KR920000374B1 - 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920000374B1
KR920000374B1 KR1019840004727A KR840004727A KR920000374B1 KR 920000374 B1 KR920000374 B1 KR 920000374B1 KR 1019840004727 A KR1019840004727 A KR 1019840004727A KR 840004727 A KR840004727 A KR 840004727A KR 920000374 B1 KR920000374 B1 KR 920000374B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cysteine
difluoro
compound
triethylamine
diphenyl
Prior art date
Application number
KR1019840004727A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850001732A (ko
Inventor
세르바이 귀도
Original Assignee
라보라토리 귀도티 에스. 피. 에이.
코시모 브라치 토르시
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리 귀도티 에스. 피. 에이., 코시모 브라치 토르시 filed Critical 라보라토리 귀도티 에스. 피. 에이.
Publication of KR850001732A publication Critical patent/KR850001732A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920000374B1 publication Critical patent/KR920000374B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 N-아세틸 시스테인 및 S-카르복시메틸시스테인의 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(1)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R은 H, -COCH3, -COOC2H5, -COOCH2-CCl3이고, R′는
Figure kpo00002
Figure kpo00003
더욱 구체적으로, 본 발명은 S-[2′, 4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인, N-[2′, 4′-디플루오로-4-히드록시-(1, 1′-디페닐)-카르보닐]-카르복시메틸 시스테인, 이들의 O-카르보닐옥시알킬 및 O-아세틸 유도체와 아울러, 무독성이고, 제약상 허용되는 이들의 유기 염기 및 무기 염기와의 염류 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경구 및(또는) 직장 투여, 애어로졸 및 주사경로에 의한 투여로 기관지 카타르 질병의 치료에 있어서 이 화합물의 치료학적 용도에도 관한 것이다.
호흡계의 병리학은 질병의 주원인 분류 중에서 가장 중요하다. 호흡기 질병중에서, 가장 흔한 질병은 급성 및 만성 기관지염이다.
순수한 기관지 경련 형태가 통계적으로 중요하지 않은 것으로 도외시하고라도, 이러한 질병들은 기관지 점막의 염증 상태 및 빈번히 생기는 심한 점액 분비에 의해 특정지어진다. 합병증으로 인한 것을 제외한 기관지염의 치료는, 종래에는 한편으로는 점액 유동화제 및 발삼제를 이용하고, 다른 한편으로는 열 및 관절 근통증을 흔히 동반하는 급성 인플루엔자 및 파라-인플루엔자형을 고려하여 진통 작용이 있는 소염 및 해열제를 사용하는 것을 시도해 왔었다. 이와 같은 고려에서, 염증 및 카타르 현상에 동시에 작용하여 해열·진통효과를 제공할 수 있는 약품을 얻는 실용성이 대두되었다.
실제로, 본 발명의 화합물들은 소염, 진통 및 해열 작용과 함께 점액 용해작용을 갖는다. 본 발명의 화합물들은 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타낼 수 있고, 따라서 2개의 성분으로 되는 티오에스테르 및 아미드이며, 이중의 하나는 소염 작용을 갖는 것으로 알려진 물질인 2′, 4′-디플루오로-4-히드록시-(1, 1′-디페닐)-3-카르복실산(이하 D.C.I. 디플루니잘(diflunisal)로 칭함)이고, 다른 하나는 점액 용액 작용을 갖는 물질인 N-아세틸시스테인 또는 S-카르복시메틸시스테인이다.
상기한 바와 같이, 본 발명은, 또한 본 발명 화합물의 비독성이고, 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 중에서 특히 중요한 것은 하기 화합물(5)이 리신 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R′는
Figure kpo00004
임)은 하기 반응식(Ⅰ)에 나타낸 바와 같이, 산수용체 존재하에서 2,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산을 2,2,2-트리클로로 에틸카르보네이트 또는 에틸 클로로카르보네이트와 반응시켜 대응하는 혼합 무수물로 전환시켜 다음에, 이 중간체를 N-아세틸시스테인과 함께 축합시키고, 이어서 O-알킬카르보네이트 티오에스테르를 가수분해하여 대응하는 페놀계 티오에스테르를 얻음으로써 제조한다.
