092mg/kg이었다. (화합물(1) LD 50=5092mg/kg 마우스, 경구).
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 N-디메톡시 페닐알킬-N'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체는 다음과 같은 방법에 의하여 제조된다.
[방법 1]
Figure kpo00009
(상기식에서, m, R 및 R1의 정의는 전기한 바와 같다.)
일반식(Ⅲ)의 N-시아노-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]아미딘을 물이나 알콜, 또는 물과 알콜의 혼합용매중에서 현탁시킨 후, 동물량의 일반식(Ⅱ)의 3,4-디메톡시페닐 알킬아민을 가하고, 아미딘 결정이 녹을때까지 상온에서 계속 교반한다. 반응종류 후 생성된 용액에 활성탄을 처리하여 여과하고 용매를 제거한 후 오일상의 잔사를 메타놀과 같은 알콜에 용해시키고 에틸에테르를 가하여 일반식(Ⅰ)의 화합물의 결절을 얻는다. 필요시 얻어진 결정을 무수에탄올이나 아세톤에 용해시킨 후 염산가스를 통과시키면 염산염의 형태로 얻을 수 있다.
[방법 2]
Figure kpo00010
(상기식에서, m, R 및 R1의 정의는 전기한 바와 같다.)
일반식(Ⅳ)의 3,4-디메톡시페닐알킬아미드를 무수벤젠이나 키실렌용액중에서 오염화인을 사용하여 동몰량의 일반식(Ⅴ)의 이미다졸릴페닐아민과 80-100℃에서 반응시키고, 생성된 고체를 알카리용액으로 중화시킨후 클로로포름등의 유기용매로 추출하고, 오일상의 잔사를 에틸에테르와 클로로포롬 등으로 결정화하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 방법은 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명될 것이며, 이들 실시예로 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘의 제조방법.
N-시아노-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘 8.36그람(0.04몰)을 메탄올 100밀리리터에 현탁시킨다. 여기에 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 7.33그람(0.04몰)을 상온에서 적가한 후 아미딘 결정이 녹을때까지 상온에서 계속 교반한다. 반응종료후 생성된 용액에 활성탄을 넣어 수분간 교반한 뒤 여과하고 여액을 감압 농축시킨다. 오일상 잔사를 메탄올에 녹인후 에틸에테르를 가하여 표제 화합물 8.4그람을 얻는다.
생성된 결정을 무수에탄올이나 아세톤에 녹이고 냉각상태에서 건조된 염산가스를 통과하여 표제화합물의 염산염을 얻는다.
* 수율:60%
* 성상 및 융점 : 백색결정, 120℃-130℃
* 1H NMR(DMSO-d6) δ2.72(2H,t,-CH2-), δ3.35(2H,q,-CH2-), δ3.5(1H,br.S,-NH-),δ3.68, δ3.71(6H,S,-OCH3), δ6.82(2H,S,imidazole-H), δ6.7, δ7.5(7H, aromat.-H).
* IR(KBr) -C=N-(1640cm-1), -NH-(3200cm-1)
[실시예 2]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[5-메틸-4-(이미다졸-4-일)페닐]-3,4-디메톡시페닐 아세트아미딘의 제조방법.
오염화인 5.8그람(0.028몰)을 건조한 키실렌 50미리리터에 녹인후 N-[ 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3,4-디메톡시페닐아세트아미드 10.2그람(0.028몰)을 50℃에서 1시간 교반한다. 이 용액에 5-메틸-4-(4-아미노페닐)이미다졸 4.7그람(0.027몰)을 서서히 넣은 후 90-100℃에서 3시간 교반한다. 상온으로 냉각하여 키실렌을 제거하고 남은 결정을 암모니아수에 완전히 용해하고 다량의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 물과 포화 소금물로 세척후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축시킨다.
오일상 잔사를 에틸에테르와 클로로프롬으로 결정화하여 표제화합물 4.2그람을 얻는다.
* 수율:30%
* 성상 및 융점:백색결정, 170℃
* 1H NMR(CDCl3), δ1.8(3H,S,-CH3), δ3.05(6H,m,-CH2CH2-), δ3.86,δ4.0(14H,S,-OCH3,-CH2-),δ4.65(1H,S,-NH-), δ6.85(1H,S,imidazole-H), δ6.95, δ7.3(10H, aromat.-H).
* IR(KBr)-NH-(3500cm-1), -C=N-(1600cm-1)
[실시예 3]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[4-이미다졸-4-일)페닐]푸로피온 아미딘의 제조방법.
오염화인 3.5그람을 건조한 벤젠 50미리리터에 녹인후 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]프로피온아미드 4그람을 넣고 50℃에서 1시간 교반한다. 이 용액에 4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸 2.8그람을 서서히 넣은 후 환류하에서 3시간 교반한다. 상온으로 냉각하여 벤젠을 제거하고 남은 결정을 20% 암모니아수에 완전히 용해하고 다량의 콜로로포름으로 추출한뒤, 클로로포름층을 물과 포화소금물로 세척후 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축하고, 오일상 잔사를 클로로포름으로 결정화하여 표제화합물 1.5그람을 얻는다.
[실시예 4]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[(이미다졸-4-일)페닐]-벤즈아미딘의 제조방법.
오염화인 3.5그람을 건조벤젠 50미리리터에 녹인 후 N-[2-(3,4-디메톡시 페닐)에틸]벤즈아미드의 5그람을 넣고 50℃에서 한시간 교반한다. 이 용액에 4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸 2.9그람을 서서히 넣은후 3시간 환류, 교반한다. 상온으로 냉각하여 벤젠을 제거하고 남은 결정을 20%암모니아에 완전히 용해하고 다량의 클로로포름을 추출한 뒤, 클로로포름층을 물과 포화소금물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압농축시킨다. 오일상 잔사를 에틸에테르와 클로로포름으로 결정화하여 표제화합물 1.9그람을 얻는다.
[실시예 5]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[5-메틸-4-(이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘의 제조방법.
N-시아노-N'-[5-메틸-4-(이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘 4그람(0.0177몰)을 물 20밀리리터에 현탁시킨다. 여기에 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 6.3그람(0.035몰)을 상온에서 적가한 후 아미딘 결정이 녹을때까지 상온에서 계속 교반한다. 생성된 오일층을 에틸아세테이트 적당량으로 추출한 후, 물로 수회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압증류하여 잔류물을 얻는다. 생성된 잔류물을 n-헥산과 아세톤을 결정화한 후, 여과하고 상온에서 건조시켜 표제화합물 3.8그람을 얻는다.
* 수율:60%
* 성상 및 융점:백색결정, 170℃
* 1H NMR(DMSO-d6) δ2.35(S,3H,CH3), δ2.84(t,2H,CH2), δ3.55(t,2H,CH2), δ3.80(S,6H,-OCH3), δ6.85(S,2H,aromat.), δ6.84, δ7.0(s,2H, arom a t.).δ7.22(S,1H,imidazole-H), δ7.52-7.68(m,4H, aromat.)
[실시예 6]
N-[2-(3,4-디메톡시 페닐)에틸]-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]부티라미딘의 제조방법.
N-시아노-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]부티라미딘 1그람(0.004몰)을 메탄올 20미리리터에 현착시킨 후, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 0.87그람(0.0048몰)을 적가한다. 혼합용액을 10시간 정도 환류시켜 반응을 종결시키고(TLC로 확인), 용매를 제거한 후, 잔류물을 관 크로마토그라프(디클로로메탄 ; 메탄올=9:1)를 통과시켜 표제화합물 0.627그람을 얻는다.
* 수율:40%
* 융점:70℃
표제화합물을 아세톤에 녹인 후 말레인산을 가하여 염의 형태로 제조한다.
* 융점:155℃
[실시예 7]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]아세타미딘의 제조방법.
N-시아노-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]아세타미딘 4.5그람(0.02몰)을 메탄올 25미리리터에 현탁시키고, 여기에 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 7.25그람(0.04몰)을 적가한다. 현탁액을 1야 환류시키고 실온까지 냉각시킨 후 용매를 증발제거시킨다. 잔류물을 관 크로마토그라프(용매:에틸아세테이드:메탄올=3:1)를 통과시켜 표제화합물 2.9그람을 얻는다.
* 수율:40%
* 융점:70℃-75℃
* 1H NMR(CDCl3) δ1.85(s,3H,CH3), δ2.84(t,2H,CH2), δ3.55(t,2H,CH2), δ3.80(S,6H,-OCH3), δ6.85(S,2H,aromat.), δ6.84, δ7.0(s,2H, aromat.).δ7.22(S,1H,imidazole-H), δ7.52-7.7(m,4H, aromat.)

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염
    Figure kpo00011
    상기식에서, m은 1 내지 5의 정수이고, R은 수소, C1-3의 저급알킬그룹이며, R1은 수소, C1-3의 저급알킬그룹, 아릴그룹, 모노 또는 디메톡시페닐알킬(알킬은 C1-3의 저급알킬)그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]포름아미딘인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N'-[5-메틸-4-(이미다졸-4-일)페닐]-3,4-디메톡시페닐 아세트아미딘인 화합물.
  4. 일반식(Ⅲ)의 N-시아노-N'-[4-(이미다졸-4-일)페닐]아미딘과 일반식(Ⅱ)의 3,4-디멕톡시 페닐 알킬아민을 상온에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, m,R 및 R1의 정의는 전기한 바와 같다.
  5. 일반식(Ⅳ)의 3,4-디멕톡시 페닐알킬 아미드와 일반식(Ⅴ)의 이미다졸릴페닐아민을 오염화인 80-100℃에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    m,R 및 R1의 정의는 전기한 바와 같다.
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