KR910009816B1

KR910009816B1 - 피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910009816B1
Application number: KR1019910016335A
Authority: KR
Inventors: 정유섭; 김동익
Original assignee: 주식회사 중외제약; 이성훈
Priority date: 1989-12-09
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1991-11-30
Also published as: KR910011795A; KR910009817B1; KR910008938B1

Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 위산분비 억제 특성를 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 사용되는 중간체인 구조식(1)의 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식(A)의 피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 여러 문헌에 공지되어 있으며, 포유동물 특히 인간에 있어서 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호 목적으로 사용되는 화합물로서, 이에 대표적인 화합물은 일반명이 오메푸라졸(R₁=5-OCH₃, R₂=H)인 화합물이다.

이들 벤즈이미다졸 유도체는 벤즈이미다졸 부분과 피리딘 메틸부분이 설피드 또는 설폭시드 결합하여 이루어진 것으로서, 이들을 제조함에 있어서 4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드는 핵심적인 중간체로서 이를 제조하는 공지의 방법은 구조식(II)의 3,5-디메틸피리딘을 과산화수소와 반응시켜 구조식(III)의 3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드를 얻은 다음, 이를 질산과 같은 니트로화제와 반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 얻고 이와 알카리를 직접 반응시켜 목적생성물인 구조식(I)의 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 얻는 것이었다.

그러나, 이와같은 공지의 방법은 대규모 원료 합성에 있어서, 효과적이지 못하고 수율도 저조할 뿐만 아니라 반응경로에 있어서, 합성중간체로 생성되는 구조식(IV)의 니트로피리딘의 N-옥사이드 화합물은 발암성과 돌연변이원성 성질을 갖는 물질이어서 인체에 유해한 단점이 있었다(참고문헌, Acta Chemica Scandinavica B48(1988) 524-525면 및 GANN Vol. 70,No.6,1979,804면 참조)

따라서, 본 발명자들은 상술한 공지 방법의 단점을 보완하여 인체에 유해한 구조식(IV)의 화합물의 생성없이, 효율적이면서도 고수율로 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

3,5-디메틸피리딘을 과산화수소 등의 산화제와 반응시켜 3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드를 얻는 다음, 이를 용매 존재 또는 비존재하에서 클로로화제와 반응시켜 구조식(V)의 화합물을 얻고, 이를 과산화수소등의 산화제로 산화시켜 피리딘-N-옥사이드형의 구조식(VI)의 화합물을 합성한후, 구조식(VI)의 화합물과 메탄올중에서 알카리를 반응시켜 구조식(I)의 3.5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 얻는다.

또한, 구조식(V)의 화합물을 메탄올중에서 알카리와 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘을 얻은 다음, 이를 산화제로 산화시켜 구조식(I)의 목적화합물을 얻을 수도 있다. 이들 제조방법을 반응도식으로 표시하면 다음과 같다.

구조식(II)의 3.5-디메틸피리딘을 공지의 방법으로 산화시켜 구조식(III) 화합물을 제조한다.

구조식(III)의 화합물로부터 구조식(V)의 화합물을 제조하는 공정에서 사용될 수 있는 클로로화제는 POCL₃, PCL₅, SO₂CL₂등으로서, 특히 바람직한 것은 POCL₃이며, 용매의 존재 또는 부재하에 수행되며, 사용될 수 있는 용매는 톨루엔 등이다.

또한, 구조식(V)의 화합물로부터 구조식(Ⅶ)의 화합물을 제조하거나 구조식(VI)의 화합물로부터 구조식(I)의 화합물을 제조하는 공정에서 사용할 수 있는 메탄올중의 알카리로는 KOH, NaOH등이다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 중간체로서 공지의 방법에서 사용되는 유해한 구조식(IV)의 니트로피리딘-N-옥사이드 유도체 대신에 구조식(V)의 3,5-디메틸-4-클로로피리딘을 사용함으로서 제조공정에 있어서 인체에 무해한 효과적인 방법일 뿐만 아니라 수율 또한 공지의 방법보다 뛰어난 제조방법이다.

한편, 상술한 방법으로 제조한 구조식(I)의 피리딘 유도체를 공지의 방법으로 처리하여 대응하는 하기 일반식(B)의 2-하이드록시메틸피리딘 및 그의 반응성 유도체를 제조하여 일반식(A)의 벤즈이미다졸 유도체의 합성에 유효한 중간체로 사용할 수 있다.

(여기에서, X는 하이드록시, 할로겐, 반응성에스테르기 등이다.)

다음의 실시예들은 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하는 것이지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

[3,5-디메틸-4-클로로피리딘(V)의 합성]

(A) 3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드 10g(81.2mM)을 50ml의 톨루엔에 용해하고 9.84ml의 포스포릴클로라이드(105.6mM)를 50℃ 이하를 유지하면서 첨가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 반응시키고 40ml의 물을 첨가한 후, 20% 가성소다 수용액을 첨가하여 pH를 8-9로 조절하고, 농축한 다음, 싸이클로헥산 : 에틸아세테이트(1:3)혼합용매를 사용하여 컬럼 클로마토그래피를 행하여 표제의 화합물 9.6g을 얻었다.

수율(%) ; 83.50

1H NMR(CD₃OD) ; δ2.30(S,6H,CH₃), δ8.20(S,2H,CH)

(B) 3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드 10g(81.2mM)을 반응구에 넣고 9.84ml의 포스포릴크로라이드(105.6mM)를 150℃를 유지하면서 서서히 첨가하여 1시간 동안 반응시킨 다음, 실온을 유지하면서 300ml의 냉수를 서서히 첨가하고 20% 가성소다 수용액을 첨가하여 pH를 7내지 8로 조절한후, 100ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 농축한 다음, 싸이클로헥산 : 에틸아세테이트(1:3) 혼합용매를 사용하여 컬럼크로마트그래피를 행하여 표제의 화합물 9.4g을 얻었다.

수율(%) ; 81.76

1H NMR(CD₃OD) ; δ2.30(S,6H,CH₃), δ8.20(S,2H,CH)

[실시예 2]

[3,5-디메틸-4-메톡시피리딘(Ⅶ)의 제조]

3.5-디메틸-4-클로로피리딘 10g(70.62mM)을 빙초산 50ml의 무수메탄올에 용해하고 5.8g의 NaOH(145mM)를 첨가하여 3시간 동안 환류시킨 다음, 농축하여 용매를 제거하고 100ml의 메틸렌 클로라이로 2회 추출하고, MgSO₄상에 건조하여 표제의 화합물 9.2g을 얻었다.

수율(%) ; 94.96

[실시예 3]

[3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드(I)의 제조]

3.5-디메틸-4-메톡시피리딘 5g(36.45mM)을 빙초산 30ml에 첨가하고 7.1ml의 30% 과산화수소(69.50mM)를 첨가하여 80-120℃를 유지하면서 3시간 동안 반응시킨 다음, 농축하고 20% NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하고, 50ml의 메틸렌클로라이드로 추출하고 MgSO₄상에서 건조하여 표제의 화합물 4.8g을 얻었다.

수율(%) ; 85.97

Claims

구조식(V)의 3.5-디메틸-4-클로로피리딘과 메탄올중에서 알카리를 반응시켜 구조식(VII)의 3.5-디메틸-4-메톡시피리딘을 제조한 다음, 이를 산화시켜 구조식(I)의 3.5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 알카리는 NaOH, KOH로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.