최종 생성물(5)의 제조방법의 유익한 수정 방법은, 유사한 방법을 이용하여 과량의 트리클로로에틸클로로 카르보네이트와 트리에틸아민 존재하에서 혼합 무수물(3)(여기서, R”=CH2-CCl3)을 제조해서, 이 혼합 무수물(3)을 충분히 순수한 형태로 단리 시키고, 이어서 순수한 혼합 무수물을 여전히 트리에틸아민 존재하에 N-아세틸-L-시스테인과 반응시키는 것이다. 이 방법에 의하여, 과량의 트리에틸아민을 계속하여 첨가함으로써, 생성물(5)은 트리에틸아민염(5′)으로서 분리되므로 일반식(4)의 화합물을 최종 생성물(5)로 전환시키는 가수분해 단계를 생략할 수 있다. 이 두 공정을 하기 반응식(Ⅰ)에 나타냈다.
R′가
Figure kpo00005
인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산과 S-카르복시메틸시스테인의 디메틸에스테르를 축합시킨 다음에, 얻어진 아미드 유도체를 하기 반응식(Ⅱ)에 나타낸 바와 같이 알칼리 가수분해시켜서 제조한다. 이 반응식에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서,
Figure kpo00006
)은, 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산의 산염화물을 N-아세틸시스테인과 축합시켜서 제조한다.
Figure kpo00007
본 발명의 화합물의 약리학적 특성과 독성을 출발 물질 화합물의 것들과 평가하기 위하여, 화합물(1)의 약리학적 특성과 독성을 디플루자닐 및 N-아세틸시스테인과 비교해서 연구하였다. 화합물(5)[반응식(Ⅰ) 참조]에 대하여 얻은 결과를 다음에 기재하였으며, 이것은 다만 예시적이고, 제한적인 것은 아니다. 소염, 진통 및 해열 작용에 대한 통상적인 시험에서 약리학적 평가[쥐에 있어서 카라긴이 유발시킨 수종(水腫), 마우스에 있어서, 페닐퀴논이 유발시킨 비틀림 현상, 쥐에 있어서 빵 효모가 유발시킨 이상고열]는 등몰 복용량에서, 화합물(5)이 디플루자닐과 같은 작용을 가짐(하기 표 1 참조)에 반하여, 점액분비역학작용(마우스에 있어서 호흡기의 플루어레신(fluorescein) 분비 및 토끼에 있어서 점액 생성)의 시험에서, S-[2′-4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인(화합물5)은 N-아세틸시스테인과 비교될 만한 작용을 갖는다.
[표 1]
쥐에 있어서 카라긴이 유발시킨 발의 수종(a)과 마우스(10마리)에 있어서 페닐퀴논이 유발시킨 비틀림 현상(b)에서 디플루니잘과 비교한 화합물(5), 즉 S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인의 소염 및 진통작용.
Figure kpo00008
(a) 화합물을 카라긴을 투여하기 1시간 전에 투여하였음. 카라긴을 투여한 후 3시간 경과후에 측정한 수종 억제 백분율.
(b) 생성물을 페닐퀴논을 투여하기 2시간 전에 투여하였음. 독성의 면에서, 화합물(5)의 LD50을 디플루니잘, N-아세틸시스테인 및 등몰량의 디플루니잘과 N-아세틸시스테인의 혼합물과 비교하여 평가하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물(5)는 몰 비율로 디플루니잘보다 독성이 약 3배 적었다. 화합물(5)는 2개의 단일 성분들의 등몰 혼합물보다 독성이 명백히 낮은 것이 주목할 만한 것이다.
[표 2]
디플루니잘, N-아세틸시스테인 및 등몰의 디플루니잘과 N-아세틸시스테인의 혼합물과 비교한 마우스 암컷에 있어서 경구 투여에 의한 S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인(화합물 5)의 급성 독성. LD50및 관련 95% 신뢰 한계치.
