KR910010019B1 - 데포 소염제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

데포 소염제의 제조방법
본 발명은 소염 진통 작용을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유하는 데포 제제(depot formulation)에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1내지 R5는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고, X는 N 또는 CH를 나타내며, Y는 H, 금속, 이온, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낸다.
이제까지, 소염-진통 작용을 하는 화합물들은 경구, 직장, 피부 및 근육내 투여 방법으로 인간과 동물에 사용하여 왔었다. 생물학적 반감기와 작용 지속 시간을 투여 방법을 결정하는 중요한 인자이다. 이들 약제들은 1일 수회 투여해야 한다.
작용 발현 시간을 연장시키기 위하여, 수종의 활성 화합물이 특정 제도 방법에 있어서 지연제로 기술되어 왔다. 예를들어, 미합중국 특허원 제 4,173,626호에서 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌-3-아세트산을 지속형 방출제로서 기술하였다.
수일 간격으로 투여할 경우에도 여전히 적절한 효과를 나타내는 데포형의 소염/진통제는 아직 없었다.
따라서, 본 발명의 목적은 데포형의 소염/진통제를 제공하는 것이다.
본 발명은, 놀랍게도, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 형태로 근육내 투여할 경우 경구로 투여되는 형태의 동일한 활성 화합물에 비해 상당히 더 긴 시간동안 강력한 염증 억제 작용을 나타낸다는 사실을 밝혀내고 이를 근거로 한 것이다.
따라서 본 발명은 한 가지 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁 매질을 함유하는 제제, 이들 제제의 제조방법 및 데포 소염제 또는 데포 진통제로서의 이들 제제의 용도에 관한 것이다.
데포제는 하나 이상의 일반식(Ⅰ) 화합물과 현탁 매질을 함유한다. 본 발명의 내용중에서의 현탁 매질이란 포화 또는 불포화된, 및 임의로 또한 수산화된 형태의 C2-C30쇄길이의 모노-, 디- 및 트리-카복실산을 갖는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드(특히, 비스콜레오, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 편도유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유와 같은 유상 트리글리세라이드)를 의미한다. 상기에서 언급한 산성분를 갖는, 일가 또는 다가 알코올, 예를들어 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 C2-C30쇄길이의 고급 알칸올 및 알칸디올의 에스테르가 또한 적합하며(언급할 수 있는 예로는 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소플로필 스테아레이트가 있다), 어떤 경우에는 상응하는 상기 언급한 알코올 자체가 적합하다.
현탁 매질은 또한 적절한 에스테르 대신 또느 그외에 에테르, 알코올 및 아미드(포화 또는 불포화된, 지방족 또는 방향족)를 함유할 수 있으며, 아미드는 또한 예를들면, 피롤리드-2-온(단량체 또는 중합체로서)으로 페환될 수 있다. 이들은 또한 독성이 전혀 없는 다-작용기(poly-functional), 예를들면 폴리올, 모노- 및 디-케탈, 아세탈, 폴리에테르, 사이클릭 에테르등일 수 있다.
본 발명에 따른 데포제중의 현탁 매질의 함량은 2 내지 90중량%, 바람직하게는 3 내지 70중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 60중량%이다.
주사용 멸균 용액 또는 현탁액은 오일 데포로부터의 방출을 지연시키기 위하여, 추가로 겔화제, 예를들면, 알루미늄 스테아레이트를 함유할 수 있다.
필요할 경우, 한가지 이상의 보존제, 예를들면, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올, 클로로부탄올 및 페놀유도체, 예를들면 클로로크레졸이 사용될 수 있다.
필요할 경우, 한 가지 이상의 산화방지제, 예를들면 토코페롤, 노르디 하이드로구아이아레트산, 아니졸유도체, 아스코르브산 에스테르, 갈산 에스테르 및 부틸 하이드록시 톨루엔이 현탁 매질에 첨가된다.
