KR910008352B1 - 세파로스포린 유도체의 제법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균성을 지니는 세파로스포린 유도체의 제법에 관한 것이다.
수년동안 세파로스포린의 제3위치를 변화시키는데 많은 노력을 기울여왔다. 이 위치에 도입된 많은 화학형태중에서 10년전에 피리디니오티오메틸기가 최초로 알려졌다.(Nomura와 그의 동료에 의한 J.Med.Chem.,1974.17,1312-1315). 그런다음 이러한 기는 제7위치에 다른 아실아미노 그룹을 함유하는 세파로스포린에 도입되었으며(영국특허 제1604724호, 영국특허출원 제2036738A와 제2046261A호 및 유럽특허공보제0088853호) 그개념은 최근에 4차 그룹이 열린 사슬구조상에 위치한 황이 결합된 화합물까지 더욱 확대적용되었다(유럽특허출원 제0099297호). 피리디니오티오메틸그룹은 3-아세톡시메틸세파로스포린 유도체를 피리딘에티온 유도체를 반응 시킴에 의해 쉽게 도입될 수 있다.
황이 질소로 치환된 상기의 세파로스포린 유도체가 공지되지 않았다. 이것은 부분적으로 통상적인 조건하에서 질소 시약의 친핵성이 나쁘기 때문에 전기한 것에 해당하는 치환반응이 일어나기가 어려워 그러할 수 있다.
그러나 질소 유사체는 3-아미노메틸세파로스포린 유도체를 적당한 클로로피리딘과 반응시킴으로써 쉽게 제조된다. 실제로 세파로스포린 화학계에서 7-(피리디니오아미노)세파로스포린 유도체를 제조하기 위한 유사반응 공정이 이미 공지되었다(유럽 특허 공개공보 제001859호), 그러나, 필요한 출발물질인 3-아미노메틸세파로스포린 유도체가 1967년 이래로 공지되었음에도 불구하고(영국특허 제1,155,493호), 이러한 화합물의 질소 유사물은 지금까지 제조하지 못했다. 본 발명자는 표준적인 7-치환체를 가지며 제3위치에 CH2-NH-R기(여기서 R은 4차화된 피리딘기일 수 있다)를 갖는 세파로스포린 유도체가 광범위 항균제인것을 발견하였다.
본 발명에 따라 다음 일반식(1)의 세파로스포린 유도체, 일반식(I)의 화합물이 양전하를 갖지 않을 경우 이것의 제약학적으로 허용가능한 산부가염 및 일반식(I) 화합물이 카복시를 가질 경우 이것의 제약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 제공한다.
식중, X는 황, 산소, 메틸렌 또는 설피닐(R 또는 S배열); -R1은 다음 일반식(2),(3),(4),(5) 또는 (6);
R5및 R6는 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 카복시, 피리딜, (1-6C)알킬,(1-6C)아미노알킬, (1-6C) 하이드록시알킬, (2-6C) 알콕시카보닐, (2-10C)알킬아미노알킬, (3-15C) 디알킬아미노알킬이거나 또는 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, 시아노,(1-6C)알킬 및 (2-6C)알콕시카보닐로부터 선택된 1 또는 2개의기로 임의 치환된 페닐; R7은 카복시, (2-6C)알복시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카바모일, (2-6C)알킬카바모일, (3-8C)디알킬카바모일, 카바졸릴, 시아노 또는 (2-6C) 알콕시카보닐아미노; R8은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-5C)알킬아노일, (1-4C)알킬티오, (1-4C) 알칸설피닐, (1-4C)알칸설포닐, 페닐, 벤조일, 카복시, (2-6C)카복시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카바모일, 카바졸릴, 시아노(2-5C)알케닐, 설파모일, (1-4C) 하이드록시알킬, (2-4C)카복시알킬, 벤질, 하이드록시페닐, [(1-4C)-알콕시]페닐, 피리딜 또는 (메틸티오)티아디아졸릴; R9는 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐; R10은 다음 일반식 (7),(8) 또는 (9)
R11은 2-아미노티아졸-4-일 또는 2-아미노옥사졸-4-일(각각은 불소, 염소 또는 브롬으로 5-위치가 임의 치환됨)이거나 또는 5-아미노이소티아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 3-아미노피라졸-5-일, 3-아미노피라졸-4-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 2-아미노피리드-6-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일 또는 5-아미노-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일; R12는 수소, (1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬, (3-6C)알케닐, (5-8C)사이클로알케닐, (3-6C)알케닐, (2-5C)알킬카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 트리페닐 메틸,(1-3C)할로알킬, (2-6C)하이드록시알킬, (1-4C)알콕시 (2-4C)알킬, (1-4C) 알킬티오(2-4C)알킬, (1-4C)알칸설피닐(1-4C)알킬, (1-4C)알칸설포닐(1-4C)알킬(2-6C)아미노알킬, (1-4C)알킬아미노(2-6C)알킬, (2-8C)디알킬아미노(2-6C)알킬, (1-5C)시아노알킬, (1-4C)아지도알킬, (2-5C)우레이도알킬, 3-아미노-3-카복시프로필, 2-(아미디노티오)에틸, 2-(N-아미노아미디노티오)에틸, 테트라하이드로피란-2-일, 티에탄-3-일 또는 2-옥소테트라하이드로푸란-3-일, 또는 -R12는 일반식 -(CH2)n-R13(n은 1-4이고, R13은 피페리디노, 피롤리디노, 포르폴리노, 피페라지노 또는 M-메틸피페라지노이며 각 R13값은(1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질로 임의 치환됨), 또는 -R12는 일반식 -(CH2)m-W-R14(m은 0-3,W는 황 또는 직접 결합하며 R14는 페닐 또는 피리디니오(1-4C)알킬렌이거나 R14는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1-(1-4C) 알킬테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 이속사졸릴이고, W와의 결합은 탄소나 하전되지 않은 질소원자를 통하여 이루어 지며 각 R14는 가능한 경우(1-4C)알킬, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, (2-5C)알콕시카보닐, 시아노 및 설포로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 임의 치환됨), 또는 -R12는 일반식 -(CH2)n-CO-R15(n은 1-4, R15는(1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질), 또는 -R12는 일반식 -COR16또는 -(CH2)n-OCO-R16(n은 1-4이고, R16은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, 페닐 또는 벤질, 또는 -R12는 일반식 -G-CH2-R17(G은 카보닐 또는 직접 결합이고, R17은 프탈이미도), 또는 -R12는 일반식 -NR18R19R20(R18R19R20은 (1-4C)알킬이거나 R18은 (1-4C)알킬이고 R19및 R20은 결합하여 (3-6C)카보사이클환을 형성하거나, R18,R19및 R20은 결합하여 1-아조니아-4-아자바이사이클로 2,2,2 옥탄 또는 1-아조니아-3,5,7-트리아자트리사이클로 3,3,1,13.7, 테칸을 형성함), 또는 -R12는 p가 1 또는 2이고 R21및 R22가 수소 또는 (1-4C)알킬인 다음 일반식(10),
또는 -R12는 일반식 -P(O)R23R24(R23은 하이드록시, (1-4C) 알콕시, (2-8C)디알킬아미노, 페녹시, 페닐아미노 또는 상기 R13에 주어진 값중 하나이며, R24는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-8C)디알킬아미노, 페녹시, 페닐아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 모르포릴노, 피페라지노, N-메틸-피페라지노), 4 또는 -R12는 일반식 -CH2P(O)R25R26(R25및 R20은 하이드록시 또는 (1-4C)알콕시), 또는 -R12는 일반식 -CH(SR27)COOR28(R27은 (1-4C)알킬이고 R28은 수소나 (1-6C)알킬), 또는 -R12는 m이 0-3이고, R29가 수소, (1-3C)알킬 또는 메틸티오이며 R30이 수소, (1-3C)알킬, (3-7C) 사이클로알킬, 시아노, 카복시, (2-5C)카복시알킬, 메탄설포닐아미노이거나 아미노 또는 하이드록시로 임의 치환된 페닐이거나, 또는 R29및 R30은 결합하여 그들이 결합한 탄소원자와 함께(3-7C) 탄소환식 고리를 형성하며 R31은 하이드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 페닐아미노 또는 상기의 R13에 개재된 것이거나 또는 일반식 NHOR32(R32는 수소, (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질)인 다음 일반식(11)
단, R12는 페닐을 함유하며 별다른 언급이 없는 한 페닐은 할로겐 하이드록시, 아미노, 카복시, 니트로카바모일, 시아노 및 아미노메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의 치환되어 있으며; R2는 수소 또는 메톡시; R3는 카복시 또는 생분해 가능한 그의 에스테르; -R4는 일반식(12),(13) 또는 (14)의 기가 양 전하를 띨수 있거나 하전된 것의 어떤 가능한 탈양자화된 형태일 수 있는 다음 일반식(12),(13) 또는 (14) 또는 그의 호변이성체 형태;
R32는 수소, (1-6C)알킬, 페닐, 나프틸 또는 -(CH2)q-COOR41(q는 1-6이고, R41은 수소 또는 (1-6C)알킬), R33및 R34는 수소, (1-6C)알킬, 하이드록시, 시아노, 페닐, 나프틸, 페닐(1-6C)알킬, 헤테로아릴 및 -(CH2)q-COOR41(q와 R41은 상기한 바와 같다)로부터 선택되거나 또는 R33및 R34는 결합하여 이들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘환, 피페리딘환, 모르폴린환 또는 헥사하이드로아제핀환을 형성하며, 환은 임의적으로 융합되어 벤젠환이 될 수 있거나, 또는 R32및 R33은 결합하여 이들에 부착된 탄소 및 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 포화환(임의로 융합되어 벤젠환이 될수 있다.)을 형성하며; R35및 R37은 수소, (1-6C)알킬, 케닐(1-6C)알킬 및 -(CH2)q-COOR41(q는 1-6이고, R41은 수소 또는 (1-6C)알킬)로부터 선택되고, R36및 R38은 수소, (1-6C)알킬, 페닐, 나프틸, 및 페닐(1-6C)알킬로부터 선택되거나, 또는 R36및 R37은 탄소 사슬 결합하여 이들에 부착된 질소-탄소- 질소 사슬과 함께 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6- 원 환을 형성하며 이것은 임의로 융합되어 벤젠환이 될 수 있으며; 환 Y는 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸 또는 이미다졸이며, 이것들은 각각 가능한 경우 임의적으로 융합되어 벤젠환, 사이클로펜탄환 또는 사이클로헥산환이 될수 있고; R39는 수소, 아미노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)알케닐, (2-8C)알콕시알킬, -(CH2)q-COOR41, -(CH2)qCONH2, -(CH2)q-S(O)S-R42또는 -(CH2)q-NHCO-R42(q는 1-6, R41은 수소 또는 (1-6C)알킬, s는 0,1 또는 2이고; R42는 (1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시), 또는 R39는 (3-8C)알카노일메틸, 벤조일메틸, (1-6C)1차 하이드록시알킬, (1-6C) 1차 아미노알킬, (1-4C)알킬아미노(1-6C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 페닐(1-6C)알킬, 페닐(1-6C)알콕시, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(2-4C)알콕시(1-4C)알킬 또는 일반식(CH2)n-N-CR43NR44R45또는 (CH2)nC(NR43)NR44R45(또는 그의 호변이성체)(n은 1-4이고, R43R44R45는 동일하거나 상이하며 수소 또는 (1-4C)알킬; R40은 수소이거나 또는 할로겐, 아미노, 니트로,(1-6C)알킬, 카복시), (2-6C)알콕시카보닐, (1-6C)알콕시, 시아노, 카바모일, (1-6C)할로알킬, (1-6C)아지도알킬, (1-6C)아미노알킬, (2-4C)아미노알킬티오(1-4C)알킬, (2-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일아미노(1-4C)알킬, 벤질,벤질옥시 및 헤테로 아릴티오로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체; R33R34R35R36R37R38R39또는 R40이 각각 페닐 또는 나프틸이거나 이것을 함유할때 페닐 또는 나프틸은 할로겐, 니트로, 시아노,카복시, 하이드록시, 카바모일, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알콕시카바모일로부터 선택된 한개 또는 두개의 기로 임의 치환되고 R33또는 R34가 헤테로아릴이거나 또는 R40이 헤테로아릴티오일 경우 헤테로아릴환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원환임.
상기한 일반식(1)이나 이 명세서의 전반에 걸쳐서 세프-3-엠(ceph-3-em)핵의 전기된 입체화학구조는 절대입체 배치임을 알아야한다. 또한 일반식 (2),(8),(9), (12),(13) 내에 있는 이중결합이 특정한 위치에 있다하도라도 혹종의 경우에, 다른 호변이성체 형태가 있을수 있으며 이러한 형태도 본 발명의 영역내에 포함된다.
R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며 그 특정한 값으로는 수소, 염소, 브롬, 시아노, 하이드록시, 카복시, 피리딜, 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시카보닐, 메틸아미노메틸, 또는 디메틸아미노메틸이거나 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, 시아노, 메틸, 메톡시카보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐이 있다.
특정한 R7으로 카복시, 메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 카바졸릴, 시아노 또는 메톡시카보닐아미노가 있다. 특정한 R8로 수소, 메틸, 메톡시, 아세틸, 메틸티오, 메탄설피닐, 메틴설포닐, 페닐, 벤조일, 카복시, 메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카바모일, 카바졸릴, 시아노, 알릴, 설파모밀, 메톡시에틸, 카복시메틸, 벤질, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 피리딜 또는 2-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일이 있다. 특정한 R9로 수소, 메틸 또는 페닐이 있다.
특정한 R12로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸, 메틸사이클로펜틸, 메틸사이클로헥실, 사이클로 프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 알릴, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 프로파르길, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 트리페닐메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2- 에톡시에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메탄설피닐에틸, 2-메탄설포닐에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 2- 디메틸아미노에틸, 시아노메틸, 2- 시아노에틸, 아지도메틸, 2-아지도에틸, 3-아미노-3-카복시프로필, 2-(아미디노)에틸, 2-(N-아미노아미디노)에틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 티에탄-3-일 또는 2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 또는 일반식 (CH2)n-R13
식중 n은 1-4이고, R13은 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노이며 각 R13은 메틸, 페린, 벤질로 임의 치환될 수 있다.
또는 일반식 (CH2)n-W-R14식중, m은 0-3이고 W는 황이거나 직접결합이며, R14은 페닐, 피리디니오메틸렌이거나 2-피리디니오에틸렌 또는 R14은 아미다졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1-메틸테트라졸릴, 티아졸릴이거나 이속사졸릴(여기서W는 탄소 또는 하전되지 않은 질소원자를 통해 결합되고 각 R14은 가능한 경우, 메틸아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노 및 설포로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 임의적으로 치환되어 있다.
또는 일반식 -(CH2)n)-CO-R15
식중, n은 1-4이고, R15은 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 일반식 -COR16또는 -(CH2)n-OCO-R16
식중, n은 1-4이고, R16은 수소, 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 페닐 또는 벤질.
또는 일반식 -G-CH2-R17
식중, G는 카보닐 또는 직접결합이고, R17은 프탈이미도.
또는 일반식 -
식중, R18, R19및 R20은 메틸 또는 에틸이거나 또는 R18은 메틸 또는 에틸이고, R19및 R20은 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하거나, R18, R19및 R20은 결합하여 1-아조니아-4-아자바이 사이클로 2,2,2 옥탄 또는 1-아조니아-3,5,7-트리아자트리사이클로 3,3,1,33.7데칸을 형성함.
또는 다음 일반식(10 : -(CH2)p-C-COOH R21R22(10)
식중 p는 1 또는 2이고, R21및 R22는 수소 또는 메틸.
또는 일반식 -P(O)R23R24
식중, p은 하이드록시, (1-4C)알콕시, (2-8C)디알킬아미노, 페녹시, 페닐아미노 또는 전기원 R13값중 하나이며, R24는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-8C)디알킬아미노, 페녹시, 페닐아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노.
또는 일반식 -CH2P(O)R25R26
식중, R25및 R26은 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시,
또는 일반식 -CH(SR27)COOR28
식중, R27은 메틸 또는 에틸이며, R28은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필.
또는 일반식(11)이 있는데, 단
식중, m은 0-3, R29는 수소, 메틸 또는 메틸티오, R30은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 시아노, 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 메탄설포닐아미노 또는 아미노나 하이드록시에 의해 임의 치환된 페닐이거나 또는 R29및 R30은 결합하여 이들에 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로판환, 사이클로부탄환, 사이클로펜탄환, 사이클로헥산환 또는 사이클로헵탄환을 형성하며, R31은 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 페닐아미노, 또는 상기의 R13에 기재된 것이거나 R32가 수소, 메틸. 페닐 또는 벤질인 일반식 NHOR32.
R12가 페닐을 함유하는 경우 다른 언급이 없는 한 페닐은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 아미노, 카복시, 니트로, 카바모일, 시아노 및 아미노메틸로부터 선택된 한개 또는 두개의 그룹으로 임의적으로 치환된다.
특정한 R3로 카복시, COOCHR46OCOR47, COOCHR46SCOR47, COOCHR46COR47, COOCHR46OR47, COOCOOR46COOCHR46OCOOR47, COOCH2CH2NR47R47, COOCHR46OCH2OCH3, COOCH2OCO(CH2)t-CHR48-NH2또는 다음 일반식 (15),(16),(17)이 있다.
식중, t는 0 또는 1, R46은 수소 또는 메틸, R47은 수소, 메틸, 에틸 또는 i-부틸, R48은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸, R49는 메틸, 에틸, 페닐 또는 벤질, R50는 수소이거나 또는 염소, 브롬, 질소, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 메탄설피닐, 메탄설포닐, 메톡시카보닐, 메톡시티오카보닐, 아세틸아미노, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤젠설피닐, 벤젠설포닐, 페녹시카보닐, 페닐티오카보닐 또는 페녹시티오카보닐로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 기이며, R51은 수소 또는 전기한 R50의 하나이며, R52는 수소이거나 또는 염소, 브롬, 메틸 및 메콕시로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 기.
R32, R33, R34에 대한 특정값은 다음과 같다.
R32는 수소, 메틸, 페닐, 나프틸 또는 -(CH2)qCOO-R41(q는 1-6이고, R41은 수소 또는 메틸), R33및 R34는 수소, 메틸, 하이드록시, 시아노, 페닐, 나프틸, 벤질, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐 또는 -(CH2)q-COOR41(q와 R41은 상기와 같다)로부터 선택되거나, R33및 R34는 결합하여, 이들에 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 모르폴린 환, 또는 헥사하이드로아제핀 환을 형성하고 상기의 환은 융합되어 벤젠환으로 될수 있거나, 또는 R32및 R33은 결합하여, 이들에 부착된 탄소 또는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 포화환을 형성하며 이들은 융합하여 벤젠 환을 형성할 수 있다.
R35, R36, R37및 R38의 특정한 값은 다음과 같다.
R35및 R37은 수소, 메틸, 벤질 및 -(CH2)qCOOR41(q는 1-6이고, R41은 수소 또는 메틸)로부터 선택되고, R36및 R38은 수소, 메틸, 페닐, 나프틸, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R36및 R38은 탄소 사슬로 결합하여 이들에 부착된 질소-탄소-질소 사슬과 함께 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 환을 형성하고 이들은 융합되어 벤젠 환을 형성할 수 있다.
특정한 Y로 2-, 3- 또는 4- 결합된 피리딘(이들 각각은 벤젠환 또는 사이클로펜탄환으로 융합된다.)
2-, 4-, 또는 5-결합된 피리미딘(이들 각각은 벤젠환 또는 사이클로펜탄 환으로 융합된다). 2- 또는 4-결합된 이미다졸 환, 2- 또는 4-결합된 티아졸 환, 2- 또는 4-결합된 옥사졸 환, 3- 또는 4- 결합된 이소티아졸 환 또는 3- 또는 4-결합된 이속사졸 환이 있다. 또한 퀴놀리지늄환 시스템이 포함된다.
특정한 R39는 수소, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 부트-3-엔일, 부트-4-엔일, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에촉시메틸, -(CH2)q-COOR41, -(CH2)qCONH2, -(CH2)q-S(O)S-R42, 또는 -(CH2-q-NHCO-R42(q는 1-6, R41은 수소 또는 메틸, S는 0.1 또는 2이고 R42는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 t-부톡시)이거나 또는 R39는 아세틸메틸, 벤조일메틸, 2-하이드록시에틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, -프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 벤질, 2-페닐에틸, 벤질옥시, 2-페녹시에틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 또는 일반식(CH2)nN=CR43NR44R45또는 (CH2)nC(NR43)NR44R45(또는 그의 호변이성체)(n은 1-4이고 R43, R44및 R45는 동일하거나 상이하며 수소 또는 메틸이다)이다.
특정한 R40으로 수소 또는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시, 에톡시, 시아노, 카바모일, 클로로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 아지도메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸(2-아미노에일티오)메틸, 아세틸아미노 아세틸아미노메틸, 2-아세틸아미노에틸, 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸, 벤질, 벤질옥시, 푸릴티오, 피롤릴티오, 티에닐티오, 티아졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 옥사졸릴티오, 이소옥사졸릴티오, 이미다졸릴티오, 피라졸릴티오, 1,2,3-티아디아졸릴티오, 1,2,4-티아디아졸릴티오, 1,2,3-옥사디아졸릴티오, 1,2,4-옥사디아졸릴티오, 1,2,3-트리아졸릴티오, 1,2,4-트리아졸릴티오, 테트라졸릴티오, 피리미디닐티오, 피리딜티오, 피라지닐티오가 있다.
상기한 특정값에 있어서, R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40이 각각 페닐 또는 나프틸이거나 이러한 것을 함유할 경우, 페닐 또는 나프틸은 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 카복시, 하이드록시, 카바모일, 메틸, 메톡시 및 에톡시카보린로부터 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의 치환된다.
다음은 본 발명의 세파로스포린 유도체기중 바람직한 것 22개이다. 이들 특징이 단독으로 또는 본 발명의 세파로스포린 유도체의 일반적이거나 또는 특정한 기타 특징과 결합되어 나타날 때 바람직한 서브(sub)화합물이 얻어질 수 있다.
1. X는 황.
2. R1은 R5및 R6가 수소인 일반식(2).
3. R1은 R7이 카복시이고 R8이 카바모일인 일반식(3).
4. R1은 일반식(6).
5. R2은 수소.
6. R3는 카복시.
7. R4는 일반식(14).
8. R11은 2-아미노티아졸-4-일.
9. R12은 (1-6C)알킬, (3-6C)알케닐, (3-6C)알키닐, (3-8C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬, (1-3C)할로알킬, (1-5C)시아노알킬, (2-6C)하이드록시알킬, (1-4C)알콕시(2-4C)알킬,(2-6C)아미노알킬 또는 벤질.