Figure kpo00009
이와 같이 놀라운 특성은 다음에 기재하는 본 발명 화합물의 약리학적 특성에서 설명한다.
화합물(5)의 다른 독성 특징들, 특히 조직학(토끼의 천추 척추근에 근육 주사함) 및 위병학(쥐에 경구 투여 후 궤양)에 관해서도 연구하였다. 양자의 경우에 있어서, 화합물(5)는 등몰 복용량에서 독성을 거의 갖지 않거나 전혀 나타내지 않은 반면 디플루니잘은 높은 독성을 나타내었다.
최근에, 화합물(5)의 약리역학적 특성을 쥐에게 0.04밀리몰/㎏ 양으로 경구 투여한 후 디플루니잘의 혈장 농도를 측정해서 검토했으며, 이 복용량은 치료량에 가까운 것이다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물(5)는 디플루니잘에 대하여 약 79%의 생체내 이용률로 위장에 잘 흡수되었다. 이 화합물은 디플루니잘과 비교해서 잠복기가 길고, 명백히 낮은 혈장 피크 및 현저히 긴 반감기에 의해서 구별되었다.
[표 3]
S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(5)]과 디플루니잘을 쥐에게 복용량 0.04밀리몰/㎏으로 각각 경구 투여한 후에 디플루니잘의 혈장 농도를 기초해서 계산한 약리역학적 변수.
Figure kpo00010
또한, 폐에서의 디플루니잘의 농도도 측정하였는데, 그 이유는 이 조직이 화합물(5)에 대해 예측되는 치료 작용의 부위를 나타내기 때문이다. 폐에서 이 조직 농도의 작용은 혈장에서 관측된 것과 같지만, 이 경우에, 화합물(5)의 AUCO→24h는 디플루니잘보다 높으며, 정확히 105%이다.
이와 같은 값은 혈장 농도의 플로트와 비교해 볼 경우에, 폐 조직에 대한 화합물(5)의 우선적인 굴성(屈性)을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서 평형 비율로 디플루니잘과 N-아세틸시스테인 각각의 것들에 대응하는 소염작용 및 점액 용해작용의 존재는 유리한 특징을 나타내는데, 그 이유는 본 발명의 화합물이, 상기한 병리학에 있어서, 1개의 물질만을 투여해서라도 바람직한 이중 치료 효과를 제공하기 때문이며, 이것은 상기 2개의 유효성분을 즉흥적으로 혼합해서 사용하는 것보다 용이한 것이다. 그러나, 2개의 유효성분의 즉흥적인 혼합에 대하여 본 발명의 화합물의 가장 중요한 잇점은 화합물(5)의 독성이 적고(이 화합물의 독성은 디플루니잘의 독성과 디플루니잘과 N-아세틸시스테인의 등몰 혼합물의 독성보다 놀라울 정도로 적음), 유리한 약리역학적 특성들(보다 긴 반감기, 폐 조직에 대한 우선적인 굴성 등), 또한 국부적인 자극 효과가 적은 것(이것은 본 발명의 화합물을 경구 투여 이외에, 에어러졸, 직장 및 주사 투여에 적합한 약제의 형태로 사용할 수 있게 해주는데, 이와 같은 약제들은 본 출원인이 행한 실험에서 확인한 바와 같이 디플루니잘에 대해서는 오히려 금지된 것들임)이다.
이와 같은 이유로, 본 발명의 화합물은 기관지의 급성 및 만성 질병에, 그리고 호흡기에 관한 인플루엔잘 및 파라-인플루엔잘 질병에 유용하게 사용할 수 있다.
[실시예 1]
S-[2′,4′-디플루오로-4-(2,2,2-트리클로로에톡시-카르보닐옥시)-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸시스테인[R′가 -CH2-CCl3인 화합물(4)].