필요할 경우, 데포 생성물 또한 초기에 분리형(활성 화합물/용해 또한 현탁 매질)으로 두었다가, 사용하기 전에 혼합할 수 있다. (예, 무수 앰플)
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같다:
Figure kpo00002
상기식에서, R1내지 R5는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고, X는 질소 또는 CH를 나타내며, Y는 수소, 금속이온, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낸다. 알킬로서 R 및 Y는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 그룹을 나타내고 ; 할로겐으로서는 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 염소를 나타낸다. 금속 이온은 알킬리 금속, 알킬리 토금속 또는 알루미늄의 이온을 나타낸다. 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1내지 R5가 수소 ; 탄소수 1내지 4의 알킬 ; 또는 트리할로게노알킬을 나타내고, X가 질소 또는 CH그룹을 나타내며 ; Y가 수소, 금속이온, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬 또는 트리할로게노알킬을 나타내고, 각각의 경우에 있어서 탄소수는 1 내지 6이며, 알킬쇄는 탄소수 1내지 4이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 특히 바람직한 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R3및 R4가 수소를 나타내고, R1, R2,및 R5가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 염소를 나타내며, X가 CH 그룹을 나타내고, Y가 수소, 금속이온, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 치환된 알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 데포제는 활성 화합물로서 하기 화합물을 하나 이상 함유하는 제제이다 :
1. N­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨릴)­안트라닐산
Figure kpo00003
2. N­(2,3­크실릴)­안트라닐산
Figure kpo00004
3. N­(2,6­디클로로­m-톨릴)­안트라닐산
Figure kpo00005
4. N­(3­클로로­o­톨릴)­안트라닐산
Figure kpo00006
5. N­(2,3­디클로로페닐)­안트라닐산
Figure kpo00007
6. 2­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨루이디노)­니코틴산
Figure kpo00008
7. 2­(2,3­크실리디노)­니코틴산
Figure kpo00009
8. 2­(2­메틸­3­트리플루오로메틸아닐리노)­니코틴산
Figure kpo00010
9. 2­(3­클로로­o­톨루이디노)­니코틴산
Figure kpo00011
10. 2­(2,6­크실리디노)­니코틴산
Figure kpo00012
및 그의 염, 에스테르등, 특히
11. 2­(2­하이드록시에톡시)­에틸 N­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨루엔)­안트라닐레이트
Figure kpo00013
12. 에톡시메틸 N­(2,6­디클로로­m-톨릴)­안트라닐레이트
Figure kpo00014
13. 부틸­N­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨릴)­안트라닐레이트
Figure kpo00015
14. 에틸 N­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨릴)­안트라닐레이트
Figure kpo00016
15. 이소프로필 N­(α,α,α­트리플루오로 ­m­톨릴)­안트라닐레이트
Figure kpo00017
이와 같은 산의 메틸, 에틸, i­ 및 n­프로필, i­, n­ 및 3급 부틸, 프로필 및 헥실 에스테르, 및 상응하는 하이드록시알킬 에스테르 및 하이드록시알콕시알킬 에스테르.
본 발명에 따른 데포제는 일반식(Ⅰ)의 약리학적으로 활성인 화합물을 3 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 75중량%의 양으로 함유한다.
데포제는 비스콜레오, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 파자마유, 참깨유, 낙화생유, 면실유, 편도유, 올리브유, 우각유, 중성 오일 및 옥수수유 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 현탁 매질을 함유하는 것이 가장 바람직하다.
비스콜레오는 중성이고 실온에서 액체인, 중간쇄의 포화 지방산의 트리글리세라이드의 혼합물을 의미한다. 특히, 비스콜레오는 문헌[참조 : Fiedler, ″Lexikon der Hilfsstoffe f
Figure kpo00018
r Pharmazie, kosmetik und angrenzende Gebiete″ (″Encycolpaedia of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and Associated Fields″), 2nd Edition, page 1993(1981)]에 제시된 정의된 상응하는 혼합물을 의미한다.
우각유란 문헌[참조 : H.P.Fiedler ″Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete″(″Encyclopaedia of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and Associated Field″ s), 2nd Edition, page 790(1981)]에 제시ehls 정의에 상응하는, 소와 양의 고창중(hooves)으로부터 수득되거나 말의 발을 물에 끓임으로써 수득되는 약간 냄새가 있는 연노랑색 오일이다. 중성오일, 예를들면 미글리올 피들러(Feidler)(상기 참조, page 615)에 따르면 카프릴산/ 카프릴산 트리글리세라이드이며, 점도가 낮은 액체이다.
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물외에, 본 발명에 따른 데포제는 또한 다른 약제학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기에 기술된 제제는 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 또는 활성 화합물들을 현탁 매질과 상기 언급한 비율로 격렬히 혼합하여 제조한다.