10. R12은 메틸, 에틸, i-프로필, 알릴, 프로파르길, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 2-에톡시에틸 또는 벤질.
11. R12은 일반식(11).
12. 일반식(11)에서 m=0.
13. 일반식(11)에서 R31은 수소 또는 (1-4C)알콕시.
14. 일반식(11)에서 R29와 R30은 둘다 수소 또는 (1-3C)알킬이거나 R29와 R30은 결합하여 이들에 부착된 탄소원자와 함께 3-7C카보사이클 환을 형성한다.
15. 일반식(11)에서 R29및 R30은 둘다 수소 또는 메틸이거나 R29및 R30은 결합하여 이들에 부착된 탄소원자와 함께 사이클로부틸 환 또는 사이클로펜틸 환을 형성한다.
16. -R4는 일반식(14).
17. 환Y는 임의적으로 융합되어 벤젠 환 또는 사이클로펜탄환을 형성하는 피리딘이거나 임의적으로 융합되어 벤젠환, 티아졸 또는 이속사졸을 형성하는 피리미딘.
18. 환Y는 2,3-위치에서 임의적으로 융합하여 벤젠 환이나 사이클로펜탄 환을 형성하는 4-결합된 피리딘이거나 5,6-위치에서 임의적으로 융합하여 벤젠환을 형성하는 2- 또는 4-결합된 피리미딘.
19. R39는 (1-6C)알킬, (3-6C)알케닐, (CH2)q-CONH2, (CH2)q-S(O)-R42또는 (CH2)q-NHCO-R42(R42는 (1-6C)알킬), (1-6C)프라이머리하이드록시알킬, (1-6C)프라이머리아미노알킬, (3-8)알카네오일메틸, 페닐(1-6C)알킬(여기서 페닐은 임의적으로 치환됨), (CH2)nN=CR43NR44R45또는 (CH2)nC(NR43)NR44R45.
20. R39는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 알릴, 카바모일메틸, (2-아세틸아미노)에틸, 메틸티오메틸, 2-하이드록시에틸, -아미노에틸, 4-니트로벤질, CH2CH2N=C(CH3)NH2또는 CH2C(NH)NH2.
21. R40은 수소, 할로겐, 아미노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 또는 카바모일.
22. R40은 수소, 불소, 아미노, 메틸, 메톡시, 또는 카바모일.
본 발명은 특히 바람직한 화합물이 실시예에 예시되었다. 다음의 표에는 바람직한 화합물이 포함된다. 이러한 화합물중 실시예 23, 25, 32, 36, 42, 59, 62, 63, 73 및 122의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 세파로스포린 유도체의 적당한 산-부가 염은 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 말레인산으로 형성된 염이다. 본 발명은 세파로스포린 유도체의 적당한 염기-부가 염은 예컨대, 알칼리 금속염(예컨대 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 일차, 이차, 또는 삼차 유기아민(예컨대, 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 세파로스포린과 염을 형성하는 다른 아민류)과의 염이다.
본 발명의 세파로스포린 유도체는 화학적으로 유사한 화합물을 제조하는데 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 별다른 언급이 없는 한 X, R1, R2, R3, R4가 상기한 바와 같은 다음의 공정에 의해 본 발명이 특징지어 진다.
본 발명의 공정은 다음에 의해 특징지어진다 : (a) 다음 일반식(18) 화합물의 아미노 그룹을
탄소상에 R50기를 가지는 활성화된 C=C 또는 C=N 결합에 부가하여 반응시키고 생성물로부터 HR50을 제거한다(R50은 치환가능한 기), R50에 대한 특정한 값은 예컨대, 할로겐(예컨대, 불소, 염소 또는 브롬), (1-6C)알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시), 페녹시, (1-6C)알킬티오(예컨대, 메틸티오), 트리(1-4C)알킬암모늄(예컨대, 트리메틸암모늄), 디(1-4C)알킬설포늄(예컨대, 디메틸설포늄), (1-6C)알칸설피닐(예컨대, 메탄설피닐), (1-6C)알칸설포닐(예컨대, 메탄설포닐), (1-6C)알칸설포닐옥시(예컨대, 메탄설포닐옥시), 벤젠설포닐, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔-p-설포닐 또는 톨루엔 -p-설포닐옥시이다. 반응은 희석제 또는 물이나 물과 혼화되기 쉬운 액체와 같은 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 1,3-디메틸-2-옥소- 테트라하이드로피리미딘 또는 1,3-디메틸-2-옥소-디하이드로이미다졸 또는 이들의 둘 또는 셋의 혼합물내에서 행할 수 있다. 반응을 트리에틸아민이나 중탄산 니트륨염과 같은 염기의 존재하에 행하는 것이 일반적으로 바람직하다. 염기는 초과량, 예컨대 20몰 초과량을 존재할 수 있다. 반응은 0-90℃의 온도, 바람직하기로는 -40℃의 주변온도에서 행할 수 있다.
(b) 하이드록시 및 / 또는 아미노기를 가지는 화합물의 경우에 수소원자 대신 보호기를 갖는 당해 화합물의 보호기를 제거한다.
하이드록시카 카복시 그룹의 한부분인 화합물의 경우에 특히 유용한 보호기는 디페닐메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질(예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 강 유기산으로 처리함으로써 제거가능한것), t-부틸(예컨대 트리플루오로아세트산 또는 포름산과 같은 강 유기산으로 제거가능한 것), 세개 치환된 실릴(예컨대, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 같은 트리알킬실릴 또는 디페닐메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴(물로 처리하여 제거가능함.), 벤질, 예컨대 2- 또는 4-니트로벤질 또는 4- 메톡시벤질(수소 첨가 분해에 의하거나 AICI3와 같은 펄스산 촉매로 처리하여 제거가능함), 2,2,2-트리클로로에틸(아연/아세트산으로 제거가능함), 알릴(팔라듐(0)촉매로 제거가능함) 2-트리알킬실릴에틸, 예컨대 2-트리메틸실릴에틸(불화물로 제거가능함) 또는 4- 니트로벤질(디티오나이트로 제거가능함) 또는 아세토닐(염기 1당량으로 제거가능함)이다.
하이드록시가 옥심그룹에 속해 있는 화합물의 경우, 특히 적당한 보호기는 트리페닐메틸, 테트라하리드로피란-2-일 또는 2-메톡시프로프-2-일(모두 산으로 제거가능함)이다.
하이드록시가 지방족 알코올에 포함된 화합물의 경우, 특히 적당한 보호기는 상기 옥심 하이드록시에 대해 기술된 것중 하나이거나 3치환된 실릴옥시카보닐(예컨대, 트리메틸실릴옥시카보닐 또는 t-부틸 디메틸실릴옥시카보닐과 같은 트리알킬실릴옥시카보닐)(물처리하여 제거가능함), 임의로 치환된 벤질옥시카보닐 예컨대, 2- 또는 4- 니트로벤질옥시카보닐 또는 4-메톡시벤질옥시카보닐(수소첨가 분해에 의하거나 루이스 산 촉매(AlCl3)로 제거가능함.), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(아연/아세트산으로 제거가능함), 알릴옥시카보닐(팔라듐(0)촉매로 제거가능함), 2-메톡시에톡시메틸(루이스 산 촉매(AlCl3)로 제거가능함), 클로로아세틸(티오우레아로 제거가능함) 또는 포르밀(산 또는 순환 염기로 제거가능함)이다.
지방족 아미노 그룹을 갖는 화합물의 경우, 펩티드 화학업계에 공지된 아미노 보호용 그룹이 사용될 수 있다. 그러한 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐수소첨가 분해에 의하거나 산으로 처리하여 제거가능 함), t-부톡시카보닐 또는 알릴옥시카보닐(산으로 제거가능함) 및 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(불화물로 제거가능함)이 있다.
방향족 아미노 그룹을 갖는 화합물, 특히 R1이 일반식(6)인 화합물의 경우, 지방족 아미노에 대한 상기의 보호기 모두가 사용될수 있다. 부가적인 유용한 보호기는 포르밀과 트리페닐메틸(산으로 제거가능함) 및 클로로아세틸(티오우레아로 제거가능함)이다.
(c)R이 일반식(1)인 화합물의 경우, 일반식(19)의 화합물을 일반식(20)의 화합물과 반응시킨다.
[식중, R50은 치환가능한 기, R50은 예컨대 할로겐원자, 바람직하게 불소 또는 염소원자이다. 반응은 희석제 또는 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포르아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이러한 것들중 어떤 두개의 혼합물 존재내에서 행해지며, 희석제 또는 용매를 비등점까지 용매를 비등점까지 가열시킴으로써 반응을 가속시키거나 완결시킬 수 있다.
(d) X가 설피닐인 화합물의 경우, X가 황인 당해 화합물을 산화시킨다. 결과의 설폭사이드가 S 절대배열을 갖는 화합물을 제조하는 경우, 산화제는 예컨대, 수소, 페록사이드와 같은 페록사이드(금속이온의 존재하에 임의적으로 사용된), 퍼포름산, 퍼아세트산, 트리플루오로 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 메타클로로퍼베논산 같은 과산 또는 소듐 메타페리오데이트와 같은 페리오데이트일 수 있다. 결과의 설폭사이드가 R 절대배열을 갖는 화합물을 제조하는 경우, 산화제는 예컨대, 오존, 아이오도소벤젠 또는 페닐아이오도늄 디클로라이드 일 수 있다. 반응은 물이나 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 유기용매내에서, -70℃ 내지 주변 온도에서 행해질 수 있다.
(e) R4가 일반식(14)인 (R39는 일반식 (CH2)nM=CR43NR44R45) 화합물의 경우, R4가 일반식(14)(R39는 일반식(CH2)n-NH2)인 일반식(1)의 화합물을 일반식 R34R50C=NR44R45의 화합물과 반응시킨후 생성물로 부터 HR50을 제거한다(R50은 치환가능한 기이다). R50에 대한 특정값 및 반응조건은 예컨대 공정(a)에 기재된 것과 동일하다.
(f) R1이 일반식(3),(4),(5) 또는 (6)인 화합물의 경우, 일반식(19)의 화합물을 일반식 R51-OH(R51-은 일반식(3),(4),(5) 또는 (6)의 산 또는 그의 활성화된 유도체로 아실화시킨다. 활성화된 특별한 유도체로 예컨대 1-하이드록시벤즈트리아졸, 4-하이드록시벤즈-1,2,3-트리아진 또는 2-메르캅토벤즈티아졸로 만들어진 에스테르, 무수물, 산 브로마이드 또는 산클로라이드가 있다. 또한 아실화는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재내에서 유리산을 사용하여 행할 수 있다.
(g) R1이 일반식(6)인(R12은 수소이외의 것) 화합물의 경우, R1이 일반식(1)(R12은 수소)인 일반식(1)의 화합물을 일반식 R50-R52(R50은 대체가능한 기이며 R52는 수소각아닌 R12에 대한 값중 하나이다)의 화합물과 반응시킨다.
(h) R1이 일반식(6)인 화합물의 경우, 일반식(21)의 화합물을 일반식 H2N-O-R12의 화합물과 반응시킨다.
(i) R1이 일반식(6)(R11은 2-아미노티아졸-4-일)인 화합물의 경우 다음 일반식(22)의 화합물을(R53은 염소 또는 브롬) 티오우레아와 반응시킨다.
일반식(I)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유이염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(I)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(I)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시킨다.
일반식(19)의 화합물 및 그의 산 부가염은 본 발명의 여러가지 화합물을 제조하는데 중요한 중간체이다. 그러므로 이러한 화합물은 본 발명의 또 다른 특징으로 제공된다. 이것은 상기 (a)에 기술된 공정과 유사한 공정으로 3-아미노메틸-7-아미노세파로스포린 유도체(7-아미노기는 임의적으로 보호되어 있을수 있다)를 반응시켜 제조할 수 있다(필요하면 보호기를 제거할 수 있다). 이러한 공정은 실시예 12, 13, 56 및 실시예 68-80의 마지막 두부분에 예시되어 있다.
공정(a)에 사용하기 위한 일반식(18)의 출발물질은 각각 (f) 또는 (c) 공정에 따라 7-아미노-3-아지도메틸셀파로스포린 유도체(R3가 카복시인 경우 이것은 임의적으로 보호되 있다)를 산(또는 그의 보호되었거나 또는 활성화된 유도체) 또는 2-플루오로이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 그런다음 3-아지도메틸 그룹을 3-아미노메틸 그룹으로 환원시키고 임의적인 보호기를 환원단계전이나 후에 제거한다. 이러한 공정이 실시예 1, 23-52, 66-67, 81-82, 100-103 및 136에 예시되어 있다.
공정(b)에 사용하기 위한 출발물질은 적당히 보호된 중간물을 사용하여 상응하는 출발물질을 제조하는 공정(a) 또는 (f)를 실행하여 제조될 수 있다. 공정(a)를 사용하는 것이 실시예 17, 19, 22, 36, 46 및 131에 예시되어있다. 공정(f)를 사용하는 것이 실시예 12, 13, 56, 68-80 및 91-99에 예시되어 있다.
상기한 바와 같이 본 발명의 세파로스포린 유도첸모든 향균성을 지니고 있다. 그러므로 이들은 항균제로서 유용하고, 그들중 대부분은 그램-양성 및 그램-음성인 표준 실험용 미생물에 대해 광범위한 심험관내 활성을 가지며 이것은 병원균에 대한 활성을 차단하는데 사용된다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능은 표준 테스트에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항균성은 또한 통상적인 생쥐 보호 테스트로 증명될 수 있다.
세파로스포린 유도체는 일반적으로 온혈동물에 비독성이며 이것은 본 발명 화합물의 보편화에도 기여한다. 여러가지 화합물을 세균이 감염되지 못하도록 하는데 필요한 과량의 복용량으로 생쥐에 투여한다. 예컨대, 단일 복용량으로 하루에 두번씩 실시예 23,70,74의 화합물을 쥐의 피하에 투여하는데, 각각의 복용량은 생쥐가 살모넬라더블린에 감염되는 것을 50% 보호하는(PD50) 효과적인 최소한의 복용량의 최소 다섯배이다, 투여된 화합물로 인한 독성이라던가 부작용이 없었다.
다음 표에 기재된 결과는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 기재된 화합물은 모두 세파로스포린 핵의 제3위치에 1-메틸-4-피리딘이오아미노메틸 기를 갖으며 제7위치에 공지된 여러가지 치환체를 갖는다. 다음의 결과는 이소센시테스트(Isosensitest)아가 배지를 사용하여 표준 시험관내 시험계상에서 얻어진 것이다. 항균성은 접종량을 104CFU./spot.로 하여 아가 희석기술에 의해 측정된 최소억제 농도(MIC)로 표시되었다.
본 발명의 다른 특징에 따라 본 발명의 세파로스포린 유도체가 비독성의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 결합되어 있는 제약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 경구, 직장, 비경구 투여 하기에 적당한 형태일 수 있는데, 당업계에 공지된 방법에 의해 정제, 캡슐, 오일 또는 수성용액이나 현탁액, 유탁액, 분산가능한 분말, 좌약 및 살균 주사용 오일 또는 수성용액이나 현탁액 형태로 제제화될 수 있다.
일반식 (1)의 세파로스포린 유도체에 부가하여 본 발명의 제약학적 조성물은, 임상적으로 유용한 항균에(예컨대 기타의 β-락탐 또는 아미노글리코사이드), β-락타마제의 억제제(예컨대 클라불란산), 신장기관 차단제(즉 프로베니시드) 및 대사효소 억제제(예컨대 Z-2-아실아미노-3-치환된 프로페노에이트와 같은 팹티다제의 억제제)로부터 선택된 하나이상의 공지된 약을 포함하거나 이와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 제약학적 조성물은 예컨대 세파로스포린 유도체를 1-10% w/w포함하는 멸균 주사제와 같은 정맥내, 피하 또는 근육내로 주사하기에 적당한 것이거나 또는 예컨대 100mg-1g의 세파로스포린 유도체를 함유하는 정제 및 캡슐 형태와 같은 단위 복용량 형태로 경구투여하기에 적당한 것이다.
본 발명의 제약학적 조성물은 세균에 의한 감염을 퇴치하기 위해 세파로틴, 세폭시틴, 세프라딘 및 기타의 임상적 공지된 세파로스포린유도체를 사용하는데 쓰이는 방법과 동일한 벙직으로 성인으로 투여되며, 복용량은 임상적으로 공지된 세파로스포린과 비교하여 본 발명의 세파로스포린 유도체의 효능으로 결정된다. 그러므로 0.5-50g, 바람직하게 0.5-10g의 세파로스포국 유도체를 환자에게 매일 정맥내, 피하 또는 근육내 투여하며 조성물을 하루에 1번-4번 투여한다. 정맥내, 피하 근육내 복용량은 거환(巨丸) 주사에 의해 투여한다. 또한, 정액내 복용량은 일정한 시간에 결국의 연속 주입함으로써 투여된다. 각환자의 경구 투여량은 비경구 투여량과 대략 동일하다. 따라서, 바람직한 일일경구 복용량은 세파로스포린 유도체 0.5-10g이며 조성물을 하루에 1번-4번 투여한다.
본 발명이 다음의 실시예에 의해 예시된다. m.m.r 스팩트럼은 내부 표준물인 테트라메틸실란(δ=0)에 대해 δ로서 표시된다(s=단일선, d=이중선, t=삼중선, m=다중선, br=넓다).
n.m.r은 90 또는 400MHz의 힘의 장에서 측정된다.
n.m.r 용매는 다음과 같다.
용매 A : -d6DMSO+CD3COOD
용매 B : -d6DMSO+CD3COOD+CF3COOD
용매 C : -CDCI3+CD3COOD
용매 D : -d6DMSO+D2O
용매 E : -d6DMSO+TFA
용매 F : -d6DMSO+CF3COOD
온도는 ℃이며, 다음과 같은 약호가 사용되었다 :
TFA=트리플루오로아세트산
THF=테트라하이드로푸란
HOAC=아세트산
EtOAC=에틸아세테이트
MeOH=메탄올
DMF=디메틸포름아미드
DMSO=디메틸설폭사이드
ether=디에틸에테르
HPLC=고압 액체 크로마토그라피
실시예에서 본 발명의 세파로스포린 유도체는 염, 즉 내부염(쯔위터이온) 또는 HBr이나 CF3COOH와 같은 산과의 염 형태로 분리된다. 분리되는 실제적 염은 생성물의 염기도, 반응작동조건, 사용한 정제조건 및 출발물질 염 또는 유리염기의 성질을 포함하는 여러가지 요인에 좌우된다.
[실시예 1]
DMF(15ml)내 TFA/톨루엔-p-설필네이트 염(1.046g)으로서의 3-아미노메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실산 용액에 트리에틸아민(560ml)을 0℃에서 교반하면서 부가하고(에톡시메틸렌)암모늄 클로라이드(330mg)을 부가하였다. 1시간후 0℃에서 TFA를 몇방울 부가하고 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물에 MeOH를 부가하고 결과의 침전물을 MeOH로 세척한 후 에테르로 세척하여 질소대기하에서 건조시켰다. 고체를 용리체로서 20 : 80 v/v의 MeOH/수성 탄산암모늄을 사용하는 HPLC 로 정제하였다 (속도 2.5ml/분). 각 유분을 결합시키고 증발시킨후 잔류물을 질소대기하에서 MeOH 및 에테르로 세척하였다. 3-아미디노메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-카복실산 프리플루오로아세테이트/톨루엔-p-설포네이트(6%)가 얻어졌으며 이것의 용매 A내에서의 n.m.r은 다음과 같다 : 3.42(m,2H); 4.5(m,2H); 5.05(br s,1H), 5.55(br s,1H), 6.9(s,2H),8.0(m,1H)
출발물은 다음과 같이 얻어질 수 있다.
인산염 완충용액(pH 6.4; 700ml)내의 3-아세톡시메틸-7-아미노세프-3-엠-4-카복실산(45.3g)교반 현탁액에 소듐 아지드(10.8g)을 부가한 후 소량의 주탄산 나트륨을 (14g)부가하였다. 교반된 혼합물을 60℃ 욕조내에 6시간동안 담그어두는데 2N 수성 HCI을 부가하거나 또는 5% w/v 수성 중탄산나트륨 용액을 부가하여 pH를 6.4로 유지시킨다. 냉각시킨후 혼합물의 pH를 2N의 수성HCI로 3-3.5까지 조절한다.
결과의 침전물을 분리하고 물 및 아세톤으로 세척한후 P2P5로 건조시켜 7-아미노-3-아지도메틸셀프-3-엠-4-카복실산(40%)을 얻었다.
아세토니트릴/MeOH(150ml,150ml)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(17g) 현탁액에 아세토니트릴(50ml)내의 디페닐디아조메탄(15.5g)을 부가한다. 혼합물을 40℃에서2시간동안 교반하고, 주변온도에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발건조시킨다음 잔류물을 용리제로서 90 : 10 v/v의 염화메틸렌/에테르를 사용하는 비소 메쉬(mesh) 실리카상에서 크로마토그라피하여 정제하였다. 이렇게하여 얻어진 디페닐메틸 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(78%)의 CDCI3내에서 n.m.r은 다음과 같다 : 1.75(s,2H); 3.5(s,2H); 3.95(d,1H); 4.3(d,1H); 4.8(d,1H); 5.0(d,1H); 7.0(s,1H); 7.4(s,10H).