냉각 혼합물에 의해서 -3℃까지 냉각시킨 아세톤 60㎖중의 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산[화합물(2)]5g(20밀리몰)의 현탁액에, 트리에틸아민 4g(40밀리몰)을 강하게 교반시키면서 조금씩 첨가했다. 생성된 용액을 교반하에 약 15분 동안 걸쳐서 2,2,2-트리클로로에틸-클로로카르보네이트 8,5g(밀리몰)으로 처리하였다. 내부 온도가 -3℃에서 0℃로 상승하였고, 트리에틸아민 히드로클로라이드의 백색 침전물이 서서히 형성되었다.
첨가 종료 후, 교반을 최대로 35분 동안 계속시켜 반응시키고, 이때 내부 온도는 0℃ 이하로 유지했다.
아세톤 15㎖중에 용해시킨 N-아세틸-L-시스테인 3.2g(20밀리몰) 및 트리에틸아민 2g(20밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 혼합 무수물(3)의 아세톤성 용액에 교반하에 15분 동안 적가하였다. 적가 도중에, 내부 온도가 5℃로 상승하였다. 적가 종기에, 내부 온도를 최대로 20℃로 상승하도록 방치한 후, 이 혼합물을 4시간 동안 계속 교반 시켰다. 진공하에서, 이 현탁액을 여과시켜서 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하고, 아세톤성 여액을 진공 건조시켜서 유상의 농축 잔류물 9g(수율:78.9%)를 얻었다. 이 잔류물을 클로로포름 65㎖중에 용해시키고, 이 용액을 NaCl포화 수용액으로 세척하고, CaCl2를 이용하여 탈수시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 완전히 용해될 때까지 디이소프로필에테르로 처리하였다. 이 혼합물을 철야 방치한 후에, 무색 결정성 침전물을 분리해내고, 이것을 여과해서 회수했다. 이 화합물은 118°-119℃(코플러)에서 용융 하였으며, 분석(CSS,IR,CHN) 결과 바람직한 순도를 갖는 티오에스테르임이 밝혀졌다.
[실시예 2]
S-[2′,4′-디플루오로-4-(에톡시카르보닐옥시)-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[R”가 C2H5인 화합물(4)].
실시예 1의 조건에 따라서, 아세톤 30㎖중의 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산[화합물(2)]2.5g(0.01몰)을 트리에틸아민 2g(2.8㎖, 0.02몰) 및 에틸클로로카르보네이트 2.17g(1.9㎖)과 반응시켰다. 이와 같이 얻은 혼합 무수물의 아세톤 현탁액에 15Ml 아세톤 중에 용해시킨 N-아세틸-L-시스테인 1.6g(0.01몰) 및 트리에틸아민 1g(0.01몰)의 용액을 첨가했다. 첨가 도중에 내부 온도가 -5℃에서 2℃로 상승하였다. 이 혼합물의 온도를 최대로 20℃까지 승온 시키고, 이어서 8시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 히드로클로라이드 침전물을 분리하기 위해 여과시킨 후에, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 수지성 잔류물을 물 70㎖에 용해시키고, 이 용액을 냉각 조건하에서, 격렬히 교반시키면서 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 냉각 조건하에 방치후 왁스상 침전물은 결정으로 되었으며, 이것을 여과하여 분리시켰다. 수율 : 조 생성물 4.2g(89%)
생성물을 에테르 중에 가온용해 시켜서 정제시키고 농축시켜 다시 침전시키고, 실온에서 방치시켰다. 융점 114℃(코플러).