용액은 통상적으로 활성 화합물과 보조제를 멸균 용매중에 용해시킴으로써 만들어지며, 이것은 세균을 적게 함유하거나 멸균 상태이다. 다음에 이 용액을 멸균 여과시켜서 앰플에 충전한다.
현탁액은 무균 상태하에서 멸륜 활성 화합물과 부형제로부터 만들어진다. 필요할 경우(용액과 현탁액 둘다), 공정을 불활성 가스하에서 수행하며, 특별한 경우에는 가열 멸륜도 가능하다.
앰플의 함유량은 0.5 내지 5.0ml이다. 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 1 내지 3ml, 특히 바람직하게는 1 내지 2ml를 투여한다.
적당한 데포제의 근육내 투여에 따른 부종억제 효과 및 진통 효과는 카라게난 또는 란달-셀리토 테스트[Randall-selitto test[참조 : Arch.int. Pharm acodyn.
Figure kpo00019
,409(1957)]]에 의해 유도된 랫트의 발부종을 억제하는 정도에 기준을 두었다.
수컷 래트를 대상으로 시험하였다[strain : Bor : WISW(SPF-Cpb), 체중 약 200g]. 데포제를 동물에게 근육내로 1회 투여하고 그 다음날 카라게난 부종을 유도함으로써 소염작용을 시험하였다. 각각 5마리씩 3군으로 나누어서, 제1군은 비처리 그룹으로 제2군은 용매(예, 비스콜레오)만을 투여하였으며, 제3군은 데포제(예, 비스콜레오중의 2-(2-하이드록시에톡시)-에틸-N-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)안트라닐레이트(구조식 II))를 투여하여 1인당 조사하였다.
발의 크기는 문헌[참조 : F.Kemper and G.Ameln ; Z.ges.exp.Med.
Figure kpo00020
,.407(1959)]의 방법으로 측정하여 부종 유발 5시간 후의 발의 크기와 정상적인 발의 크기와의 차이로 부종 크기를 정한다. 진통 효과는 압통으로 측정한다[Randall-Selitto, 상기 참조].
비콜레오중의 2­(2­하이드록시에톡시)­에틸 N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)안트라닐레이트(구조식Ⅱ)를 0.03ml의 일정한 투여 용적으로 용량을 달리하여 근육내 투여함에 따른 카라게난 부종의 억제도는 하기와 같다:
Figure kpo00021
동일 모델(카라게난)에, 2-(2­하이드록시에톡시)­에틸 N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)안트라닐레이트를 경구 투여하면 강력한 부종 억제 효과가 나타나긴 하지만, 이는 약 24시간 후의 조절치에 해당한다[참조 : H.Jacobi et al., Arzneim ittelforsch.27,1328(1977)].
비스콜레오중의 부틸 N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)-안트라닐레이트(구조식 13) 15mg/kg을 1회 근육내 주사한지 1,2,3,4 및 5일 후의 부종 억제율은 각각 53.8, 46.5, 34.3, 37.1 및 28.8%였다.
유상 용액으로서 하기 산제제 15mg/kg을 근육내 주사한 후의 부종 억제 효과는 하기와 같다.
Figure kpo00022
가스 크로마토그라피를 이용하여 랫트의 염증 조직으로부터 화합물 11의 생물학적 반감기(HL)를 측정할 수 있다[참조 : H.-D.Dell, J.Fiedler, H.Jacobi and J.Kolle, Arzneim. -Forsch./Drug.Res
Figure kpo00023
, 17­21(1981)]. 조직으로부터의 생물학적 반감기는 약 8.5시간이다. 이와는 대조적으로, 유상 용액중의 11을 근육내 주사함에 따른 조직(투여부위)으로부터의 소실도, 즉 생물학적 반감기는 1.29일이다.
본 발명은 또한 인간과 가축의 염증성 및/또는 통증성 질환을 치료해주는 약제로서의 데포제의 용도를 포함한다.
일반적으로, 일반 의약품과 가축용 의약품에 있어서 본 발명에 따른 상기 활성 화합물의 1회 주사시 체중 kg당 총 약 0.1 내지 약 100mg의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 10mg양으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 언급한 용량에서 벗어날 수도 있으며, 특히 치료할 피검자의 특성 및 체중, 및 질병의 성질 및 증증도의 정도에 따라 조절할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 주사용 유상 용액 또는 현탁액을 설명하고 있는데 이것을 데포 소염제 또는 데포 진통제로 사용할 수 있으며, 이들은 특히 바람직한 조성물이다.
