KR920002128B1 - 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 항-궤양제로 유용한 피리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
항-궤양 활성을 갖는 피리딘 유도체로는 미합중국 특허 제4,255,431호(일본국 특허 공개 제141783/79호) 및 미합중국 특허 제4.472,409호(일본국 특허 공개 제135881/83)등에 기재된 것이 공지되어 있다.
그러나, 이들 공지의 화합물은 산 분비억제 작용을 가지고 있으나 그의 위점막 보호작용이 불충분하므로 항 궤양제로는 불만족 스럽다. 그외에도, 이들 화합물은 불안정하고 쉽게 분해되는 물리-화학적 특성의 결점을 갖고 있다.
위궤양은 염산 및 펩신과 같은 공격인자와 점액분비 및 점액혈류와 같은 방어인자 사이의 불균형에 의해 발생되는 것이라 생각된다. 그러므로, 위산 분비억제 작용 및 강화된 위점막 보호작용을 모두 갖는 약제가 필요하다.
본 발명자들은 우수한 위산 분비 억제작용, 위점막 보호작용 및 항-궤양 작용을 갖는 항-궤양제를 제조하기 위해 광범위한 연구를 하였다. 그결과, 특정의 피리딘 유도체가 상기 목적에 부합된다는 것을 발견하고, 더 연구하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 (1) 하기 일반식(I)의 피리딘 유도체 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염
Figure kpo00001
(상기식에서 R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로 메틸이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 메틸이며, R4는 C2-5 플루오르화 알킬이고, n은 0 또는 1이다) 및 (2) 하기 일반식(II)의 화합물을하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물을 산화시킴을 특징으로 하는 화합물(I) 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염의 제조방법.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(상기식중, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와같고, X1및 X2중의 하나는 SH이고, 다른 하나는 이탈기이다)에 관한 것이다.
상기 일반식에서, R4로 표시되는 C2∼5플루오르화 알킬기는 예를들면 2,2,2-트리플루오로 에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로 프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로 프로필, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 및 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타 플루오로 펜틸이다.
상기에 일반식에서, 이탈기 X1및 X2의 예를들면 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 반응성 에스테르화 히드록시기(예, 페닐술포닐옥시 또는 토실옥시와 같은 아릴술포닐옥시, 메탄술포닐옥시와 같은 C1∼4알킬 술포닐옥시 또는, 디페닐포스포릴옥시, 디벤질포스포릴옥시 또는 디-C1∼4알킬포스포릴옥시(예, 디메틸 포르포릴옥시)와 같은 유기 포스포릴옥시)가 있다.
R1은 4- 또는 5-위치, 바람직하게는 5-위치에 위치할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 중에서 설파이드 유도체(I)(n=0)는 화합물(II)를 화합물(III)과 반응 시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 염기 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 염기는 예를들면 알칼리금속 수소화물(예, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨); 알칼리금속(예, 금속나트륨); 소듐 알콜레이트(예, 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드); 알칼리금속 탄산염(예, 탄산칼륨 및 탄산나트륨); 및 유기아민(예, 트리에틸아민)이다.
반응에 사용된 용매는 예를들면 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 및 디메틸포름아미드이다. 반응에 사용된 염기의 양은 보통 동량보다 약간 과량이지만, 대량으로 사용할 수도 있다. 특히, 약 1∼10당량, 더 바람직하게는 약 1∼4당량이다. 반응온도는 보통 약 0℃∼ 사용된 용매의 비점, 더 바람직하게는 약 20℃∼약 80℃이다. 반응시간은 약 0.1∼24시간, 더 바람직하게는 약 0.5∼2시간이다.