[실시예 3]
S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(5)]
방법 A-빙초산 중의 Zn을 이용한 수소첨가분해
빙초산 30㎖에 용해시킨 S-[2′,4′-디플루오로-4-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시)-(1,1-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[R″가 -CH2CCl3인 화합물(4)] 2.78g(4.8밀리몰)의 용액에 빙수조를 이용하여 외부 온도를 조절하면서 10% HCl을 사용하여 세척해서 새로이 활성화시킨 분말상 Zn 2.5g(38.2그람원자)를 격렬히 교반 시키면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 종료 후, 실온(20°-25℃)에서 4시간동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 여과시키고, 필터상에서 빙초산을 사용하여 세척하였다. 아세트산 여액을 냉수 80㎖에 교반 하에 적가함으로써 콜로이드성 무색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 냉각 조건하에서 30분 동안 더 교반시킨 후에, 이 혼합물을 진공하에서 여과시키고, 잔류물을 필터상에서 물로 수회 세척하고, 최종적으로 진공 하에서 압착시켰다. 다음에, 이것을 일정한 중량이 얻어질때까지 나트륨 석회존재하에서 건조시켰다. 생성된 건조 생성물을 석유에테르(비점 40°-60℃)를 넣은 모르타르 중에서 세척한 후에, 에테르, 최종적으로 염화메틸렌으로 세척하였다. 클로로포름으로 결정화시키고, 고온 용액을 여과하여 더 정제해서 미량의 무기 불순물을 제거하였다. 무색 결정성 물질 4.1g을 얻었다. 융점 104°-105℃(코플러).
수율 : 73%
방법 B-접촉 수소첨가분해
빙초산 3방울 및 Pd/C 10% 0.25g 존재하에 메탄올 42㎖중의 S-[2′,4′-디플루오로-4-(2′,2′,2′-트리클로로 에톡시카르보닐옥시)-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[R”가 -CH2CCl3인 화합물(4)] 2.55g을 실온 및 상압에서 수소로 처리하였다. 수소의 흡수는 수분내에 이루어졌다. 여과시킨 후, 이 여액을 증발시켰다. 잔류물은 몇가지 성분들의 혼합물로 구성되어 있으며, 이 혼합물로부터, 방법 A에 기재한 것과 같은 정제 방법을 이용하여, 허용 순도를 갖는 생성물 110㎎을 단리시켰다.
[실시예 4]
S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(5)]
실시예 1의 조건하에서, 아세톤 230㎖중의 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산 (2) 214g(0.855몰)을 트리에틸아민 194.6g(268㎖,1.923몰) 및 2,2,2-트리클로로에틸클로로카르보네이트 407g(259㎖,1.923몰)과 반응시켰다. 반응 종료후, 이 반응 혼합물을 진공하에서 여과시켜서 트리에틸아민 히드로클로라이드의 결정성 침전물을 분리하고, 여액을 실온하, 진공(1-2mmHg)에서 증발시켰다. 유상 잔류물을 석유 에테르(비점 40°-60℃) 300㎖로 처리하고, 현탁액을 진공하에서 다시 증발시켰다. 이 조작을 반복하여 여전히 남아 있는 과량의 클로로카르보네이트를 모두 제거시켰다. 일반식(3)(R”=-CH2-CCl3)의 혼합무수물로 되는 유상 잔류물을 아세톤 300㎖중에 용해시키고, 생성된 용액을 내부 온도가 5℃에서 14℃로 상승하도록 교반하여, 실시예 1에 기재한 조건으로 트리에틸아민 86.5g(119㎖, 0.855몰)의 존재 하에 아세톤 535㎖중에 용해시킨 N-아세틸-L-시스테인 139.5g(0.855몰)의 용액에 2시간 동안 첨가했다. 첨가 종료 후, 생성된 혼합물 14°-16℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물에 트리에틸아민 30㎖를 첨가하고, 이어서 -10℃에서 40시간 동안 방치시켜서 S -[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(5)]으로 되는 결정성 침전물을 분리하고, 이것을 진공하에 여과시켜 단리했다.