Figure kpo00024
아라키스유＝올레움 아라키디스 뉴트랄리사튬
면실유＝올레움 고시피 뉴트랄리사튬
편도유＝올레움 아미그달라에 뉴트랄리사튬
올리브유＝올레움 올리바에 뉴트랄리사튬
참깨유＝올레움 세사미 뉴트랄리사튬
피마자유＝올레움 리시니 뉴트랄리사튬
우각유＝올레움 페디스 보비스/이퀴
중성유＝올레움 뉴트랄레(예.미글리올)
옥수수유＝올레움 마이디스 뉴트랄리사튬
미글리올 812는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드이다[참조 : Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], Editro Canter, Aulendorf, 2nd Edition, 1981, page 616].
[표 1]
Figure kpo00025
[표 2]
Figure kpo00026
[표 3]
Figure kpo00027
[표 4]
Figure kpo00028
[표 5]
Figure kpo00029
[표 6]
Figure kpo00030
[표 7]
Figure kpo00031
[표 8]
Figure kpo00032
[표 9]
Figure kpo00033
[표 10]
Figure kpo00034
[표 11]
Figure kpo00035
[표 12]
Figure kpo00036
[표 13]
Figure kpo00037
[표 14]
Figure kpo00038
[표 15]
Figure kpo00039

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 비스콜레오, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 피마자유, 참깨유, 아라키스유, 면실유, 편도유, 올리브유, 우족유, 중성유 및 옥수수유 중에서 선택된 하나 이상의 현탁제와 격렬히 혼합하고 ; 이 혼합물을 용기에 충진시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁매질을 함유하는 데포제(depot agents)를 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    상기식에서, R1내지 R5는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고 ; X는 질소, 또는 CH그룹을 나타내며 ; Y는 수소, 금속 이온, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낸다.
  2. 최종 데포제가 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 3 내지 80중량%와 현탁제 2 내지 90중량%를 함유하도록 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 현탁제와 혼합함을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁매질을 함유하는 데포제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1내지 R5가수소, 할로겐, 저급알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고, X는 질소 또는 CH그룹을 나타내며, Y가 수소 ; 금속 이온 ; 탄소수 1 내지 4의 알킬 ; 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬 또는 트리할로게노알킬(각각의 경우에, 탄소수 1 내지 6이고 알킬쇄는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁매질을 함유하는 데포제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서 R3와 R4가 수소를 나타내고, R1, R2및 R5가 메틸, 트르플루오로메틸 또는 염소를 나타내며, X가 CH 그룹을 나타내고 Y가 수소, 금속이온, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 치환된 알킬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁매질을 함유하는 데포제의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, N-(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)­안트라닐산(1), N­(2,3­크실릴)­안트라닐산(2), N­(2,6­디클로로­m­톨릴)­안트라닐산(3), N­(3­클로로-o­톨릴)­안트라닐산(4), N­(2,3­디클로로페닐)­안트라닐산(5), N-(α,α,α­트리플루오로­m­톨루이딘)­니코틴산(6), 2­(2,3­크실리디노)­니코틴산(7), 2­(2­메틸­3­트리플루오로메틸아닐리노)­니코틴산(8), 2­(3­클로로­o­톨루이딘)­니코틴산(9), 2­(2,6­크실리디노)­니코틴산(10), 2­(2­하이드록시에톡시)­에틸 N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)­안트라닐레이트(11), 에톡시메틸 N­(2,6­디클로로­o­톨릴)­안트라닐레이트(12), 부틸 N-(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)­안트라닐레이트(13), 에틸­N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)­안트라닐레이트(14) 및 이소프로필­N­(α,α,α­트리플루오로­m­톨릴)­안트라닐레이트(15)중에서 선택된 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 현탁매질을 함유하는 데포제의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 데포제가 비스콜레오, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트 및 중성유 중에서 선택된 하나 이상의 현탁제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 데포제가 제1항 및 제3항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 3내지 80중량%와 제1항에 따른 현탁제 3 내지 70중량%를 함유함을 특징으로 하는 방법.
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