또한, 본 발명의 목적 화합물중에서 술피닐 유도체(I)(n=1)는 화합물(I)(n=0)을 산화 시킴으로써 제조될 수 있다. 여기에 사용된 산화제는 예를 들면 과산(예, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산 및 퍼말레산), 또는 소듐 브로마이트 또는 소듐 히포클로라이트 또는 과산화수소이다. 반응에 사용된 용매는 예를들면 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름 및 디클로로메탄), 에테르(예, 테트라히드로푸란 및 디옥산), 아미드(예, 디메틸 포름아미드), 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 t-부탄올) 또는 물이며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 산화제는 화합물(I)(n=0)에 대해 거의 등량 또는 약간 과량을 사용하는 것이 바람직하다.
특히, 약 1∼3당량, 더 바람직하게는 약 1∼1.5당량이다. 반응 온도는 빙냉하의 온도∼사용된 용매의 비점, 보통 빙냉하의 온도∼실온, 더 바람직하게는 약 0℃∼10℃이다. 반응시간은 보통 약 0.1∼24시간, 더 바람직하게는 약 0.1∼4시간이다.
상기 반응에 의해 제조된 목적 화합물(I)은 재결정 및 크로마토그래피와 같은 공지방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
본발명의 화합물(I)은 공지 방법에 의해 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 포스페이트, 니트레이트, 설페이트, 아세테이트 및 시트레이트와 같은 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염으로 전환될 수 있다.
화합물(I)중에서, n=0인 것은 안정한 염을 형성하며, n=1인 것은 불안정하지만 수용액으로 존재할 수 있다.
출발물질(III)의 제조방법은 다음과 같다.
방법 1)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
일반식(IV)의 니트로 화합물[식중, R2및 R3는 상기에 정의한 바와같다]을 염기 존재하에 알콜 유도체 R4OH(V)[식중, R4는 상기에 정의한 바와 같다]와 반응시켜 일반식(VI)의 알콕시유도체[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]를 수득한다. 염기는 예를들면, 알칼리금속(예, 리튬, 소듐 및 포타슘); 알칼리금속 수소화물(예, 수소화나트륨 및 수소화칼륨); 알콜레이트(예, 포타슘 t-부톡시드 및 소듐 프로폭시드); 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소(예, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨); 또는 알칼리 수산화물(예, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)이다. 반응에 사용된 용매는 R4OH 그자체 이외에도 예를들면 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸케톤과 같은 케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸인산 트리마이드이다. 반응온도는 빙냉온도∼사용된 용매의 비점 근처에서 적당히 선택된다. 반응시간은 보통 약 1∼48시간이다.
이렇게 수득된 화합물(VI)를 아세트산 무수물 단독 또는 황산 또는 퍼클로르산과 같은 무기산과 함께 존재하여 가열(약 80∼120℃)하여 일반식(VII)의 2-아세톡시메틸피리딘 유도체[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]를 수득한다. 반응시간은 보통 약 0.1∼10시간이다.
그리고, 화합물(VII)를 알칼리 가수분해하여 일반식(VIII)의 2-히드록시 메틸피리딘 유도체[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]를 수득한다. 알칼리는 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산 나트륨이다. 반응에 사용된 용매는 예를들면 메탄올, 에탄올 및 물이다. 반응 온도는 보통 약 20℃∼60℃이다. 반응시간은 0.1∼2시간 범위이다.
화합물(VIII)를 염소화제(예, 티오닐클로라이드) 또는 에스테르화제(예, 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔 술포닐클로라이드와 같은 유기술폰산클로라이드, 또는 디페닐 포스포릴클로라이드와 같은 유기인산클로라이드)와 더 반응시켜 화합물(III)을 수득한다. 반응에 사용된 염소화제의 양은 보통 화합물(VIII)에 대해 동량∼과량이다. 반응에 사용된 용매는 예를들면 클로로포름, 디클로로메탄 및 테트라클로로 에탄이다. 반응 온도는 보통 약 20℃∼80℃이고, 반응시간은 0.1∼2시간이다.
반응에 사용된 유기 술폰산클로라이드 또는 유기인산클로라이드의 양은 보통 등량∼약간 과량이며, 반응은 보통 염기 존재하에 수행된다. 염기는 예를들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민과 같은 유기염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기염기이다. 반응에 사용된 염기의 양은 보통 등량∼약간 과량이다. 반응에 사용된 용매는 예를들면 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소 또는 아세토니트릴이다. 반응온도는 보통 빙냉하의 온도∼사용된 용매의 비점이다. 반응시간은 보통 수분∼수시간이다. 이렇게 제조된 화합물(III)을 즉시 화합물(II)과 반응시키는 것이 바람직하다.
방법 2)
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상술한 방법 1)과 유사한 방법에 의해 일반식(IX)의 화합물[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]을 일반식(X)의 화합물[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]로 전환시킨다.
그리고, 화합물(X)를 디메틸 설페이트로 메틸화하여 일반식(XI)의 화합물[식중, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다]을 수득한다. 반응은 보통 용매없이 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 100℃∼120℃이고, 반응시간은 약 0.1∼4시간이다.
또한, 화합물(XI)를 메탄올 중에서 과황산암모늄 또는 기타 과황산염과 같은 래디칼원과 반응시켜 상술한 화합물(VIII)를 수득한다. 반응 온도는 약 20℃∼80℃이고, 반응시간은 약 0.5∼4시간이다.
본 발명의 화합물의 약학적 작용을 하기에 설명한다.
위궤양의 모델로, 억제 및 물-침습유도 궤양, 인도 메타신 유도 궤양 및 에탄올 유도 위점막 병변을 사용한다. 그러나, 사람의 위궤양을 흉내낸 모델로, 인도메타신유도 위강 궤양이 ＂가스트로엔테롤로지(Gastroenterology)＂(Satoh et al. 81, p. 719,1981)에 보고되어 있으며, 이는 실험적 모델로 상당히 가치가 있다. 그러므로, 상술한 문헌의 궤양 모델에 대해 목적 화합물(I) 및 대표적 공지 화합물의 항 궤양 작용 데이타는 다음과 같다.
실험방법 :
7주된 스프래그-다울리 수컷쥐는 24시간 동안 단식시킨다. 이들의 위에 위 튜브를 사용하여 시험화합물을 투여한다. 30분후에 인도메타신 30mg/kg을 피하 투여한다. 인도메타신 투여후 30∼90분 동안, 이들 쥐를 차우펠릿(Japan Clea. CE-2)에 자유롭게 출입시킨다. 인도메타신 투여 5시간후, 1ml의 1% 에반스블루를 꼬리 정맥을 통해 쥐에 주사하고, 이들 쥐를 이산화탄소 기체로 희생시킨다. 식도의 하부 및 십이지장과 함께 위를 제거한다. 식도를 클립으로 막고, 십이지장을 통해 10ml의 1% 포르말린 용액을 위에 주입한 다음, 십이지장을 클립으로 막는다. 위를 1% 포르말린 용액에 담근다. 15분후, 큰 만곡을 따라 위를 절개한다. 위강 점막에 있는 병변의 넓이를 사각세극 격자 아이피스(x10)를 갖는 해부 현미경으로 측정한다. 각 쥐의 병변의 총합을 측정하는 각 군당의 평균치를 계산한다. 각군의 평균치와 대조군의 평균치 차이를 기준으로 억제율을 결정한다. 인도메타신중의 시험 화합물을 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시키고, 2ml/kg 부피로 투여한다.
실험결과 :
Figure kpo00009
Figure kpo00010
*1. 미합중국 특허 제4,255,431호(일본국 특허 공개 제141783/1979호)의 실시예 23에 기재된 화합물.
*2. 미합중국 특허 제4,472,409호(일본국 특허 공개 제135881/1983호)의 실시예 3에 기재된 화합물.
a) 1군에 6마리의 쥐를 사용하고, 각 시험 화합물을 1, 3, 10 및 30mg/kg량으로 투여하여 ID50을 결정한다.
상기 데이타에서 볼 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 공지 화합물에 비해 약 1.5∼20배 또는 그 이상의 월등한 항 궤양 작용을 갖는다. 그외에도, 본 발명의 화합물(I)은 위산 분비 억제작용, 위점막 보호작용 및 궤양 예방작용이 우수하다.
본 발명의 화합물(I)의 독성에 대해 언급하면, 항궤양 실험에 사용된 화합물(R1=H, R2=CH3, R3=H, R4=CH2CF2CF3, n=1)을 2000mg/kg 양으로 생쥐에 경구 투여하였을 때조차도 치명적 효과가 나타나지 않았으므로, 화합물(I)은 독성이 매우 낮다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 항궤양 작용, 위산 분비 조절작용 및 위점막 보호작용을 가지며, 독성이 낮고, 화합물질로서 비교적 안정하다. 그러므로, 본 발명의 화합물(I)은 포유동물(예, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 고양이 및 인간)의 소화궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양) 및 위염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)을 포유동물의 소화 궤양 치료를 위한 항궤양제로 사용할때, 약학적으로 수용할 수 있는 담체, 부형제, 희석제등과 제제한 캡슐, 정제, 과립등의 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.01∼30mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.1∼3mg/kg이다.
어떤경우, 본 발명의 화합물(I)(n=0)을 화합물(I)(n=1)을 제조하기 위한 출발물질로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 출발 화합물의 제조방법 및 본 발명의 화합물(I)의 제조방법은 특히 하기의 참고예 및 실시예에 의해 설명된다.
[참고예 1]
2,2,3,3-테트라플루오로 프로판올(10ml)에 2,3-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드(2g)을 용해시킨다. 이 용액에 포타슘 t-부톡시드(1.6g)을 실온에서 조금씩 가한다. 혼합물을 80∼90℃에서 22시간 동안 가열한다. 반응 용액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 농축물을 실리카겔(70g) 컬럼에 크로마토그래피한다. 메탄올-클로로포름(1 : 10)으로 용출을 수행하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침상의 2,3-디메틸-4-(2,2,3,3-테트라플루오로 프로폭시)피리딘-1-옥시드 2.6g을 수득한다.
융점 138∼139℃
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(VI)를 화합물(IV)로부터 제조한다.
Figure kpo00011
[참고예 2]
2,3-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드(2.0g), 메틸에틸케톤(30ml), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올(3.05ml), 무수탄산칼륨(3,29g) 및 헥사메틸인산트리아미드(2.07g)의 혼합물을 교반하면서 70∼80℃에서 4.5일간 가열하고, 불용물을 여과한다. 여과액을 농축하고, 농축물에 물을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 황산 마그네슘에 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔(50g)의 컬럼에 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올(10 : 1)으로 용출한 후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침상의 2,3-디메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥시드 2.4g을 수득한다. 융점 148∼149℃
상기와 유사한 방법에 의해, 출발 화합물(IV)로부터 화합물(VI)를 제조한다.
Figure kpo00012
[참고예 3]
아세트산 무수물(8ml)에 2,3-디메틸-4-(2,2,3,3-테트라 플루오로프로폭시)피리딘-1-옥시드(2.6g)을 용해시킨 용액에 진한 황산(2방울)을 가한다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 여기에 물(5ml)에 용해시킨 수산화나트륨(1.2g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 농축한다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔(50g)의 컬럼에 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 용출한후 이소프로필에테르로 재결정하여 황색 결정의 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,3,3-테트라플로오로프로폭시)피리딘 1.6g을 수득한다. 융점 67∼68℃
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(VI)로부터 화합물(VIII)를 제조한다.
Figure kpo00013
[참고예 4]
2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올(10g)에 용해시킨 3,5-디메틸-4-니트로피리딘-1-옥시드(2.0g)의 용액에 포타슘 t-부톡시드(2g)을 0℃에서 15분간 조금씩 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고, 셀라이트로 여과한다. 여과액을 실리카겔(80g)의 컬럼에 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산(1 : 1) 및 20% 메탄올-에틸아세테이트로 용출시킨후, 에테르-헥산으로 재결정하여 결정상의 3,5-디메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타 플루오로프로폭시)피리딘-1-옥시드 2.6g을 수득한다. 융점 89∼91℃
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(IX)로부터 화합물(X)를 제조한다.
Figure kpo00014
[참고예 5]
3,5-디메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-1-옥시드(2.5g) 및 디메틸 설페이트(1ml)의 혼합물을 120℃에서 30분간 가열하고, 메탄올(12.5ml)을 가한다. 이 혼합물에 물(20ml)-메탄올(10ml)에 용해시킨 과황산 암모늄(4.3g)을 80℃에서 30분간 적가하고, 30분간 더 교반한다. 생성용액을 농축한다. 잔류물에 얼음을 가하고, 탄산나트륨으로 중화시킨후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발 제거하여 유성물질인 3,5-디메틸-2-히드록시메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘 2.2g을 수득한다.
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(X)로부터 화합물(VIII)을 제조한다.
Figure kpo00015
[실시예 1]
클로로포름(10ml)에 용해시킨 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,3,3,3-핀타플루오로프로폭시)피리딘(350mg)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.2ml)를 가한다. 혼합물을 30분간 환류시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올(5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 2-메르캅토벤즈이미다졸(300mg), 28% 소듐메톡시드 용액(1ml) 및 메탄올(6ml)의 혼합물에 가하고, 30분간 환류시킨다. 생성물로부터 증발에 의해 메탄올을 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 생성물로부터 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔(20g)의 컬럼에 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산(2 : 1)으로 용출시킨 후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 판상의 2-[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타 플로오로프로폭시)피리드-2-일]메틸티오벤즈이미다졸 1/2 수화물 370mg을 수득한다. 융점 145∼146℃.
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(II)로부터 화합물(III)를 반응시켜 화합물(I)(n=0)를 제조한다.
Figure kpo00016
*3 NMR 스펙트럼(CDCl3)δ : 4.35(S), 4.39(t,t,J=1.5 and 12Hz), 5.98(1H,t,t,J=52.5 and 4Hz), 6.81(1H,d,d,J=2 and 6Hz), 6.95(1H,d,J=2Hz), 7.1∼7.3(2H,m), 7.4∼7.7(2H,m), 8.50(1H,d,J=6Hz)
*4 ;
Figure kpo00017
H2O(결정수)
[실시예 2]
클로로포름(20ml)에 용해시킨 2-[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타 플로오로프로폭시)피리드-2-일]메틸티오 벤즈이미다졸(2.2g)의 용액에 클로로포름(15ml)에 용해시킨 m-클로로퍼벤조산(1.3g)을 30분간에 걸쳐 빙냉하 적가한다. 이 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 농축한다. 잔류물을 실리카겔(50g)의 컬럼에 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트로 용출시킨후, 아세톤-이소프로필에테르로 재결정하여 연황색 프로즘상의 2-[3-메틸-4-(2,2,3,3,3-펜타 플로오로프로폭시)피리드-2-일]메틸술피닐벤즈이미다졸 1.78g을 수득한다. 융점 161∼163℃(분해).
상기와 유사한 방법에 의해, 화합물(I)(n=0)로부터 화합물(I)(n=1)을 제조한다.
Figure kpo00018
(주) (d) : 분해

Claims (2)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물 을 산화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 피리딘 유도체 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    (상기식중, R1은 수소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R2및 R3는 각각 수소 또는 메틸이며, R4는 C2∼5플루오르화 알킬이고, n는 0 또는 1이며, X1및 X2중의 하나는 SH이고 다른 하나는 이탈기이다)
  2. 제1항에 있어서, X1이 SH이고, X2가 수소인 방법.
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