여액을 농축시켜 이 염의 추가량을 얻었으며, 이것을 -10℃에서 방치했다. 화합물(5)의 트리에틸아민염(화합물 5′) 155g을 전체로 단리 시켰으며, 융점은 165°-168℃(분해)이었다. 이 염을 격렬히 교반하면서 약 10분 동안에 걸쳐서 0-1℃로 냉각시킨 1% HCl 2400㎖에 첨가하였다. 생성된 결정성 침전물을 진공하에서 여과시켜 분리해낸 다음에, 물로 세척하고, 최종적으로 중량이 일정해질 때까지 P2O5존재하에, 진공중, 50℃에서 건조시켰다. 조화합물(5)112g(수율 : 33%)을 얻었으며, 이것을 아세톤을 이용하여 결정화시킴으로써 정제하여 무색 결정성 고체 형태의 S -[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′)-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(5)]87.2g(수율≥99%, 출발물질인 디플루니잘에 대해서는 25.8%임)을 얻었다. 이 화합물의 구조는 원소분석, IR, NMR 스펙트라(디메틸술폭시드 중에서)를 통하여 확인하였다. 이 반응액(트리에틸아민염을 단리시켜 생성된 아세톤성 여액)을 증발, 건조시키고, 잔류물을 10% KOH 알코올 용액으로 가수분해시키고, 묽은 HCl로 산성화시켜 단리시키고, 표준 기술에 따라서 정제하여서, 출발물질 130g을 회수하였다. 이 제조방법에 관련하여, 디플루니잘의 유효량은 84g(0.336몰)로 감소되었으며, 이와 같은 양에 대하여, 순수한 화합물(5)의 최종 수율은 65.6%이었다.
[실시예 5]
N-[2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-S-카르복시메틸시스테인 디메틸에스테르[화합물(7)]
클로로로포름 25㎖중에 용해시킨, 문헌(Mamalis et al, J.Chem.Soc.1960, 제2908페이지)에 기재된 방법에 의해 제조한, S-카르복시메틸시스테인 디메틸에스테르 모노히드로클로라이드 2.44g(0.001몰)의 용액을 빙조에서 냉각, 교반하면서 트리에틸아민 1.01g(0.01몰)에 첨가하고, 15분후에, 이 혼합물에 2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산[화합물(6)] 2.92g(0.01몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 2.06g(0.01몰)을 첨가하였다. 냉각시키면서 1시간 동안 계속 교반시키는 동안 디시클로헥실우레아의 무색 침전물이 점진적으로 생성되었다. 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 더 방치하였다. 여과시켜 침전물을 제거한 후에, 클로로포름성 여액을 분리 깔때기에 따라 넣고, 이어서 물(10㎖), 2.5% HCl(15㎖), 2.5% NaHCO3(15㎖) 및 최종적으로 물(15㎖)로 연속적으로 세척하였다. CaCl2상에서 탈수시키고, 진공하에 증발시킨 후에, 잔류물에 에테르를 첨가하였으며, 여기서 대부분의 잔류물이 용해되었다. 용해되지 않은 잔류물을 여과해서 분리해내고, 에탄올 여액을 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 세척하여 유체상 수지성 생성물 4.15g(수율 : 86%)을 얻었다. 이것은 단일 물질이며 (CSS)(F0137 참조), IR 스펙트럼은 목적 생성물의 것에 상응하였으며, 이 물질을 그 자체로 이어서 가수분해시켰다.
[실시예 6]
N-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-카르보닐]-S-카르복시메틸시스테인[화합물(8)]
실시예 5에서 얻은 디메틸에스테르 2g(4.15밀미몰)을 2N NaOH 15㎖ 및 아세톤 5㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 3일 동안 방치시켰다. 이 용액을 얼음으로 냉각시키고, 5N HCl을 이용하여 산성화시키고, 최종적으로 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결정이 생성될 때까지 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다.
수율 : 1.1g(64%)
융점 : 97°-99℃(코플러)
[실시예 7]
S-[2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인[화합물(10)]
디메틸포름아미드(DMF) 9㎖중에 용해시킨 2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산[화합물(9)]의 염화물 4.8g(15.5밀리몰)을 DMF 15㎖중에 용해시킨 N-아세틸-L-시스테인 2.53g(15.5밀리몰) 및 N(C2H5) 3.95g(387밀리몰)의 용액에 20분 동안에 걸쳐서 교반 적가했다.