디페닐메틸 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(1.2g), 2-플루오로아미다졸 하이드로클로라이드(367mg) 및 아세토니트릴(4ml)의 혼합물을 85℃에서 교반한다. 완전한 용액으로 되었을때 DMF(1ml)를 부가하였다. 2시간후에 용매를 증발시키고 밤새워 건조시킨후 잔류물을 용리제로서 100 : 0 : 0-92 : 4 : 4 v/v/v의 염화메틸렌/MeOH/HOAC를 사용하는 미소 메쉬 실리카(40 : 1 w/w비)상에서 0℃에서 크로마토그라피하여 정제하였다. 얻어진 오일을 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고 에테르를 사용하여 침전시켰다. 건조시킨후, 희색 분말로서 디페닐메틸 3-아지도메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (38%)를 얻었으며, 용매 A 내에서의 n.m.r은 다음과 같다. : 3.65(d,1H); 3.8(d,1H); 3.95(d,1H); 4.3(d,1H); 5.3(d,1H); 5.85(d,1H); 6.9(s,2H); 7.0(s,1H); 7.5-7.7(m,10H)
디페닐메틸 3-아지도메틸-7-(이미다졸-2-일)-아미노세프-3-엠-4-카복실레이트(260mg), 아니솔(1ml)과 TFA(1ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 최소량의 염화메틸렌/MeOH에 용해시킨후 에테르를 사용해서 침전시킨 다음 건조시켜 3-아지도메틸-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트)(76%)를 얻었는데, 용매 A내에서 n.m.r은 다음과 같다 : 3.55(d,1H); 3.75(d,1H); 4.0(d,1H); 4.5(d,1H); 5.25(d,1H); 3.75(d,1H); 7.0(s,2H)
n.m.r은 20%의 델타-2이성체가 존재함을 알려준다.
EtOH/TFA(10ml,1ml)내의 3-아지도메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(160mg)의 교반 용액을 주변온도 및 실압하에서 10% w/w 탄소상의 팔라듐을 사용하여 수소첨가시킨다. 두시간후 혼합물을 규조토패드를 통해 여과시키고 이 패드를 90 : 5 : 5 v/v/v의 염화메틸렌/MeOH/HOCA(250ml)으로 세척하였다. 결합된 여과물을 증발 건조시킨후 잔류물을 최소량의 염화메틸렌/MeOH에 용해시킨후 에테르로 재침전시킨다. 침전물을 여과하고 질소하에서 건조시켜 3-아미노메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실산 디트리플루오로 아세테이트를 습윤고체(45%)로서 얻으며, 용매 A내에서의 n.m.r 은 다음과 같다 : 3.2-3.8(m,4H); 5.05(d,1H); 5.55(d,1H); 6.9(s,2H)
n.m.r은 30%의 델타-2이성체가 존재함을 알려준다.
[실시예 2-4]
(에톡시메틸렌)암모늄 클로라이드 대신 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 일반 공정을 되풀이해 다음과 같은 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
출발물질로서 2-클로로이미다졸린을 사용하여 DMF 내에서 처음에는 0℃에서, 다음에는 주변온도에서 3시간동안 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 15 : 85-25 : 75 v/v의 MeOH/수성 탄산암모늄을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 생성물이 TFA/톨루엔-p-설포네이트염(7%) 형태로 얻어졌으며 용매 A내에서 n.m.r은 다음과 같다. : 3.5(m,2H); 3.7(m,4HO); 3.95(s,2H); 5].1(d,1H); 5.6(d,1H); 6.9(s,2H)
[실시예 3]
0℃에서 출발물질로서 1-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸륨 아이오다이드를 사용하여 당량의 트리에틸아민을 함유하는 MeOH내에서 1시간동안 공정을 행하였다. 반응 혼합물에 TFA를 부가하고 증발시킨후 용리제로서 30 : 70 v/v의 MeOH/수성 탄산암모늄을 사용하는 HPLC로 잔류물을 정제하였다. 에테르와 함께 염화 메틸렌/MeOH로 침전시킨후 생성물의 수율은 8%였으며, 이 생성물의 용매 내에서의 n.m.r은 다음과 같다 : 3.53(s,2H); 3.81(d,1H); 4.5(d,1H); 5.06(d,1H); 5.5(d,1H); 6.7(s,2H); 7.1-7.6(m,4H).
[실시예 4]
주변온도에서 출발물질로서 4-클로로-1-메톡시메틸-피리미디니윰 브로마이드를 사용하여 고정을 DMF 내에서 4시간동안 행하였다. 생성물을 용리제로서 10 : 9-20 : 80 v/v의 MeOH/HOAC를 사용하는 HPLC로 두번 정제하였다. 에테르와 함께 염화 메틸렌/MeOH로 침전시킨 후 생성물의 수율은 4%였으며, 생성물의 용매 A내에서의 n.m.r 스팩트럼은 다음과 같다. : 3.25(s,3H); 3.7(m,2H); 4.0(s,2H); 5.15(s,2H); 5.15(s,2H); 5.15(d,1H); 5.65(d,1H); 6.3(d,2H); 7.85(d,2H); 7.1(s,2H)
[실시예 5-11]
3-아미노메틸-7-(이미다졸-2-일)아미노세프-3-엠-4-카복실산 대신 3-아미노메틸-7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미노세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세트산을 사용하고(에톡시메틸렌)염화 암무늄 대신 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1의 공정을 되풀이하여서 다음의 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
출발물질로서(1-에톡시에틸리덴)-염화암모늄을 사용하여 주변온도, pH 7의 물내에서 1시간동안 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 10 : 90 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 생성물이 5% TFA염으로 얻어졌으며 E용매내에서의 n.m.r은 다음과 같다. : 2.2(s,3H); 3.5(d,1H); 3.7(d,1H); 4.0(s,3H); 4.0-4.4(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.1(s,1H).
[실시예 6]
주변온도에서 출발물질로서 N,N-디메틸-N-(디메톡시메틸)아민을 사용하여 DMF내에서 1.5시간동안 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 10 : 90 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 생성물이 6% TFA 염으로서 얻어졌으며, 용매 A내에서 n.m.r. 스펙트럼은 다음과 같다. : 2.95(s,3H); 3.15(s,3H); 3.2-3.6(m,2H); 3.2(s,3H); 4.0(d,1H); 4.3(d,1H); 5.0(d,1H); 5.6(d,1H); 6.7(s,1H); 8.3(s,1H).
[실시예 7]
주변온도에서 출발물질로서 에틸 벤즈이미데이트를 사용하여 1당량의 트리에틸이만의 존재하는 DMF 내에서 2.5시간동안 공정을 행하였다. 반응 혼합물에 TFA를 부가하고, 증발시키고 용리제로서 25 : 75 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC을 사용하여 잔류물을 정제하였다. 생성물이 17%의 TFA염으로 얻어졌으며 A용매내에서 n.m.r은 다음과 같다. : 3.2(d,1H); 3.6(d,1H); 3.8(s,3H); 3.9(d,1H); 4.8(d,1H); 5.1(d,1H); 5.7(d,1H); 6.8(s,1H); 7.4-7.9(m,5H).
[실시예 8]
주변온도에서 출발물질로서 에틸 N-페닐포름이미데이트를 사용하여 1당량의 트리에틸이민이 존재하는 DMF 내에서 1.5시간동안 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 20 : 80 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 생성물이 13%의 TFA 염 형태로 얻어졌으며 용매 A내에서의 n.m.r 은 다음과 같다 : 3.2(d,1H); 3.6(d,1H); 3.8(s,3H); 3.8(d,1H); 4.7(d,1H); 5.1(d,1H); 5.7(d,1H); 6.8(s,1H); 7.2-7.5(m,5H); 8.6(s,1H).
[실시예 9]
주변온도에서 출발물질로서 4-클로로-1-메틸피리디늄 요오드 화합물을 사용하여 3당량의 중탄산나트륨의 존재하는 수성 DMF 내에서 3시간동안 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 84 : 1 : 15-79 : 1 : 20 v/v/v의 물/HOAC/HeOH를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 에테르와 함께 최소량의 염화 메틸렌/MeOH용액으로 침전시킨 후 생성물의 수율은 20%였다. 용매 A내에서의 n.m.r 은다음과 같다. : 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 3.9(s,3H); 4.0(s,3H); 4.4(br s,2H); 5.2(d,1H); 5.85(d,1H); 7.05(s,1H); 6.9-7.2(br,2H); 8.0-8.5(br,2H).
[실시예 10]
출발물질로서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물을 사용하여 실시예 9의 공정을 행하였다. 용리제로 89 : 1 : 10 v/v/v의 물/HOAC/MeOH를 사용하는 HPLC로 생성물을 정제하였다. 수율 10%, 용매 F내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다 : 3.6(s,2H); 3.9(s,3H); 4.0(s,3H); 4.4(d,1H); 4.7(d,1H); 5.2(d,1H); 5.8(d,1H); 7.0(s,1H); 7.05(t,1H); 7.3(d,1H); 8.1(t,1H); 8.3(d,1H)
[실시예 11]
출발물질로서 1-켄질-4-클로로피리디늄 염화물을 사용하여 실시예 9의 공정을 행하였다. 또한 반응 잔류물을 MeOH/TFA로 처리하고 증발시킨후 HPLC로 정제하였다. 용리제로 69 : 1 : 30-64 : 1 : 35 v/v/v의 물/HOAC/MeOH를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 수율은 20%, 용매 F내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다 : 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 4.0(s,3H); 4.4(br s,2H); 5.2(d,1H); 5.85(d,1H); 5.4(s,2H); 7.0(s,1H); 7.5(s,5H); 7.1, 8.3, 8.5(d,d,d,4H).
출발물질로서 사용한 3-아미노메틸-7-[2-(2-아니노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산트리플루오로아세테이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. : 인산염완충용액(pH6.4, 440ml)내의 세포탁심(5.24g) 용액에 소듐 아지드(286g) 및 소듐아이오다이드(1.65g)을 부가한다음 혼합물을 교반하면서 70℃의 욕조내에 4.5시간동안 함침시킨다. 용매를 침전 물이 얻어질때까지 증발시키고 pH를 2N 수성 HCI로 2.5까지 조절하였다. 결과의 침전물을 모으고 물, 아세톤 및 에테르로 세척한 후 P2O5하에서 건조시켜 3-아지도메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻었다. A용매내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다 : 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 3.86(s,3H); 3.95(d,1H); 4.4(d,1H); 5.15(d,1H); 5.75(d,1H); 6.75(s,1H).
0℃에서 MeOH(13mg)내의 라니니켈(16g)의 교반된 현탁액에 MeOH/TFA(14ml, 1.13ml)내의 3-아지도메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시-이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(2.69g)용액을 부가한다. 거품이 멈춘후 혼합물을 MeOH로 희석시키고 페이퍼를 통하여 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물를 용리제로서 79 : 1 : 20 v/v/v의 HOAC/MeOH를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 생성물을 P2O5로 건조시켜서 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시아미노)아세테이트]세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(수율 45%)를 얻었으며 A용매내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다. : 3.5-4.2(m,4HO); 3.9(s,3H); 5.15(d,1H); 5.85(d,1H); 6.75(s,1H).
[실시예 12]
빙욕에 담그어진 아니솔(25ml)내 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-벤질-4-피리디니오)-아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드(3.09g)의 교반된 현탁액에 TFA(30ml)를 부가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반을 계속한후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 최소량의 염화메틸렌/MeOH 용액으로 침전시킨다음 질소대기하에서 침전물을 모아 건조시킨다. 다음과 같은 옥타데실실란 컬럼 상에서 HPLC로 정제하였다.
1. 용리제; 70 : 30 v/v의 MeOH/pH 6의 수성 탄산암모늄 완충액.
2. 상기 1과 같은 용리제, 속도 4.5ml/분.
3. 용리제; 65 : 35 v/v의 MeOH/pH 7.2의 수성의 탄산암모늄 완충액, 속도 4.5ml/분.
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카록시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드(수율 1%)가 얻어졌으며 A용매내에서 n.m.r. 은 다음과 같다. : 1.4(s,6H); 3.45(d,2H); 4.3(d,2H); 5.05(d,1H); 5.7(d,1H); 5.4(s,2H); 6.75(s,1H); 7.4(s,5H); 6.8-7.0(m,2H); 8.2-8.4(m,2H).
출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다 :
디옥산(180ml) 및 물 (180ml)내의 7-아미노-3-아지도메틸-세프-3-엠-4-카복실산(48g) 및 NaHCO3(15.8g)의 교반된 용액에 디옥산(90ml)내의 비스(0-t-부틸 무수탄산(31ml)을 부가하고 90시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 물 및 EtOAc를 부가한후 pH를 2로 맞추었다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 3-아지도메틸-7-t-부톡시카보닐아미노-세프-3-엠-4-카복실산을 얻었다. A용매내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다 : 1.4(s,9H); 3.55(d,2H); 3.9(d,1H); 4.45(d,1H); 5.0(d,1H); 5.45(d,1H).
0℃에서 물/DMF(40ml,140ml)내의 3-아미노메틸-7-t-부톡시카보닐아미노세프-3-엠-4-카복실산의 교반 용액에 중탄산나트륨(1.26g)을 부가하고 최소량의 DMF내의 1-벤질-4-클로로피리디늄브로마이드(1.423g)을 부가한다. 교반을 주변온도에서 18시간동안 계속하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 0℃에서, 용리제로서 100 : 0 : 0-88 : 6 : 6 v/v의 염화 메틸렌/MeOH/HCOOH를 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제함에 의해 d6DMSO+CD3COOD 내에서의 n.m.r. 이 다음과 같은 7-t-부톡시카보닐아미노-3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드(70% 수율)을 얻었다. : 1.4(s,9H); 3.5(s,2H); 4.2-4.4(m,2H); 4.95(d,1H); 5.4(d,1H); 7.45(s,5H); 7.45(s,5H); 7.0-7.3(m,2H); 8.2-8.5(m,2H).
염화메틸렌(2.5ml)내의 7-아미노-3-(1-벤질-피리디니오)-아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드(1.84g)의 교반용액에 TFA(2.5ml)를 부가하고 주변온도에서 1시간동안 용액을 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르와 함께 염화 메틸렌/MeOH 용액으로 침전시켜 질소하에서 수집한후 건조시켜서 7-아미노-3-(1-벤질-4-피리디노)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드를 얻었다. 용매 A내에서의 n.m.r. 은 다음과 같다. : 3.6(s,2H); 4.4(br s,2H); 5.1(s,2H); 5.4(s,2H); 7.1(d,2H); 7.45(s,5H); 8.2-8.6(m,2H).
염화 메틸렌(1.5ml)내 7-아미노-3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 브로마이드(296mg)의 교반 용액에 N,O-비스(트리에틸실릴)아세트아미드(310 l)를 부가하였다. 교반을 주변온도에서 1시간동안 계속하여 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트 브로마이드(그대로 사용된다)를 얻었다.
염화 메틸렌(1.5ml)내의 2-((Z-1-t-부턱시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(영국 특허 제1,603,989호, 285mg)용액에 N-메틸모르폴린(55l)을 부가하였다. -45℃로 냉각시킨 교반된 반응 혼합물에 (클로로메틸렌)-디멜틸암모늄클로라이드(71mg)을 부가하였다. 45℃로 계속 유지시키고 주사기를 사용하여 트리메틸실릴 7-트리메틸실릴아미노-3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 브로마이드의 염화 메틸렌 용액(403mg)을 부가하였다. 교반된 반응 혼합물을 주변온도까지 가온하고 용매를 증발시켜 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-((Z-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-벤질-4-피리디니어)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산브로마이드를 얻었으며 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 13]
출발물질로서 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-디메틸아미디노)메틸세프-3-엠-4-카복실산을 사용하여 실시예 12에 기술된 바와 같은 공정을 되풀이 하였다. 생성물을 20 : 79 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 4.5ml/분의 속도로 HPLC에 의해 정제하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-디메틸아미디노)-메틸세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(수율 10%)가 얻어졌으며 용매 A내에서의 n.m.r.은 다음과 같다 : 1.4(s,6H); 3.05(d,6HO); 3.4(s,2H); 4.0(d,1H); 4.3(d,1H); 5.6(d,1H); 5.7(d,1H); 6.7(s,1H); 8.3(s,1H).
출발물질로서 1-벤질-4-클로로피리디늄 브로마이드 대신 N,N-디메틸-2-(디메톡시메틸)아민을 사용해 실시예 12의 4번째, 5번째, 6번째 및 7번째 부분을 반복하여 본 실시예의 출발물질을 얻을 수 있다. 따라서 실시예 12의 2번째, 3번째, 4번째, 5번째 부분에서 얻은 것과 상응하는 일련의 중간물질을 얻어지는데, 3-(1-벤질-4-피리디니오)아미노메틸기가(3-디메틸아미디노)메틸기로 대체되었다. 이들 모든 중간 물질은 n.m.r.로서 특징지어진다.
[실시예 14-15]
(에톡시메틸렌)염화 암모늄 대신 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 일반적인 공정을 되풀이 하였다. 다음의 화합물이 얻어졌다.
[실시예 14]
출발물질로서 2,3,4,5,6,7-테트라하이드로-1-(메톡시메틸렌)-1H-아제피늄 메탄설포네이트를 사용하여 0℃에서 DMF내에서 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 20 : 80 v/v의 MeOH/수산탄산암모늄을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 용매 A 내에서의 n.m.r.은 다음과 같다. : 1.4-1.8(m,8H); 3.3-3.7(m,4H); 3.55(s,2H); 4.1(d,1H); 4.3(d,1H); 5.0(d,1H); 5.5(d,1H); 6.75(s,2H); 8.3(s,1H).
[실시예 15]
출발물질로서 N,N-디메틸-N-(디메톡시메틸)아민을 사용하여 0℃에서 DMF내에서 공정을 행하였다. 생성물을 용리제로서 10 : 90 v/v의 MeOH/수성탄산염을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 용매 A 내에서의 n.m.r. : -3.1(d,6H); 3.5(s,2H); 4.35(d,1H); 4.4(d,1H); 5.05(d,1H); 5.5(d,1H); 6.8(s,2H); 8.1(s,1H).
[실시예 16-22]
동일한 3-아미노메틸세파로스포린 유도체를 사용하고 다른 언급이 없는한, 출발물질로서 적당한 클로헤테로사이클을 사용하여 실시예 5-11의 공정을 반복하였으며 반응은 40℃의 온도에서 3당량의 NaHCO3의 존재하에 2 : 1 v/v의 DMF/물내에서 1-4시간동안 실행되었다. 생성물을 옥타데실실란 컬럼상의 HPLC로 정제하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
각주
1. 출발물질은 상응하는 클로로헤테로사이클.
2. HPLC의 용리제 25 : 74 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC.
3.A용매내에서의 n.m.r. : 2-3(m,6H); 3.5(m,3H); 3.8(s,3H); 3.9(s,3H); 4.4(m,2H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.9(s,1H); 6.9(d,1H); 8.1(d,1H).
4. 출발물질은 t-부틸 2-에톡시메틸렌아미노)-아세테이트이고, 반응은 20몰%의 트리에틸아민과 함께 DMF내에서 행한다.
생성물은 각주 2에서와 같이 정제한 후 30분동안 TFA로 처리하여 t-부틸 에스테르로 떼어놓는다. 용매 A내에서의 n.m.r. : 3.6(m,2H); 3.85(s,3H); 4.05-4.45(m,4H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.8(s,1H); 8.1(s,1H).
5. 용리제로서 20-79 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
6. 용매 F내에서의 n.m.r. : 1.24(t,3H); 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 4.0(s,3H); 4.22(q,4H); 4.4(s,2H); 5.2(s,2H); 5.25(d,1H); 5.85(d,1H); 7.0(s,1H); 7.1-8.3(m,4H).
7. 출발물질은 테트라-n-부틸 아모늄 수소 설페이트의 존재내에서 2-클로로이미다졸을 CH2CI2수성 수산화나트륨내 t-부틸브로모아세테이트와 반응시켜 1-t-부톡시카보닐메틸-2-클로로이미다졸을 만들므로써 제조된다. 이 화합물을 CH2CI2내 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 1-t-부틸시카보닐메틸-2-클로로-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트를 얻었다; d7DMSO 내에서의 n.m.r : 1.5(s,9H); 3.9(s,3H); 5.17(s,2H); 7.81(d,1H); 7.85(d,1H).
8. 용리제로서 13 : 86 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하여 HPLC.
9. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.68(s,3H); 3.96(s,3H); 4.24(m,2H); 4.86(s,2H); 5.2(d,1H); 5.8(d,1H); 6.94(s,1H); 7.3(s,2H).
10. 용리제로서 10 : 89 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
11. F 용매내에서의 n.m.r : 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 4.0(s,3H); 4.4(s,2H); 5.1(s,2H); 5.22(); 5.81(d,1H); 7.0(s,1H); 7.1-8.31(m,4H).
12. 반응은 DMF내에서 2당량의 N-에톡시메틸렌 시안아미드, 2당량의 3-아미노메틸세파로스포린, 및 1당량의 트리에틸아민과 함께 행해진다.
13. A 용매내에서의 n.m.r : 3.5(d,1H); 3.6(d,1H); 3.92(s,3H); 4.0(d,1H); 4.4(d,1H); 5.05(d,1H); 5.8(d,1H); 6.8(s,1H); 8.3(s,1H) .
14. 반응은 DMF내에서 3당량의 t-부틸 시아노아세테이트, 1당량의 3-아미노메틸세라로스포린, 및 촉매량만큼의 TFB와 함께 7시간동안 60℃에서 행해진다.
15. A 용매내에서의 n.m.r : 3.6(d,1H); 3.8(d,1H); 3.9(s,3H); 4.0(m,2H); 5.1(d,1H); 5.9(d,1H); 6.8(s,1H).
[실시예 23-52]
3-아미노메틸 세파로스포린 유도체로서 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미노]-세프-3-엠-4-카복실산을 사용하고 적당한 4차헤테르사이클 출발물을 사용하여 실시예5-11의 공정을 되풀이하였는데, 반응은 5 : 2 v/v의 DMF/물 내에서 2-4당량의 NaHCO3존재하에서 45℃에서 1-4시간동안 행하였다. 생성물을 옥타데실실산 HPLC컬럼상에서 정제하여 다음의 화합물을 제조하였다.
각주
1. 출발물질은 상응하는 클로헤테로사이클.
2. 용리제로서 20-25 : 79-74 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
3. F 용매내에서의 n.m.r : 1.5(s,6H); 3.4(d,1H); 3.2(d,1H); 3.9(s,3H); 4.4(s,2H); 5.2(d,1H); 5.85(d,1H); 7.1(s,1H); 6.9-8.3(m,4H).
4. 4-트리메틸실릴옥시피리딘을 클로로메틸 메틸설파이드(용매가 없음)와 반응시켜 클로로피리듐 염을 얻는다. 추출하고 에테르로 세척한 후 생성물을 클로포름내에서 옥살릴 클로라이드와 함께 60℃에서 8시간동안 처리한다. 결과의 4-클로로-1-메틸티오메틸피리디늄 클로라이드는 A 용매내에서 다음의 n.m.r을 갖는다 : 2.2(s,3H); 5.58(s,2H); 8.4(d,2H); 9.26(d,2H).
5. 용리제로서 28 : 71 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
6. A용매내의 n.m.r : 1.56(s,6H); 2.12(s,3H); 3.42(d,1H); 3.7(d,1H); 4.4(s,2H); 5.22(d,1H); 5.9(d,1H); 5.34(s,2H); 7.04(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 8.2-8.6(m,2H).
7.용리제로서 25 : 74 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
8. A용매내의 n.m.r : 1.5(s,6H); 2.2(s,3H); 3.3(d,1H); 3.5(d,1H); 3.9(s,3H); 4.3(d,1H); 4.5(d,1H); 5.1(d,1H); 5.7(d,1H); 6.8(s,1H); 7.4(d,1H); 8.1-8.3(m,2H).
9. B용매내의 n.m.r : 1.6(s,6H); 2.5(s,3H); 3.4(d,1H); 3.7(d,1H); 3.8(s,3H); 4.35(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.1(s,1H); 6.8-7.1(m,2H); 8.1-8.33(m,1H).
10. 실시예 24의 생성물을 0℃에서 3시간동안 CH2CI2내 메티클로로퍼벤조산으로 산화시킨다. 생성물을 에테르로 침전시켜 분리하였다. A용매내의 n.m.r : 1.48(s,6H); 2.56(s,3H); 3.32(d,1H); 3.62(d,1H); 4.24(d,1H); 4.52(d,1H); 5.08(d,1H); 5.76(d,1H); 5.24(d,1H); 5.56(d,1H); 6.78(s,1H); 6.9-8.3(m,4H).
11.A용매내의 n.m.r : 1.52(s,6H); 3.2-3.8(m,2H); 4.2(s,3H); 4.24(d,1H); 4.52(d,1H); 5.1(d,1H); 5.78(d,1H); 6.8(s,1H).
12. 4-클로로-2-클로로메틸피리딘을 2당량의 디메틸설파이트와 6시간동안 반응시켜 4-클로로피리디늄염을 얻었다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고 건조시켰다. B용매내의 n.m.r : 3.5(s,3H); 4.44(s,3H); 5.28(s,2H); 8.32(dd,1H); 8.54(d,1H); 9.16(d,1H).
13.용리제로서 20 : 79 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
14. B용매내의 n.m.r : 1.54(s,6H); 3.4-3.7(m,2H); 3.95(s,3H); 4.38(s,2H); 5.0(s,2H); 5.27(d,1H); 5.9(d,1H); 7.0(s,1H); 6.8-7.4(m,2H); 8.0-8.6(m,2H).
15. 출발물질인 3-카바모일-1-메틸-4-메톡시피리디늄 설페이트가 주변온도에서 3-카바모일-4-메톡시피리딘을 50% 과량의 디메틸설페이트와 18시간동안 MeOH내에서 반응시킴으로써 제조되었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 트리츄레이션(trituration)하였다. D2O내의 n.m.r : 3.8(s,3H); 4.1(s,3H); 7.7(d,1H); 8.8(d,1H); 9.1(s,1H).
16. A용매내에서의 n.m.r : 1.45(s,6H); 3.3(d,1H); 3.5(d,1H); 3.9(s,3H); 4.3(d,1H); 4.5(d,1H); 5.1(d,1H); 5.7(d,1H); 6.8(s,1H); 7.6(d,1H); 8.2(s,1H).
17. 출발물질인 2-카바모일-1-메틸-4-메톡시피리디늄 설페이트가 다음과 같이 얻어진다. 2-카바모일-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 실온에서 수소의 존재내 MeOH내에서 라니니켈로 환원시킨 다음 생성물인 2-카바모일-4-메톡시피리딘을 아세톤으로 재결정시킨다. 이생성물을 60℃에서 한시간동안 디메틸설페이트(용매없음)와 반응시킨다. 결정성 염은 냉각된 반응 혼합물로부터 분리하고 에테르로 세척한다. D2O내의 n.m.r : 3.8(s,3H); 4.16(s,3H); 4.2(s,3H); 7.4-7.6(m,1H); 7.7(d,1H); 8.7(d,1H).
19. 출발물질인, 2,3-사이클로펜타노-4-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드가 다음과 같이 제조된다. 염소 및 SO2의 스트림을 클로로포름내의 2,3-사이클로펜타노피리딘-N-옥사이드의 용액을 통하여 4시간동안 흘려 보냈다. 용매를 증발시키고 물을 부가한 후 pH를 8로 조절한다. 혼합물을 증기 증류하고 유기생성물을 증류하여 2,3-사이클로펜타노-4-클로로피리딘을 얻었다. 이 화합물을 0℃에서 과량의 메틸아이오다이드(용매가 없음)로 처리한다. 결정성 생성물을 에테르로 세척한다. D2O 내의 n.m.r : 2.2-2.6(m,2H); 3.2-3.5(m,4H); 4.2(s,3H); 7.85(d,1H); 8.46(d,1H).
20. 용리제로서 30 : 69 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
21. B 용매내서의 n.m.r : 1.51(s,6H); 2.0(-3.2(m,6H); 3.5(m,2H); 4.5(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.0(s,1H); 7.0(d,1H); 8.1(d,1H).
22. 용리제로서 35 : 65 v/v의 MeOH/수성 탄산 암모늄(2g.
)을 사용하는 HPLC.
23. B 용매내서의 n.m.r : 1.51(s,6H); 3.2-3.8(m,2H); 4.36(s,2H); 5.22(d,1H); 5.9(d,1H); 5.42(s,2H); 6.93(s,1H); 7.47(s,5H); 7.0-7.20, 7.3-7.5, 8.3-8.8(m,m,m,4H).
24. B 용매내서의 n.m.r : 1.6(s,1H); 3.5(n,2H); 3.9(s,3H); 4.5(d,1H); 4.7(d,1H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.05(s,1H); 6.9-7.5(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
25. 출발물질인 4-클로로-1-[2-(t-부톡시카보닐-아미노)에틸]피리디늄 톨루엔-p-설포네이트가 다음과 같이 얻어진다 : 아세톤내 4-피리돈, N-t-부톡시카보닐-2-메탄설포니옥시에틸아민 및 탄산칼륨을 15시간동안 환류하에서 가열시킨다. 여과된 혼합물을 실리카겔 안 크로마토그라피로 정제하여 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]-4-피리돈을 결정성 고체로서 얻었다. 이것을 환류하에서 톨루엔내 톨루엔-p-설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 분리한 오일을 에테르로 세척하고 건조시켰다. B 용매내서의 n.m.r : 1.27(s,9H); 2.3(s,3H); 3.3-3.7(m,2H); 4.6(t,2H); 7.12(d,2H); 7.51(d,2H); 8.4(d,2H); 9.05(d,2H).
26. 용리제로서 35-40 : 64-59 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
27. A 용매내서의 n.m.r : 1.3(s,9H); 1.52(s,6H); 3.2-3.6(m,4H); 4.0-4.4(m,4H); 5.2(d,1H); 5.88(d,1H); 6.95(s,1H); 6.8-7.2(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
28. 실시예 35의 생성물을 50 : 50 v/v의 염화메틸렌/TFA과 30분동안 반응시킴으로서 생성물을 얻었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시킨후 생성물을 에테르로 침전시켰다.
29. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.54(s,6H); 3.2-3.7(m,4H); 4.1-4.6(m,4H); 5.2(d,1H); 5.88(d,1H); 7.0(s,1H); 6.8-7.3(m,2H); 8.0-98.4(m,2H).
30. 최소량의 MeOH내 3-브로모-4-클로로피리딘과 과량의 메틸 아이오다이드를 주변온도에서 18시간동안 반응시켜 출발물질인 3-브로모-4-클로로-1-메틸-피리디니움 아이오다이드를 제조하였다. 결과의 오일을 에테르로 트리츄레이션하여 고형물을 얻었다. d6DMSO내에서의 : 4.3(s,3H); 8.55(d,1H); 9.1(d,1H); 9.6(s,1H).
31. 용리제로서 30 : 69 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
32. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.5(m,2H); 4.6(m,2H); 4.2(d,1H); 4.9(d,1H); 7.1(s,1H); 7.3(d,1H); 8.4(d,1H); 8.8(d,1H).
33. 출발물질이 다음과 같이 얻어진다 : 수소를 MeOH내의 4-클로로-3-메톡시피리딘-N-옥사이드와라니니켈의 혼합물을 통해 3시간동안 흘려보냈다. 용매를 증발시켜 4-클로로-3-메톡시키리딘을 제조하였다. 상기 생성물, MeOH와 과량의 메틸 아이오다이드 혼합물을 18시간 동안 주변온도에서 방치시켰다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 에테르로 작정하여 4-클로로-3-메톡시-1-메틸피리디늄 아이오다이드를 얻었다. 용매 F내에서의 n.m.r : 4.05(s,3H); 4.3(s,3H); 8.3(d,1H); 8.6(d,1H); 9.0(s,1H).
34. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.5(m,2H); 4.0(s,3H); 4.5(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.1(s,1H); 7.1(m,1H); 8.1(m,2H).
35. 출발물질은 3-플루오르-1-메틸피리디늄 아이오다이드이고 반응 40℃에서 혼합물은 7시간동안 가열하였다.
36. B 용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.5-3.7(m,2H); 4.25(s,3H); 4.2(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.1(s,1H); 7.6-7.8(m,2H); 8.1-8.3(m,2H).
37. 출발물질은 다음과 같이 제조된다 : DMF/물내의 4-클로로-2-클로로메틸피리딘과소듐 아세테이트 혼합물을 50℃에서 18시간동안 가열하였다.용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc가 섞여진 물로 추출하였다. 추출된 물질을 실리카겔 크로마토그라피하여 정제하였다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드내 10% 과량의 디메틸설페이트로 처리하였다. 아미드 생성물을 에테르로 세척하여 2-아세톡시메틸-4-클로로-1-메틸피리디니움 메틸설페이트를 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 2.13(s,3H); 3.4(s,3H); 4. 28(s,3H); 5.5(s,2H); 8.3(dd,1H); 9.1(d,1H). A용매내에서의 n.m.r : 1.47(s,6H); 2.17(s,3H); 3.2-3.61(m,1H); 3.88(s,3H); 4.2-4.7(m,2H); 5.1(d,1H); 5.78(d,1H); 6.76(s,1H); 6.9-7.1, 7.2-7.5, 8.0-8.4(m,m,m,4H).
39. 출발물질은 다음과 같이 얻어진다 : CH2CI2내 4-메틸티오피리딘과 브로모 아세트아미드 혼합물을 18시간동안 실온에서 방치시켰다. 결과의 침전물을 에테르로 세척하고 건조시킨후 주변온도에서 염화메틸렌/TFA내의 메타클로로퍼벤조산으로 산화시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 세척하여 1-카바모일메틸-4-메탈설피닐피리디니움 브로마이드와 1-카바모일메틸-4-메틸설포닐피리디니움 브로마이드의 혼합물을 얻었다. B용매내에서의 n.m.r : 3.56(s,3H); 5.58(s,2H); 8.74(d,2H); 9.38(d,2H).
40. 용리제로서 15 : 84 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
41. 용매 A내에서의 n.m.r : 1.47(s,6H); 3.32(d,1H); 3.6(d,1H); 4.2(d,1H); 4.52(d,1H); 4.86(s,2H); 5.06(d,1H); 5.76(d,1H); 6.75(s,1H);
6.8-7.1, 7.2-7.5, 7.9-8.3(m,m,m,4H).
42. 출발물질은 4-클로로-3-플루오로피리딘을 0℃에서 과량의 요오드화물과 (용매가 없음) 5일동안 반응시켜 얻어진다. 결정성 생성물을 에테르로 세척하고 건조시켜 4-클로로-3-플루오로-1-메틸피리디니움 아이오다이드를 얻었다. 용매 A내에서의 n.m.r : 4.4(s,3H); 8.6(d,1H); 9.0(d,1H); 9.6(d,1H).
43. B 용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.6(m,2H); 4.0(s,3H); 4.5(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.05(s,1H); 7.2-7.4(m,1H); 8.1-8.4(m,1H); 8.6-8.8(m,1H).
44. 출발물질은 2-아미노-4-클로로피리딘과 과량의 메틸 요오드화물(용매가 없음)의 혼합물을 주변온도에서 2일동안 방치시켜 2-아미노-4-클로로-1-메틸피리디니움 요오드화물을 고체로서 만들므로써 얻어진다. d6MSO내에서의 n.m.r : 3.6(s,3H); 6.6-6.7(m,1H); 7.0(d,1H); 7.9(d,1H).
45. 반응 혼합물을 40℃에서 20시간동안 가열시켰다.
46. B 용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.6(m,2H); 4.2-4.3(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 5.9-6.0(m,1H); 6.3-7.5(m,1H); 7.66-7.8(m,1H).
47. 출발물질은 3-아미노-4-클로로피리딘과 과량의 메틸 요오드화물(용매가 없음)의 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 방치시켜 3-아미노-4-클로로-1-메틸피리디니움 요오드화물을 고체로서 만들므로써 얻어진다. F용매내에서의 n.m.r : 4.2(s,3H); 7.9-8.3(m,3H).
48. B 용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 3.6(m,2H); 4.4(m,2H); 3.9(s,3H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 6.8-7.0(d,1H); 7.6(s,1H); 7.8-8.0(d,1H).
49. 출발물질은 다음과 같이 제조된다. : 1 : 1 : 1 v/v/v의 DMF/디옥산/물내의 4-클로로-2-클로로메틸피리딘, 2-(t-부톡시카보닐아미노) 에탄티올 및 중탄산나트륨 혼합물을 주변온도에서 24시간동안 방치시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그라피하여 정제한 후 주변온도에서 1당량의 디메틸설페이트로 2시간동안 처리하였다. 4-클로로-1-메틸-2-2-(t-부톡시카보닐아미노) 에틸티오 메틸피리디니움 메틸설페이트가 얻어졌다. CDCL3내에서의 n.m.r : 1.48(s,9H); 2.72(t,2H); 3.3(m,2H); 3.68(s,3H); 4.28(s,2H); 4.5(s,3H); 7.9(dd,1H); 8.2(d,1H); 9.14(d,1H).
50. 반응 마지막에 용매를 증발시키고 잔류물을 30분동안 TFA로 처리한다.
51. B 용매내에서의 n.m.r : 1.48(s,6H); 2.72(m,2H); 3.04(m,2H); 3.52(m,2H); 3.88(s,3H); 4.0(m,2H); 4.3(m,2H); 5.14(d,1H); 5.84(d,1H) ; 6.94(s,1H) ; 7.0(m,2H) ; 8.0(m,1H).
52. 출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다 : 2-클로로메틸-4-클로로피리딘을 주변온도에서 CH2CI2내 과량의 테트라메틸 퀴놀린아지드와 24시간동안 반응시켜 2-아지도메틸-4-클로로피리딘을 얻었다. CDCI3내에서 n.m.r : 4.5(s,2H); 7.3(m,2H); 8.5(d,1H). MeOH내의 이 화합물을 주변온도에서 2당량의 아세트산 무수물의 존재하에 라니니켈로 30분동안 환원시킨후, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2-아세틸아미노메틸-4-클로로피리딘을 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 2.1(s,3H); 4.56(d,2H); 7.3(m,2H); 8.48(d,2H). 이 혼합물을 40℃에서 과량의 디메틸설페이트와 30분 동안 반응시켜 2-아세틸아미노메틸-4-클로로-1-메틸피리디니움 메틸설페이트를 얻었다. F 용매내에서의 n.m.r : 2.0(s,3H); 3.44(s,3H); 4.3(s,3H); 4.7(s,2H); 8.2(m,2H); 9.04(d,1H).
53. B 용매내에서의 n.m.r : 1.56(s,6H); 1.98(s,3H); 3.5(m,2H); 3.99(s,3H); 4.4(m,4H); 5.22(d,1H); 5.9(d,2H); 6.9(m,2H); 7.08(s,1H); 8.2(m,1H).
54. 출발물질은 다음과 같이 얻어진다. : 2-아지도메틸-4-클로로피리딘을 주변온도에서 2당량의 비스(O-t-부틸카보닐) 부수물의 존재하에 MeOH내 라니니켈로 1시간동안 환원시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제함으로서 2-t-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로피리딘을 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 1.46(s,9H); 4.44(d,1H); 5.4(m,1H); 7.3(m,1H); 8.46(d,2H). 이 화합물을 40℃에서 과량의 디메틸설포네이트와 1.5시간동안 반응시켜 2- t-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로-1-메틸리리디니움 메틸설포네이트를 얻었다.
CDCl3내에서의 n.m.r : 1.46(5,9H); 3.6(s,3H); 4.36(s,3H); 4.72(d,2H); 6.6(m,1H); 7.9(m,2H); 9.02(d,1H)
55. 반응 마지막에 생성물을 주변온도에서 TFA로 30분 동안 처리하였다.
56. 용리제로서 5-10 : 94-89 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
57. B 용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,6H); 3.5(m,2H); 3.92(s,3H); 4.36(s,4H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.04(m,2H); 7.06(s,1H); 8.3(m,1H).
58. 출발물질이 다음과 같이 얻어질 수 있다 : 4-메틸티오피리딘을 40℃에서 5당량의 2-브로모에탄올과 18시간동안 반응시킨후 에테르로 침전시켜 1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티오피리디니움 브로마이드를 얻었다. B용매내에서의 n.m.r : 2.68(s,3H); 3.8(t,2H); 4.5(t,2H); 7.9(d,2H); 8.68(d,2H). 이화합물을 주변온도에서 CH2CI2/TFA 메타클로르피벤조산으로 3시간동안 산화시켜 1-(2-하이드록시에틸)-4-메탈설피닐피리디니움 브로마이드와 상응하는 설폰의 1 : 1 혼합물을 얻는다. F 용매내에서의 n.m.r : 3.0(s,3H); 3.56(s,3H); 3.8-4.1(m,2H); 4.7-5.0(m,2H); 8.5(d,2H); 8.72(d,2H); 9.24(d,2H); 9.44(d,2H).
59. 용리제로서 15-20 : 84-79 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 HPLC.
60. B 용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,6H); 3.42(d,1H); 3.68(d,1H); 3.72(t,2H); 4.2(t,2H); 4.2(d,1H); 4.48(d,1H); 5.2(d,1H); 5.76(d,1H); 7.04(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
61. 출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다 : 4-메틸티오피리딘을 40-50℃에서 18시간동안 반응시켜 1-아세틸메틸-4-메틸티오피리디니움 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 2.27(s,3H); 2.71(s,3H); 6.0(s,2H); 7.93(d,2H); 8.5(d,2H), 이 화합물을 0℃주변온도에서 CH2CI2/TFA내 약간과량의 메타클로르퍼벤조산으로 산화시켜 1-아세틸메틸-4-메탈설피닐피리디니움 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 2.32(s,3H); 3.01(s,3H); 5.84(s,8.5(d,2H); 9.0(d,2H).
62. B 용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,6H); 2.22(s,3H); 3.46(d,1H); 3.74(d,1H); 4.4(s,2H); 5.25(d,1H); 5.9(d,1H); 5.23(s,6H); 6.97(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 7.9-8.3(m,2H).
63. 생성물은 실시예 49의 생성물에 상응하는 1-베타-옥사이드이다. 이 생성물은 이것의 전구물을 0℃-주변온도에서 CH2CI2/TFA 메타클로르퍼벤조산과 30분동안 반응시켜 얻는다. B 용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,6H); 2.22(s,3H); 3.64(d,1H); 3.88(d,1H); 4.44(s,2H); 5.06(d,1H); 6.1(d,1H); 5.32(s,2H); 7.16(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 7.9-8.3(m,2H).
64.출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다 : 4-메틸티오피리딘을 EtOH내 1당량의 2-메틸아미노에틸 클로라이드 차아염소산염고반드시 환류하에서 18시간동안 반응시켜 1-(2-디메틸아미노에틸)-4-메틸티오피리디늄 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 2.7(s,3H); 2.87(s,6H); 3.75(t,wH); 4.92(t,2H); 7.98(d,1H); 8.84(d,2H). 이 화합물을 0℃주변온도에서 CH2CI2/TFA내의 메타클로르퍼벤조산으로 40분동안 산화시켜 1-(2-디메틸아미노에틸)-4-메탈설피닐피리디니움 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 3.0(s,6H); 3.34(s,3H); 3.87(t,2H); 5.16(t,2H) ; 8.52(d,2H); 9.36(d,2H).
65. B 용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,6H); 2.86(s,6H); 3.4-3.8(m,4H); 4.3-4.7(m,4H); 5.22(d,1H); 5.9(d,1H); 7.02(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 8.1-8.5(m,2H).
66. 출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다. 4-메틸티오피리딘을 80℃에서 4당량의 N-아세틸-2-클로로에틸아민과 4시간동안 반응시킨뒤 EtOAc를 함유하는 CH2CI2용액으로 침전시켜 1-(2-아세틸아미노에틸)-4-메틸티오피리디니움 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 1.76(s,3H); 2.69(s,3H); 3.6(t,2H); 4.5(t,2H); 7.87(d,2H); 8.64(d,2H). 이 화합물을 0℃ 주변온도에서 CH2CI2/TFA내 1당량의 메타클로르퍼벤조산과 30분동안 반응시킨다. 생성물을 에테르가 섞여있는 CH2CI2/MeOH 용액으로 침전시켜 1-(2-아세틸아미노에틸)-4-메탄설피닐피리디니움 클로라이드를 얻었다. B 용매내에서의 n.m.r : 1.76(s,2H); 3.0(s,3H); 3.66(t,2H); 4.74(t,2H); 8.47(d,2H); 9.22(d,2H). 세파로스포린 출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다 : -10℃에서 무수 염화메틸렌(415ml) 내의 DMF(5.8ml) 교반된 혼합물에 옥살린 클로라이드(6.15ml)를 적가한다. 교반을 -10℃에서 30분 동안 계속하여 젤라틴 모양의 흰색 침전물인(클로로메틸렌) 디메틸암모늄 클로라이드를 얻었다. 이 교반된 현탁액에 분말화된 2-((z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산(40.0g)을 부가한뒤 N-메틸모르폴린(8.80ml)을 부가한다. 교바능ㄹ -5°- -15℃에서 30분동안 계속한다.
또다른 플라스크내에서 무수 염화메틸렌(150ml)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(17.85g) 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(34.5ml)와 함께 1시간동안 교반하여 오렌지색의 맑은 용액을 얻었다. 이것을 주사기를 사용하여 상기의 산 염화물 용액에 옮기고 부가하면서 -10℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 주변온도까지 가온하고 90분동안 계속 교반한다. 혼합물을 물(500ml)에 붓고 EtOAC(3×500ml)로 추출하였다. 결합된 EtOAc 추출물을 모으고 물로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4) 용매를 감압하에서 증발시켜 담황색 폼(foam)을 얻었다. 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고 Kieselgel 60(125g) 칼럼에 가한다. 96 : 2 : 2v/v/v의 염화메틸렌/MeOH/HOAC로 용출시켜 3-아지도메틸-7-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미노 세프-3-엠-4-카복실산(46.4g)을 흰색 폼으로 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 1.30(s,9H); 1.35(s,6H); 3.37(d,1H); 3.65(d,1H); 3.9(d,1H); .5(d,1H); 5.10(d,1H); 5.7(d,1H); 6.66(s,1H); 7.25(s,15H).
라니니켈(10.2g)의 수성 슬러리를 주변온도에서 MeOH(60ml)와 TFA(60ml)의 혼합물내에 있는 교반된 아지드 용액(20.0g)에 적가하였다. 격렬하게 거품이 발생된다. 1시간동안 교반을 계속하고 규조토를 통하여 여과함으로서 라니니켈을 제거한다. 여과기 패드를 MeOH로 잘 세척하고 세척액을 여과물과 합친다. 용매를 감압하에 증발시켜서 담녹색의 고체 잔류물을 얻었고 이것을 TFA(60ml)와 물(1.5ml) 혼합물과 함께 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 물(400ml)과 함께 30분동안 격렬하게 젓는다. 결과의 용액을 규조토를 통하여 여과함으로써 용해되지 않은 트리페닐메탄올을 제거하고 여과물을 Diaion HP20 수지(1
)의 컬럼에 가한다. 컬럼을 물(500ml)로 용출시켜서 무기물질을 제거한 후 수성 MeOH 1 : 1v/v로 용출시킨다. HPLC로 처리된, 생성물을 포함하는 유분을 감압하에 증발시켜 3-아미노메틸-7-2-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노) 아세트아미도 세프-3-엠-4 카복실산(4.20g)을 담황색 폼으로 얻었다. A 용매내에서의 n.m.r.은 다음과 같다. : 1.4(s,6H); 3.1-3.8(복합,4H); 4.95(d,1H); 5.7(d,1H); 6.72(s,1H).
[실시예 53-55]
출발물질로서 실시예 36의 생성물을 사용하여 실시예 1,5,6을 각각 되풀이하였으며 다음과 같은 생성물을 얻었다.
각주
1. 반응은 주변온도에서 4당량의(에톡시메틸렌) 염화암모늄 및 8당량의 트리에틸아민을 사용하여 DMF내에서 6시간동안 행하였다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 용리제로서 처음에 물, 그후 5-15 : 95-85v/v의 아세토니트릴/물을 사용하는 HP20수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
2. B 용매내에서의 n.m.r : 1.55(s,6H); 2.29(s,3H); 3.2-4.0(m,4H); 5.2(d,1H); 5.84(d,1H); 7.02(s,1H); 7.16(m,2H); 7.54(m,2H) ; 6.9-7.2(m,2H); 7.8-8.4(m,2H).
3. 반응은 0℃ -주변온도에서 15당량의 1-에톡시에틸렌 염화암모늄 및 15당량의 중탄산나트륨 염을 사용하여 1 : 1v/v의 DMF/물 내에서 1시간동안 행하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 15-20 : 84-79 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAC를 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC에 의해 정제하였다.
4. B 용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,6H); 2.13(s,3H); 2.29(s,3H); 3.4-3.8(m,4H); 4.1-4.5(m,4H); 5.18(d,1H); 5.86(d,1H); 7.02(s,1H); 7.14(m,2H); 7.54(m,2H) ; 6.9-7.2(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
5. 반응은 주변온도에서 2당량의 N, N-디메틸-N-(디메톡시메틸)아민을 사용하여 DMF내에서 2시간동안 행하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을, 용리제로서 처음에 물 그후에 20 : 80v/v의 MeOH/물을 사용하는 HP20수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
6. B 용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,6H); 2.3(s,3H); 2.99(s,3H); 3.16(s,3H); 3.4-4.0(m,4H); 4.2-4.4(m,4H); 5.14(d,1H); 5.82(d,1H); 6.96(s,1H); 7.14, 7.53(d,d,4H) ; 6.8-7.2(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
[실시예 56]
TFA(5ml)내의 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-t-부톡시카보린-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-에틸-4-피리디니오) 아미노메틸 세프-3-엠-4-카복실레이트(410mg) 용액을 30분동안 방치시킨다. 물(0.5ml)을 부가하고 30분 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(25ml)로 트리츄레이션하고 결과의 용액을 규조토를 통하여 여과하여 불용성 트리페닐메탄올을 제거하였다. 여과물을 감압하에 증발건조시켜 오렌지색 유리물질(310mg)을 얻고 이것을 30 : 70 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAC로 용리시키는 옥타데실실란 컬럼상의 HPLC에 의해 정제하였다.
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메릴에톡시이노) 아세트아미도]-3-(1-에틸-4-피리디니오) 아미노메틸 세프-3-엠-4-카복실레이트(28mg)이 흰색 고체로 얻어졌다. A용매내에서의 n.m.r : 1.43(t,3H); 1.5(s,6H); 3.43(d,1H); 3.7(d,1H); 4.22(q,2H); 4.35(br,2H); 5.2(d,1H); 5.85(d,1H); 6.77(d,1H); 7.0(d,2H) ; 8.25(br,2H).
출발물질을 다음과 같이 얻을 수 있다 : 환류하는 무수 톨루엔(60mg)내의 1-에틸-4-피리돈(3.98g)의 교반용액에 재결정화된 톨루엔-p-설포닐 클로라이드(6.18g)을 부가한다. 5분후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 톨루엔을 검상태의 침전물로부터 따라냈다. 침전물을 에테르로 트리츄레이션하여 4-클로로-1-에틸피리디늄 톨루엔-p-설포네이트(9.98g)을 회색빛 고형물로 얻었다. D2O내에서의 n.m.r : 1.6(t,3H); 2.36(s,3H); 4.58(q,2H); 7.32(d,2H); 7.66(d,2H); 8.06(d,2H); 8.74(d,2H).
트리에틸아민(4.17ml) 및 MeOH(170ml)내의 3-아미노메틸-7-t-부톡시카보닐아미노 세프-3-엠-4-카복실산(3.28g) 교반 용액에 4-클로로-1-에틸피리디늄 톨루엔-p-설포네이트를 부가한다. 고형물을 빨리 용해시켜 오렌지색 용액을 만든다. 2.5시간후에 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류물을 물(400ml)내에 용해시키고, 탄산나트륨을 부가하여 용액의 pH를 6.0으로 맞춘다. 용액을 Diaion HP20 수지(200ml) 칼럼에 가하는데, 처음에 물로 용출하여 남아있는 3-아미노메틸 출발물질을 제거하고 아세톤4 : 1v/v로 용출한다. 7-t-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸-4-피리디니오)-아미노에틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 함유하는 유분을 모으고, 아세톤을 증발시키고 잔류물을 냉동 건조시켜서 2.0g의 솜털모양의 회색 고형물을 얻었다.
상기의 아미노피리디니움 화합물을 (250mg)을 TFA(0.66ml)에 용해시켰다. 30분후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(10ml)에 용해시키고 교반된 용액에 분말화된 중탄산나트륨(718ml)을 부가한뒤 아세톤(5ml)내의 2-((z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-염화아세틸(280mg)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새워 교반하고 EtOAc와 물로 나누었다. 수성상을 수성 HCL로 pH 3.0까지 산성화하고 EtOAc로 재추출한다. 결합된 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 후 용매를 감압하에 증발시켜, 크루드 출발물질인 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]-3-(1-에틸-4-피리디니오)아미노메틸 세프-3-엠-4-카복실레이트(410mg)을 노란색 폼으로 얻었다.
[실시예 57-65]
0℃에서 물 (3ml) 및 DMF(11ml)내의 3-아미노에틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((z-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(194mg 0.4밀리몰)용액에 최소량의 물에 용해시킨 중탄산나트륨(403mg,4.8밀리몰)을 부가하고, 1-메틸-4-클로로퀴놀리움 요오드화물(122mg,0.4밀리몰)을 부가한다. 1시간후에 혼합물을 HOAc(288μl,4.8밀리몰)로 처리하고 감압하에 증발건조시켰다. 잔류물을 물(6ml)내에 용해시키고 용리제로서 40 : 60 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc를 사용하는 옥타세실실란 컬럼상에 HPLC하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 유분을 모으고 증발시켜 MeOH를 제거한후 수성 잔류물을 냉동건조시켜 생성물을 얻었다(50%). 이러한 일반 공정을 사용하고 적당한 4차 헤테로사이클로 출발하여 다음의 화합물을 얻었다.
각주
1. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 3.52(br,2H); 4.6(br,2H); 4.07(s,3H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 6.7(s,1H); 7.2-8.7(복합,6H).
2. A 용매내에서의 n.m.r : 0.72(t,3H); 1.35(s,6H); 1.65(m,2H); 3.4(br,2H); 3.96(t,2H); 4.2(br,2H); 5.03(d,1H); 5.71(d,3H); 6.65(s,1H); 6.32(q,2H); 8.08(q,2H).
3. 출발물질은 다음과 같이 제조될 수 있다. : 아세톤(30ml)내의 4-하이드록시 피리딘(950mg)과 1-아이오도프로(2.34ml)의 A용액을 분말 탄산나트륨(2.76g)과 함께 2시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여과물로부터 용매를 증발시킨 후 잔류물을 100 : 0-80 : 20v/v의 염화메틸렌/MeOH로 용리되는 Kieselgel 60(100g)상에 크로마토그라피하여 정제함으로써 1-n-프로필-4-피리돈(1.05g)을 오일형태로 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 0.9(t,3H); 1.75(m,2H); 3.7(t,2H); 6.23(d,2H); 7.28(d,2H). 이 물질을 실시예 56의 두번째 부분에 기술된 것과 같이 염소화하여 4-클로로-1-n-프로필피리디니움 톨루엔-p-설포네이트를 얻었다.
4. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(br,12H); 3.32(d,1H); 3.56(d,1H); 4.15(d,1H); 4.36(d,1H); 4.4(m,1H); 5.05(d,1H); 5.75(d,1H); 6.68(s,1H); 6.95(m,2H); 8.1(d,1H); 8.27(d,1H).
5. 출발물질은 각주 3에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 이소프로필 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
6. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 1.5(s,3H); 3.3(d,1H); 3.55(d,1H); 4.15(d,1H); 4.36(m,1H); 5.05(d,1H); 5.75(d,1H); 6.67(s,1H); 6.9(m,2H); 8.3(m,2H).
7. 출발물질이 다음과 같이 제조된다 : t-부틸아민(3.0ml)내의 4-피론(730mg) 용액 A를 3일동안 방치시킨다. 과량의 t-부틸아민을 감압하에세 증발시킨다음 잔류물을 100 : 0-90 : 10v/v의 염화메틸렌/MeOH로 용리되는 Kiesilgel 60(20g)상에서 크로마토그라피에 의해 정제하여 1-t-부틸-4-피리돈(530mg)을 얻었다. A 용매내에서의 n.m.r : 0.55(s,9H); 6.4(d,2H); 7.6(d,2H). 이 물질을 실시예 56의 두번째 부분에 서와 같이 염소화하여 4-클로로-1-t-부틸피리디니움 톨루엔-p-설포네이트를 얻었다.
8. A 용매내에서의 n.m.r : 1.05(br,4H); 1.4(s,6H); 3.3(d,1H); 3.6(d,1H); 3.75(m,1H); 4.18(d,1H); 4.4(d,1H); 5.1(d,1H); 5.77(d,1H); 6.69(s,1H); 6.9(m,2H); 8.06(d,1H); 8.24(d,1H).
9. 출발물질을 다음과 같이 제조하였다 : MeOH(300ml)내의 2,6-디카복시-4-피론(10.0g) 및 사이클로프로필아민(3.8ml) 용액을 실온에서 밤새워 교반하였다. 침전된 염을 여과해내어 진공하에서 건조시키고 30분 동안 200℃로 가열하였다. 결과의 검은 검(gum)을 염화메틸렌(3×150ml)로 추출하였다. 추출물을 농축시키고 100 : 0-80 : 20 v/v의 염화메틸렌/MeOH를 사용하는 Kieselger 60(100g)상에서 크로마토그라피함으로서 정제하여 1-사이클로프로필-4-피리돈(1.26)을 오일형태로서 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 1.03(m,4H); 3.38(m,2H); 6.3(d,2H); 7.4(d,2H).
이 물질을 실시예 56의 두번째 부분에 기술된 바와 같이 염소화하여 4-클로로-1-사이크롤프로필피리디니움 톨루엔- -설포네이트를 얻었다.
10. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 3.32(d,1H); 3.57(d,1H); 4.15(d,1H); 4.36(d,1H); 4.7(d,2H); 5.05(d,1H); 5.25(m,2H); 5.75(d,1H); 5.95(m,1H); 6.68(s,1H); 6.95(m,2H); 7.95(d,1H); 8.13(d,1H).
11. 출발물질을 각주 3에 기술된 바와 동일한 방법으로 알릴브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
12. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 3.28(d,1H); 3.55(d,1H); 4.3(br,2H); 5.05(d,1H); 5.69(d,1H); 6.7(s,1H); 7.1-7.9(m,5H); 8.4-8.8(m,2H).
13. 반응을 70℃에서 2-브로모퀴놀리지니움 브로마이드를 사용하여 행하였다.
14. A 용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 2.7(s,3H); 3.53(br,2H); 3.95(s,3H); 4.55(br,2H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 6.7(s,1H); 7.4-8.6(복합,5H) .
15. 출발물질을 다음과 같이 제조할 수 있다 : 아세토니트릴(3ml)내의 4-클로로퀴날딘(1.0g) 및 요오드화메틸(1.12ml)의 A용액을 어두운 곳에서 밤새워 방치하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 1,2-디메틸-4-클로로퀴놀리니움 요오드화물을 보라색 결정물로 얻은 다음 진공하에 건조시켜서 181mg을 얻었다. D2O내에서 n.m.r : 3.0(s,1H); 4.38(s,3H); 7.7-8.75(복합,3H) .
16. A 용매에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 7.7(s,3H); 3.27(d,1H); 3.53(d,1H); 3.9(s,3H); 4.4(d,1H); 4.6(d,1H); 5.0(d,1H); 5.65(d,1H); 6.7(s,1H); 7.4-8.6(복합,4H) .
17.출발물질을 다음과 같이 제조하였다 : 분말로된 4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린(254mg)을 아세토니트릴(1ml)내의 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트(177mg)의 교반용액에 부가 고 교반을 밤새 계속하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 트리츄레이션하여 4,6-디클로로-1,2-디메틸퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트(296mg)을 얻었다. 용매 A내에서의 n.m.r : 3.07(s,3H); 4.44(s,3H); 7.9-8.8(복합,4H) .
[실시예 66-67]
실시예 57-65에 기술된 일분 공정을 되풀이하여 다음의 화합물을 얻었다.
각주
1. 적당한 3-아미노메틸 세파로스포린 유도체 및 4-클로로-1,2-디메틸퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트를 출발물질로하여 DMF대신 아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 플루오로보레이트를 출발물질로 하여 실시예54-62의 표준 공정을 행하여 생성물을 제조하였으며 Diaion HP 20 SS 수지상에서 크로마토그라피하였다.
2. A 용매내에서의 n.m.r : 2.73(s,3H); 3.44(q,2H); 3.98(s,3H); 4.53(m,4H); 5.02(d,1H); 5.68(d,1H); 6.8(s,1H); 7.3(s,1H); 7.6-8.2(m,3H); 8.48(d,1H).
3. 3-아미노메티세파토스포린이 다음과 같이 제조될 수 있다 : 옥살릴 클로라이드(337μl) 및 DMF(330μl)를 -10℃에서 CH2CI2(20ml)에 부가하고 30분동안 교반하였다. 2-((Z)-t-부톡시카복시메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-1)아세트산 N-메티모로폴린(570μl)를 부가하고 30분동안 교반하였다. 다른 플라스크내에서, 디클로로메탄(8ml) 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(987ml)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드(1.91ml)로 처리하고 1시간동안 교반하여 맑은 용을 만든후 주사기로 산 염화물 용액내에 옮겼다. 혼합물을 1시간동안 -10℃에서 교반한 후 온도를 주변온도로 상승시켰다. 혼합물을 물(25mg)에 붓고, 유기물을 EtOAc(3×25ml)로 추출하였다. 크루드 생성물을 99 : 1v/v의 EtOAc/HOAc가 있는 짧은 SiO2컬럼을 통해 여과시키고 증발시켜 3-아지도메틸-7-[2-((Z)-t-부톡시카보닐메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)아세트아미드]세프-3-엠-4-카복실산을제조하였으며 A용매내에서의 n.m.r은 다음과 같다. : 1.4(s,9H); 3.35(d,1H); 3.63(d,1H); 3.86(d,1H); 4.38(d,1H); 4.49(s,2H); 5.09(d,1H); 5.7(d,1H); 6.73(d,1H); 7.29(m,15H).
상기의 3-아지도메틸 화합물(0.5g)을 90%v/v의 수성TFA(1ml)에 부가하고, 0℃로 예비 냉가시킨후 30분 동안 교반하였다. 라니니켈(젖은 것, 0.3g)을 부가하고 혼합물을 20분동안 교반한후 주변온도까지 상승시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시킨뒤 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 NaHCO3를 사용하여 pH를 2.5로 상승시켰다. 생성물을 95 : 5v/v의 물/CH3CN으로 용리시키면서 Diaion CHP20P컬럼상에서 크로마토그라피 함으로서 정제하여 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-카복시메톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 쯔위터이온 형태로 얻었다.
A용매내에서의 n.m.r : 3.3(d,1H); 3.44(d,1H); 3.56(d,1H); 3.69(d,1H); 4.55(s,2H); 5.01(d,1H); 5.72(d,1H); 6.82(s,1H).
4. 생성물을 실시예 54-62의 표준 공정을 이용하여 적당한 3-아미노에틸-세파로스포린 유도체와 4-클로로-1-메틸피리디니움 요오드화물로부터 제조하였다.
5. A용매내에서의 n.m.r : 0.16(t,3H); 3.18(d,1H); 3.47(d,1H); 3.8(s,3H); 4.04(q,2H); 4.12(d,1H); 4.4(d,1H); 4.95(d,1H); 5.58(d,1H); 6.66(s,1H); 6.9(m,1H); 7.2(m,1H); 8.0(m,2H).
6. 출발물질을 실시예 23-52의 두번째 부분에 기술된 공정을 이용하여 2-(Z)-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산으로부터 제조하여, 3-아지도메틸-7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산으로 제조하였다. CDCI3내에서의 n.m.r : 1.29(t,3H); 3.3(d,1H); 3.54(d,1H); 3.87(d,1H); 4.3(q,2H); 4.38(d,1H); 4.97(d,1H); 5.73(q,1H); 6.72(s,1H); 7.26(m,15H).
TFA대신 포름산을 용매로서 사용하는 것을 제외하고 각주 3에서와 같은 방법으로 3-아지도메틸 화합물을 환원시켜 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-(에톡시이미노)아세트아미드]세프-3-엠-4-카복실산을 쯔위터이온 형태로 얻었다. 용매 A내에서의 n.m.r : 은 다음과 같다 or 1.2(t,3H); 3.26(d,1H); 3.48(br S,2H); 3.68(d,1H); 4.08(q,2H); 4.97(d,1H); 5.66(d,1H); 6.69(s,1H).
7. 출발물질을 실시예 23-52의 두번째 부분에 기술된 일반공정을 이용하여 2-[(z)-t-부톡시카보닐)사이클로부트-1-일 옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산으로부터 제조하여 3-아지도메틸-7-(2-[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)사이클로부터-1-일 옥시이미노]-2-[2- 트리틸아미노티아졸-4-일]아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산으로서 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 1.38(s,9H); 1.78(m,1H); 1.89(m,2H); 2.35(m,4H); 3.45(d,1H); 3.63(d,1H); 3.9(d,1H); 4.38(d,1H); 5.13(d,1H); 5.76(d,1H); 6.68(s,1H); 7.18-7.37(m,15H).
상기 3-아지도메틸세파로스포린 유도체를 실시예 23-52의 두번째 부분에 기술된 일반공정에 의해 환원시켜 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[2-((Z)-(1-카복시)사이클로부트-1-일 옥시이미노)아세트아미노]세프-3-엠-4-카복실산을 만들고 사용하기전에 Diaion CHP20 수지상에서 크로마토그라피하여 부분 정제하였다.
8. A용매내에서의 n.m.r : 1.8(m,2H); 2.39(m,4H); 3.29(d,1H); 3.51(d,1H); 4.22(d,1H); 4.4(d,1H); 4.74(d,2H); 5.06(d,1H); 5.21(d,1H); 5.31(d,1H); 5.71(d,1H); 6.3(m,1H); 6.75(s,1H); 6.93(d,1H); 7.32(d,1H); 8.03(d,1H); 8.21(d,1H).
9.DMF대신 아세토니트릴을 사용하고, 적당한 3-아미노에틸 세파로스포린 유도체 및 1-알릴-4-클로로피리디니움 톨루엔-p-설포네이트를 사용하여 실시예 54-62의 표준 공정으로 생성물을 제조한 다음 Diaion HP20SS 수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
[실시예 68-80]
무수 디클로메틸(5ml)을 -10℃로 냉각시킨다음 옥살릴크로라이드(1.15밀리몰) 및 DMF(1.15밀리몰)를 연속해서 부가하고 혼합물을 -15℃--10℃에서 1시간동안 교반하였다.
여기에 2-((2)-2-아지도메톡시이미노)-2-t-트리텔아미노티아졸-4-일)아세트산(1밀리몰)을 부가하고 트리에틸아민(1.15밀리몰)을 부가한후, 혼합물을 -15℃--10℃에서 1시간동안 교반하였다.
또 다른 플라스크내에서, 디에틸아세트아미드(6ml)내 1.76몰의 TFA과의 부분 염인 7-아미노-3-(1-메틸-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산(1.15밀리몰)을 트리에틸아민(2.08밀리몰)로 처리하고 핑크 및 현탁액을 주사기를 사용하여 활성산을 함유하는 플라스크내에 주입하고 트리에틸아민(1.15밀리몰)을 주입하였다. -10℃에서 1시간, 주변온도에서 1시간동안 교반하고 혼합물을 여과하였다. 용액을 증발시켜 건조하고 EtOAc(50ml)로 트리츄레이션한후 여과하였다. 고체 생성물을 0℃로 예비 냉각된 TFA(15ml)에 부가하고 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 물(150ml)에 붓고 여과하였다. 여과액을 증발시켜 양을 줄이고 pH를 중탄산나트륨으로 3.4로 맞추었다. 생성물을 Diaion CHP20P 수지(입자크기 75-150μ)상에서 크로마토그라피하여 분리하였는데, 물내 아세토니트릴의 분율을 증가시키면서 용리시켰다. 적당한 유분을 모으고, 증발시켜 양을 줄인후 냉각-건조시켜 생성물을 쯔위터이온 형태로 얻었다.
적당한 보호된 티아졸산을 출발물질로하여 일반 공정을 이용해 다음 화합물을 얻었다.
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 3.24(d,1H); 3.48(d,1H); 3.56(t,2H); 3.86(s,3H); 4.18(m,3H); 4.43(d,1H); 5.0(d,1H); 5.61(d,1H); 6.79(s,1H); 6.89(d,1H); 7.41(d,1H); 8.03(d,1H); 8.2(d,1H).
2. 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸옥시이미노아세트산을 출발물질로 하였다. A용매내에서의 n.m.r : 3.34(d,1H); 3.61(d,1H); 3.87(s,1H); 4.31(s,2H); 5.12(d,1H); 5.77(d,1H); 6.85(s,1H); 6.97(d,2H); 8.11(m,2H) .
3. 티아졸산을 포스포터스 펜타클로라이드를 사용하여 활성화시키는 것을 제외하곤 표준 공정을 이용하고, 2.5시간동안 포름산과 함께 교반함에 의해 탈보호화를 행하고 수지상에서 크로마토그라피한 뒤 용리제로서 80 : 20v/v의 물/아세토니트릴을 사용하여 HPLC함에 의해 최종 생성물을 분리해낸다.
4. A용매내에서의 n.m.r : 3.38(q,2H); 3.84(s,3H); 4.31(q,2H); 4.56(d,2H); 5.01(d,1H); 5.2(m,2H); 5.62(d,1H); 5.9(m,1H); 6.72(s,1H); 6.9(d,1H); 7.31(d,1H); 8.05(m,2H).
5. 각주 3에서의 수정된 공정이 사용되며, 최종 HPLC정제공정은 생략된다.
6. A용매내에서의 n.m.r : 1.72(m,8H); 3.38(q,2H); 3.84(s,3H); 4.23(d,2H); 4.64(m,1H); 5.02(d,1H); 5.63(d,1H); 6.69(s,1H); 6.9(d,1H); 7.35(d,1H); 8.1(m,2H) .
7. A용매내에서의 n.m.r : 1.2(d,5H); 3.4(q,2H); 3.8(s,3H); 4.2(m,3H); 5.0(d,1H); 5.7(d,1H); 6.7(s,1H); 7.0(m,2H); 8.1(m,2H).
8. 2-[(Z)-t-부톡시카보닐메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노-티아조-4-일)아세트산을 출발물질로하여 표준 공정을 이용하고 포스포러스 펜타클로라이드를 사용하여 활성화하였다.
9. A용매내에서의 n.m.r : 3.38(q,2H); 3.85(s,3H); 4.3(m,2H); 4.48(s,2H); 5.0(d,1H); 5.65(d,1H); 6.81(s,1H); 6.9-7.3(m,2H); 8.05(m,2H).
10. 2-[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)사이클로부트-1-일 옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 출발물질로하여 표준 공정을 이용하고 포스포러스 펜타클로라이드로 활성화시킨다.
11. A용매내에서의 n.m.r : 2.35(m,4H); 3.35(q,2H); 3.8(s,3H); 4.2(m,2H); 4.98(s,2H); 5.66(d,1H); 6.72(s,1H); 6.83(m,1H); 7.2(m,1H); 8.0(m,2H).
12. N-메틸모르폴린이 염기로서 트리에틸아민으로 대치되는 것외에는 표준공정을 이용하였다.
13.A용매내에서의 n.m.r : 3.38(q,2H); 3.67(s,3H); 3.85(s,3H); 4.32(q,2H); 4.67(s,2H); 5.02(d,1H); 5.64(d,1H); 6.79(s,1H); 6.9(m,1H) ; 7.3(m,1H) ; 8.1(m,2H).
14. A용매내에서의 n.m.r : 1.06(t,3H); 3.1-3.9(m,6H); 3.85(s,3H); 4.16(t,2H); 4.34(q,2H); 5.02(d,1H); 5.64(d,1H); 6.73(s,1H); 6.9(m,1H) ; 7.3(m,1H) ; 8.1(m,2H).
15. 티아졸산 출발물질이 다음과 같이 제조된다. 에틸(Z)-2-하이드록시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세테이트 염화 수소물(9.87g)을 DMF(50ml)내에 현탁시키고 탄산칼륨(5.52g)으로 처리한 후 2-브로모에틸 에틸에테르(2.25ml)로 처리한다. 주변온도에서 10분동안 교반한 후에 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 98 : 2(v/v)의 CH2CI2: EtOAc로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그라피하였다. 에틸에테르를 1,2-디메톡시에탄(12ml)내에 용해시키고, 2N 수성 NaOH용액 (8.9ml)을 부가한 다음 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨후 침전물을 여과하고 디메톡시에탄/물(1 : 1v/v, 2×10ml)혼합물로 세척하고 디메톡시에탄/에테르(1 : 1v/v,10ml)로 세척하였다. 침전물을 DMSO(50ml)내에 현탁시키고, 2N, HCL(10ml)로 산성화시킨 다음 물(500ml)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 잘 세척한후 건조시켜 2-((Z)-2-에톡시에톡시-아미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-1)아세트산을 제조하였다. CDCI3내에서의 n.m.r : 1.07(t,3H); 3.43(q,2H); 3.62(t,2H); 4.23(t,2H); 6.5(s,1H); 7.27(d,15H).
16. A용매내에서의 n.m.r : 3.29(d,1H); 3.32(t,1H); 3.58(d,1H); 3.9(s,3H); 4.23(d,1H); 4.5(d,1H); 4.72(d,2H); 5.07(d,1H); 5.68(d,1H) ; 6.82(s,1H) ; 7.0(m,1H) ; 7.3(m,1H) ; 8.1(m,2H).
17. 2-((Z)-2-t-부톡시카보닐아미노에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 출발물질로하여 표준 공정을 이용하였는데, 생성물이 단일 TFA염으로 분리되었다.
18. A용매내에서의 n.m.r : 3.12(t,1H); 3.22(d,1H); 3.52(d,3H); 3.83(s,3H); 4.3(m,4H); 5.0(d,1H); 5.63(d,1H); 6.79(s,1H); 6.9(m,1H) ; 7.1(m,1H) ; 8.05(m,2H).
19. 출발물질은 다음과 같이 제조하였다. 각주 15의 공정을 이용하여 1,2-디브로모에탄으로부티에틸-2-((Z)-2-브로모에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세테이트를 제조한 후 DMF용액내에서 소듐 아지드와 반응시켰다. 크로마토그라피하여 정제하므로서 2-((Z)-2-아지도에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸)4-일)-아세테이트를 얻고 이것을 1,2-디메톡시에탄에 용해시킨 후 촉매로서 숯상의 5% w/w파라듐을 사용하여 상온 및 상압에서 16시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하여 없앤후, 용액을 주변온도에서 비스(O-t-부틸)카본산 무수물로 처리하였다. 48시간후에 반응을 통상적으로 진행하였으며 생성물을 60 : 40v/v의 헥산 : EtOAc로 용리되는 실리카상에서 크로마토그라피하여 분리시켰다. 에틸에테르를 비누화(각주 15참조)하여 2-((Z)-2-t-부톡시카보닐아미노에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 만들었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 1.33(s,9H); 3.37(m,2H); 4.27(t,2H); 5.38(br s,1H); 6.59(s,1H); 7.29(m,16H).
20. A용매내에서의 n.m.r : 0.2-0.6(m,4H); 1.15(m,1H); 3.18(d,1H); 3.49(d,1H); 3.85(s+d,5H); 4.15(d,1H); 4.45(d,1H); 4.99(d,1H); 5.6(d,1H) ; 6.69(s,1H) ; 6.9(m,1H) ; 7.4(m,1H) ; 8.1(m,2H).
21. (Z)-2-카바모일메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 (486mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(156mg), 및 디사이클로헥실카보이미드(1206mg)을 아르곤하의 건조 플라스크내에 놓은 후, 디메틸아세트아미드(4ml)내에 용해시킨다. 혼합물을 40분간 교반하여 활성 에스테를 만든 후 표준 조건하에서 7-아미노세파로스포린과 반응시킨다.
22. A용매내에서의 n.m.r : 3.19(d,1H); 3.49(d,1H); 3.82(s,3H); 4.37(m,4H); 4.99(d,1H); 5.65(d,1H); 6.8(s,1H); 7.2(m,2H); 8.0(m,2H). 세파포스포린 출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다. : 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(170g)을 물(750ml)내에 교반시킴으로서 현탁시키고 중탄산나트륨(60g)을 조심스럽게 부가한후 t-부탄올(750ml)를 부가한다. t-부탄올(395ml)에 용해시킨 비스(O-t-부틸)카본산 무수물(170ml)를 부가하고 혼합물을 상온에서 방치시켰다. : 24 및 48시간후에 다른 t-부탄올(40ml)내 시약(20ml)를 가한다. 72시간후에, t-부탄올을 증발시켜 제거하였고 수성 잔류물을 물로 희석하여 21℃로 한후, 얼음으로 냉각시켰다. 농축 염산으로 pH를 3으로 감소시키고, 침전물을 여과한 뒤 세척하여 산 성분을 제거하였다. 진공하에서 건조시킨후 생성물을 500ml 및 400ml(×2)의 아세토니트릴로 연속추출하였다. 추출물을 모아서 증발시켜 적은 부피로 만들고 여과하여 3-아지도메틸-7-t-부톡시카보닐아미노세프-3-엠-4-카복실산(84g)을 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,9); 3.5(d,2H); 4.2(d,2H); 5.0(d,1H); 5.4(d,1H). 상기의 세파로스포린(84g)을 아세트산(750ml)에 용해시키고 15℃로 냉각한다 : 발열선을 조절하여 30℃가 넘지 않도록 하면서 활성화아연(77g)을 10분에 결쳐 부가한다. 그후 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 물(700ml)로 희석하고 여과한후, 여과덩어리를 1 : 1v/v의 HOAc/물(150ml)로 세번에 나누어 세척한다. 여과액을 교반하고 황화수소를 1시간동안 통과시킨 다음 질소스트림으로 정화하고 규조토를 통과시켜 여과한 후 여과덩어리를 세척한다. 여과액을 증발시켜 양을 줄이고 여과하여 3-아미노메틸-7-t-부톡시카보닐아미노세프-3-엠-4-카복실산(55g)을 쯔위터이온으로 얻었다. d6DMSO내에서의 n.m.r : 1.38(s,9H); 3.17(d,1H); 3.44(d,2H); 3.55(d,1H); 4.85(d,1H); 5.31(d,1H); 7.76(d,1H). 3-아미노메틸-7-t-부톡시카보닐아미노세프-3-엠-4-카복실산(16.3g)을 빙욕내의 DMF(300ml)내에서 교반하면서 물(170ml)내의 중탄산나트륨(8.4g)을 부가하였다.
DMF(200ml)내의 4-클로로-1-메틸피리디움 요오드화물(25.4g)용액을 부가하고 혼합물을 5시간동안 교반한후 온도를 주변온도로 높혔다. HOAc로 pH를 6으로 낮춘후 용매를 증발시키고 잔류물을 물(500ml)에 용해시켰다. pH를 7로 맞추고 용액을 물내의 Diaion HP20 수지(1
)컬럼내에 넣고 물을 용출시킨후, 30 : 10 및 80 : 20v/v 물/아세톤 혼합물로 연속 용출시켰다. 생성물을 포함하는 유분을 모으고 증발시킨 후 잔류물을 아세토니트릴로 트리츄에이션하여 7-t-부톡시카보닐아미노-3-(1-메틸피리디니오)아밀메틸세프-3-엠-4-카복실산(13.7g)을 쯔워터이온으로 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,9H); 3.5(d,2H); 3.8(s,3H); 4.3(d,2H); 5.0(d,1H); 5.4(dd,1H)+6.9(m,2H); 7.7(d,1HO); 8.1(m,2H).
상기의 세파로스포린(13.7g)을 교반하면서 수욕에서 냉각시킨 TFA(50ml)에 부가하였다. 30분후 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 트리츄레이션하였다.(용매를 4번 바꿈). 고체를 여과하고 에테르로 잘 세척한 후 고진공하에서 탄산 칼륨상에서 건조시켜서 7-아미노-3-(1-메틸피디니오) 아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산(17.2g)을 1.76몰의 TFA와의 부분 염형태로 얻었다. A용매내에서의 n.m.r : 3.5(s,2H); 3.8(s,3H); 4.4(d,2H); 5.1(dd,2H); 6.9(d,2H); 8.1(dd,2H).
[실시예 81-82]
적당한 3-아미노메틸세파로스포린 유도체를 4-클로로-1-메틸피리디니움 요오드화물과 반응시켜서 다음의 화합물을 얻었다.
각주
1. 반응은 3당량의 NaHCO3의 존재하에 DMF내에서 3.5시간동안 주변온도에서 행하였다. 반응 혼합물에 HOAc를 부가하고 생성물을 용리제로서 0 : 100-40 : 60v/v의 MeOH/물을 사용하는 HP20수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
2. B용매내에서의 n.m.r : 1.08(m,6H); 3.2-3.8(m,6H); 3.9(s,3H); 4.3(m,2H); 5.05(d,1H); 5.55(m,1H); 5.75(m,1H); 6.75(d,2H); 7.25(d,2H) ; 6.85-7.15(m,2H) ; 8.0-8.4(m,2H).
3. 출발물질은 다음과 같이하여 얻었다 : 질소하에서 아세토니트릴(1.6ml) 및 디메틸아세트아미드(8.0ml)내의 D-(-)-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트산(1.8g)에 트리클로로메틸 크로로포르메이트(342μl)와 아세토니트릴(1ml)혼합물을 15분동안 -20℃에서 적가하였다. 1시간후 디메틸아세트아미드(6μl) 및 트리클로로메틸실란(305μl)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산 하이드로클로라이드(1.4g)용액을 -20℃에서 10분간에 걸쳐 적가하였다. 결과의 혼합물을 -20℃에서 90분동안 유지시키고 감압하의 30℃미만의 온도에서 농축시켰다. 이 잔류물에 물(14ml)내의 NaHCO3(1.2g)용액을 부가하였다. 1시간후 더 많은 물을 부가하고 혼합물을 얼음내에서 냉각시킨다. 침전된 고체를 모으고 용리제로서 0 : 100-15 : 85 v/v의 MeOH/물을 사용하는 HP20 수지 컬럼상에 크로마토그라피하여 정제하였다.
A용매내에서의 크로마토그라피 1.08(t,3H); 3.2-4.02(m,6H); 3.78(d,1H); 4.44(d,1H); 4.94(d,1H); 5.48(d,1H); 5.62(d,1H); 6.75(d,2H); 7.25(d,2H); 9.7(d,1H). MeOH(15ml)내의 상기 3-아지도메틸 유도체(150mg) 및 2N 수성 HCL(175μl)를 탄소(50mg)상의 10% w/w팔라듐상에서 주변온도 및 4기압에서 수소첨가하였다. 5시간이 지난 후 더 많은 촉매(50mg)을 부가하였다. 교반을 2시간동안 계속 한후 혼합물을 규조토를 통하여 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 10 : 100-20 : 80v/v의 MeOH/물을 사용하여 HP20 수지상에서 크로마토그라피하여 정제하므로써 7-아실아미노-3-아미노메틸세파토스포린 유도체를 하이드로클로라이드로서 얻었다. F용매내에서의 n.m.r : 1.08(t,3H); 3.1-4.08(m,8H); 5.0(d,1H); 5.54(m,1H); 5.73(d,1H); 6.75(d,2H); 7.25(d,2H).
4. 4.5당량의 NaHCI3의 존재하에 1 : 3v/v의 물/DMF내에서 75분동안 주변온도에서 반응을 행하였다. 더 많은 당량의 NaHCO3를 부가하며 반응시킨뒤 45분후에 증발건조시켰다. 생성물을 에테르가 혼합되어 있는 MeOH 용액으로부터 침전시킨후 15 : 84 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc로 용리되는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC에 의해 정제하였다.
5. B용매내에서의 n.m.r : 3.45(m,2H); 3.91(s,3H); 4.32(m,2H); 5.05(d,1H); 5.73(br s,1H); 5.77(d,1H); 6.74(d,2H); 6.86-7.14(m,2H); 7.29(d,1H) ; 7.97-8.4(m,2H).
6. 출발물질이 다음과 같이 얻어진다 : DMF(30ml)내 3,5-디하이드록시-6-카복시-1,2,4-트리아진(475mg)의 교반된 용액에 질소대기하에 -15℃에서 트리에틸아민(0.45ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.41ml)를 부가하였다. 온도를 1시간동안 -15℃로 유지시키고, 그후 주변온도로 1시간동안 유지시켰다. 용액을 다시 -15℃로 냉각시키고 물(15ml)내의 3-아지도메틸-7-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(1.22g) 및 트리에틸아민(0.42ml) 용액을 부가하였다. 1시간동안 -15℃에서 교반한 후 혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨후 잔류물을 용리제로서 0 : 100-50 : 50v/v의 MeOH/물을 사용하는 HP20 수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다. B용매내에서 비스-트리메틸아민염의 n.m.r : 1.2(t,6H); 3.12(q,4H); 3.53(m,2H); 3.89(d,1H); 4.42(d,1H); 5.08(d,1H); 5.6-5.9(m,2H); 6.74(d,2H); 7.28(d,2H) ; 9.46(m,1H) ; 6N 수성 HCI(0.25ml) 및 MeOH(10ml)내의 3-아지도메틸유도체(373mg)용액을 실온 4기압에서 탄소(180mg)상의 10% w/w 팔라듐을 통해 수소첨가하였다. 3시간후에 촉매의 두번째 부분(90mg)을 부가하였다. 2시간후 혼합물을 규조토를 통해 여과시킨후 여과액을 증발시키고 잔류물을 용리제로서 물을 사용하는 HP20 수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다. B용매내에서의 n.m.r : 3.55(m,2H); 3.72(m,2H); 5.02(d,1H); 5.71(m,1H); 5.76(d,1H); 6.74(d,2H); 7.23(d,2H).
[실시예 83-90]
적당한 헤테로사이클 출발물질을 사용하여 실시예23-52의 공정을 되풀이하였다. 반응을 DMF내에서 트리에틸아민 또는 DMF/물 혼합물의 존재하에 NaHCO3의 존재하에 실온-90℃의 온도에서 1-20시간동안 행하였다. 생성물을 옥타데실실란 컬럼상에서 정제하여 다음의 혼합물을 제조하였다.
각주
1. 출발물질은2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 요오드화물.
2. HPLC 용리제 20 : 79 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc
3. B용매내에서의 n.m.r : 1.49(br s,6H); 3.6(br s,8H); 4.1-4.2(m,2H); 5.06(d,1H); 5.73(d,1H); 6.75(s,1H); 7.19(s,1H).
4. 출발물질은 다음과 같이 제조된다. 4-클로로-6-메틸피리미딘을 주변온도에서 CH2CI2내 트리메틸옥소늄 테트라하이드로보레이트와 18시간동안 반응시키고 MeOH내에서 환류시키면서 24시간동안 가열하여 4-클로로-1,6-디메틸피리디니움 및 4-클로로-3,6-디메틸피리디니움 테트라플루오로보레이트 혼합물을 얻었다.
5. HPLC 용리제 : 15 : 84 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc
6. 단일 이성체 생성물. B용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,3H); 1.55(s,3H); 2.55(s,3H) 3.45(m,2H); 3.77(s,3H); 4.35(d,1H); 4.75(d,1H); 5.16(d,1H); 5.87(d,1H) ; 6.8(s,1H) ; 7.0(s,1H) ; 8.8(s,1H).
7. 출발물질은 2-브로모티아졸과 트리메틸옥소늄을 CH2CI2내에서 18시간동안 주변온도에서 반응시켜 2-브로모-3-메틸티아졸륨 테트라플루오로 보레이트를 제조함으로써 얻는다.
8. B용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,3H); 1.55(s,3H); 3.6(m,2H); 3.66(s,3H); 4.48(brs,2H); 5.18(d,1H); 5.87(d,1H); 7.0(s,1H); 7.13(d,1H) ; 7.53(s,1H).
9. 3-메톡시-5-메틸이소옥사졸을 CH2CI2내 트리메틸옥소니움 테트라플루오 로보레이트와 3.5시간동안 환류하에 반응시켜서 2,5-디메틸-3-메톡시이소옥사졸리움 테트라플루오로보레이트를 얻음으로써 출발물질을 제조하였다.
10. HPLC 용리제; 23 : 76 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc
11. B용매내에서의 n.m.r : 1.53(s,1H); 1.54(s,1H); 2.42(s,3H); 3.56(m,2H); 3.85(s,3H); 4.39(brs,2H); 5.18(d,1H); 5.88(d,1H); 6.68(s,1H) ; 7.01(s,1H).
12. 출발물질을 다음과 같이 제조하였다. 4-클로로-6-메틸피리미딘과 CH2CI2내 O-(2,4,6-트리메틸)벤젠설포닐 하이드록실아민을 주변온도에서 4시간동안 반응시켜 3-아미노-4-클로로-6-메틸피리미디움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트를 만들었다. 이 화합물을 내에서 환류하에 5시간동안 가열하여 3-아미노-4-메톡시-6-메틸피리디니움-2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트를 얻었다.
13. HPLC 용리제; 18 : 81 : 1v/v/v의 MeOH/물/HOAc
14. B용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,3H); 1.55(s,3H); 2.18(s,3H); 2.52(s,6H); 3.56(m,2H); 4.3(d,2H); 4.75(d,2H); 5.18(d,1H); 5.9(d,1H); 6.78(s,3H) ; 7.06(s,1H); 8.75(s,1H).
15. 동일한 몰의 2-브로모티아졸과 벤질 브로마이드를 주변온도에서 4시간동안 반응시켜 2-브로모-3-벤질티아졸리움브로마이드를 만들므로써 출발물질을 얻는다.
16. HPLC 용리제; 30 : 70v/v의 MeOH/수성 중탄산나트륨(pH 6.0)
17. B용매내에서의 n.m.r : 1.54(s,6H); 3.4(m,2H); 4.5(m,2H); 5.16(d,1H); 5.36(s,2H); 5.9(d,1H); 7.0-7.6(m,8H).
18. 5-클로로티아졸을 CH2CI2내 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 주변온도에서 3시간동안 반응시켜 5-클로로-3-메틸티아졸리움 테트라풀류오로보레이트를 만들므로써 출발물질을 얻는다.
19. 반응 생성물을 용리제로서 100 : 0-60 : 40v/v의 물 CH3CN을 사용하는 PH20상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
20 HPLC 용리제; MeOH/수성 중탄산나트륨(pH 6.0)
21. B용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,3H); 1.55(s,3H); 3.49(m,2H); 3.91(s,3H); 5.19(d,1H); 5.27(d,1H); 5.96(d,1H); 5.59(d,1H); 6.94(s,1H); 8.06(s,1H); 9.49(s,1H).
22. 2-메톡시피리미딘을 CH2CI2내 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트와 주변온도에서 4시간동안 반응시켜 1-메틸-2-메톡시피리미디니움 테트라플루오로보레이트를 만들므로써 출발물질을 얻는다.
23. 용매내에서의 n.m.r : 1.5(s,6H); 3.45(d,1H); 3.7(d,1H); 3.82(s,3H); 4.44(d,1H); 4.95(d,1H); 5.15(d,1H); 5.9(d,1H); 7.05(s,1H); 7.0-7.25(m,1H). 8.6-8.95(m,2H).
[실시예 91-99]
출발물질로 적당히 보호된 활성 산을 사용하여 실시예 68-80의 일반공정을 되풀이함으로써 다음의 화합물들을 얻었다.
각주
1. 출발물질인 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z-2-브로모에톡시이미노) 아세트산(영국특허 출원 제2017702A호)을 트리클로로메틸 클로로포르메이트로 활성화시키고 세파로스포린을 트리메틸실릴 염화물로 실릴화시켰다.
2. A용매내에서의 n.m.r : 3.3-3.8(m,4H); 3.9(s,3H); 4.2-4.5(m,4H); 5.05(d,1H); 5.67(d,1H); 6.83(s,1H); 6.95(m,1H); 7.42(m,1H) ; 8.14(m,2H).
3. 출발물질은 2-(2-t-부톡시카보닐아미노옥사졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트산(영국특허출원 제2106519A호)
4. 사용된 염기는 N-메틸모르폴린.
5. 보호기제거는 TFA/아니솔로 행하였다.
6. A용매내에서의 n.m.r : 3.42(q,2H); 3.88(s,3H); 4.34(q,2H); 5.02(d,1H); 5.64(d,1H); 6.96(m,1H); 7.38(m,1H); 7.5(s,1H) ; 8.16(m,2H).
7. 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-하이드록시이미노)아세테이트를 3-클로로메틸-5-메틸이소옥사졸과 반응시킨후 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-메톡시이미노]아세트산을 만들므로써 출발물질을 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r : 2.32(s,3H); 5.21(s,2H); 6.35(s,1H); 6.61(s,1H); 7.29(s,15H).
8. A용매내에서의 n.m.r : 2.38(s,3H); 3.48(q,2H); 3.9(s,3H); 4.35(s,2H); 5.15(d,1H); 5.2(s,2H); 5.82(d,1H); 6.34(s,1H) ; 6.98(s,1H); 7.0(m,2H); 8.2(m,2H).
9. 출발물질은 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-(테트라졸-5-일)메톡시이미노]아세트산(영국특허출원 제2017702A호)
10. A용매내에서의 n.m.r : 3.37(q,2H); 3.9(s,3H); 4.36(q,2H); 5.04(d,1H); 5.42(s,2H); 5.71(d,1H); 6.87(s,1H); 6.69(m,1H) ; 7.36(m,1H); 8.16(m,2H).
11. 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-하이드록시이미노)아세테이트를 벤질 브로마이드와 반응시킨후 결과의 에테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-벤질옥시이미노)-아세트산을 만들므로써 출발물질을 얻었다. C용매내에서의 n.m.r. : 5.44(s,2H); 6.69(s,1H); 7.2-7.7(m,20H).
12.A용매내에서의 n.m.r : 3.54(q,2H); 3.96(s,3H); 4.4(q,2H); 5.21(d,1H); 5.32(s,2H); 5.86(d,1H); 7.06(s,1H); 7.44(m,5H) ; 6.9-8.5(m,4H).
13. 출발물질은 2-(2-트리아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-시아노메톡시이미노)아세트산(영국특허출원 제2017702A호)
14. A용매내에서의 n.m.r : 3.37(q,2H); 3.9(s,3H); 4.36(q,2H); 4.98(s,2H); 5.05(d,1H); 5.65(d,1H); 6.92(s,1H); 6.8-8.4(m,4H).
15. 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세테이트를 연속적으로 포르밀화하고 브롬화한뒤 결과의 에테르를 가수분해하여 2-(5-브로모-2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트산을 만들므로써 출발물질을 얻었다. d6DMSO내에서의 n.m.r. : 3.97(s,3H); 8.55(s,1H).
16. 농축된 수성 HCI/MeOH를 사용하여 보호기를 제거하였다.
17. A용매내에서의 n.m.r : 3.5(m,2H); 3.9(s,3H); 4.32(m,2H); 5.14(d,1H); 5.8(d,1H); 6.89(m,2H); 7.2(m,2H).
18. 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-하이드록시이미노)아세테이트를 1-브로모-2-클로로에탄과 반응시킨후 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-(2-클로로에톡시)이미노]아세트산을 제조함으로써 출발물질을 얻었다. C용매내에서의 n.m.r : 3.75(t,2H); 4.36(t,2H); 6.64(s,1H); 7.35(s,15H).
19. A용매내에서의 n.m.r : 3.39(m,2H); 3.89(s,3H); 4.28(m,2H); 5.04(d,1H); 5.68(d,1H); 6.84(s,1H); 6.92(m,2H); 7.46(m,2H).
20. 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2((Z)-메톡시이미노)아세테이트를 연속적으로 포르밀화하고 염소화한후 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(5-클로로-2-프로밀아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트산을 만들므로써 출발물질을 얻는다. C용매내에서의 n.m.r. : 3.99(s,3H); 8.5(s,1H).
21. A용매내에서의 n.m.r : 3.5(q,2H); 3.87(s,6H); 4.32(s,2H); 5.12(d,1H); 5.79(d,1H); 6.99(m,2H); 8.16(m,2H).
[실시예 100-103]
물(1.5ml)내의 NaHCO3(0.54밀리몰) 용액을 DMF(4ml)내의 7-아실-3-아미노메틸세파로스포린 유도체(0.135밀리몰) 용액에 0℃에서 부가한 후 수분이 지난다음 1-(2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-4-클로로피리디니움 톨루엔-P-설포네이트(0.16밀리몰)을 부가하였다. 온도를 5시간에 걸쳐 주변온도까지 상승시키고 용매를 증발시켰다.
잔류물을 1 : 1v/v의 CH2CI2/TFA에 용해시켰다. 1시간후에 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 Diaion HP20 수지상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
일반공정을 사용하여 다음 화합물을 제조하엿다.
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 3.2-3.9(m,6H); 4.36(m,2H); 5.06(s,2H); 5.18(d,1H); 5.36(d,1H); 7.04(s,1H); 7.1(m,2H); 8.2(m,2H).
2. 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC하여 정제한 생성물.
3. A용매내에서의 n.m.r : 3.3-3.8(m,6H); 4.1-4.5(m,6H); 5.19(d,1H); 5.85(d,1H); 7.0(s,1H); 7.1(m,2H); 8.24(m,2H).
4. 출발물질은 4-클로로-1-메틸피리디니움 요오드화물이다. 보호기를 제거하는 공정이 필요하지 않았다. 생성물은 물과 혼합되어 있는 DMF로부터 침전시켜 정제하였다.
5. A용매내에서의 n.m.r : 3.2-3.6(m,4H); 3.91(s,3H); 4.38(m,4H); 5.21(d,1H); 5.86(d,1H); 6.9-8.4(m,8H); 7.08(s,1H).
6. A용매내에서의 n.m.r : 3.2-3.7(m,4H); 3.92(t,2H); 4.4(m,6H); 5.2(d,2H); 5.86(d,2H); 6.9-7.3(m,2H); 7.05(s,1H); 8.0-8.4(m,2H).
상기 공정에서 사용되는 출발물질은 다음과 같이 얻어졌다. 트리에틸아민(1.0밀리몰) 및 포스포러스 펜타클로라이드(1.0밀리몰)을 아르곤하의 0℃에서 CH2CI2(2.5밀리리터)내의 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-시아노메톡시이미노) 아세트산(영국특허출원 제2017702A호)(1.0밀리몰)용액에 부가한 다음 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2CI2내에 용해시켰다. 아르곤하에서 이 용액에 0℃에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(2.0밀리몰)로 미리 처리되고 2시간에 걸쳐 주변온도까지 가온시킨 디클로로메탄(2.5ml)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(1.0밀리몰)용액을 부가하였다. 1.5시간후 혼합물을 CH2CI2로 희석하고 유기층을 물, 염수로 세척한 후 건조시켰다(MgSO4) 용매를 증발시켜 생성물을 얻었다. 일반 공정을 이용하여 다음 화합물을 제조하였다.
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 3.4(s,2H); 3.9(d,1H); 4.4(d,1H); 4.8(s,2H); 4.9(d,1H); 5.7(d,1H); 6.8(s,1H); 7.2(s,15H).
2. 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-하이드록시이미노)아세테이트를 1-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시)에탄과 반응시키고 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)2-[(Z)-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시)에톡시이미노]아세트산을 만들므로써 출발물질을 얻는다. C용매내에서의 n.m.r : 1.6(m,2H); 3.4-4.1(m,6H); 4.4(t,2H); 4.68(s,1H); 6.68(s,1H); 7.36(s,15H).
3. C용매내에서의 n.m.r : 3.48(t,2H); 3.95(m,3H); 4.33(m,3H); 5.05(d,1H); 5.85(d,1H); 6.76(s,1H); 7.36(s,15H).
4. 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-브로모에톡시이미노)아세테이트(영국특허출원 제2017702호)를 t-부틸-2-메르캅토벤조에이트와 반응시키고 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-t-부톡시카보닐페닐타오)에톡시이미노]아세트산을 만들므로써 출발물질을 제조하였다. C용매내에서의 n.m.r : 1.6(s,9H); 3.3(t,2H); 4.4(t,2H); 6.67(s,1H); 7.0-8.0(m,4H); 7.34(s,15H).
5. A용매내에서의 n.m.r : 1.52(s,9H); 3.1-3.5(m,4H); 3.9-4.6(m,4H); 4.99(d,1H); 5.84(d,1H); 6.76(s,1H); 6.0-7.9(m,4H); 7.27(s,15H).
6. A용매내에서의 n.m.r : 3.5-4.6(m,8H); 5.16(d,2H); 5.66(d,2H); 6.8(s,1H); 7.36(s,15H).
크루드 3-아지도메틸세파로스포린 유도체를 포름산에 용해시키고 과량의 젖은 라니니켈로 50분동안 처리한다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과시키고 패드를 1 : 1v/v의 MeOH/물로 헹군다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 주변온도에서 9 : 1v/v의 TFA/물(5ml)에 용해시킨다. 1.5시간후에 용매를 증발시키고 생성물을 물내 MeOH 비율을 증가시키면서 용리되는 Diaion HP20수지상에서 크로마토그라피하여 정제시킨다.
다음의 화합물을 얻었다.
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 3.66(s,2H); 3.78(q,2H); 5.02(s,2H); 5.15(d,1H); 5.84(d,1H); 6.98(s,1H).
2. A용매내에서의 n.m.r : 3.73(m,6H); 4.22(t,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.0(s,1H).
3. A용매내에서의 n.m.r : 3.4.(m,2H); 3.5-4.0(m,4H); 4.43(m,2H); 5.23(d,1H); 5.94(d,1H); 7.1(s,1H), 7.1-8.0(m,4H)
4. A용매내에서의 n.m.r : 3.6-4.0(m,6H); 4.39(t,2H); 5.17(d,1H); 5.87(d,1H); 7.02(s,1H).
[실시예 104-116]
출발물질로서 적당한 3-아미노메틸세파로스포린 및 4-할로피리디니오 유도체를 사용하여, 실시예 57-65에 기술된 일반공정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
각주
1. 다음의 일반공정에 의해 출발물질을 얻었다. 치환된 벤질 할라이드(0.04M) 및 4-피리돈(0.04M)을 무수 탄산 나트륨(0.08M)의 존재하에 3시간동안 무수 아세톤내에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시킨 후 잔류물을 크로마토그라피하여 정제하였다. 무수 톨루엔(15ml)내의 정제된 생성물(0.01M)을 140-150℃에 10분동안 톨루엔-P-설포닐 클로라이드(0.01M)로 처리하였다. 냉각시킨후 용매를 잔류 오일로부터 따라 내었다. 오일을 무수 톨루엔 및 무수 에테르 트리츄레이션하고 진공하에서 건조시킨 후 더이상 정제없이 사용하였다.
2. 출발물질은 4-클로로-1-(2-시아노벤질)-피리디니움 톨루엔-P-설포네이트이다.
3. 반응은 1 : 1 v/v의 아세토니트릴/물 내에서 18시간 동안 행하였다.
4. 정제는 용리제로서 7 : 3 v/v의 아세토니트릴/물을 사용하는 Merck Lichoprep RP18상에서 중압 크로마토그라피하여 행하였다.
5. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 3.5(brd,2H); 4.3(d,2H); 5.1(d,1H); 5.4(s,2H); 5.8(d,1H) 6.7(s,1H); 6.8-8.2(m,8H).
6. 출발물질은 4-클로로-1-(3-메톡시벤질)-피리디니움 톨루엔-P-설포네이트이다. CDCI3내에서의 n.m.r. : 3.8(s,3H); 4.9(s,2H); 6.4(d,2H); 6.8(m,3H); 7.3(m,3H).
7. A용매내에서의 n.m.r : 1.46(s,2H); 3.54(q,2H); 3.76(s,3H); 4.34(q,2H); 5.16(d,1H); 5.32(d,1H); 5.88(d,1H); 6.76(s,1H); 6.84-8.6(m,8H).
8. 출발물질은 4-클로로-1-(3-에톡시카보닐벤질)피리디니움 톨루엔-P-설포네이트이다. CDCI3내에서의 n.m.r. : 1.35(t,3H); 4.35(q,2H); 4.95(s,2H); 6.3(d,2H); 7.4(m,4H); 7.9(m,2H).
9. A용매내에서의 n.m.r : 1.0-1.6(s,t,9H); 3.5(q,2H); 4.32(q,q,4H); 5.12(d,1H); 5.44(s,2H); 5.92(d,1H); 6.74(s,1H); 6.88-7.4(brm,2H); 7.6(d,2H); 7.96(d,2H); 8.16-8.6(brm,2H).
10. 출발물질은 4-클로로-1-(4-플루오로벤질)-피리디니움 톨루엔-P-설포네이트이다. 융점 140-145℃
11. 7 : 3 v/v의 물/아세토니트릴을 용리제로 사용하는 HP 20수지상에서 크로마토그라피함으로서 정제하였다.
12. A용매내에서의 n.m.r : 1.43(s,6H); 3.41(d,1H); 3.58(d,1H); 4.22(d,1H); 4.36(d,1H); 5.13(d,1H); 5.3(s,2H); 5.83(d,1H); 6.75(s,1H); 6.8-8.4(m,8H).
13. 출발물질은 4-클로로-1-(4-메틸벤질)-피리디니움 톨루엔-P-설포네이트이다. 융점 124-127℃
14. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 2.25(s,3H); 3.45(q,2H); 4.3(brq,2H); 5.05(d,1H); 5.15(s,2H); 5.75(d,1H); 6.7(s,1H); 6.8-8.4(m,8H).
15.출발물질은 4-클로로피리딘을 아세톤내 4-카복시벤질 브로마이드와 반응시켜 4-클로로-1-(4-카복시벤질)피리디니움 브로마이드를 제조함으로서 얻었다. d6DMSO 내에서의 n.m.r. : 5.9(s,2H); 7.55(d,2H); 7.9(d,2H); 8.35(d,2H); 9.2(d,2H).
16. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,6H); 3.25(q,2H); 4.3(q,2H); 5.1(d,1H); 5.4(s,2H); 5.75(d,1H); 6.7(s,1H); 6.8-7.2(brm,2H); 7.4(d,2H); 7.9(d,2H); 8.1-8.4(brm,2H).
17. 출발물질은 4-클로로-1-(4-니트로벤질)-피리디니움 클로라이드이다. CDCI3내에서의 n.m.r. : 5.3(s,2H); 6.3(d,2H); 7.6(m,4H); 8.25(d,2H).
18. A용매내에서의 n.m.r : 1.5(s,6H); 3.5(q,2H); 4.35(q,2H); 5.1(d,1H); 5.5(s,2H); 5.75(d,2H); 6.7(s,1H); 6.8-7.2(m,2H); 7.55(d,2H); 8.2(d,4H).
19. 반응은 물내에서 18시간동안 행하였다.
20. A용매내에서의 n.m.r : 3.45(q,2H); 3.7(s,3H); 3.8(s,3H); 4.25(q,2H); 5.05(d,1H); 5.2(s,2H); 5.7(d,1H); 6.7(s,1H); 6.8-8.4(m,8H).
21. A용매내에서의 n.m.r : 1.3(t,3H); 3.4(q,2H); 3.8(s,3H); 4.3(q,4H); 5.05(d,1H); 5.4(s,2H); 5.7(d,1H); 6.7(s,1H); 6.8-8.5(m,8H).
22. 반응시간은 18시간이다.
23. 7 : 3 v/v의 물/아세토리트릴을 용리제로서 사용하는 CHP 20P상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.
24. A용매내에서의 n.m.r : 3.45(q,2H); 3.8(s,3H); 4.3(q,2H); 5.05-5.2(d,s,3H); 3.7(d,1H); 6.7(s,1H); 6.8-8.4(m,8H).
25. 4-클로로피리딘을 에테르내 1-메톡시-2-클로로메콕시에탄과 반응시켜 4-클로로-1-(2-메톡시에톡시)메틸피리디니움 브로마이드를 만들므로써 출발물질을 얻었다. D2O내에서 n.m.r. : 3.4(s,3H); 3.7(m,4H); 6.0(s,2H); 8.25(d,2H); 9.05(d,2H).
26. 생성물을 35 : 64 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAc를 용리제로서 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC하여 정제하였다.
27. A용매내에서의 n.m.r : 1.44(brs,6H); 3.2(s,3H); 3.4-3.68(m,6H); 4.36(q,2H); 5.16(d,1H); 5.47(s,2H); 5.86(d,1H); 6.95(s,1H); 7.05(t,1H); 8.28(q,2H).
28. 생성물을 20 : 79 : 1 v/v/v의 MeOH/물/HOAc를 용리제로서 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC하여 정제하였다.
29. C용매내에서의 n.m.r : 3.1(s,3H); 3.4(m,6H); 3.75(s,3H); 4.22(brs,2H); 5.0(d,1H); 5.17(d,2H); 5.6(d,1H); 6.3(d,2H); 6.66(s,1H); 6.89(t,1H); 7.8(d,2H).
[실시예 116-121]
아세토니트릴(1ml) 및 물(3ml)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산(0.5밀리몰)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨(1.5밀리몰)을 가하였다. 투명한 용액이 형성되면 1-브로모-2-메틸이소퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트(0.5밀리몰)를 부가한다. 30분후에 HOAc(1.0밀리몰)을 부가한 뒤 아세토니트릴/물로 경사 용리되는 HP 20 컬럼상에서 생성물을 분리하였다. 이러한 일반공정을 이용하고, 적당한 할로이소퀴놀리니움 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 얻었다.
각주
1. 반응은 물내에서 행하였다.
2. 출발물질은 1-브로모이소퀴놀린을 CH2CI2내 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 1-브로모-2-메틸이소퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트(융점 : 162℃)을 제조함으로서 얻었다.
3. A용매내에서의 n.m.r : 1.45(s,6H); 3.7(s,2H); 4.0(s,3H); 4.8(d,2H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.7(s,1H); 7.3(d,1H); 7.4-8.0(m,4H); 8.35(d,1H).
4. A용매내에서의 n.m.r : 3.7(s,2H); 3.85(s,3H); 4.0(s,3H); 4.85(d,2H); 5.1(d,2H); 5.8(d,1H); 6.7(s,1H); 7.4(d,1H) ; 7.6-8.0(m,4H); 8.4(d,1H).
5. 출발물질은 1-브로모이소퀴놀린을 HBr과 반응시켜 1,4-디브로모이소퀴놀린(mp95-96℃)을 만들고 이 화합물을 CH2CI2내 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 1,4-디브로모-2-메틸이소퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트를 만들므로써 제조되었다. A용매내에서의 n.m.r. : 3.5(s,3H); 7.2-8.4(m,5H).
6. A용매내에서의 n.m.r : 1.45(s,6H); 3.7(s,2H); 4.0(s,3H); 4.8(d,2H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.75(s,1H); 7.7-8.5(m,5H).
7. A용매내에서의 n.m.r : 3.7(s,1H); 3.85(s,3H); 4.0(s,3H); 4.85(d,2H); 5.15(d,1H); 5.8(s,1H); 6.75(s,1H); 7.7-8.5(m,5H).
8. 농축 H2SO4내 1-브로모이소퀴놀린을 0℃에서 KNO3와 반응시키고 출발물질을 제조하였다. 반응 혼합물을 물, NaHCO3및 EtOAc와 반응시켜 1-브로모-5-니트로이소퀴놀린(187-8℃)을 얻었다. 이 화합물을 CH2CI2내 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 그 자체로서 사용된 불순물 1-브로모-2-메틸-5-니트로이소퀴놀리니움 테트라플루오로보레이트를 제조하였다. A용매내에서의 n.m.r : 3.5(s,3H); 7.7-8.7(m,5H).
9. A용매내에서의 n.m.r : 1.45(m,6H); 3.7(s,2H); 3.95(s,3H); 4.83(s,3H); 4.83(q,2H); 5.15(d,1H); 5.82(d,1H); 6.73(s,1H); 7.7-8.7(m,5H).
[실시예 121-125]
25℃에서 EtOH(10ml)내의 트리에틸아민(200μl,1.4밀리몰) 및 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(240ml,0.5밀리몰)의 교반 현탁액에 1-메틸-4-메틸티오퀴나졸리니움 요오드화물(160ml,0.5밀리몰)을 부가하였다.
1.5시간후, 용액을 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 물(10ml)에 용해시킨 후 용액을 과량의 5% v/v수성 HOAc로 산성화한 다음 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 Diaion HP20컬럼에 넣고 생성물을 MeOH로 겅사용리시켜 정제하였다. 이러한 일반공정 및 적당한 4차 헤테로사이클을 사용하여 다음 화합물을 얻었다 :
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 1.42(s,3H); 1.45(s,3H); 3.55(q,2H); 4.0(s,3H); 4.8(q,2H); 5.1(d,1H); 5.82(d,1H); 6.72(s,1H) ; 7.85(t,1H); 8.0(d,1H); 8.12(t,1H) ; 8.55(d,1H); 8.95(s,1H).
2. 침전물을 최소량의 묽은 HOAc(물내의 5% v/v)내에 재용해시키고 생성물을 물내에 MeOH의 양을 증가시키면서 용출시키는 diaion CHP 20수지상에서 크로마토그라피하여 분리하였다. 적당한 유분을 모으고 증발시켜 MeOH를 제거하고 잔류물을 냉동건조 시켰다.
3. 퀴나졸리니움 염을 다음과 같이 제조하였다. 아세토니트릴(10ml)내의 알릴브로마이드(5.0μl,60밀리몰) 및 4-메틸티오퀴나졸릴(1.76g,10밀리몰) 용액을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 냉각시 4차 염의 결정이 침전되며 이것을 여과해내고 에테르로 세척하였다. d6DMSO 내에서의 n.m.r. : 2.9(s,3H); 5.3-5.6(complex,4H); 5.95-6.4(m,1H); 7.9-8.5(complex,4H); 9.9(s,1H).
4. A용매내에서의 n.m.r : 1.41(s,3H); 1.43(s,3H); 3.5(d,1H); 3.65(d,1H); 4.64(d,1H); 4.99(d,1H); 5.1(d,1H); 5.15(m,2H) ; 5.31(m,2H); 5.84(d,1H); 6.06(m,1H) ; 6.75(s,1H); 7.82(m,1H); 7.95(m,1H); 8.06(m,1H) ; 8.55(m,1H); 8.97(s,1H).
5. 출발물질을 다음과 같이 제조하였다. 디메톡시에탄(100ml)내의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-p5,p5-1,3,2,4-디티아포스페탄(Lawesson 시약) (5.7g)과 2-프로필퀴나졸-4-온 혼합물을 교반하고 감압하에 4시간동안 가열하였다. 침전물을 냉각된 혼합물로부터 분리하고 EtOH로부터 재결정하여 2-프로필-4-메르캅토퀴나졸린을 얻었다. d6DMSO내에서의 n.m.r. : 1.15(t,3H); 1.9(m,2H); 2.8(t,3H); 7.4-8.75(complex,4H). 물 (7ml)내의 수산화나트륨(0.68g)과 2-프로필-4-메르캅토퀴나졸린(3.3g) 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반하였다. 요오드화 메틸(1.1ml)를 부가하고 1시간동안 교반을 계속하였다. 침전물을 헥산으로 재결정하여 4-메틸티오-2-프로필퀴나졸린을 얻었다. CDCI3내에서의 n.m.r. : 1.1(t,3H); 1.95(m,2H); 2.7(s,3H); 3.0(t,2H); 7.2-8.1(complex,4H). 요오드화 메틸(5ml)내 2-프로필-4-메틸티오퀴나졸린(1.08g)을 환류하에서 18시간동안 가열하였다. 고체를 냉각된 혼합물로 부터 분리해내고 에테르로 세척하여 1-메틸-4-메틸티오-2-프로필퀴나졸리니움 요오드화물을 얻었다. d6DMSO내에서의 n.m.r. : 1.15(t,3H); 2.0(m,2H); 2.9(s,3H); 3.35(t,3H); 4.3(s,3H); 7.9-8.6(complex,4H).
6. A용매내에서의 n.m.r : 1.0(t,3H); 1.4(s,3H); 1.43(s,3H); 1.8(m,2H); 3.03(t,2H); 3.53(q,2H); 3.96(s,3H); 4.56(d,1H) ; 5.04(d,1H); 5.06(d,1H); 5.82(d,1H) ; 6.72(s,1H); 7.6-8.5(complex,4H).
7. 7-클로로퀴나졸-4-온으로 각주 5의 첫번째,두번째,세번째 부분을 되풀이하여 7-클로로-4-메르캅토퀴나졸린, 7-클로로-4-메틸티오퀴나졸린, 7-클로로-4-메틸티오퀴나졸린[CDCI3내에서의 n.m.r : 2.7(s,3H); 7.4-8.1(complex,3H); 8.9(s,1H)] 및 7-클로로-1-메틸-4-메틸티오퀴나졸리니움 요오드화물[d6DMSO내에서의 n.m.r. : 2.9(s,3H); 4.3(s,3H); 8.0-8.6(complex,3H); 9.7(s,1H)]을 만들므로써 출발물질을 제조할 수 있다.
8. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,3H); 1.43(s,3H); 3.53(q,2H); 3.97(s,3H); 4.62(d,1H); 4.96(d,1H); 5.09(d,1H); 5.84(d,1H) ; 6.72(d,1H) 7.9-8.9(complex,4H).
9. 출발물질이 4-메틸티오퀴나졸린으로 각주 5의 세번째 부분을 되풀이 하여 1-벤질-4-메틸티오퀴나졸리니움 염화물을 만들므로써 얻어졌다. d6DMSO내에서의 n.m.r. : 2.9(s,3H); 6.2(s,2H); 7.2-8.5(complex,3H); 10.15(s,1H).
10. A용매내에서의 n.m.r : 1.4(s,3H); 1.43(s,3H); 3.6(q,2H); 4.66(d,1H); 5.02(d,1H); 5.1(d,1H); 5.75(s,2H); 5.84(d,1H) ; 7.32(m,5H); 7.75-8.55(complex,4H); 9.18(s,1H).
[실시예 126-130]
적당한 출발물질을 사용하고 실시예 57-65의 공정을 되풀이하여 다음 화합물을 얻었다.
각주
1. A용매내에서의 n.m.r : 8.2(d,1H); 8.02(d,1H); 7.05(d,1H); 6.92(d,1H); 6.72(s,1H); 5.7-6.2(m,1H); 5.72(d,1H); 5.2-5.4(m,2H) ; 5.08(d,1H); 4.73(d,2H); 4.4(d,1H); 4.16(d,1H); 3.81(s,3H); 3.6(d,1H); 3.34(d,1H).
2. A용매내에서의 n.m.r : 8.3(d,1H); 8.15(d,1H); 7.01(d,1H); 6.92(d,1H); 6.75(s,1H); 5.75(d,1H); 5.1(d,1H); 4.44(d,1H); 4.2(d,1H) ; 3.6-4.0(m,1H); 3.84(s,3H); 3.6(d,1H); 3.32(d,1H); 0.95-1.3(m,4H).
3. 출발물질이 1-에틸-2-메틸-4-퀴놀론을 톨루엔-p-설포닐 염화물과 반응시켜 4-클로로-1-에틸-2-메틸-퀴놀리니움 톨루엔-p-설포네이트을 제조함으로서 얻어졌다.
4. A용매내에서의 n.m.r : 7.3-8.65(m,5H); 6.76(s,1H); 5.72(d,1H); 5.05(d,1H); 4.56(br,2H); 4.32(q,2H); 3.6(d,1H); 3.35(d,1H) ; 2.78(s,3H); 1.42(s,6H); 1.38(t,3H).
5. 출발물질이 다음과 같이 제조되었다. 니트로벤젠(13.7ml)내의 알릴 브로마이드(3.32ml) 및 4-아미노-2-메틸퀴놀린(5.0g) 용액을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃이하로 냉각시키고, 결과의 침전물을 여과해내고 에테르로 세척한 후 건조시켰다. N 수성 NaOH(75ml)내의 이물질의 현탁액을 100℃에서 3.5시간동안 교반시켰다. 냉각용액을 EtOAc(2×75ml)로 추출하고 추출물을 모아서 세척시킨후, 건조시키고 증발시켜서 1-알릴-2-메틸-4-퀴놀린을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔-p-설포네이트를 얻었다.
6. A용매내에서의 n.m.r : 8.46(d,1H); 7.8-7.95(m,2H); 7.65(t,1H); 7.22(s,1H); 6.73(s,1H); 6.05(m,1H); 5.72(d,1H); 5.04(d,1H) ; 5.2(d,1H); 5.1(br,1H); 4.8(d,1H); 4.75(d,1H); 4.56(d,1H); 4.52(d,1H); 3.55(d,1H); 3.4(d,1H); 2.63(s,3H); 1.4(s,6H).
7. 출발물질은 1,2-디메틸-6-플루오로-4-퀴놀린을 톨루엔-p-설포닐 염화물과 반응시켜 4-클로로-1,2-디메틸-6-플루오로퀴놀리니움 톨루엔-p-설포네이트를 만들므로써 제조한다.
8. A용매내에서의 n.m.r : 7.7-8.6(m,3H); 7.04(s,1H); 6.72(s,1H); 5.82(d,1H); 5.13(d,1H); 4.54(br,2H); 4.0(s,3H); 3.56(br,2H) ; 2.72(s,3H); 1.4(s,6H).
[실시예 131]
1-((Z)-2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-4-클로로피리디니움 톨루엔-p-설포네이트를 출발물질로 사용하여 실시예 67a에 기술된 공정을 되풀이하였다. 반응 혼합물로부터의 잔류물을 10분동안 TFA로 처리하고 증발시킨후 잔류물을 물로 희석한 후 생성물을 크로마토그라피하여 다음 화합물을 38% 수율로 얻었다.
B용매내에서의 n.m.r : 1.9(m,2H); 2.4(m,4H); 3.3(m,2H); 3.4(d,1H); 3.6(d,1H); 4.2(d,1H); 4.3(d,m,3H); 5.15(d,1H) ; 5.85(d,1H); 6.95(d,1H); 7.05(d,m,2H); 8.0(d,1H); 8.2(d,1H).
[실시예 132-135]
다른 언급이 없는한 출발물질로서 적당한 클로로헤테로 사이클을 사용하여 실시예 16-22 또는 23-52에 기술된 일반 공정을 되풀이하여서 다음 화합물을 얻었다.
각주
1. HPLC 용리제 : 74 : 25 : 1v/v/v의 물/meOH/HOAc
2. B용매내에서의 n.m.r : 3.4-3.7(m,2H); 4.5-4.8(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 7.0(s,1H); 7.55(d,1H); 8.5(d,1H); 9.4(s,1H).
3. HPLC 용리제 : 89 : 10 : 1v/v/v의 물/MeOH/HOAc
4. B용매내에서의 n.m.r : 1.56(s,6H); 3.4(d,1H); 3.66(d,1H); 4.38(s,2H); 5.16(s,2H); 5.14(d,1H); 5.82(d,1H); 7.0(s,1H); 6.9-7.2(m,2H); 8.0-8.4(m,2H)
5. 출발물질이 4-메틸티오피리딘을 EtOH 2-클로로아세트아미딘 하이드로클로라이드와 환류시키면서 18시간 동안 반응시켜 1-아미디노메틸-4-메틸티오피리디니움 클로라이드를 만들므로써 얻어졌다.
B용매내에서의 n.m.r : 2.71(s,3H); 5.6(s,2H); 7.98(d,2H); 8.84(d,2H).
이 화합물을 0℃-주변온도에서 CH2CI2내 메타클로르퍼벤조산으로 5시간동안 산화시켜 1-아미디노메틸-4-메틸설피닐피리디니움 클로라이드를 얻었다.
B용매내에서의 n.m.r : 8.6(d,2H); 9.38(d,2H).
6. 반응을 1-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]-4-클로로피리디니옴 툴루엔-p-설포네이트를 사용하여 행하였다. 수율 40%
7. HPLC 용리제 : 59 : 40 : 1v/v/v의 물/MeOH/HOAc
8. 정제된 생성물을 1 : 2 v/v의 CH2CI2/TFA로 30분동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에테르에 부었다.
9. B용매내에서의 n.m.r : 3.2-3.6(m,4H); 3.96(s,3H); 4.1-4.6(m,4H); 5.15(d,1H); 5.77(d,1H); 7.07(s,1H); 6.9-7.3(m,2H); 8.0-8.4(m,2H).
10. HPLC 용리제 : 54 : 45 : 1v/v/v의 물/NeOH/HOAc
11. B용매내에서의 n.m.r : 1.55(s,6H); 3.4-3.6(m,2H); 3.95(s,3H); 4.4-4.6(m,2H); 5.2(d,1H); 5.9(d,1H); 5.4(s,2H); 7.1(s,1H); 7.0-7.2,8.2-8.4(m,m,3H); 7.8-8.3(m,4H).
12. 출발물질은 환류하에서 4-니트로-3-하이드록시 피리딘-N-옥사이드를 염화아세틸과 1시간 동안 반응시켜 제조되었다. 크루드 생성물을 7 : 3 v/v의 CH2CI2/MeOH를 용리제로서 사용하는 실리카겔상에서 재빨리 크로마토그라피하여 정제하여 4-클로로-3-하이드록시피리딘-N-옥사이드를 얻었다. 이 화합물을 MeOH내에서 주변온도에서 2시간동안 라니니켈과 수소로 환원시켜 4-클로로-3-하이드록시피리딘으로 만들었다. 이 화합물을 50℃에서 DMSO 내 NaH와 반응시킨 다음 반응 혼합물을 냉각시키고 4-니트로벤질 브로마이드로 1시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 에테르로 처리하고 생성물을 HCI/에테르로 처리하여 4-클로로-3-(4-니트로벤질옥시)피리딘 염화수소물을 얻었다.
유리염기를 주변온도에서 24시간동안 과량의 요오드화 메틸과 반응시켜 4-클로로-1-메틸-3-(4-니트로벤질옥시)피리디니움 요오드화물을 얻었다.
d6DMSO내에서의 n.m.r. : 4.35(s,3H); 5.6(s,2H); 7.7(d,2H); 8.3(d,2H); 8.4(d,1H); 8.7(d,1H); 9.15(s,1H).
B용매내에서의 n.m.r : 1.9(m,2H); 2.4(m,4H); 3.3(m,2H); 3.4(d,1H); 3.6(d,1H); 4.2(d,1H); 4.3(d,m,3H); 5.15(d,1H); 5.85(d,1H); 6.95(d,1H); 7.05(d,m,2H); 8.0(d,1H); 8.2(d,1H).
[실시예 132-135]
다른 언급이 없는한 출발물질로서 적당한 클로로헤테로 사이클을 사용하여 실시예1 6-22 또는 23-52에 기술된 일반 공정을 되풀이하여서 다음 화합물을 얻었다.
5.82(q,1H); 6.69(s,1H); 7.27(s,15H); 8.18(d,1H).
아지도메틸 화합물을 상기의 공정을 연속적으로 사용하여 3-아미노메틸 화합물로 환원시킨후 XAD-2 수지상의 크로마토그라피하여 정제하였는데 이것은 더이상의 정제없이 사용하였다.
Claims (9)
- 다음 일반식(18) 화합물의 아민을 R50기(R50은 치환 가능한 기)를 갖는 활성화된 C=C 또는 C=N 결합에 부가하여 반응시킨 뒤 생성물로부터 HR50을 제거하고, 그후
일반식(1)의 화합물이 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공사는 산과 반응시키거나, 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로하는, 다음 일반식(1)의 세파로스포린 유도체, 일반식(1)의 화합물이 양전하를 갖지 않을 경우 이것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 일반식(1)의 화합물이 카복시를 함유할 경우 이것의 제약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 제조하는 방법.
식중, X는 황 또는 설피닐(R 또는 S 배열).-R1은 다음 일반식(2),(5) 또는 (6).
R5및 R6는 수소, R10은 다음 일반식(7) 또는 (8),
R11은 각각 5-위치가 염소 또는 브롬으로 임의 치환된 2-아미노티아졸-4-일 또는 2-아미노옥사졸-4-일, R12는 수소, (1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬(1-3C)알킬, (3-6C)알케닐, (3-6C)알키닐, (2-5C)알킬카바모일, (1-3C)할로알킬, (2-6C)하이드록시알킬, (2-6C)아미노알킬, (1-5C)시아노알킬, (1-4C)아지도알킬, 또는 R12는 일반식 -(CH2)m-W-R14(m은 0-3, W는 황 또는 직접 결합이고, R14는페닐이거나 또는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 또는 이속사졸릴이고, W와의 결합은 탄소나 하전되지 않은 질소원자를 통하여 이루어지며, 각 R14는 가능하다면 (1-4C)알킬 또는 카복시에 의해 임의 치환됨), 또는 -R12는 n이 0-3이고, R29가 수소 또는 (1-3C)알킬, R30이 수소 또는 (1-3C) 알킬이거나 또는 R29와 R30이 이들에 결합된 탄소와 함께 (3-7C) 탄소환식고리를 형성하고 R31이 하이드록시 또는 (1-4C) 알콕시인 다음 일반식(11)
R2는 수소, R3는 카복시 또는 이것의 생분해 가능한 에스테르, -R4는 일반식(12), 또는 (14)의 기가 양전하를 띨 수 있거나 또는 이러한 하전된 기로부터 양성자를 제거할 수 있는 다음 일반식(12) 또는 (14) 또는 이것의 호변 이성체,
R32는 수소, (1-6C) 알킬, 페닐, 나프틸 또는 q가 1-6이고 R41이 수소 또는 (1-6C)알킬인 -(CH2)q-COOR41, R33및 R34는 같거나 다를수 있고, 수소, (1-6C), 알킬, 시아노, 페린 및 q와 R41이 전기한 바와 같은 -(CH2)q-COOR41로부터 선택되거나 또는 R33및 R34는 결합하여 이들에 부착된 질소와 함께 피페리딘 고리를 만들고, 환 Y는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 이속사졸 또는 이미다졸이며, 이들은 가능한 경우 임의로 융합되어 벤젠고리 또는 사이클로펜탄 고리를 만들고, R39는 수소, (1-6C)알킬, 아미노,(3-6C)사이클로알킬, (3-6C)알케닐, (2-8C) 알콕시알킬, q가 1-6, R41이 수소 또는 (1-6C)알킬이고, s가 0.1 또는 2이며 R42가 (1-6C)알킬 또는 (1-6C) 알콕시인 -(CH2)q-COOR41--(CH2)q-CONH2,-(CH2)q-S(O)S-R42또는 -(CH2)q-NHCO-R|42이거나 또는 R39는 (3-8C)알카노일메틸, (1-6C)일차하이드록시알킬, (1-6C)일차아미노알킬, 디(1-4C)알킬아미노-(1-6C)알킬, (1-6)알콕시, 페닐(1-6C)알킬, 페닐(1-6C)알콕시, (1-4C) 알콕시 (2-4C)알콕시 (1-4C)알킬 또는 n이 1-4이고 NR44,R45(또는 이것의 호변 이성체), R43,R44및 R45는 같거나 다를수 있고 수소 또는 (1-4C) 알킬인 일반식(CH2)n-N=CR43NR44R45또는 (CH2)|n(CNR43) R40은 수소 또는 할로겐, 아미노, 니트로, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 카바모일, (1-6C)할로알킬, (1-6C)아미노알킬, (2-4C)아미노알킬티오 (1-4C)알킬, (2-6C)알카노일아미노(1-4C)알킬 및 벤질옥시로부터 선택된 치환체 R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39또는 R40이 개별적으로 페닐이거나 또는 이것을 함유할때 페닐 고리는 할로겐, 니트로, 시아노, 카복시, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 하나의 기에 의해 임의적으로 치환됨. - 제1항에 있어서, 수소원자 대신 보호그룹을 갖는 당해 화합물로부터 보호기를 제거하고, 그후 일반식(1)의 화합물이 유리 염기 또는 쯔위터이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 카복시 및 또는 아미노기를 갖는 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 다음 일반식(19)의 화합물을
다음 이반식(20)의 화합물과 반응시키고, 그후
식중, R50은 치환 가능한 기 일반(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 일반식(2)인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, X가 황인 당해 화합물을 산화시키고, 그후 일반(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, X가 설피닐인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, R4가 일반식(14)이고 R39가 일반식 (CH2)n-NH|2인 일반식(1)의 화합물을 R50이 치환가능한 기인 일반식 R34R50C=NR44R45의 화합물과 반응시킨뒤 생성물로부터 HR50을 제거하고, 그후 일반(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R4가 일반식(14)이고 R39가 일반식 (CH2)nN=CR43NR44R45인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 다음 일반식(19)의 화합물을
R51이 일반식(5) 또는 (6)인 일반식 R51-OH의 산 또는 이것의 활성화된 유도체로 아실화시키고, 그후 일반식(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리염기 또는 쯔위터이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 일반식(5) 또는 일반식(6)인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, R1이 일반식(6)이고, R1이 일반식(1)의 화합물을 R50이 치환가능한 기이고 R52가 수소를 제외한 R12값의 하나인 일반식 R50-R52화합물과 반응시키고, 그후 일반식(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로하는, R1이 일반식(6)이고, R12가 수소이외의 것인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 다음 일반식(21)의 화합물을
일반식 H2N-O-R12화합물과 반응시키고, 그후 일반식(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리 염기 또는 쯔위터 이온 형태의 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 일반식(6)인 일반식(1)의 세파로스포린 유도체를 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, R53이 염소 또는 브롬인 다음 일반식(22)의 화합물을 티오우레아와 반응시키고, 그후
일반식(1)의 화합물이 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태로 얻어지고 염이 필요한 경우 유리염기 또는 쯔위터 이온 형태의 일반식(1)의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 일반식(1)의 화합물이 카복시를 가질 경우, 제약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 염기와 반응시키는 것을 특징으로하는, R1이 일반식(6)이고 R11이 2-아미노티아졸-4-일인 일반식(1)의 세파로스포린유도체를 제조하는 방법.
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