외부의 빙수조를 이용하여, 내부 온도를 조절함으로써 첨가도중에 온도가 10℃에서 25℃로 상승되었다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음에, 격렬히 교반시키면서 소량씩 냉수 100㎖에 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 5N HCl을 이용하여 산성화시켜서 수지성 침전물을 얻었다. 이것을 기울여 따르고, 냉수 100㎖로 다시 용해시켰다. 생성된 현탁액을 클로로포름 100㎖로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, CaCl2로 탈수시켰다. 진공하에서 증발시킨 후에, 밀짚색의 조밀한 수지 6g(수율 : 88%) 얻었으며, 이것을 비등 에테르로 추출한 후, 비등 벤젠으로 추출하였다. 2개의 추출물을 실온에 방치한 다음 냉각, 농축시킴으로써 무색 결정성 침전물 소량을 얻었다.
융점 : 150°-151℃(코플러)(에테르를 이용하여 더 결정화시킨 후).
이 화합물의 화학적 성질 및 순도는 화학실험 분석을 통하여 조절하였다.
[실시예 8]
S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인 리신염.
S-[2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르보닐]-N-아세틸-L-시스테인(5) 3.95g을 리신 염기 2.92g(50% 수용액0, 물 8㎖ 및 아세톤 20㎖에 첨가하고, 이 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반시킨 후, 여과했다. 교반하에, 이 혼합물에 아세톤 100㎖를 첨가해서 희석하고, -10℃로 철야 냉각시키고, 진공하에 50°-60℃의 스토브에서 건조시켰다. 백색 수용성 생성물(융점 : 170°-184℃)을 얻었다. 수율 92%.
본 발명의 제약 조성물은 상기한 약제와 표준 성분들(부형제, 기초제 등)로 제조하고, 표준 제약 기술에 의해서 제조한 약제 모두를 포함한다.
본 발명 화합물의 치료 용도에 관해서, 예상되는 매일 복용량은 유효 화합물 500-1500mg을 2-3회 분할하여 투여할 수 있으며, 이 투여량은 모든 투여 경로에 대해서 유용하다.

Claims (8)

  1. 2′,4′-디플루오로-4-히드록시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산을 알킬클로로카르보네이트와 반응시켜서 대응하는 혼합 무수물로 전환시키고, 이어서 이 혼합 무수물을 N-아세틸 시스테인과 반응시켜서 O-알킬카르보네이트 티오에스테르로 전환시킨 다음에, 수소첨가분해시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00011
    식중, R은 H, -COCH3, -COOC3H5, -COOCH2, -CCl3이고, R′는
    Figure kpo00012
  2. 제1항에서, 알킬클로로카르보네이트가 2,2,2-트리클로로에틸-클로로카르보네이트 또는 에틸클로로카르보네이트이고, 혼합 무수물 제조반응을 산 수용체 존재하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 산 수용체가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에, 혼합 무수물 제조반응을 산 수용체 존재하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 산 수용체가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에서, 혼합 무수물 제조 반응을 과량의 알킬클로로카르보네이트와 트리에틸아민 존재하에서 행하고, 이 혼합 무수물을 단리시킨 다음에, 트리에틸아민 존재하에서 N-아세틸-L-시스테인과 반응시킨 후에, 이어서 과량의 트리에틸아민을 첨가하고, 목적 화합물을 수소 첨가분해시킬 필요없이 트리에틸아민염의 형태로 단리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에 S-카르복시메틱시스테인 디메틸에스테르와 함께 축합시키고, 이 생성물을 알칼리성 가수분해시킴을 특징으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00013
    식중, R은 H, -COCH3, -COOC3H5, -COOCH2, -CCl3이고, R′는
    Figure kpo00014
  8. 2′,4′-디플루오로-4-아세톡시-(1,1′-디페닐)-3-카르복실산을 대응하는 산염화물로 전환시키고, 이어서 이 산염화물을 N-아세틸-L-시스테인과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00015
    식중, R은 -COCH3이고, R′는
    Figure kpo00016
KR1019840004727A 1983-08-09 1984-08-08 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법 KR920000374B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22486A/83 1983-08-09
IT8322486A IT1206515B (it) 1983-08-09 1983-08-09 N-acetilcisteina ederivati 2',4's-carbossimetilcisteina ad-difluoro-4-idrossi-(1,1'-bifenil)attivita' antinfiammatoria, 3-carbossilici della mucolitica, procedimento per laloro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850001732A KR850001732A (ko) 1985-04-01
KR920000374B1 true KR920000374B1 (ko) 1992-01-13

Family

ID=11196917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840004727A KR920000374B1 (ko) 1983-08-09 1984-08-08 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0144519B1 (ko)
JP (1) JPS6067458A (ko)
KR (1) KR920000374B1 (ko)
AT (1) ATE27699T1 (ko)
BE (1) BE900328A (ko)
DE (1) DE3464134D1 (ko)
ES (1) ES534958A0 (ko)
FR (1) FR2550530B1 (ko)
IT (1) IT1206515B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
JP2012520343A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害治療のための併用療法
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
US20150025006A1 (en) 2011-09-16 2015-01-22 Genmedica Therapeutics Sl Pharmaceutical Combinations Including Anti-Inflammatory and Antioxidant Conjugates Useful for Treating Metabolic Disorders
WO2013037984A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2068398B2 (ko) * 1969-10-07 1973-01-12 Rech Pharmac Scientif
BE794952A (fr) * 1972-02-03 1973-08-02 Bristol Myers Co N-acetyl-l-cysteinate d'ammonium et procede pour le preparer
IT1194117B (it) * 1981-11-20 1988-09-14 Isnardi Pietro & C Spa Derivati salicilici di n-acetilcisteina

Also Published As

Publication number Publication date
FR2550530A1 (fr) 1985-02-15
EP0144519A1 (en) 1985-06-19
ES8602640A1 (es) 1985-12-16
DE3464134D1 (en) 1987-07-16
JPH051788B2 (ko) 1993-01-11
IT8322486A0 (it) 1983-08-09
KR850001732A (ko) 1985-04-01
JPS6067458A (ja) 1985-04-17
BE900328A (fr) 1984-12-03
ES534958A0 (es) 1985-12-16
IT1206515B (it) 1989-04-27
FR2550530B1 (fr) 1987-01-23
EP0144519B1 (en) 1987-06-10
ATE27699T1 (de) 1987-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0025692B1 (en) Quinone derivatives, their production and use
JPS5912650B2 (ja) フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法
KR890000618B1 (ko) N-아세틸시스테인의 살리실산 유도체의 제조방법
KR920000374B1 (ko) 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법
US4594443A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof
US4032635A (en) Pharmaceutical method for the therapy of immune diseases
KR880002289B1 (ko) 2-아미노-3-(할로벤조일)-메틸페닐아세트산 및 그 유도체의 제조방법
EP0052910B1 (en) Derivative of n-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
EP0080010B1 (en) Novel compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
US4910222A (en) Cysteine derivatives having expectorant activity
EP0088734B1 (en) A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992016496A1 (en) N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
US4977181A (en) Tromethamine salt of 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile
NZ202721A (en) Diflunisal derivatives and pharmaceutical compositions
EP0166135B1 (en) An ester of (+)6-methoxy- alpha -methyl-2-naphtalene acetic acid having mucosecretolytic, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0052909B1 (en) Derivative of alfa-mercaptopropionilglicine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
JPS6134424B2 (ko)
KR890000486B1 (ko) N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법
US5849725A (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
KR850001224B1 (ko) 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법
CA1199032A (en) Derivatives of n-(4-phenylcyclohexy)glycines
FR2517672A1 (fr) Thioalcanoyl-carnitines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
EP0143399A2 (en) Cysteine derivatives, a process for their preparation, and pharmaceutical compostions which contain them
EP0067008B1 (en) Esters of the carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee