KR910007968B1 - Process for preparing condensed seven-membered ring compound - Google Patents

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Abstract

Novel condensed, seven-membered ring compounds of the formula <CHEM> [wherein R<1> and R<2> are independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or both jointly form tri- or tetramethylene; R<3> is hydrogen, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl; R<4> is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl; Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated; m is 1 or 2] and salts thereof. <??>These compounds and salts thereof exhibit inhibitory activity on angiotensin converting enzyme and so forth, and are of value as an agent for diagnosis, prevention and treatment of circulatory diseases (e.g. hypertension, cardiopathy, cerebral apoplexy).

Description

축합 7원 고리 화합물의 제조방법Process for preparing condensed 7 membered ring compound

본 발명은 신규의 축합 7원 고리 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of the novel condensed 7 membered ring compound.

종래에는 앤지오텐신 전환 효소 억제작용을 갖는 몇가지 화합물이 공지되어 있으나, 기본 분자체로서 축합 7원 고리를 갖는 화합물은 단지 유럽특허 출원공고 제72352호에 기재되어 있다.Several compounds with angiotensin converting enzyme inhibitory activity are known in the art, but compounds having a condensed seven-membered ring as the basic molecular sieve are only described in European Patent Application Publication No. 72352.

본 발명자들은 앤지오텐신 전환 효소에 대한 억제작용을 나타내며, 순환계 질환(예, 고혈압, 심장병, 뇌졸중)의 치료제로 유용한 화합물에 대한 광범위한 연구를 계속하여, 우수한 작용을 갖는 신규의 축합 7원 고리 화합물의 제조에 성공하였으며, 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors continue to study extensively on compounds that exhibit inhibitory action on angiotensin converting enzymes and are useful as therapeutic agents for circulatory diseases (eg, hypertension, heart disease, stroke), and novel condensed seven-membered cyclic compounds with excellent action. It was successful in the preparation of the present invention.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 염을 제공한다.The present invention provides novel compounds of the general formula (I) and salts thereof.

Figure kpo00001
Figure kpo00001

[상기식중, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며; R3는 수소, 임의 치환된 저급알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고;R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며; Y는 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기이고; m은 1 또는 2이다].[Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene; R 3 is hydrogen, optionally substituted loweralkyl or optionally substituted aralkyl; R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl; Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated; m is 1 or 2].

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, R1또는R2로 표시되는 할로겐은 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이며, R1또는R2로 표시되는 저급알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시와 같은 약 1∼4 탄소원자를 갖는 알콕시기이다. 또한R1및R2은 서로 결합하여 알킬렌 결합을 형성할 수 있으며, 예를 들면 트리메틸렌 및 테트라메틸렌이 있다.In the general formula (I), the halogen represented by R 1 or R 2 is, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the lower alkoxy group represented by R 1 or R 2 is methoxy, ethoxy, propoxy. And alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary-butoxy and tert-butoxy. R 1 and R 2 may also be bonded to each other to form an alkylene bond, for example trimethylene and tetramethylene.

R1또는R2로 표시되는 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸 및 3차부틸과 같은 약 1∼4 탄소원자를 갖는 알킬기이다.Lower alkyl groups represented by R 1 or R 2 are alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl and tertiary butyl.

R3로 표시되는 저급알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차부틸, 3차부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 약 1∼6 탄소원자를 갖는 알킬기가 있다. 상기의 기들은 예를 들면 카르복실, 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(예. 페녹시카르보닐) 또는 페닐-저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐)과 같은 아르알킬옥시카르보닐(예. 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 3-페닐프로폭시카르보닐, α-메틸벨진옥사카르보닐, α-에톡시벤질옥시카르보닐, α-메틸펜에틸옥시카르보닐, β-메틸펜에틸옥시카르보닐, β-에틸펜에틸옥시카르보닐)에 의해 치환될 수 있으며, 아릴옥시카르보닐 및 아르알킬옥시카르보닐기중의 페닐기는 할로겐(예. 플루오르, 염소, 브롬, 요오드), C1∼4알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기등), C1∼4알콕시(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸렌디옥시기등), 아미노, 니트로 또는 히드록실기와 같은 1∼3 치환체에 의해 치환될 수 있다.Lower alkyl groups represented by R 3 are alkyl groups having about 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl. Such groups are, for example, carboxyl, lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl ), Aralkyloxycarbonyl (eg benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl) such as aryloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl) or phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl ) , 3-phenylpropoxycarbonyl, α-methyl veloxoxacarbonyl, α-ethoxybenzyloxycarbonyl, α-methylphenethyloxycarbonyl, β-methylphenethyloxycarbonyl, β-ethylphenethyl Phenyl group in the aryloxycarbonyl and aralkyloxycarbonyl groups is halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-4 alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl) , a butyl group), C 1~4 alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methylenedioxy group-dioxide ), It can be substituted by 1 to 3 substituents such as amino, nitro or hydroxyl groups.

R3또는R4로 표시되는 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, α-메틸벤질, α-에틸벤질, α-메틸펜에틸, β-메틸펜에틸 및 β-에틸펜에틸과 같은 페닐-저급-(C1∼4)-알킬기이며, 상기 페닐-저급-알킬기중의 페닐기는 할로겐(예. 플루오르, 염소, 브롬, 요오드), C1∼4알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기등), C1∼4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸렌디옥시기 등), 아미노, 니트로 또는 히드록실기와 같은 1∼3 치환체에 의해 치환될 수 있다. 이와 같은 치환페닐-저급-알킬기의 예로는 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(p-톨릴)에틸, 3,4-디메톡시벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 4-에틸벤질 및 4-클로로벤질이 있다.Aralkyl groups represented by R 3 or R 4 are the same as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-methylbenzyl, α-ethylbenzyl, α-methylphenethyl, β-methylphenethyl and β-ethylphenethyl Phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkyl group, wherein the phenyl group in the phenyl-lower-alkyl group is halogen (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-4 alkyl group (eg methyl, ethyl, propyl) , Butyl group etc.), 1-3 substituents such as C 1-4 alkoxy group (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methylenedioxy group), amino, nitro or hydroxyl group It may be substituted by. Examples of such substituted phenyl-lower-alkyl groups include 2- (4-chlorophenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl, 2- (p-tolyl) ethyl, 3,4-dimethic Oxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 4-ethylbenzyl and 4-chlorobenzyl.

R4로 표시되는 알킬기는 약 1∼16 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 3-에틸펜틸, 4-프로필헥실, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실)이며, 이들은 히드록시, 저급-(C1∼4)-알콕시(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 메르캅토, 저급-(C1∼4)-알킬티오(예. 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오), 아미노, 모노- 또는 디-저급-(C1∼4)-알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸부틸아미노, 디에틸아미노, 에틸프로필아미노, 에틸부틸아미노, 디프로필아미노, 프로필부틸아미노, 디부틸아미노), 5이하의 탄소원자를 갖는 알카노일아미노와 같은 아실아미노(예. 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도, 피발아미도), 벤즈아미도, 페닐-저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐아미노(예. 벤질옥시카르보닐아미노) 및 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐아미노(예. 3차-부톡시카르보닐아미노), C3∼8시클로알킬아미노(예. 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 시클로옥틸아미노) 또는 헤테로 지방족 고리기와 같은 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로 지방족 고리기는 예를 들면 고리형성 원자로서 하나 이상의 N, O 및 S원자를 함유한 축합 또는 비축합 헤테로 지방족 고리기 및 바람직하게는 4∼8원으로 구성된 고리를 갖는 헤테로-모노- 또는 비-지방족 고리기이며, 이 기는 포화되거나 부분적으로 포화된다. 상기 헤테로 지방족 고리기는 같은 종류이거나 두 종류 이상의 헤테로 원자 둘 이상을 함유할 수 있다.The alkyl group represented by R 4 is a straight or branched chain alkyl group having about 1 to 16 carbon atoms (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 3-ethylpentyl, 4-propylhexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl , 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl), these are hydroxy, lower- (C 1-4 ) -alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), mercapto, Lower- (C 1-4 ) -alkylthio (eg methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), amino, mono- or di-lower- (C 1-4 ) -alkylamino (eg methylamino , Ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, dimethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylbutylamino, diethylamino, ethylpropyla Noyl, ethylbutylamino, dipropylamino, propylbutylamino, dibutylamino), acylamino (e.g. formamido, acetamido, propionamido, butyramid), such as alkanoylamino having up to 5 carbon atoms Degrees, valeramido, pivalamido), benzamido, phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonylamino (eg benzyloxycarbonylamino) and lower- (C 1-4 ) -alkoxy Carbonylamino (eg tert-butoxycarbonylamino), C 3-8 cycloalkylamino (eg cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino) Or a substituent such as a heteroaliphatic ring group. Heteroaliphatic ring groups are, for example, condensed or non-condensed heteroaliphatic ring groups containing one or more N, O and S atoms as cyclic atoms and preferably hetero-mono- or non- Aliphatic ring groups, which groups are saturated or partially saturated. The heteroaliphatic ring group may contain two or more heteroatoms of the same kind or two or more kinds.

헤테로 지방족 고리기는 예를 들면 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사닐(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피라닐), 티아닐, 피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 퍼히드로아제피닐, 옥소카닐, 티오카닐, 퍼히드로아조시닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퍼히드로티아디닐, 옥사티아닐, 퍼히드로디아제피닐, 옥사티에파닐, 디옥세파닐, 디티에파닐, 퍼히드록사제피닐, 퍼히드로티아제피닐, 퍼히드록사조시닐, 퍼히드로티아조시닐, 옥사티오카닐, 퍼히드로디아조시닐, 디티오카닐, 디옥소카닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디히드로-2H-1-티아나프틸, 3,4-디히드로-1H-2-티아나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-디히드로이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조[b]티에닐, 1,3-디히드로벤조[c]티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1(1H)-벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-3(1H)-벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-벤조아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈옥세피닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈옥세피닐, 1,2,4,5-테트라히드로-3-벤즈옥세피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에피닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조티에피닐, 1,2,4,5-테트라히드로-3-벤조티에피닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디히드로-1,4-디티아나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사디닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사티에닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세파닐, 2,3-디히드로-5H-1,4-벤조디옥세피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제피닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디티에피닐, 2,3-디히드로-5H-1,4-벤조디티에피닐, 퍼히드로인돌릴, 퍼히드로이소인돌릴, 퍼히드로퀴놀릴, 퍼히드로이소퀴놀릴, 퍼히드로-1-티아나프틸 및 퍼히드로-2-티아나프틸이 있다.Heteroaliphatic ring groups are for example oxetanyl, thietanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, oxanyl (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranyl) , Thianyl, piperidyl, oxepanyl, thiepanyl, perhydroazinyl, oxocanyl, thiocanyl, perhydroazosinyl, dioxanyl, ditianyl, piperazinyl, morpholinyl, fur Hydrothiadinyl, oxathinyl, perhydrodiazepinyl, oxatiepanyl, dioxepanyl, diethipanyl, perhydroxazepinyl, perhydrothiazepinyl, perhydroxazocinyl, perhydrothiazosi Neyl, oxathiocanyl, perhydrodiazosinyl, dithiocanyl, dioxocanyl, chromanyl, isochromenyl, 3,4-dihydro-2H-1-thianaphthyl, 3,4-dihydro- 1H-2-thianaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-dihydro Isobenzofuryl, 2,3-dihi Robenzo [b] thienyl, 1,3-dihydrobenzo [c] thienyl, indolinyl, isoindolinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1 (1H) -benzoazinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-3 (1H) -benzoazinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-2 (1H) -benzoazinyl, 2,3,4,5- Tetrahydro-1-benzoxepinyl, 1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepinyl, 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzoxepinyl, 2,3, 4,5-tetrahydro-1-benzothiepinyl, 1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepinyl, 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiefinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxyyl, 2,3-dihydro-1,4-dithianaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl, 3,4-di Hydro-2H-1,4-benzoxadinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzoxathienyl, 3,4-di Hydro-2H-1,5-benzodioxepanyl, 2,3-dihydro-5H-1,4-benzodioxepinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodia Zefinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Zefinyl, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodithiepinyl, 2,3-dihydro-5H-1,4-benzodithiinyl, perhydroindolyl, perhydroisoindolyl, fur Hydroquinolyl, perhydroisoquinolyl, perhydro-1-thianaphthyl and perhydro-2-thianaphthyl.

상기 축합 또는 비축합 헤테로 지방족 고리기는 옥소, 저급-(C1∼5)-알카노일(예. 아세틸, 프로퍼오닐), 벤조일, 페닐-저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐(예. 벤질옥시카르보닐) 또는 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐(예. 3차부톡시카르보닐)과 같은 아실, 저급-(C1∼4)-알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 아릴(예. 페닐, 나프틸) 및 페닐-저급-(C1∼4)-알킬(예. 벤질, 펜에틸, α-메틸펜에틸, β-메틸펜에틸)과 같은 아르알킬 등과 같은 1종 이상의 치환체에 의해 어떤 치환위치에도 치환될 수 있다. 상기 아릴 또는 페닐-저급 알킬기중의 페닐기는 할로겐(예. 플루오르, 염소, 브롬), 저급-(C1∼4)-알콕시(예. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시) 또는 저급-(C1∼4)-알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)에 의해 임의 치환될 수 있다. 치환된 축합 또는 비축합 헤테로 지방족 고리기는 예를 들면 1-페닐피페리딜, 1-벤질피페리딜, 4-페닐피페리딜, 4-벤질피페리딜, 1-아세틸피페리딜, 1-벤조일피페리딜, 4-페닐피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 4-벤조일피페라지닐, 1-옥소이소인돌리닐, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소이소퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라히드로-3-옥소이소퀴놀릴이다.The condensed or non-condensed heteroaliphatic ring group is oxo, lower- (C 1-5 ) -alkanoyl (eg acetyl, propionyl), benzoyl, phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl (example Acyl, lower- (C 1-4 ) -alkyl (eg methyl, ethyl, propyl) such as benzyloxycarbonyl) or lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl (eg tertiarybutoxycarbonyl) Aralkyl such as butyl), aryl (eg phenyl, naphthyl) and phenyl-lower- (Ci. 4 ) -alkyl (eg benzyl, phenethyl, α-methylphenethyl, β-methylphenethyl) It may be substituted at any substitution position by one or more substituents such as and the like. The phenyl group in the aryl or phenyl-lower alkyl group is halogen (eg fluorine, chlorine, bromine), lower- (C 1-4 ) -alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) or lower- Optionally substituted with (C 1-4 ) -alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl). Substituted condensed or non-condensed heteroaliphatic ring groups are, for example, 1-phenylpiperidyl, 1-benzylpiperidyl, 4-phenylpiperidyl, 4-benzylpiperidyl, 1-acetylpiperidyl, 1- Benzoylpiperidyl, 4-phenylpiperazinyl, 4-acetylpiperazinyl, 4-benzoylpiperazinyl, 1-oxoisoindolinyl, 1,3-dioxoisoindolinyl, 1,2,3,4 Tetrahydro-1-oxoisoquinolyl and 1,2,3,4-tetrahydro-3-oxoisoquinolyl.

R4가 치환알킬기일 때, 약 2∼9 탄소원자를 갖는 알킬 분자체가 바람직하다.When R 4 is a substituted alkyl group, alkyl molecular sieves having about 2 to 9 carbon atoms are preferred.

R4로 표시되는 시클로알킬알킬기는 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로벤틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로헵틸에틸 및 시클로옥틸에틸과 같은 C3∼8시클로알킬-저급-(C1∼4)-알킬기; 비시클로알킬-저급-(C1∼4)-알킬기(그의 비시클로알킬 분자체는 예를 들면 노르보르닐, 비시클로[2,2,2]옥틸, 비시클로[3,3,1]노닐 또는 비시클로[3,3,0]옥틸이다); 또는 트리시클로알킬-저급-(C1∼4)-알킬기 그의 트리시클로알킬 분자체는 예를 들면 아다만틸이다)이다. 비시클로알킬-저급-알킬 및 트리시클로알킬-저급-알킬기의 예로는 노르보르닐에틸, 비시클로[2,2,2]옥틸메틸, 비시클로[3,3,1]노닐프로필, 비시클로[3,3,0]옥틸부틸, 아다만틸에틸등이 있다. C3∼8시클로알킬-저급-알킬, 비시클로알킬-저급-알킬 및 트리시클로알킬-저급-알킬기중의 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬 및 저급알킬기는 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다.The cycloalkylalkyl group represented by R 4 is such as cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclobentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylethyl and cyclooctylethyl A C 3-8 cycloalkyl-lower- (C 1-4 ) -alkyl group; Bicycloalkyl-lower- (C 1-4 ) -alkyl groups (bicycloalkyl molecular sieves thereof are for example norbornyl, bicyclo [2,2,2] octyl, bicyclo [3,3,1] nonyl Or bicyclo [3,3,0] octyl); Or a tricycloalkyl-lower- (C 1-4 ) -alkyl group The tricycloalkyl molecular sieve thereof is, for example, adamantyl). Examples of bicycloalkyl-lower-alkyl and tricycloalkyl-lower-alkyl groups include norbornylethyl, bicyclo [2,2,2] octylmethyl, bicyclo [3,3,1] nonylpropyl, bicyclo [ 3,3,0] octylbutyl, adamantylethyl, and the like. The cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl and loweralkyl groups in the C 3-8 cycloalkyl-lower-alkyl, bicycloalkyl-lower-alkyl and tricycloalkyl-lower-alkyl groups are halogen, C 1-4 alkyl, It may be substituted by C 1-4 alkoxy, amino, nitro or hydroxy.

Y로 표시되는 에스테르화 카르복실기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2차부톡시카르보닐 및 3차부톡시카르보닐과 같은 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐, α-펜에틸옥시카르보닐, β-펜에틸옥시카르보닐, 페닐프로폭시카르보닐 및 페닐부톡시카르보닐과 같은 페닐-저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐기가 있으며; 아미드화카르복실기는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 트레오닌, Nα-리신, 메티오닌, 페닐알라닌 및 트립토판과 같은 α-아미노산으로 아미드화된 카르복실기가 있으며, 이들 α-아미노산중의 카르복실기의 수소원자는 저급-(C1∼4)-알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3차부틸) 또는 페닐-저급-(C1∼4)-알킬(예. 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸)로 치환될 수 있다.The esterified carboxyl group represented by Y is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl Lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl groups, such as benzyloxycarbonyl, α-phenethyloxycarbonyl, β-phenethyloxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl and phenylbutoxycarbonyl A lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl group; Amidated carboxyl groups include carboxyl groups amidated with α -amino acids such as glycine, valine, leucine, isoleucine, threonine, N α -lysine, methionine, phenylalanine and tryptophan, and the hydrogen atoms of the carboxyl groups in these α-amino acids are lower- (C 1-4 ) -alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) or phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkyl (eg benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl) It may be substituted by.

CmH2m으로 표시되는 기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-) 또는 에틸리덴(

Figure kpo00002
)이다. Groups represented by C m H 2m are methylene (-CH 2- ), ethylene (-CH 2 CH 2- ) or ethylidene (
Figure kpo00002
)to be.

본 발명은 화합물을 특히 하기에 기재한다;The present invention particularly describes the compounds below;

●●

화합물(Ⅰ)의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산과의 염, 아세테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등과 같은 유기산과의 염, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 금속염 및 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 신코닌염 등과 같은 염기와의 염 등의 약학적으로 수용할 수 있는 염이다.Salts of compound (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate, phosphate and the like, organic acids such as acetate, tartarate, citrate, fumarate, malate, toluenesulfonate, methanesulfonate, and the like. Pharmaceutically acceptable salts of metal salts such as salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, and salts with bases such as triethylamine salts, guanidine salts, ammonium salts, hydrazine salts, quinine salts, and sinconin salts. It is a salt.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원 조건하 축합 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention can be prepared by condensation reaction of a compound of the following general formula (II) and a compound of the following general formula (III) under reducing conditions.

Figure kpo00003
Figure kpo00003

Figure kpo00004
Figure kpo00004

(상기식중, 각 기호는 상기에 적당한 바와 같다.).(In said formula, each symbol is as having mentioned above.).

상기 환원 조건은 촉매로서 지지체에 지지된 백금, 팔라듐, 라니니켈 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 사용한 촉매적 환원; 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 리튬시아노보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 금속 화합물을 사용한 환원; 금속성 소듐, 금속성 마그네슘 등 및 알콜을 사용한 환원, 철 또는 아연과 같은 금속 및 염산 및 아세트산과 같은 산을 사용한 환원; 전기분해 환원; 환원 효소를 사용한 환원등의 반응조건이다. 상기 반응은 보통 물 또는 유기용매(예. 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 존재하에 수행되며, 반응 온도는 사용된 환원 방법에 따라 변화되나 일반적으로는 -20℃ 내지 +100℃의 범위가 바람직하다. 이 반응은 만족스런 목적을 성취하기 위해 대기압하에 수행될 수 있으며 또는 조건에 따라 가압 또는 감압하에 수행될 수 있다.The reducing conditions include catalytic reduction using metals or mixtures thereof such as platinum, palladium, ranickel and rhodium supported on a support as a catalyst; Reduction with hydrogenated metal compounds such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride; Reduction with metallic sodium, metallic magnesium and the like and alcohols, reduction of metals such as iron or zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid; Electrolytic reduction; Reaction conditions such as reduction using a reductase. The reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide) and the reaction temperature is used. Depending on the reduction method, a range of -20 ° C to + 100 ° C is generally preferred. This reaction can be carried out under atmospheric pressure to achieve a satisfactory purpose or under pressure or reduced pressure, depending on the conditions.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈수 폐환 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention can also be prepared by dehydration ring closure reaction of the compound of formula (IV).

Figure kpo00005
Figure kpo00005

(상기식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.) 상기 탈수 폐환 반응은 예를 들면 펩티드를 합성하는 통상의 아미드 결합 형성 반응에 의해 수행될 수 있다. 그러므로 이 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, N, N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드 및 디에틸포스포로시아니데이트와 같은 펩티드 형성제를 단독으로 사용하거나 통상의 산(예. 염화수소, 황산, 질산, 브롬화수소)을 가하여 화합물(Ⅳ)의 아미노기를 양자화하고, 양자화된 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 촉매 존재하에 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-니트로페놀 또는 4-니트로페놀과 같은 페놀류 또는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시피페리딘과 같은 N-히드록시화합물과 축합시켜 활성에스테르 유도체로 전환시킨 후 고리화함으로써 수용될 수 있다. 화합물(IV)를 고리화시키거나 그의 활성화 에스테르로 전환시킨 후 어느 경우에도 고리화 반응은 4차 암모늄염 또는 3차아민(예. 트리에틸아민, N-메틸피페리딘)과 같은 유기 염기를 가함으로써 촉진된다. 반응 온도는 보통 -20 내지 +50℃, 바람직하게는 실온 부근이며, 보통 사용되는 용매는 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등이며, 이들은 단독으로 또는 용매 혼합물로 사용될 수 있다.Wherein each symbol is as defined above. The dehydration ring closure reaction can be carried out, for example, by a conventional amide bond formation reaction for synthesizing peptides. Therefore, this reaction can be carried out either alone or using a peptide forming agent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide and diethylphosphorocyanidate or Example: Hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide) is added to quantize the amino group of compound (IV), and the quantized compound is in the presence of a catalyst such as dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a catalyst such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachloro Phenols such as phenol, pentafluorophenol, 2-nitrophenol or 4-nitrophenol or N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxypiperidine It can be accommodated by condensation with, converting to an active ester derivative, and then cyclizing. In any case after the cyclization of the compound (IV) or its conversion to an activating ester thereof, the cyclization reaction can be carried out by adding an organic base such as a quaternary ammonium salt or tertiary amine (e.g. triethylamine, N-methylpiperidine). By promoting it. The reaction temperature is usually from -20 to + 50 ° C, preferably around room temperature, and the solvents usually used are, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, chloroform, methylene chloride and the like, which can be used alone or in a solvent mixture.

본 발명의 화합물은 또한 하기 일반식(V)의 화합물을 가수분해 또는 촉매적 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다.The compounds of the present invention can also be prepared by hydrolysis or catalytic reduction reaction of the compounds of formula (V).

Figure kpo00006
Figure kpo00006

(상기식중, Z는 가수분해 또는 촉매적 환원에 의해 제거될 수 있는 보호기이며, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)(Wherein Z is a protecting group that can be removed by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols are as defined above.)

화합물(V)중 Z로 표시되는 가수분해에 의해 제거가능한 보호기는 모든 종류의 아실기 및 트리틸기이며, 비교적 온화한 반응 조건에서 반응시키는 경우, 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 트리틸등이 유리하다. Z로 표시되는 촉매적 환원에 의해 제거 가능한 보호기는 예를 들면 벤질, 디페닐 메틸, 벤질옥시카르보닐 등이다. 상기 방법의 가수분해 반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매 또는 그의 용매 혼합물 중에서 수행되며, 반응 속도를 가속시키기 위해 산(예. 염산, 브롬산, 요오드산, 불소산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 초산나트륨, 트리에틸아민)를 가할 수 있다. 상기 반응은 보통 약 -20 내지 +150℃의 범위에서 수행된다. 상기 방법중 촉매적 환원 방법은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 유기용매, 또는 그의 용매혼합물 중에서 백금 및 팔라듐-탄소와 같은 적당한 촉매 존재하에 수행된다. 이 반응은 대기압하 또는 약 150㎏/㎠ 이하의 압력하에 상온 또는 +150℃ 이하의 온도에서 수행되며, 이 반응은 일반적으로 상온 및 대기압하에 만족스럽게 진행된다.The protecting groups removable by the hydrolysis represented by Z in the compound (V) are all kinds of acyl groups and trityl groups, and when reacted under relatively mild reaction conditions, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tri Fluoroacetyl, trityl and the like are advantageous. The protecting group removable by catalytic reduction represented by Z is, for example, benzyl, diphenyl methyl, benzyloxycarbonyl and the like. The hydrolysis reaction of the process is carried out in water or organic solvents such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetone and methylene chloride or solvent mixtures thereof, in order to accelerate the reaction rate to acid (eg hydrochloric acid, bromic acid). , Iodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid) or a base (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, triethylamine) can be added. . The reaction is usually carried out in the range of about -20 to +150 ° C. The catalytic reduction process of the above processes is carried out in the presence of a suitable catalyst such as platinum and palladium-carbon in water or organic solvents such as methanol, ethanol, dioxane and tetrahydrofuran, or solvent mixtures thereof. The reaction is carried out at ambient temperature or at temperatures up to + 150 ° C. under atmospheric pressure or under pressure up to about 150 kg / cm 2, and the reaction generally proceeds satisfactorily at room temperature and under atmospheric pressure.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물중의 시아노기를 가용매 분해시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention can also be prepared by solvolysis of cyano groups in compounds of the general formula (IV).

Figure kpo00007
Figure kpo00007

(상기식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)(In the above formula, each symbol is as defined above.)

상기 가용매 분해 반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 및 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매 또는 그의 용매 혼합물 중에서 수행되며, 반응 속도를 가속시키기 위해 산(예. 염산, 브롬산, 요오드산, 불소산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 초산나트륨, 트리에틸아민)을 가할 수 있다. 반응은 보통 약 -20 내지 +150℃의 범위에서 수행된다.The solvolysis reaction is carried out in water or in an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetone and methylene chloride or a solvent mixture thereof, in order to accelerate the reaction rate to acid (eg hydrochloric acid, bromic acid, Iodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid) or bases (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, triethylamine) can be added. The reaction is usually carried out in the range of about -20 to +150 ° C.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 또한 화합물(Ⅱ)를 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention may also be prepared by reacting compound (II) with a compound of formula (VII).

Figure kpo00008
Figure kpo00008

[상기식중, R3및R4는 상기에 정의한 바와 같고, Wa는 할로겐 또는 일반식RaSO2-O-(식중Ra는 저급-(C1∼4)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표시되는 기이다.] 이 반응은 두 화합물을 적당한 용매중에서 약 -20 내지 +150℃의 온도로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우, 또한 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기를 반응계에 공존시킬 수 있다.[Wherein, R 3 and R 4 are as defined above, W a is halogen or a general formula R a SO 2 -O- (wherein R a is lower- (C 1-4 ) -alkyl, trifluoro Methyl, phenyl or p-tolyl). The reaction proceeds by maintaining the two compounds at a temperature of about -20 to + 150 ° C in a suitable solvent. In this case, bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine and triethylamine may also coexist in the reaction system to accelerate the reaction rate.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 또한 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention can also be prepared by reacting a compound of formula (VII) with a compound of formula (VII).

Figure kpo00009
Figure kpo00009

Figure kpo00010
Figure kpo00010

[상기식중, Wb는 할로겐 또는 일반식RbSO2-O-(식중Rb는 저급-(C1∼4)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표시되는 기이며, 나머지 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.] 이 반응은 두 화합물을 적당한 용매 중에서 약 -20 내지 +150℃의 온도로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 염기를 반응계에 공존시키면서 반응을 수행할 수 있다.[Wherein, W b is represented by halogen or general formula R b SO 2 -O- (wherein R b is lower- (C 1-4 ) -alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl) And each remaining symbol is as defined above.] The reaction proceeds by maintaining the two compounds at a temperature of about -20 to + 150 ° C in a suitable solvent. In this case, the reaction can be carried out while coexisting a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride in the reaction system.

R3가 수소 및/또는 Y가 카르복실인 화합물(Ⅰ)의 경우, 화합물(Ⅰ)은 R3가 저급 -(C1∼4)-알킬 또는/및 Y가 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐인 에스테르 화합물을 가수분해 또는 제거반응시키거나, R3가 벤질 또는/ 및 Y가 벤질옥시카르보닐인 벤질에스테르 화합물을 촉매적 환원시킴으로써 제조될 수 있다.In the case of compound (I) in which R 3 is hydrogen and / or Y is carboxyl, compound (I) is a compound in which R 3 is lower-(C 1-4 ) -alkyl or / and Y is lower- (C 1-4 ) It can be prepared by hydrolyzing or eliminating an ester compound which is an alkoxycarbonyl, or by catalytic reduction of a benzyl ester compound wherein R 3 is benzyl and / or Y is benzyloxycarbonyl.

R3가 저급-(C1∼4)-알킬 또는/ 및 Y가 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐인 화합물(Ⅰ)의 경우, 화합물(Ⅰ)은 R3가 수소 또는/ 및 Y가 카르복실인 화합물을 에스테르화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.In the case of compound (I) wherein R 3 is lower- (C 1-4 ) -alkyl or / and Y is lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl , compound (I) is R 3 is hydrogen or / and It can be prepared by esterifying a compound in which Y is carboxyl.

Y가 에스테르화 또는 아미드화 카르복실인 화합물(Ⅰ)의 경우, 이 화합물은 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 축합시킴으로써 제조될 수 있다.In the case of compound (I), wherein Y is an esterified or amidated carboxyl, this compound can be prepared by condensing the compound of formula (X) with a compound of formula (XI).

Figure kpo00011
Figure kpo00011

Figure kpo00012
Figure kpo00012

(상기식중, R5는 저급-(C1∼4)-알콜잔기, 페닐-저급-(C1∼4)-알콜잔기 또는 카르복실기가 저급-(C1∼4)-알킬 또는 페닐 저급-(C1∼4)-알킬기로 치환될 수 있는 α-아미노산잔기이며, 나머지 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.( Wherein R 5 is lower- (C 1-4 ) -alcohol residue, phenyl-lower- (C 1-4 ) -alcohol residue or carboxyl group is lower- (C 1-4 ) -alkyl or phenyl lower- (C 1~4) - with an α- amino acid residue which may be substituted with an alkyl group and the other respective symbols are as defined above.

또한, 하기 일반식(Ⅰ＂)의 화합물은 상기 축합 반응에서 수득된 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 예를 들면 가수분해 반응, 제거반응 또는 촉매적 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다.In addition, the compound of the following general formula (I ') can be produced by, for example, a hydrolysis reaction, a removal reaction or a catalytic reduction reaction of the compound of the following general formula (I') obtained in the condensation reaction.

Figure kpo00013
Figure kpo00013

Figure kpo00014
Figure kpo00014

(상기식중, R5는 α-아미노산잔기이고, R5는 카르복실기가 저급-(C1∼4)-알킬또는 페닐-저급-(C1∼4)-알킬로 보호될 수 있는 α-아미노산 잔기이며, 나머지 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.)(In the formula, R 5 is an α- amino acid residue, R 5 is a carboxyl-lower-α- amino acid which may be protected by alkyl, - (C 1~4) - alkyl or phenyl-lower-(C 1~4) Residue, each remaining symbol being as defined above.)

반응을 방해할 수 있는 기를 갖는 화합물을 사용하는 경우[예. 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 반응], 상기 기가 공지의 보호기로 보호된 화합물(예. 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 클로로아세틸, 프탈이미드, 숙신이미드)을 반응시키고, 공지의 탈보호 반응시켜 필요한 화합물을 수득한다.When using compounds with groups that may interfere with the reaction [eg. Reaction of compound (II) with compound (III) or (IV)], wherein the group is protected by a known protecting group (eg benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, chloroacetyl, phthalimide, succinate Imide) is reacted and known deprotection reaction to obtain the required compound.

일반식(Ⅰ)의 화합물중 R4가 예를 들면 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아실아미노 또는 시클로알킬아미노에 의해 치환된 알킬기인 경우, 화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅰa)로 표시될 수 있으며, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.When R 4 in the compound of general formula (I) is an alkyl group substituted by, for example, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino or cycloalkylamino, compound (I) is represented by the following general formula (Ia) It may be represented by, for example may be prepared by the following method.

Figure kpo00015
Figure kpo00015

(상기식중, A는 약 1∼16 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이며, Rc및Rd는 각각 수소, 저급-(C1∼4)-알킬, 아실 또는 시클로알킬이며, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)(Wherein A is a straight or branched alkylene group having about 1 to 16 carbon atoms, R c and R d are each hydrogen, lower- (C 1-4 ) -alkyl, acyl or cycloalkyl, and the other symbol is As defined above.)

화합물(Ⅱ)을 하기 일반식(Ⅶ')의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa')의 화합물을 제조할 수 있으며Compound (II) may be reacted with a compound of formula (VII ') to prepare a compound of formula (Ia')

Figure kpo00016
Figure kpo00016

Figure kpo00017
Figure kpo00017

[상기식중, Wc는 할로겐 또는 일반식RgSO2-O-(식중Rg는 저급-(C1∼4)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표시되는 기이며, Re및Rf중의 하나는 수소이며 다른 하나는 보호기(예. 벤조일, 아세틸)이거나, 양자는 인접 질소원자와 함께 고리화되어 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성하며, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.] 화합물(Ⅰa')를 탈보호반응시켜 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 수득한다.[Wherein, W c is represented by halogen or general formula R g SO 2 -O- (wherein R g is lower- (C 1-4 ) -alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl) Group, one of R e and R f is hydrogen and the other is a protecting group (eg benzoyl, acetyl), or both are cyclized with adjacent nitrogen atoms to form phthalimido or succinimido, the other symbol being As defined in the above.] Compound (Ia ') is subjected to deprotection reaction to obtain a compound of the following general formula (Ib).

Figure kpo00018
Figure kpo00018

(상기식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)(In the above formula, each symbol is as defined above.)

Rc및/또는Rb가 저급-(C1∼4)-알킬 또는 시클로알킬인 일반식(Ⅰa)의 화합물은 예를 들면 상응하는 알데히드 또는 케톤을 물 또는 유기 용매(예. 알콜, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴) 또는 그의 혼합물 중에서 혼원조건하 약 -20 내지 +100℃의 온도에서 화합물(Ⅰb)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compounds of general formula (Ia) wherein R c and / or R b are lower- (C 1-4 ) -alkyl or cycloalkyl are for example substituted with the corresponding aldehyde or ketone in water or in an organic solvent (eg alcohol, ether, Tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile) or mixtures thereof, and may be prepared by reacting with compound (Ib) at a temperature of about -20 to + 100 ° C under mixed conditions.

상기 환원조건은 촉매로서 지지체에 지지된 백금, 라니니켈, 팔라듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 사용한 촉매적 환원; 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 리튬시아노보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드와 같은 수소화금속 화합물을 사용한 환원; 금속나트륨, 금속 마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원; 철 또는 아연과 같은 금속 및 염산 또는 초산과 같은 산을 사용한 환원; 전기분해 환원; 환원효소를 사용한 환원등의 반응조건이다.The reducing conditions include catalytic reduction using a metal or a mixture thereof, such as platinum, raninickel and palladium supported on a support as a catalyst; Reduction with metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride; Reduction with sodium metal, magnesium and the like and alcohols; Reduction with metals such as iron or zinc and acids such as hydrochloric acid or acetic acid; Electrolytic reduction; Reaction conditions such as reduction using a reductase.

Rc및/또는Rd가 아실인 일반식(Ⅰa)의 화합물은 예를 들면 산무수물 또는 산 할라이드와 같은 활성유기산 유도체를 물 또는 유기용매(예. 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드) 또는 그의 혼합물 중에서 약 -20 내지 +150℃의 온도로 화합물(Ⅰb)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응속도를 가속시키기 위해 유기염기(예. 트리에틸아민, 피콜린, 피리딘) 또는 무기염기(예. 중탄산나트륨)을 가할 수 있다.Compounds of the general formula (Ia) in which R c and / or R d are acyl may be used for example in the presence of active organic acid derivatives, such as acid anhydrides or acid halides, with water or organic solvents (e.g. ethyl acetate, methylene chloride, ether, benzene, , Triethylamine, dimethylformamide) or mixtures thereof, by reacting with compound (Ib) at a temperature of about -20 to + 150 ° C. Organic bases (eg triethylamine, picoline, pyridine) or inorganic bases (eg sodium bicarbonate) can be added to accelerate the reaction rate.

R4가 헤테로지방족고리기로 치환된 알킬기이며 헤테로지방족 고리기의 질소원자가 알킬기에 결합된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅰb) 및 하기 일반식(XII)의 화합물을 환원조건하 축합 반응시킴으로써 제조될 수 있다.A compound of formula (I) wherein R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group and the nitrogen atom of the heteroaliphatic ring group is bonded to an alkyl group is obtained by condensation reaction of compound (Ib) and a compound of formula (XII) Can be prepared.

Figure kpo00019
Figure kpo00019

(상기식중, X1은 고리형성기이며, 그는 일반식

Figure kpo00020
의 기와 같은 헤테로지방족고리기를 나타낸다.)Wherein X 1 is a ring-forming group, and he is a general formula
Figure kpo00020
Heteroalicyclic groups such as

상기의 환원조건은 촉매로서 지지체에 지지된 백금, 팔라듐, 라니니켈 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 사용한 촉매적 환원; 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 리튬시아노보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드와 같은 수소화금속 화합물을 사용한 환원; 금속나트륨, 금속마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원; 철 또는 아연과 같은 금속 및 염산 또는 초산과 같은 산을 사용한 환원; 전기분해 환원; 환원 효소를 사용한 환원 등의 환원 조건이다. 상기 반응은 보통 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 존재하에 수행되고, 반응온도는 사용된 환원방법에 따라 변화되며 일반적으로는 -20 내지 +100℃의 범위가 바람직하다. 이 반응은 대기압하에서 수행될 때 만족스런 목적을 성취할 수 있으며 또한 상황에 따라 가압 또는 감압하 수행될 수 있다.The above reducing conditions include catalytic reduction using metals or mixtures thereof such as platinum, palladium, ranickel and rhodium supported on a support as a catalyst; Reduction with metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride; Reduction using metal sodium, metal magnesium and the like and alcohols; Reduction with metals such as iron or zinc and acids such as hydrochloric acid or acetic acid; Electrolytic reduction; Reducing conditions such as reduction using a reductase. The reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide) and the reaction temperature is used. It varies depending on the reduction method and generally a range of -20 to + 100 ° C is preferred. This reaction can achieve a satisfactory purpose when carried out at atmospheric pressure and can also be carried out under pressure or reduced pressure, depending on the situation.

R4가 헤테로지방족고리기로 치환된 알킬기이며, 헤테로지방족고리기의 질소원자가 알킬기에 결합된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅰb)와 일반식(XIII')의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.A compound of formula (I) wherein R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group and the nitrogen atom of the heteroaliphatic ring group is bonded to an alkyl group may be prepared by reacting compound (Ib) with a compound of formula (XIII ′). have.

Figure kpo00021
Figure kpo00021

[상기식중, Wd는 할로겐 또는 일반식RhSO2-O-(식중 Rh는 저급-(C1∼4)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표시되는 기이고, X2는 고리 형성기이며, 이 고리는 일반식

Figure kpo00022
의 기와 같은 헤테로 지방족 고리기를 나타낸다.] 이 반응은 두 화합물을 적당한 용매중에서 약 -20 내지 +150℃의 범위로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우 또한 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 및 트리에틸 아민과 같은 염기를 반응계에 공존시킬 수 있다.[Wherein, W d is represented by halogen or general formula R h SO 2 -O- (wherein R h is lower- (C 1-4 ) -alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl) X 2 is a ring forming group, and this ring is a general formula
Figure kpo00022
Heteroaliphatic ring groups, such as the group of.] The reaction proceeds by keeping both compounds in the range of about -20 to + 150 ° C in a suitable solvent. In this case also bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine and triethyl amine can be co-existed in the reaction system to accelerate the reaction rate.

R4가 헤테로지방족 고리기에 의해 치환된 알킬기이며, 헤테로지방족 고리기가 비치환된 아미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은R4가 헤테로지방족 고리기에 의해 치환된 알킬기이며 그 헤테로지방족 고리기가 벤질이미노 또는 아실이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매환원반응, 제거 반응 또는 가용매분해 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.A compound of formula (I) wherein R 4 is an alkyl group substituted by a heteroaliphatic ring group, the heteroaliphatic ring group has an amino group unsubstituted is an alkyl group where R 4 is substituted by a heteroaliphatic ring group, and the heteroaliphatic ring group is benzyl The compound of general formula (I) having a minnow or acylimino group can be prepared by catalytic reduction reaction, removal reaction or solvolysis reaction.

상기 방법에서 촉매적 환원 반응은 물 또는 유기용매(예. 메탄올, 에틸아세테이트, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로푸란) 또는 그의 용매 혼합물중에서 팔라듐-탄소와 같은 적당한 촉매 존재하에 수행된다. 이 반응은 대기압 또는 약 150㎏/㎠ 이하의 압력하에 상온 또는 +150℃ 이하의 온도에서 수행된다.The catalytic reduction reaction in this process is carried out in the presence of a suitable catalyst such as palladium-carbon in water or an organic solvent (eg methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane and tetrahydrofuran) or a solvent mixture thereof. The reaction is carried out at ambient temperature or at temperatures up to + 150 ° C. under atmospheric pressure or pressures up to about 150 kg / cm 2.

상기 방법에서 가용매 분해 또는 제거반응은 물 또는 유기용매(예. 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 아세트산, 아세톤 또는 메틸렌클로라이드) 또는 그의 용매 혼합물 중에서 수행되며, 반응 속도를 가속시키기 위해 산(예. 염산, 브롬산, 불소산, 요오드산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 초산나트륨을 가할 수 있다. 상기 반응은 보통 약 -20 내지 +150℃의 범위내에서 수행된다.In this method, the solvolysis or removal reaction is carried out in water or an organic solvent (e.g. methanol, ethanol, ethyl acetate, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, acetic acid, acetone or methylene chloride) or a solvent mixture thereof, Acids (e.g. hydrochloric acid, bromic acid, fluoric acid, iodic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid) or bases (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, Sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium acetate can be added The reaction is usually carried out in the range of about -20 to + 150 ° C.

R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 그 헤테로지방족 고리기가 저급-(C1∼4)-알킬, 아르알킬 또는 아실로 치환된 아미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 그 헤테로지방족고리기가 비치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring the heterocyclic ring group is a lower aliphatic - (C 1~4) - alkyl, are compounds of formula (Ⅰ) having an amino group substituted with an alkyl or an acyl group R 4 is a heterocyclic aliphatic It can be prepared by reacting a compound of formula (I) with an alkyl group substituted with a cyclic group and having an imino group in which the heteroaliphatic ring group is unsubstituted with a compound of formula (XIV).

R6-We (XIⅤ)R 6 -We (XIⅤ)

[상기식중, R6는 저급-(C1∼4)-알킬, 아르알킬 또는 아실기이고, We는 할로겐 또는 일반식 RiSO2-O-(식중 Ri는 저급-(C1∼4)-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)로 표시되는 기이다.] 이 반응은 두 화합물을 적당한 용매에서 약 -20 내지 +150℃의 온도범위로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우 반응속도를 가속시키기 위해 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민을 반응계에 공존시킬 수 있다.[ Wherein R 6 is lower- (C 1-4 ) -alkyl, aralkyl or an acyl group, W e is halogen or a general formula R i SO 2 -O- (wherein R i is lower- (C 1 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl.] The reaction proceeds by keeping both compounds in a suitable solvent at a temperature in the range of about -20 to + 150 ° C. In this case, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine or triethylamine may coexist in the reaction system to accelerate the reaction rate.

R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기이며, 그 헤테로지방족 고리가 저급-(C1∼4)-알킬 또는 아르알킬로 치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기이며, 이 헤테로지방족 고리기가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 저급-(C1∼4)-알킬알데히드 또는 아르알킬알데히드를 환원조건하 축합 반응시킴으로써 제조될 수 있다.A compound of formula (I) wherein R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group and the heteroaliphatic ring has an imino group substituted with lower- (C 1-4 ) -alkyl or aralkyl is a R 4 heteroaliphatic group. An alkyl group substituted with a cyclic group, and the heteroaliphatic ring group may be prepared by condensation reaction of a compound of general formula (I) having an unsubstituted imino group with a lower- (C 1-4 ) -alkylaldehyde or an aralkylaldehyde under reducing conditions. Can be.

상기의 환원 조건은 촉매로 지지체에 지지된 백금, 팔라듐, 라니니켈 및 로듐과 같은 금속 또는 그의 혼합물을 사용한 촉매적 환원; 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 리튬시아노보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드와 같은 수소화금속 화합물을 사용한 환원; 금속나트륨, 금속마그네슘등 및 알콜을 사용한 환원; 철 또는 아연과 같은 금속 및 염산 또는 초산과 같은 산을 사용한 환원; 전기분해 환원; 환원 효소를 사용한 환원 등의 반응 조건이다. 상기 반응은 보통 물 또는 유기용매(예, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 존재하에 수행되고, 반응온도는 사용된 환원방법에 따라 변화되며 일반적으로는 -20℃ 내지 +100℃의 범위가 바람직하다. 이 반응은 대기압하에서 수행하는 것이 필요한 목적을 만족스럽게 성취할 수 있으나, 상황에 따라 가압 또는 감압하 수행될 수 있다.The above reducing conditions include catalytic reduction using metals or mixtures thereof, such as platinum, palladium, ranickel and rhodium supported on a support as a catalyst; Reduction with metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride; Reduction using metal sodium, metal magnesium and the like and alcohols; Reduction with metals such as iron or zinc and acids such as hydrochloric acid or acetic acid; Electrolytic reduction; Reaction conditions, such as reduction using a reductase. The reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide) and the reaction temperature is used. It varies depending on the reduction method and generally ranges from -20 ° C to + 100 ° C. This reaction can satisfactorily achieve the purpose required to be carried out at atmospheric pressure, but can be carried out under pressure or reduced pressure, depending on the situation.

R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기이며, 그 헤테로지방족 고리기가 아실이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R4가 헤테로지방족고리기로 치환된 알킬기이며, 그 헤테로지방족 고리기가 비치환이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(XV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring, and the compound of the hetero aliphatic general formula (Ⅰ) ring group having an acyl imino group is R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring, and the heterocyclic aliphatic ring group Beach ring Mino It can be prepared by reacting a compound of formula (I) having a group with a compound of formula (XV) below.

(R7)2O (XV)(R 7 ) 2 O (XV)

(상기식중, R7은 아실이다)(Wherein R 7 is acyl)

이 반응은 두 화합물을 물 또는 유기용매 또는 그의 혼합물 중에서 약 -20 내지 +150℃의 범위로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우, 반응속도를 가속시킬 목적으로 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민을 반응계에 공존시킬 수 있다.This reaction proceeds by keeping the two compounds in the range of about -20 to + 150 ° C in water or organic solvents or mixtures thereof. In this case, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine or triethylamine can coexist in the reaction system for the purpose of accelerating the reaction rate.

화합물(Ⅰ)의 염은 화합물(Ⅰ)을 제조하는 그 자체의 반응에 의해 제조할 수 있으며, 필요하다면 화합물(Ⅰ)에 산, 알칼리 또는 염기를 가함으로써 제조될 수 있다.Salts of compound (I) can be prepared by the reactions themselves of preparing compound (I) and, if necessary, by adding an acid, an alkali or a base to compound (I).

수득된 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 공지의 분리 및 정제 방법, 예를 들면 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.The obtained compound (I) of the present invention can be separated from the reaction mixture by known separation and purification methods such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and thin layer chromatography. .

R4로 표시되는 치환체의 종류에 따라 두종 이상의 화합물(Ⅰ)의 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함되며, 이들 이성질체는 필요하다면 별도로 제조될 수 있다.Depending on the type of substituent represented by R 4 , two or more stereoisomers of compound (I) may be present. These isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention, and these isomers can be prepared separately if necessary.

예를 들어 화합물(Ⅰ)의 단일 광학 이성질체는 출발 화합물(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅶ') 및 (Ⅷ)의 각 단일 이성질체를 사용하여 상기 반응을 수행함으로써 수득될 수 있으며, 생성물이 둘 이상의 이성질체의 혼합물일 때, 예를 들면 광학적 활성산(예, 캄포술폰산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산 등) 또는 광학적 활성염기(예, 신코닌, 신코니딘, 퀴닌, 퀴니딘, α-메틸벤질아민, 탈수소아비에틸아민 등)와의 염형성 방법과 각종 크로마토그래피법 및 분별 재결정과 같은 통상의 분리방법에 의해 각 이성질체로 분리될 수 있다.For example, a single optical isomer of compound (I) can be prepared using each of the single isomers of starting compounds (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VII ′) and (VII). Obtained by carrying out the reaction, when the product is a mixture of two or more isomers, for example optically active acids (e.g. camposulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.) or optically active bases (e.g. Can be separated into individual isomers by salting methods with dine, quinine, quinidine, α-methylbenzylamine, dehydrobiabiethylamine, etc.) and by conventional separation methods such as various chromatography methods and fractional recrystallization.

본 발명의 화합물 즉, 일반식(Ⅰ)의 축합 7원 고리 화합물 및 그의 염은 동물, 특히 포유동물(예, 사람, 개, 고양이, 토끼, 기니아피그, 쥐)에서 엔지오텐신 전환 효소, 브래디키닌 분해 효소(키니나제)등에 대한 억제 활성을 나타내며, 예를 들면 진단, 고혈압 및 고혈압 유발 순환계 질병(예, 심장병, 대뇌졸증)의 치료 및 예방용 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 저독성이고, 경구 투여시에도 잘 흡수되며, 매우 안정하며 오랜 지속효과를 갖는다. 그러므로, 상술한 약제로 사용될 때 그 자체로 또는 적당한 약학적으로 수용할 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 배합되어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 주사 용액등과 같은 각종 약학적 제제의 형태로 안전하게 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 일반적으로 치료될 질병의 조건 및 이용될 투여 경로에 따라 변화되나, 신성 또는 본태성 고혈압을 치료할 목적으로 성인에게 투여하는 경우, 예를 들면 화합물을 경구로는 일회 약 0.02∼20㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.02∼2㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.04∼0.8㎎/㎏ 또는 정맥내로는 약 0.002∼1㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.02∼0.2㎎/㎏을 조건에 따라 1일 약 1 내지 5회, 바람직하게는 약 1 내지 3회, 더 바람직하게는 약 1 또는 2회 투여할 수 있다.Compounds of the invention, i.e., the condensed 7-membered ring compounds of the general formula (I) and salts thereof, are directed to engiotensin converting enzymes, bradykinin, in animals, in particular mammals (e.g., humans, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, mice). It exhibits inhibitory activity against degrading enzymes (kinase) and the like, and is useful as a drug for diagnosis, treatment and prevention of hypertension and hypertension-induced circulatory diseases (eg, heart disease, cerebral stroke). The compounds of the present invention are low toxicity, are well absorbed upon oral administration, are very stable and have a long lasting effect. Therefore, when used as a medicament described above, it can be formulated in its own form or in combination with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, safely in the form of various pharmaceutical preparations such as powders, granules, tablets, capsules, injection solutions and the like. Oral or parenteral administration. The dosage will generally vary depending on the condition of the disease to be treated and the route of administration to be used, but when administered to an adult for the purpose of treating neonatal or essential hypertension, for example, the compound may be taken orally once in a dose of about 0.02-20 mg / Kg, preferably about 0.02 to 2 mg / kg, more preferably about 0.04 to 0.8 mg / kg or intravenously about 0.002 to 1 mg / kg, preferably about 0.02 to 0.2 mg / kg, depending on the conditions. It may be administered about 1 to 5 times a day, preferably about 1 to 3 times, more preferably about 1 or 2 times.

본 발명의 출발 화합물(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅷ)은 예를 들면 하기의 반응도식의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.Starting compounds (II), (IV), (V), (VI) and (iii) of the present invention can be easily prepared by, for example, the following scheme.

Figure kpo00023
Figure kpo00023

Figure kpo00024
Figure kpo00024

Figure kpo00025
Figure kpo00025

상기반응에서, Boc는 3차-부톡시카르보닐이고; DEPC는 디에틸 포스포로시아니데이트이며; 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.In this reaction, Boc is tert-butoxycarbonyl; DEPC is diethyl phosphorocyanidate; The other symbols are as defined above.

상기 반응도식에 나타낸 화합물(Ⅱ)의 제조방법은 더 상세히 설명된다. 출발물질로서 화합물(XⅥ)를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성용매중에서 2당량의 수소화나트륨으로 처리하고, 그 화합물을 화합물(XⅦ)와 반응시켜 화합물(XⅧ)을 수득한다.The preparation method of compound (II) shown in the above scheme is explained in more detail. Compound (XVI) is treated as a starting material with 2 equivalents of sodium hydride in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, and the compound is reacted with compound (X ') to give compound (X').

(XⅧ)→(XⅨ)의 반응은 니트로기에서 아미노기로의 환원 반응이며 공지의 환원 방법이 사용될 수 있다.The reaction of (X ′) → (X ′) is a reduction reaction from nitro group to amino group and a known reduction method may be used.

환원 방법은 촉매로써 예를 들면 팔라듐-탄소, 황산 바륨으로 지지된 팔라듐, 황화팔라듐, 라니니켈, 백금등을 사용한 촉매적 환원, 아연 주석, 염화 제1주석 또는 철과 같은 금속 및 산 또는 알칼리 등을 사용한 환원이 있다. 생성 화합물(XⅨ)에서 화합물(XX)로의 탈수 폐환 반응은 공지의 탈수결합제 존재하에 유리하게 수행될 수 있다. 탈수 결합제는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디에틸포스포로시아니데이트 등이다. 용매로는 예를 들면 디옥산, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, N,N-디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용하며, 이 반응은 보통 -10내지 +100℃의 온도에서 수행된다. 반응을 유리하게 진행하기 위해 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 촉매로서 반응용액에 가할 수 있다. 화합물(XX)와 (Ⅸ)사이의 축합 반응을 통한 화합물(XXI)의 제법은 보통 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 약 -10 내지 +100℃의 온도에서 축합시킴으로써 수행된다. (XXI)→(Ⅱ)의 반응은 에틸아세테이트와 같은 용매중에서 약 -10 내지 +100℃의 온도에서 염화수소로 처리함으로써 수행될 수 있다.Reduction methods include, for example, catalytic reduction using palladium-carbon, barium sulfate-supported palladium, palladium sulfide, ranickel, platinum and the like, metals such as zinc tin, stannous chloride or iron, and acids or alkalis. There is a reduction using. The dehydration ring closure reaction from the resulting compound (X ′) to compound (XX) can be advantageously carried out in the presence of a known dehydrating binder. The dehydrating binder is, for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diethylphosphorocyanidate, or the like. As the solvent, for example, dioxane, methylene chloride, acetonitrile, N, N-dimethyl formamide, tetrahydrofuran and the like are used, and this reaction is usually carried out at a temperature of -10 to + 100 ° C. In order to proceed the reaction advantageously, a base such as triethylamine or pyridine can be added as a catalyst to the reaction solution. The preparation of compound (XXI) via a condensation reaction between compound (XX) and (iii) is usually carried out in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is carried out by condensation at a temperature of about -10 to +100 ℃. The reaction of (XXI) → (II) can be carried out by treatment with hydrogen chloride at a temperature of about −10 to + 100 ° C. in a solvent such as ethyl acetate.

화합물(Ⅳ)의 제조방법에 있어서, (XⅧ)→(XXⅡ)의 반응은 (XXI)→(Ⅱ)의 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물(XXⅢ)은 화합물(XXⅡ) 및 (Ⅲ)을 축합반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(Ⅳ)는 화합물(XXⅢ)의 니트로기를 아미노기로 환원 반응시킨 후 화합물(Ⅸ)와 축합반응시킴으로써 제조될 수 있다.In the method for preparing compound (IV), the reaction of (XVII) → (XXII) may be carried out in a similar manner to the reaction of (XXI) → (II). Compound (XXIII) can be prepared by condensation of compounds (XXII) and (III). Compound (IV) can be prepared by reducing the nitro group of compound (XXIII) with an amino group followed by condensation with compound (VII).

화합물(Ⅴ)의 제조방법에 있어서, 화합물(XXⅦ)는 화합물(Ⅱ)의 아미노산을 그 자체로 아미노보호 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(XXⅦ)와 (Ⅶ)의 반응은 두 화합물을 적당한 용매중에서 약 -20 내지 +150℃의 온도로 유지시킴으로써 진행된다. 이 경우, 반응속도를 가속시키기 위해 탈산제로서 탄산칼륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 반응계에 공존시킬 수 있다.In the method for preparing compound (V), compound (XX ') can be prepared by aminoprotective reaction of the amino acid of compound (II) by itself. The reaction of compound (XXIII) with (VII) proceeds by maintaining the two compounds at a temperature of about -20 to + 150 ° C in a suitable solvent. In this case, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, pyridine or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizer to accelerate the reaction rate.

화합물(Ⅵ)의 제조방법에 있어서, 화합물(Ⅵ)는 출발화합물로서 화합물(Ⅱ),(XXⅧ) 및 시안화 수소로부터 공지의 스트레커 반응에 따라 수득될 수 있다.In the process for the preparation of compound (VI), compound (VI) can be obtained from compound (II), (XX ') and hydrogen cyanide according to a known stretcher reaction as starting compounds.

화합물(Ⅷ)의 제조방법에 있어서, (XX)→(XXⅤ)의 반응은 (XXI)→(Ⅱ)의 반응과 유사한 방법으로 촉진될 수 있다. 화합물(Ⅷ)는 화합물(XXⅤ) 및 (Ⅲ)을 화합물(XXⅡ) 및 (Ⅲ)과 같은 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다. 또한 화합물(Ⅷ)는 화합물(XXⅣ)를 (XⅨ)→(XX)와 유사한 반응으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.In the method for preparing compound (iii), the reaction of (XX) → (XXV) can be promoted by a method similar to that of (XXI) → (II). Compound (VIII) can be prepared by carrying out the same reaction with Compounds (XXV) and (III) as Compounds (XXII) and (III). Compound (VII) can also be prepared by reacting compound (XXIV) in a reaction similar to (XVII) → (XX).

화합물(Ⅱ)는 반응(XXI)→(Ⅱ) 이외에도 예를 들면 하기의 반응도식에 따라 제조될 수 있다.Compound (II) may be prepared in addition to the reaction (XXI) → (II) according to the following reaction scheme, for example.

Figure kpo00026
Figure kpo00026

상기 반응도식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.In the above scheme, each symbol is as defined above.

반응(XX)→(XXⅨ)는 반응(XXI)→(Ⅱ)와 유사한 조건하에 수행될 수 있으며, 반응(XXⅨ)→(XXX)는 반응(Ⅱ)→(XXⅦ)와 유사한 조건하에 수행될 수 있다.Reaction (XX) → (XXVIII) may be carried out under similar conditions as reaction (XXI) → (II), and reaction (XXVII) → (XXX) may be carried out under similar conditions as reaction (II) → (XXVIII). have.

화합물(Ⅱ')는 화합물(XXX) 및 (Ⅸ)를 화합물(XX) 및 (Ⅸ)의 반응과 유사한 방법으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (II ′) can be prepared by reacting compounds (XXX) and (iii) in a similar manner to the reaction of compounds (XX) and (iii).

화합물(Ⅱ)는 화합물(Ⅱ')를 반응(Ⅴ)→(Ⅰ)와 유사한 조건하 가수분해 또는 촉매적 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다.Compound (II) may be prepared by subjecting compound (II ') to hydrolysis or catalytic reduction reaction under conditions similar to reaction (V) → (I).

본 발명은 또한 현저한 활성을 갖는 신규 화합물(Ⅰ)을 합성하는데 중간체로 유리하게 사용되는 화합물(Ⅱ)를 제공하는 것이다.The present invention also provides Compound (II), which is advantageously used as an intermediate in the synthesis of novel Compound (I) having significant activity.

화합물(Ⅰ)의 제조에 사용되는 R4가 헤테로지방족 고리기로 치환된 알킬기인 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 예를 들면 하기 반응도식의 방법에 의해 제조될 수 있다.The compounds of the general formulas (III) and (iii), wherein R 4 used in the preparation of the compound (I) is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, can be produced, for example, by the method of the following scheme.

Figure kpo00027
Figure kpo00027

Figure kpo00028
Figure kpo00028

상기 반응도식에서, R3'및 R3＂는 각각 저급-(C1∼6)-알킬 또는 아르알킬이며, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.In the scheme, R 3 ′ and R 3 ′ are each lower- (C 1-6 ) -alkyl or aralkyl, and the other symbols are as defined above.

화합물(Ⅲ')는 화합물(XXXI) 및 (XXXⅡ)를 소듐에톡시드와 같은 염기존재하에 축합시키고, 디메틸 술폭시드와 물의 혼합물중에서 염화리튬 등의 존재하에 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(Ⅲ') 그 자체를 공지의 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있는 화합물(XXXⅢ)을 공지의 할로겐화 또는 술폰화 반응시켜 화합물(Ⅶ')를 제조한다.Compound (III ′) can be prepared by condensing compounds (XXXI) and (XXXII) in the presence of a base such as sodium ethoxide and heating in the presence of lithium chloride or the like in a mixture of dimethyl sulfoxide and water. Compound (VII ') is prepared by known halogenation or sulfonation of compound (XXXIII), which can be prepared by a known reduction reaction of compound (III') itself.

상기 반응의 출발화합물(XXXI)은 하기 일반식(XXXⅣ)의 화합물을 공지의 환원 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.The starting compound (XXXI) of the reaction can be easily prepared by a known reduction reaction of the compound of the following general formula (XXXIV).

Figure kpo00029
Figure kpo00029

(상기식중, R4'는 헤테로지방족 고리기이고, Wf는 할로겐이며, A'는 A'-CH2로서의 A를 나타내고, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)(Wherein R 4 ' is a heteroaliphatic ring group, W f is halogen, A' represents A as A'-CH 2 , and other symbols are as defined above.)

R4'가 반응을 방해할 수 있는 기를 갖는 화합물인 경우, C1∼5알카노일(예, 아세틸), 벤조일, 페닐-저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐) 또는 저급-(C1∼4)-알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐)과 같은 보호기로 상기 기를 보호한 후에 반응을 수행할 수 있다.When R 4 ′ is a compound having a group that can interfere with the reaction, C 1-5 alkanoyl (eg acetyl), benzoyl, phenyl-lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl (eg benzyloxycar The reaction may be carried out after protecting the group with a protecting group such as carbonyl) or lower- (C 1-4 ) -alkoxycarbonyl (eg t-butoxycarbonyl).

R3＂가 수소인 일반식(Ⅲ'),(XXXⅢ) 및 (Ⅶ＂)의 화합물은 예를 들면 화합물(Ⅲ'), (XXXⅢ) 및 (Ⅶ＂)을 각각 가수분해함으로써 쉽게 제조될 수 있다.Compounds of formulas (III '), (XXXIII) and (XIII) wherein R 3' is hydrogen can be readily prepared, for example, by hydrolyzing compounds (III '), (XXXIII) and (XIII), respectively. have.

화합물(Ⅶ) 및 (Ⅶ')는 참고 문헌에 기재된 공지의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. [예; Methodender Organischen Chemie(1960), Halogenver-bindungen pp. 197∼210(Georg Thieme Verlag) : 일본특허 미심사공보 42654/1972; Chemical Abstracts 64 P14139e(1966) : Chemical Abstracts 47, P4361 c(1953); Chemical Abstracts 50, 8503e(1956) : Chemial Abstracts 53, P17908h(1959)]Compounds (VII) and (VII ′) can be readily prepared by known methods described in the references. [Yes; Methodender Organischen Chemie (1960), Halogenver-bindungen pp. 197-210 (Georg Thieme Verlag): Japanese Unexamined Patent Publication 42654/1972; Chemical Abstracts 64 P14139e (1966): Chemical Abstracts 47, P4361 c (1953); Chemical Abstracts 50, 8503e (1956): Chemial Abstracts 53, P17908h (1959)].

화합물(Ⅰ) 및 그의 중간체의 제조방법에 있어서, 반응에 사용된 화합물은 반응을 방해하지 않는 한 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 등으로 예시되는 무기산염, 아세테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등으로 예시되는 유기산염, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등으로 예시되는 금속염, 및 트리에틸아민염, 구아니딘염, 암모늄염, 히드라진염, 퀴닌염, 신토닌염 등으로 예시되는 염기의 염과 같은 염의 형태로 사용될 수 있다.In the process for the preparation of compound (I) and its intermediates, the compounds used in the reaction are inorganic acid salts, acetates, tartarate, exemplified by hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., so long as they do not interfere with the reaction. Organic salts exemplified by citrate, fumarate, malate, toluenesulfonate, methanesulfonate and the like, metal salts exemplified by sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt and the like, and triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt It can be used in the form of salts, such as salts of bases exemplified by hydrazine salts, quinine salts, synthonin salts and the like.

[실시예 1]Example 1

200ml의 N,N-디메틸포름아미드에 10.1g의 60% 수소화나트륨(유성)을 현탁시키고, 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 25g의 Boc-L-세린 용액을 질소 기류하 0℃에서 교반하면서 상기 현탁액에 적가한다. 수소의 방출이 중단될때까지 0℃에서 교반을 계속한 후, 19g의 o-플루오로니트로벤젠을 혼합물에 적가한다. 실온에서 4시간동안 적가한 후 반응 혼합물을 묽은 염산 함유 빙냉각수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세 및 건조하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 오일상의 0-(o-니트로페닐)-Boc-L-세린 30g을 수득한다.Suspension of 10.1 g of 60% sodium hydride (oil) in 200 ml of N, N-dimethylformamide and 25 g of Boc-L-serine solution dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. under a nitrogen stream Add dropwise to the suspension with stirring. Stirring was continued at 0 ° C. until the release of hydrogen ceased, and then 19 g of o-fluoronitrobenzene was added dropwise to the mixture. After dropwise addition at room temperature for 4 hours, the reaction mixture is poured into dilute hydrochloric acid-containing ice-cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (hexane-ethylacetate = 1: 1) to give 30 g of 0- (o-nitrophenyl) -Boc-L-serine as colorless oil.

[실시예 2]Example 2

500ml의 메탄올에 실시예 1에서 수득된 30g의 0-(o-니트로페닐)-Boc-L-세린을 용해시키고, 수소기류하 상온 및 대기압에서 촉매로서 10% 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적 환원을 수행한다. 촉매를 여거하고, 여과액을 감압하 농축한다. 생성 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 무색 결정상의 0-(o-아미노페닐)-Boc-L-세린 23g을 수득한다.Dissolve 30 g of 0- (o-nitrophenyl) -Boc-L-serine obtained in Example 1 in 500 ml of methanol and catalytic reduction using 10% palladium-carbon as catalyst at room temperature and atmospheric pressure under hydrogen stream. Do this. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ethyl acetate to give 23 g of colorless crystalline 0- (o-aminophenyl) -Boc-L-serine.

융점 90∼91℃Melting Point 90 ~ 91 ℃

원소분석 C14H20N2O5 Elemental Analysis C 14 H 20 N 2 O 5

계산치 : C; 56.75, H; 6.80, N; 9.45Calculated: C; 56.75, H; 6.80, N; 9.45

실측치 : C; 56.48, H; 6.82, N; 9.43Found: C; 56.48, H; 6.82, N; 9.43

[실시예 3]Example 3

120ml의 N,N-디메틸포름아미드에 실시예 2에서 수득된 0-(o-아미노페닐)-Boc-L-세린 21.4g을 용해시키고, 빙욕 온도에서 교반하면서 14g의 디에틸포스포로시아니데이트를 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 7g의 트리에틸아민을 혼합물에 적가한다. 1시간 교반후, 혼합물을 빙냉수에 붓는다. 침전된 물질을 여과에 의해 수거하여 수세 및 건조시키고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 플레이트상의 3(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 12.3g을 수득한다.21.4 g of 0- (o-aminophenyl) -Boc-L-serine obtained in Example 2 was dissolved in 120 ml of N, N-dimethylformamide and 14 g of diethylphosphorocyanidate was stirred at an ice bath temperature. Is added dropwise to the solution. The mixture is stirred for 10 minutes and 7 g of triethylamine is added dropwise to the mixture. After stirring for 1 hour, the mixture is poured into ice-cold water. The precipitated material was collected by filtration, washed with water and dried, recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1 on a colorless plate. 12.3 g of, 5-benzoxazepin-4-one are obtained.

융점 202∼203℃Melting Point 202 ~ 203 ℃

Figure kpo00030
Figure kpo00030

원소분석 C14H18N2O4 Elemental Analysis C 14 H 18 N 2 O 4

계산치 : C; 60.42, H; 6.52, N; 10.07Calculated: C; 60.42, H; 6.52, N; 10.07

실측치 : C; 60.69, H; 6.71, N; 9.99Found: C; 60.69, H; 6.71, N; 9.99

[실시예 4]Example 4

150ml의 N,N-디메틸포름아미드에 12.3g의 3(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온을 용해시키고, 8.7g의 벤질클로로아세테이트, 8.7g의 무수탄산칼륨 및 1g의 요오드화칼륨을 상기 용액에 가한다. 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉수에 붓는다. 침전된 물질을 여과하여 수거하고, 수세한 후 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘상의 벤질 3(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 11.7g을 수득한다.12.3 g of 3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one in 150 ml of N, N-dimethylformamide Dissolve and add 8.7 g benzylchloroacetate, 8.7 g anhydrous potassium carbonate and 1 g potassium iodide to the solution. After stirring for 15 hours, the mixture is poured into ice-cold water. The precipitated material was collected by filtration, washed with water and recrystallized with ethyl acetate-hexane to give benzyl 3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetra on a colorless prism. 11.7 g of hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate are obtained.

융점 122∼124℃Melting Point 122 ~ 124 ℃

Figure kpo00031
Figure kpo00031

원소분석 C23H26N2O6 Elemental Analysis C 23 H 26 N 2 O 6

계산치 : C; 64.78, H; 6.14, N; 6.57Calculated: C; 64.78, H; 6.14, N; 6.57

실측치 : C; 64.65, H; 6.21, N; 6.69Found: C; 64.65, H; 6.21, N; 6.69

[실시예 5]Example 5

7.6g의 벤질 3(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트에 30ml의 염화수소-에틸아세테이트용액(5N)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 혼합물을 감압하 농축하고, 생성 잔류물을 에틸아세테이트 및 에테르의 혼합물로 결정화하여 무색결정 분말상의 벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드 6.2g을 수득한다.7.6 g of benzyl 3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate in 30 ml of hydrogen chloride-ethyl Acetate solution (5N) is added and the mixture is left at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 as colorless crystals. 6.2 g of benzoxazepine-5-acetate hydrochloride is obtained.

융점 169∼172℃Melting Point 169 ~ 172 ℃

원소분석 C18H18N2O4·HClElemental analysis C 18 H 18 N 2 O 4 · HCl

계산치 : C; 59.59, H; 5.28, N; 7.72Calculated: C; 59.59, H; 5.28, N; 7.72

실측치 : C; 59.09, H; 5.12, N; 7.55Found: C; 59.09, H; 5.12, N; 7.55

Figure kpo00032
Figure kpo00032

[실시예 6]Example 6

100ml의 에탄올에 4.5g의 나트륨을 용해시키고, 27.8g의 에틸-4-에틸헥사노에이트 및 29g의 디에틸옥살레이트를 용액에 가한 후, 약 70℃에서 40분간 감압하 증발시켜 저비점 물질을 제거한다. 냉각시킨 후 500ml의 물 및 300ml의 석유에테르를 갈색 점성 잔류물에 가하고, 혼합물을 철저히 흔든다. 수층을 분리해 버리고, 석유층을 각 50ml의 1N 수산화나트륨 용액으로 두번 추출한다. 추출물을 합하고, 진한 염산으로 약산성화한 후 각 200ml의 에티아세테이트로 두번 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 110ml의 10% 수성 디메틸술폭시드 및 10g의 염화나트륨을 유성 잔유물에 가하고, 혼합물을 160℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 500ml의 물을 가하고, 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축시킨다. 갈색 유성 잔유물을 감압하 증류시켜 연황색 오일상의 에틸 5-에틸-2-옥소헵타노에이트 16.4g을 수득한다.4.5 g of sodium was dissolved in 100 ml of ethanol, 27.8 g of ethyl-4-ethylhexanoate and 29 g of diethyloxalate were added to the solution, followed by evaporation under reduced pressure at about 70 ° C. for 40 minutes to remove low boiling point material. do. After cooling, 500 ml of water and 300 ml of petroleum ether are added to a brown viscous residue and the mixture is shaken thoroughly. The aqueous layer is separated and the petroleum layer is extracted twice with each 50 ml of 1N sodium hydroxide solution. The extracts are combined, slightly acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 200 ml of ethiacetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 110 ml of 10% aqueous dimethylsulfoxide and 10 g of sodium chloride are added to the oily residue and the mixture is stirred at 160 ° C. for 2.5 hours. After cooling the reaction mixture, 500 ml of water are added and extracted with 300 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The brown oily residue is distilled off under reduced pressure to give 16.4 g of ethyl 5-ethyl-2-oxoheptanoate as pale yellow oil.

비점 : 83∼88℃(mmHg)Boiling Point: 83 ~ 88 ℃ (mmHg)

[실시예 7∼12]EXAMPLES 7-12

출발 화합물로 표 1에 기재된 카르복실산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 6과 유사한 반응을 수행하여, 상응하는 α-케토에스테르 유도체를 수득한다.A reaction similar to Example 6 was carried out using the carboxylic acid ethyl esters listed in Table 1 as starting compounds to give the corresponding α-ketoester derivatives.

[표 1]TABLE 1

Figure kpo00033
Figure kpo00033

* 에톡시카르보닐의 제거를 염화리튬을 사용하여 수행한다.Removal of ethoxycarbonyl is carried out using lithium chloride.

[실시예 13]Example 13

30ml의 5N 염화수소-에틸 아세테이트 용액에 5g의 3(S)-3차-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 침전된 결정을 여과 수거하여 무색 침상의 3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 히드로클로라이드 3.8g을 수득한다. 융점 230∼240℃(분해)5 g of 3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one are dissolved in 30 ml of 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution. The mixture is left for 3 hours at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.8 g of colorless acicular 3 (S) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one hydrochloride. Melting Point 230 ~ 240 ° C (Decomposition)

원소분석 C9H10N2O4·HClElemental Analysis C 9 H 10 N 2 O 4 · HCl

계산치 : C; 50.36, H; 5.17, N; 13.05Calculated: C; 50.36, H; 5.17, N; 13.05

실측치 : C; 50.30, H; 5.18, N; 13.02Found: C; 50.30, H; 5.18, N; 13.02

[α]D-277°(c=0.4 메탄올)[α] D -277 ° (c = 0.4 methanol)

[실시예 14]Example 14

100ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물의 혼합물에 1.5g의 3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온 히드로클로라이드를 가하고, 1.5ml의 벤질옥시카르보닐클로라이드를 빙욕 온도에서 교반하면서 혼합물에 적가한다. 1시간 교반후, 에틸 아세테이트층을 분리하고, 수세한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물에 에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과 수거하여 2g의 3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온을 수득한다. 이 생성물을 에틸 아세테이트 및 에테르의 혼합물로 재결정하여 무색 침상의 생성물을 수득한다.To a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water was added 1.5 g of 3 (S) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one hydrochloride and 1.5 ml of Benzyloxycarbonylchloride is added dropwise to the mixture with stirring at ice bath temperature. After stirring for 1 hour, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2 g of 3 (S) -benzyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one. To obtain. This product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give a colorless needles.

융점 157∼159℃Melting Point 157-159 ℃

원소분석 C17H16N2O4 Elemental Analysis C 17 H 16 N 2 O 4

계산치 : C; 65.38, H; 5.16, N; 8.97Calculated: C; 65.38, H; 5.16, N; 8.97

실측치 : C; 65.54, H; 5.19, N; 8.95Found: C; 65.54, H; 5.19, N; 8.95

[α]D-175°(c=0.7 메탄올)[α] D -175 ° (c = 0.7 methanol)

[실시예 15]Example 15

실시예 14에서 수득된 3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로3 (S) -benzyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro obtained in Example 14

-1,5-벤즈옥사제핀-4-온(1.9g)을 실시예 4와 같은 방법으로 1.1g의 3차-부틸클로로로 아세테이트와 반응시켜 연황색 오일상의 3차-부틸 3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 2.5g을 수득한다.-1,5-benzoxazepin-4-one (1.9 g) was reacted with 1.1 g of tert-butylchloro acetate with 1.1 g of tert-butyl 3 (S)-in light yellow oil in the same manner as in Example 4. 2.5 g of benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate are obtained.

Figure kpo00034
Figure kpo00034

질량 스펙트럼(m/e) : 426(M+)Mass spectrum (m / e): 426 (M + )

[실시예 16]Example 16

30ml의 에탄올에 실시예 5에서 수득된 벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트히드로클로라이드 2g을 용해시키고, 0.45g의 소듐아세테이트, 0.35g의 아세트산, 0.45g의 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트 및 10g의 분자시이브 4A를 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 30ml의 에탄올에 녹인 0.34g의 소듐시아노보로하이드라이드 용액을 3시간에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 30ml의 에탄올에 녹인 1g의 소듐시아노보로하이드라이드 용액을 1시간에 걸쳐 상기 혼합물에 더 적가한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축한다.2 g of benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride obtained in Example 5 was dissolved in 30 ml of ethanol. 0.45 g sodium acetate, 0.35 g acetic acid, 0.45 g ethyl 2-oxo-4-phenylbutyrate and 10 g molecular sieve 4A are added to the solution. After the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, 0.34 g of sodium cyanoborohydride solution dissolved in 30 ml of ethanol was added dropwise to the mixture over 3 hours. After 1 g of sodium cyanoborohydride solution dissolved in 30 ml of ethanol was further added dropwise to the mixture over 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.

잔류물에 100ml의 물 및 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반한 불용성 물질을 여거한 후 에틸 아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 50ml의 에틸 에테르 및 1g을 옥살산을 잔류물에 가한 후, 혼합물을 흔들고, 300ml의 석유에테르로 희석한다. 생성 혼합물을 밤새 방치한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 50ml의 물 및 300ml의 에틸 아세테이트를 침전물에 가한 후 과량의 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 에틸 아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하여 오일을 얻은 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하여 먼저 유상의 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트를 수득한다.100 ml of water and 200 ml of ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was filtered off, and then the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. After 50 ml of ethyl ether and 1 g of oxalic acid are added to the residue, the mixture is shaken and diluted with 300 ml of petroleum ether. The resulting mixture is left overnight. The supernatant is decanted off and 50 ml of water and 300 ml of ethyl acetate are added to the precipitate and neutralized with excess sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain an oil, and then separated and purified by silica gel column chromatography first to give an oily tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxy. Carbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate is obtained.

이 생성물을 100ml의 석유에테르 및 20ml의 에테르의 혼합물에 용해시키고, 1ml의 염화수소-에틸 아세테이트(5N) 용액을 상기 용액에 가하여 무색 분말상의 생성물의 히드로클로라이드 염 0.9g을 수득한다.This product is dissolved in a mixture of 100 ml of petroleum ether and 20 ml of ether and 1 ml of hydrogen chloride-ethyl acetate (5N) solution is added to the solution to give 0.9 g of the hydrochloride salt of the product as colorless powder.

원소분석 C30H32N2O6·HCl·H2OElemental analysis C 30 H 32 N 2 O 6 · HCl · H 2 O

계산치 : C; 65.15, H; 6.01, N; 5.07Calculated: C; 65.15, H; 6.01, N; 5.07

실측치 : C; 64.65, H; 6.17, N; 4.94Found: C; 64.65, H; 6.17, N; 4.94

Figure kpo00035
Figure kpo00035

연속분획으로부터, 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노From the continuous fraction, benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino

-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트를 무색 오일로 수득한다. 이 생성물을 상기와 같은 방법으로 무색 분말상의 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. (수율 1.3g)4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is obtained as a colorless oil. This product is converted to a colorless powdered hydrochloride salt in the same manner as above. (Yield 1.3g)

원소분석 C30H32N2O6·HClElemental analysis C 30 H 32 N 2 O 6 · HCl

계산치 : C; 65.15, H; 6.01, N; 5.07Calculated: C; 65.15, H; 6.01, N; 5.07

실측치 : C; 64.97, H; 6.18, N; 4.99Found: C; 64.97, H; 6.18, N; 4.99

Figure kpo00036
Figure kpo00036

[실시예 17]Example 17

100ml의 에탄올에 실시예 16에서 수득된 벤질 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트히드로클로라이드 0.7g을 용해시키고, 상온 및 대기압하에 촉매로서 10% 팔라듐-탄소(50% 수분 함유) 0.5g을 사용하여 촉매 환원 반응시킨 후 수소의 흡수가 중단될 때 촉매를 여거하고, 여과액을 감압하 농축한다. 석유 에테르를 잔류물에 가하여 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.53g을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 obtained in Example 16 in 100 ml of ethanol 0.7 g of 5-5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride was dissolved, and the absorption of hydrogen was stopped after catalytic reduction using 0.5 g of 10% palladium-carbon (containing 50% water) as a catalyst at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Petroleum ether was added to the residue to give a colorless powdery 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, 0.53 g of 5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

원소분석 C23H26N2O6·HClElemental analysis C 23 H 26 N 2 O 6 · HCl

계산치 : C; 57.44, H; 6.08, N; 5.83Calculated: C; 57.44, H; 6.08, N; 5.83

실측치 : C; 57.39, H; 5.97, N; 5.74Found: C; 57.39, H; 5.97, N; 5.74

Figure kpo00037
Figure kpo00037

[실시예 18]Example 18

실시예 16에서 수득된 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트히드로클로라이드 1.1g을 실시예 17과 유사한 방법으로 촉매 환원시켜 무색분말상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.8g을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benz obtained in Example 16 1.1 g of oxazepine-5-acetate hydrochloride was catalytically reduced in a similar manner to Example 17 to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo on a colorless powder. 0.8 g of -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

원소분석 C23H26N2O6·HCl·1/2H2OElemental analysis C 23 H 26 N 2 O 6 · HCl · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 58.54, H; 5.98, N; 5.94Calculated: C; 58.54, H; 5.98, N; 5.94

실측치 : C; 58.45, H; 6.08, N; 5.71Found: C; 58.45, H; 6.08, N; 5.71

Figure kpo00038
Figure kpo00038

이 생성물에 10ml의 물을 가하고, 이 용액을 각 50ml의 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축시킨다. 유성 잔류물에 에틸 에테르를 가하고, 생성 혼합물을 방치한다. 침전된 결정을 여거하고 여과액을 염화수소-에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 침전분말을 만든 후 이를 여과 수거하여 높은 광학적 순도를 갖는 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드를 수득한다.10 ml of water is added to the product, and the solution is extracted three times with 50 ml each of ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl ether is added to the oily residue and the resulting mixture is left to stand. The precipitated crystals were filtered off and the filtrate was treated with hydrogen chloride-ethyl acetate solution to form precipitated powder which was collected by filtration to obtain 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenyl having high optical purity. Propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid hydrochloride.

[α]D-103°(c=0.5 메탄올)[α] D −103 ° (c = 0.5 methanol)

[실시예 19]Example 19

1ml의 에탄올 및 4ml의 수산화나트륨용액 (1N)의 혼합물에 실시예 17에서 수득된 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.15g을 용해시키고, 생성 혼합물을 2시간동안 방치한 후 1 N 염산으로 약산성화한 후 침전된 분말을 여과 수거하여 건조시키고 10ml의 에탄올에 용해시킨다. 불용성 물질을 여거하고, 여과액을 감압하 건조시켜 무색분말상의 3(S)-[1(R)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2, obtained in Example 17 in a mixture of 1 ml of ethanol and 4 ml of sodium hydroxide solution (1N), 0.15 g of 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride was dissolved, the resulting mixture was left for 2 hours, slightly acidified with 1 N hydrochloric acid, and the precipitated powder was filtered. Collect, dry and dissolve in 10 ml ethanol. The insoluble material was filtered off and the filtrate was dried under reduced pressure to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (R) -carbonyl-3-phenylpropyl] amino.

-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.03g을 수득한다.0.03 g of 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid is obtained.

원소분석 C21H22N2O6·3/2H2OElemental Analysis C 21 H 22 N 2 O 6 · / 2/2 2 O

계산치 : C; 59.29, H; 5.92, N; 6.59Calculated: C; 59.29, H; 5.92, N; 6.59

실측치 : C; 59.63, H; 5.64, N; 6.73Found: C; 59.63, H; 5.64, N; 6.73

Figure kpo00039
Figure kpo00039

[실시예 20]Example 20

실시예 18에서 수득된 3(S)-[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노3 (S)-[1 (S) -carbonyl-3-phenylpropyl] amino obtained in Example 18

-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.16g을 실시예 19와 유사한 방법으로 가수분해시킨다. 수득된 결정을 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.1g을 수득한다.0.16 g of 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is hydrolyzed in a similar manner to Example 19. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 on a colorless prism. 0.1 g of, 5-benzoxazepine-5-acetic acid is obtained.

융점 127∼130℃Melting Point 127 ~ 130 ℃

원소분석 C21H22N2O6·H2OElemental analysis C 21 H 22 N 2 O 6 · H 2 O

계산치 : C; 60.57, H; 5.81, N; 6.73Calculated: C; 60.57, H; 5.81, N; 6.73

실측치 : C; 60.44, H; 5.69, N; 6.68Found: C; 60.44, H; 5.69, N; 6.68

Figure kpo00040
Figure kpo00040

[실시예 21]Example 21

벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드(1.5g) 및 에틸 4-클로로헥실-2-옥소부티레이트(2.63g)을 실시예 16과 유사한 방법으로 환원 알킬화반응시키고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=5:1-4:1)로 정제한다. 첫번째 분획으로부터 무색 오일상의 벤질 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.4g을 수득한다.Benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride (1.5 g) and ethyl 4-chlorohexyl-2-oxo Butyrate (2.63 g) is reduced alkylated in a similar manner to Example 16, and the product is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1-4: 1). Benzyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in colorless oil from the first fraction 0.4 g of benzoxazepine-5-acetate is obtained.

원소분석 C30H38N2O6 Elemental Analysis C 30 H 38 N 2 O 6

계산치 : C; 68.94, H; 7.33, N; 5.36Calculated: C; 68.94, H; 7.33, N; 5.36

실측치 : C; 69.03, H; 7.27, N; 5.57Found: C; 69.03, H; 7.27, N; 5.57

Figure kpo00041
Figure kpo00041

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.4g을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in colorless oil from the second fraction 0.4 g of benzoxazepine-5-acetate is obtained.

원소분석 C30H38N2O6 Elemental Analysis C 30 H 38 N 2 O 6

계산치 : C; 68.94, H; 7.33, N; 5.36Calculated: C; 68.94, H; 7.33, N; 5.36

실측치 : C; 69.08, H; 7.34, N; 5.60Found: C; 69.08, H; 7.34, N; 5.60

[실시예 22]Example 22

실시예 21에서 수득된 벤질 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 촉매로서 10% 팔라듐-탄소를 사용하여 실시예 17과 유사한 방법으로 촉매 환원시킨다. 유성 생성물을 에테르에 용해시키고, 0.5ml의 염화수소-에틸 아세테이트 용액(5N)을 상기 용액에 적가하여 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.18g을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- obtained in Example 21 Benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) is catalytically reduced in a similar manner to Example 17 using 10% palladium-carbon as catalyst. The oily product was dissolved in ether, and 0.5 ml of hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5N) was added dropwise to the solution to give a colorless powdery 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl]. 0.18 g of amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

원소분석 C23H32N2O6·HClElemental Analysis C 23 H 32 N 2 O 6 · HCl

계산치 : C; 58.91, H; 7.09, N; 5.97Calculated: C; 58.91, H; 7.09, N; 5.97

실측치 : C; 58.89, H; 7.23, N; 5.82Found: C; 58.89, H; 7.23, N; 5.82

Figure kpo00042
Figure kpo00042

[실시예 23]Example 23

실시예 21에서 수득된 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 실시예 17과 유사한 방법으로 촉매적 환원시킨다.Benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- obtained in Example 21 Benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) is catalytically reduced in a similar manner as in Example 17.

유성 잔류물에 에테르를 가하여 무색 프리즘상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.31g을 침전시킨다. 융점 135∼139℃Ether was added to the oily residue to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 on a colorless prism. 0.31 g of, 5-benzoxazepine-5-acetic acid is precipitated. Melting Point 135 ~ 139 ℃

원소분석 C23H32N2O6·1/2H2OElemental analysis C 23 H 32 N 2 O 6 · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 62.57, H; 7.53, N; 6.34Calculated: C; 62.57, H; 7.53, N; 6.34

실측치 : C; 62.73, H; 7.38, N; 6.30Found: C; 62.73, H; 7.38, N; 6.30

Figure kpo00043
Figure kpo00043

이 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유에테르의 혼합물로 2번 재결정하여 높은 광학적 순도를 갖는 무색 프리즘상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산을 수득한다. 융점 146∼148℃The product was recrystallized twice with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo on a colorless prism with high optical purity. -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid is obtained. Melting Point 146 ~ 148 ℃

원소분석 C23H32N2O6 Elemental Analysis C 23 H 32 N 2 O 6

계산치 : C; 63.87, H; 7.46, N; 6.48Calculated: C; 63.87, H; 7.46, N; 6.48

실측치 : C; 64.07, H; 7.64, N; 6.45Found: C; 64.07, H; 7.64, N; 6.45

Figure kpo00044
Figure kpo00044

[실시예 24]Example 24

10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 실시예 18에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.3g을 용해시키고, 3차-부틸페닐알라니네이트(0.3g)을 용액에 가한다. N,N-디메틸포름아미드에 녹인 0.13g의 디에틸포스포로시아니데이트 용액을 빙욕 온도에서 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물을 10분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드에 녹인 0.14g의 트리에틸 아민 용액을 빙욕온도에서 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 생성 혼합물을 50ml의 물, 50ml의 0.1N 염산(두번), 50ml의 0.1N 수산화 나트륨 용액 및 50ml의 물로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하여 무색 오일상의 1차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-일-N-아세틸-N-페닐알라니네이트 0.4g을 수득한다.3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5 obtained in Example 18 in 10 ml of N, N-dimethylformamide 0.3 g of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is dissolved and tert-butylphenylalanineate (0.3 g) is added to the solution. 0.13 g of diethylphosphorocyanidate solution dissolved in N, N-dimethylformamide is added dropwise to the mixture at an ice bath temperature. The resulting mixture was stirred for 10 minutes, then 0.14 g of triethyl amine solution dissolved in N, N-dimethylformamide was added dropwise at an ice bath temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. 200 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture, and the resulting mixture is washed successively with 50 ml of water, 50 ml of 0.1N hydrochloric acid (twice), 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution and 50 ml of water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to give a colorless oil of primary-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo-2 0.4 g of 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-yl-N-acetyl-N-phenylalaninate is obtained.

Figure kpo00045
: 3350(NH); 1730(에스테르), 1680, 1690(아미드)
Figure kpo00045
3350 (NH); 1730 (ester), 1680, 1690 (amide)

[실시예 25]Example 25

100ml의 염화수소-에틸 아세티이트(5N) 용액에 실시예 24에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐알라니네이트 0.4g을 용해시키고, 용액을 4시간 동안 방치한다. 반응 용액을 감압하 농축하고, 50ml의 에테르를 잔류물에 가한다. 생성 혼합물을 각 70ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2번 추출하고, 수층을 50ml의 에테르로 추출한다. 수층을 1N 염산으로 중화하고, 100ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 유성 생성물을 10ml의 에테르에 용해시키고, 0.5ml의 염화수소-에틸 아세테이트(5N) 용액을 상기 용액에 가하여 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-일-N-아세틸-L-페닐알라닌 히드로클로라이드 0.2g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-oxo- obtained in Example 24 in 100 ml of hydrogen chloride-ethyl acetate (5N) solution. 0.4 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-yl-N-acetyl-L-phenylalanineate is dissolved and the solution is left for 4 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and 50 ml of ether is added to the residue. The resulting mixture is extracted twice with each 70 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the aqueous layer is extracted with 50 ml of ether. The aqueous layer is neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oily product is dissolved in 10 ml of ether and 0.5 ml of hydrogen chloride-ethyl acetate (5N) solution is added to the solution to give a colorless powdery 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]. 0.2 g of amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-yl-N-acetyl-L-phenylalanine hydrochloride are obtained.

Figure kpo00046
-53.5°(c=0.5 메탄올)
Figure kpo00046
-53.5 ° (c = 0.5 methanol)

원소분석 C32H35N3O7·HClElemental Analysis C 32 H 35 N 3 O 7 HCl

계산치 : C; 63.00, H; 5.95, N; 6.89Calculated: C; 63.00, H; 5.95, N; 6.89

실측치 : C; 62.75, H; 5.93, N; 6.84Found: C; 62.75, H; 5.93, N; 6.84

[실시예 26]Example 26

2.5g의 3차 부틸 3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트를 실시예 17과 유사한 방법으로 촉매 환원 반응시켜 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 1.2g을 수득한다.2.5 g tertiary butyl 3 (S) -benzyloxycarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate similar to Example 17 Catalytic reduction reaction to give 1.2 g of tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate as a colorless oil. .

원소분석 C15H20N2O4 Elemental Analysis C 15 H 20 N 2 O 4

계산치 : C; 61.63, H; 6.90, N; 9.58Calculated: C; 61.63, H; 6.90, N; 9.58

실측치 : C; 61.75, H; 6.91, N; 9.37Found: C; 61.75, H; 6.91, N; 9.37

질량 스펙트럼(m/e) : 292(M+)Mass spectrum (m / e): 292 (M + )

[α]D-253°(c=0.9 메탄올)[α] D -253 ° (c = 0.9 methanol)

[실시예 27∼34][Examples 27-34]

실시예 5에서 수득된 벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드를 실시예 16과 유사한 방법으로 실시예 6∼12에서 수득된 α-케토에스테르 또는 에틸피루베이트와 반응시켜 표 2에 기재된 화합물을 오일상으로 수득한다.Benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride obtained in Example 5 was prepared in a similar manner to Example 16 Reaction with α-ketoester or ethylpyruvate obtained in Examples 6-12 affords the compounds shown in Table 2 in the oil phase.

[표 2]TABLE 2

Figure kpo00047
Figure kpo00047

Figure kpo00048
Figure kpo00048

* 부분 입체 이성질체의 혼합물 표에서 Ph는 페닐을 나타낸다.* In the Table of Mixtures of Diastereoisomers, Ph represents phenyl.

[실시예 35]Example 35

10ml의 에탄올에 실시예 5에서 수득된 0.5g의 벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드를 용해시키고, 트리에틸아민(0.49g) 및 에틸브로모아세테이트(0.46g)를 용액에 가한다. 용액을 4일간 교반한 후 용액을 감압하 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=4:3)로 정제하여 연황색 오일상의 벤질 3(S)-에톡시카르보닐-메틸아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 2.0g을 수득한다.0.5 g of benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride obtained in Example 5 was added to 10 ml of ethanol. Dissolve and add triethylamine (0.49 g) and ethyl bromoacetate (0.46 g) to the solution. The solution is stirred for 4 days and then the solution is dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 3) to give benzyl 3 (S) -ethoxycarbonyl-methylamino-4-oxo-2,3,4,5- in light yellow oil. 2.0 g of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is obtained.

Figure kpo00049
: 3330(NH),1740,1680(C=O)
Figure kpo00049
: 3330 (NH), 1740,1680 (C = O)

질량 스펙트럼(m/e) : 412(M+)Mass spectrum (m / e): 412 (M + )

[α]D-148°(c=0.4 메탄올)[α] D −148 ° (c = 0.4 methanol)

[실시예 36∼38][Examples 36 to 38]

실시예 27∼35에서 수득된 벤질 1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 유도체를 실시예 17과 유사한 방법으로 촉매로서 10% 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매환원 반응시켜 표 3에서 기재된 1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 유도체를 수득한다.Benzyl 1,5-benzoxazepine-5-acetate derivatives obtained in Examples 27 to 35 were subjected to catalytic reduction using 10% palladium-carbon as catalyst in a similar manner to Example 17 to give 1,5 as described in Table 3. Obtain a benzoxazepine-5-acetic acid derivative.

[표 3]TABLE 3

Figure kpo00050
Figure kpo00050

Figure kpo00051
Figure kpo00051

* 부분 입체 이성질체의 혼합물* Mixtures of diastereomers

** 측정을 위해 유리 염기를 사용한다.** Use free base for the measurement.

[실시예 49]Example 49

실시예 26에서 수득된 3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 및 에틸 4-시클로헥실-2-옥소부티레이트를 실시예 16과 유사한 방법으로 환원 조건하 반응시키고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=5:1)로 정제한다. 첫번째 분획으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 2,3g을 수득한다.Tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate and ethyl 4-cyclohexyl- as obtained in Example 26 2-oxobutyrate was reacted under reducing conditions in a similar manner to Example 16, and the product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). Tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 in colorless oil from the first fraction 2,3 g of, 5-benzoxazepin-5-acetate is obtained.

원소분석 C27H40N2O6 Elemental Analysis C 27 H 40 N 2 O 6

계산치 : C; 66.37, H; 8.25, N; 5.73Calculated: C; 66.37, H; 8.25, N; 5.73

실측치 : C; 66.57, H; 8.57, N; 5.48Found: C; 66.57, H; 8.57, N; 5.48

질량 스펙트럼(m/e) : 488(M+)Mass spectrum (m / e): 488 (M + )

[α]D-112°(c=0.5 메탄올)[α] D −112 ° (c = 0.5 methanol)

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 3.2g을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 in colorless oil from the second fraction 3.2 g of, 5-benzoxazepin-5-acetate is obtained.

원소분석 C27H40N2O6 Elemental Analysis C 27 H 40 N 2 O 6

계산치 : C; 66.37, H; 8.25, N; 5.73Calculated: C; 66.37, H; 8.25, N; 5.73

실측치 : C; 66.72, H; 8.72, N; 5.82Found: C; 66.72, H; 8.72, N; 5.82

질량 스펙트럼(m/e) : 488(M+)Mass spectrum (m / e): 488 (M + )

[α]D-125°(c=0.4 메탄올)[α] D -125 ° (c = 0.4 methanol)

[실시예 50]Example 50

10ml의 에탄올에 실시예 49에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 1.5g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨을 15분에 걸쳐 적가한다. 3시간 동안 교반한 후 용액을 물(200ml)로 희석하고, 에틸에테르(100ml)로 추출한다. 수층을 1N 염산으로 약산성화하여 결정을 침전시킨다. 이 생성물을 여과 수거하고 건조시켜 무색침상의 3차-부틸 3(S)-부틸 3(S)-[1(S)-카르복시-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 1.2g을 수득한다. 융점 180∼183℃Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5- obtained in Example 49 in 10 ml of ethanol. 1.5 g of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and 1N sodium hydroxide is added dropwise over 15 minutes. After stirring for 3 hours, the solution is diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl ether (100 ml). The aqueous layer is slightly acidified with 1N hydrochloric acid to precipitate the crystals. The product was collected by filtration and dried to give the colorless needles tert-butyl 3 (S) -butyl 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3, 1.2 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate is obtained. Melting Point 180 ~ 183 ℃

원소분석 C25H36N2O6 Elemental Analysis C 25 H 36 N 2 O 6

계산치 : C; 65.20, H; 7.88, N; 6.08Calculated: C; 65.20, H; 7.88, N; 6.08

실측치 : C; 65.18, H; 7.83, N; 6.14Found: C; 65.18, H; 7.83, N; 6.14

[α]D-122°(c=0.5 메탄올)[α] D -122 ° (c = 0.5 methanol)

[실시예 51]Example 51

10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 실시예 50에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-카르복시-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.25g을 용해시키고, 벤질브로마이드(0.14g), 중탄산나트륨(0.7g) 및 요오드화칼륨(0.05g)을 용액에 가한다. 반응용액을 실온에서 6시간동안 교반하고 물 (100ml)로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 1N 염산 및 물로 연속 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축한다. 유성 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.25g을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4 obtained in Example 50 in 10 ml of N, N-dimethylformamide 0.25 g of, 5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and benzyl bromide (0.14 g), sodium bicarbonate (0.7 g) and potassium iodide (0.05 g) are added to the solution. The reaction solution is stirred at room temperature for 6 hours, diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with 1N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oily product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -benzyloxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino as a colorless oil. 0.25 g of 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is obtained.

Figure kpo00052
: 3330(NH),1740,1680(C=O)
Figure kpo00052
: 3330 (NH), 1740,1680 (C = O)

[α]D-155°(c=0.6 메탄올)[α] D -155 ° (c = 0.6 methanol)

질량 스펙트럼(m/e) : 550(M+)Mass spectrum (m / e): 550 (M + )

[실시예 52∼53][Examples 52 to 53]

3차-부틸 3(S)-[1(S)-카르복시-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 및 실시예 4에 기재된 할라이드를 실시예 51과 유사한 방법으로 반응시켜 표 4에 기재된 벤즈옥사제핀 유도체를 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5- Acetate and the halides described in Example 4 were reacted in a similar manner to Example 51 to obtain benzoxazepine derivatives described in Table 4.

[표 4]TABLE 4

Figure kpo00053
Figure kpo00053

[실시예 54]Example 54

10ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 실시예 49에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.5g을 용해시키고, 이 용액을 실온에서 4시간동안 방치한다. 용액에 200ml의 석유에테르 200ml를 가하고, 생성 혼합물을 철저히 흔든다. 상층액을 경사분리하여 제거하고, 잔류물을 500ml의 물로 희석하고, 각 100ml의 에틸아세테이트로 3번 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축한다. 에틸에테르를 점성 잔류물에 가하여 무색 결정상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.37g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3 obtained in Example 49 in 10 ml of 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution 0.5 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and the solution is left at room temperature for 4 hours. 200 ml of 200 ml of petroleum ether is added to the solution, and the resulting mixture is thoroughly shaken. The supernatant is decanted off and the residue is diluted with 500 ml of water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl ether was added to the viscous residue to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- as a colorless crystal. 0.37 g of 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid is obtained.

융점 135∼139℃Melting Point 135 ~ 139 ℃

[α]D-144°(c=0.3 메탄올)[α] D −144 ° (c = 0.3 methanol)

이 생성물을 에틸아세테이트 및 석유에테르로 재결정하여 무색 프리즘상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산을 수득한다. 이 생성물은 실시예 23에서 재결정함으로써 수득된 화합물과 동일하다.The product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5- on a colorless prism. Tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid is obtained. This product is the same as the compound obtained by recrystallization in Example 23.

[실시예 55∼57][Examples 55-57]

실시예 51 내지 53에서 수득된 벤즈옥사제핀-5-아세트산 3차-부틸에스테르 유도체를 실시예 54와 유사한 방법으로 염화수소로 처리하여 표 5에 기재된 벤즈옥사제핀-5-아세트산 유도체를 수득한다.The benzoxazepine-5-acetic acid tert-butylester derivatives obtained in Examples 51 to 53 were treated with hydrogen chloride in a similar manner to Example 54 to obtain the benzoxazepine-5-acetic acid derivatives described in Table 5.

[표 5]TABLE 5

Figure kpo00054
Figure kpo00054

Figure kpo00055
Figure kpo00055

[실시예 58]Example 58

1ml의 에탄올에 실시예 54에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.2g을 용해시키고, 3ml의 1N 수산화나트륨 용액을 상기 용액에 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용액을 1N 염산으로 약산성화한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 수세 및 건조시킨 후 에탄올로 재결정하여 무색 결정상의 3(S)-[1(S)-카르복시-3-시클로헥실프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.14g을 수득한다.3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 obtained in Example 54 in 1 ml of ethanol 0.2 g of, 5-benzoxazepine-5-acetic acid is dissolved and 3 ml of 1N sodium hydroxide solution is added to the solution. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution is slightly acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized with ethanol to give 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-2,3, 0.14 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid is obtained.

융점 202∼205℃Melting Point 202 ~ 205 ℃

원소분석 C25H28N2O6·H2OElemental analysis C 25 H 28 N 2 O 6 · H 2 O

계산치 : C; 59.70, H; 7.16, N; 6.63Calculated: C; 59.70, H; 7.16, N; 6.63

실측치 : C; 59.81, H; 7.03, N; 6.68Found: C; 59.81, H; 7.03, N; 6.68

[α]D-131°(c=0.4 메탄올)[α] D -131 ° (c = 0.4 methanol)

[실시예 59]Example 59

5ml의 1N 수산화나트륨 용액에 실시예 43에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(3,4,5,6)-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.2g을 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 용액을 1.5ml 아세트산으로 중화하고, 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(아세톤:물=1:1)로 정제한다. 용출액을 감압하 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.16g을 수득한다.3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3- (3,4,5,6) -tetrahydro-2H-pyran-4- obtained in Example 43 in 5 ml of 1N sodium hydroxide solution Il) propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is dissolved and the solution is left at room temperature for 1 hour. The solution is neutralized with 1.5 ml acetic acid and purified by Amberlite XAD-2 column chromatography (acetone: water = 1: 1). The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) 0.16 g of propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid is obtained.

원소분석 C20H20N2O7. 1/2H2OElemental Analysis C 20 H 20 N 2 O 7 . 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 57.82, H; 6.55, N; 6.74Calculated: C; 57.82, H; 6.55, N; 6.74

실측치 : C; 57.41, H; 6.01, N; 6.36Found: C; 57.41, H; 6.01, N; 6.36

[α]D-128°(c=0.4 메탄올)[α] D −128 ° (c = 0.4 methanol)

[실시예 60]Example 60

실시예 46에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-피레리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산을 실시예 59와 유사한 방법으로 가수분해하고, 정제 및 동결 건조하여 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-카르복시-3-(4-피페리딜)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산을 수득한다.3 (S)-[1 (S) -Ethoxycarbonyl-3- (4-pyridyl) propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- obtained in Example 46 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid was hydrolyzed in a similar manner to Example 59, purified and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3- (4-pi Ferridyl) propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid is obtained.

[α]D-132°(c=0.6 메탄올)[α] D -132 ° (c = 0.6 methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 406(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 406 (MH + )

[실시예 61]Example 61

실시예 45에서 수득된 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-(4-티아닐)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드를 실시예 60과 유사한 방법으로 가수분해하고, 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 용출액을 감압하 건조시켜 결정상의 3(S)-[1(S)-카르복시-3-(4-티아닐)프로필]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산을 수득한다.3 (S)-[1 (S) -Ethoxycarbonyl-3- (4-thianyl) propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 obtained in Example 45 , 5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride was hydrolyzed in a similar manner to Example 60 and purified by Amberlite XAD-2 column chromatography. The eluate was dried under reduced pressure to afford 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3- (4-thianyl) propyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1, Obtain 5-benzoxazepin-5-acetic acid.

원소분석 C20H20N2O6. H2OElemental Analysis C 20 H 20 N 2 O 6 . H 2 O

계산치 : C; 54.53, H; 6.41, N; 6.36Calculated: C; 54.53, H; 6.41, N; 6.36

실측치 : C; 54.12, H; 6.32, N; 6.30Found: C; 54.12, H; 6.32, N; 6.30

[실시예 62]Example 62

150ml의 아세토니트릴에 5g의 벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드 및 13g의 에틸 2-브로모-5-프탈이미도헥사노에이트를 용해시키고, 3.2g의 트리에틸아민을 용액에 가한다. 80℃에서 4일간 가열한 후, 용액을 감압하 농축하고, 100ml의 물로 희석한 다음 150ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축한다. 에틸아세테이트(15ml) 및 옥살산(3g)을 잔류물에 가한다. 석유에테르(200ml)를 용액에 가하고 생성 혼합물을 흔든다. 방치후 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 100ml의 물 및 150ml의 에틸아세테이트를 침전물에 가한다. 생성 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 감압하 농축시킨다. 생성 오일을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=2:1-3:2)로 정제하여 무색 오일상의 벤질 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 2.3g을 수득한다.150 g of acetonitrile 5 g benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride and 13 g ethyl 2-bromine Mo-5-phthalimidohexanoate is dissolved and 3.2 g of triethylamine are added to the solution. After heating at 80 ° C. for 4 days, the solution is concentrated under reduced pressure, diluted with 100 ml of water and extracted with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (15 ml) and oxalic acid (3 g) are added to the residue. Petroleum ether (200 ml) is added to the solution and the resulting mixture is shaken. After standing, the supernatant was removed by decantation and 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate were added to the precipitate. The resulting mixture is neutralized with sodium bicarbonate and the ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure with anhydrous magnesium sulfate. The resulting oil was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1-3: 2) to give benzyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-5-phthalimido as colorless oil. Pentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is obtained.

Figure kpo00056
: 3330(NH), 1770,1740,1720,1680(C=O)
Figure kpo00056
: 3330 (NH), 1770,1740,1720,1680 (C = O)

[α]D-104°(메탄올)[α] D -104 ° (methanol)

다음 분획으로부터 무색 오일상의 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트를 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in colorless oil from the following fractions: Obtain benzoxazepine-5-acetate.

Figure kpo00057
: 3330(NH), 1760,1710,1680(C=O)
Figure kpo00057
3330 (NH), 1760,1710,1680 (C = O)

[α]D-100°(메탄올)[α] D- 100 ° (methanol)

[실시예 63]Example 63

20ml의 에탄올에 실시예 62에서 수득된 벤질 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.15g을 용해시키고, 상온 및 대기압하에서 촉매로서 0.1g의 10% 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적 환원을 수행한다. 수소의 방출이 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 감압하 농축한다. 유성 생성물 3ml의 에틸에테르에 용해시키고, 0.5ml의 염화수소-에틸아세테이트 용액(5N)을 용액에 가하여 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-프탈이미도펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.12g을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- obtained in Example 62 in 20 ml of ethanol. 0.15 g of 1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and catalytic reduction is carried out using 0.1 g of 10% palladium-carbon as catalyst at ambient temperature and atmospheric pressure. After the release of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Dissolve in 3 ml of ethyl ether of oily product and add 0.5 ml of hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5N) to the solution to give a colorless powdery 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-5-phthalimidopentyl] 0.12 g of amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

원소분석 C26H29N3O8. HCl. 1/2H2OElemental Analysis C 26 H 29 N 3 O 8 . HCl. 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 56.07, H; 5.61, N; 7.54Calculated: C; 56.07, H; 5.61, N; 7.54

실측치 : C; 56.19, H; 5.31, N; 7.44Found: C; 56.19, H; 5.31, N; 7.44

[α]D-104°(메탄올)[α] D -104 ° (methanol)

[실시예 64]Example 64

100ml의 아세토니트릴에 2.8g의 3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 및 7.6g의 에틸 2-브로모-8-프탈이미드옥탄에이트를 용해시키고, 1.3g의 트리에틸아민을 용액에 가한다. 80℃에서 3일간 가열한 후, 반응 용액을 감압하 농축시키고, 200ml의 물로 희석한 다음 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축한다. 에틸아세테이트(10ml) 및 옥살산(2.8g)을 잔류물에 가하고, 200ml의 석유에테르를 용액에 가한다. 흔든 후 생성 용액을 방치한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고 150ml의 물 및 200ml의 에틸아세테이트를 침전물에 가한다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축한다. 유성 생성물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 첫번째 분획으로부터 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 1.5g을 수득한다.2.8 g tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate and 7.6 g ethyl in 100 ml acetonitrile 2-bromo-8-phthalimideoctaneate is dissolved and 1.3 g of triethylamine is added to the solution. After heating at 80 ° C. for 3 days, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, diluted with 200 ml of water and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (10 ml) and oxalic acid (2.8 g) are added to the residue, and 200 ml of petroleum ether is added to the solution. After shaking, the resulting solution is left to stand. The supernatant is decanted off and 150 ml of water and 200 ml of ethyl acetate are added to the precipitate. The mixture is neutralized with sodium bicarbonate, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The oily product was isolated and purified by silica gel column chromatography from the first fraction tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3 1.5 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is obtained.

Figure kpo00058
: 3340(NH), 1770,1740,1710,1670(C=0)
Figure kpo00058
: 3340 (NH), 1770,1740,1710,1670 (C = 0)

[α]D-104°(메탄올)[α] D -104 ° (methanol)

두번째 분획으로부터 1.7g의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트를 수득한다.1.7 g of tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 from the second fraction , 5-benzoxazepin-5-acetate is obtained.

Figure kpo00059
: 3340(NH), 1775,1740,1720,1680(C=0)
Figure kpo00059
: 3340 (NH), 1775,1740,1720,1680 (C = 0)

[α]D-115°(메탄올)[α] D -115 ° (methanol)

[실시예 65]Example 65

5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 실시예 64에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.11g을 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 석유에테르(100ml)를 용액에 가하고, 침전된 결정을 감압하 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.08g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3 obtained in Example 64 in 5 ml of 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution 0.11 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and the solution is left at room temperature for 3 hours. Petroleum ether (100 ml) was added to the solution, and the precipitated crystals were dried under reduced pressure to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2. 0.08 g of 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

[α]D-128°(메탄올)[α] D -128 ° (methanol)

원소분석 C29H33N3O8·HCl ·1/2H2OElemental analysis C 29 H 33 N 3 O 8 · HCl · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 58.34, H; 5.90, N; 7.03Calculated: C; 58.34, H; 5.90, N; 7.03

실측치 : C; 58.25, H; 5.75, N; 7.08Found: C; 58.25, H; 5.75, N; 7.08

[실시예 66]Example 66

5ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 실시예 64에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.12g을 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 석유에테르(100ml)를 용액에 가하고, 침전물을 감압하 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드 0.095g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3 obtained in Example 64 in 5 ml of 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution 0.12 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and the solution is left at room temperature for 3 hours. Petroleum ether (100 ml) was added to the solution, and the precipitate was dried under reduced pressure to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3. 0.095 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.

원소분석 C29H33N3O8·HCl·1/2H2OElemental analysis C 29 H 33 N 3 O 8 · HCl · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 58.34, H; 5.90, N; 7.03Calculated: C; 58.34, H; 5.90, N; 7.03

실측치 : C; 58.43, H; 6.02, N; 6.80Found: C; 58.43, H; 6.02, N; 6.80

[α]D-104°(메탄올)[α] D -104 ° (methanol)

[실시예 67]Example 67

10ml의 에탄올에 실시예 64에 수득된 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-7-프탈이미도헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.7g을 용해시키고, 히드라진 히드레이트(0.29g)을 용액에 가한다. 밤새 방치한 후 용액을 감압하 농축하고 50ml의 물로 희석하고 각 30ml의 에틸아세테이트로 5번 추출한다. 에틸아세테이트층에 50ml의 물을 가하고 0.7g의 중탄산나트륨 및 0.38g의 디-3차-부틸디카르보네이트를 교반하면서 생성 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[7-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 0.51g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5- obtained in Example 64 in 10 ml of ethanol 0.7 g of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and hydrazine hydrate (0.29 g) is added to the solution. After standing overnight, the solution was concentrated under reduced pressure, diluted with 50 ml of water, and extracted five times with 30 ml of ethyl acetate each. 50 ml of water is added to the ethyl acetate layer and 0.7 g of sodium bicarbonate and 0.38 g of di-tert-butyldicarbonate are added dropwise to the resulting mixture with stirring. After the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give tert-butyl 3 (S)-[7-tert-butoxycarbonylamino-1 (S)-in colorless oil. 0.51 g of oxycarbonylheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate is obtained.

Figure kpo00060
: 1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00060
: 1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-122°(메탄올)[α] D -122 ° (methanol)

[실시예 68]Example 68

10ml의 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액에 실시예 67에서 수득된 3차-부틸 3(S)-[7-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 1.1g을 용해시키고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 방치한다. 석유에테르(100ml)를 용액에 가하고 침전된 침전물을 감압하 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산· 디히드로클로라이드 0.9g을 수득한다.Tert-Butyl 3 (S)-[7-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4 obtained in Example 67 in 10 ml of 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution 1.1 g of oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate is dissolved and the solution is left at room temperature for 3 hours. Petroleum ether (100 ml) was added to the solution, and the precipitate precipitate was dried under reduced pressure to give a colorless powder of 3 (S)-[7-amino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo-2,3. 0.9 g of 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride is obtained.

[α]D-108°(메탄올)[α] D -108 ° (methanol)

[실시예 69]Example 69

15ml의 1N 수산화나트륨 용액에 실시예 68에서 수득된 3(S)-[7-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드 0.5g을 용해시키고, 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(3.5ml)를 용액에 가하고 혼합물을 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 물=1:2)로 정제한다. 용출액을 감압하 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[7-아미노-1(S)-카르복시헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.31g을 수득한다.3 (S)-[7-amino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro obtained in Example 68 in 15 ml of 1N sodium hydroxide solution 0.5 g of -1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride is dissolved, and the solution is left at room temperature for 30 minutes. Acetic acid (3.5 ml) is added to the solution and the mixture is purified by Amberlite XAD-2 column chromatography (methanol: water = 1: 2). The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[7-amino-1 (S) -carboxyheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 0.31 g of benzoxazepine-5-acetic acid is obtained.

[α]D-159°(메탄올)[α] D -159 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 394(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 394 (MH + )

[실시예 70]Example 70

3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀Tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine

-5-아세테이트(2g), 에틸 2-브로모-7-프탈이미도헵타노에이트(3.9g), 아세토니트릴(100ml) 및 트리에틸아민(0.9g)의 혼합물을 80℃에서 3일간 가열한다. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 물(150ml) 및 에틸아세테이트(200ml)를 잔류물에 가하고 혼합물을 철저히 휘젓는다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다. 유상 잔류물을 에틸아세테이트(10ml) 및 옥살산(2g)의 혼합물에 용해시킨다. 생성 용액을 석유에테르(200ml)로 희석하고, 철저히 휘젓는다. 상층을 경사 분리하여 제거한다. 침전물에 물(150ml), 에틸아세테이트(200ml) 및 중탄산나트륨을 교반하면서 가한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 농축한다. 유상 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피한다.(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1-1:1). 첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)을 수득한다.A mixture of -5-acetate (2 g), ethyl 2-bromo-7-phthalimidoheptanoate (3.9 g), acetonitrile (100 ml) and triethylamine (0.9 g) is heated at 80 ° C for 3 days. After evaporating acetonitrile, water (150 ml) and ethyl acetate (200 ml) are added to the residue and the mixture is stirred thoroughly. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate (10 ml) and oxalic acid (2 g). The resulting solution is diluted with petroleum ether (200 ml) and stirred thoroughly. Remove the upper layer by decanting. To the precipitate is added water (150 ml), ethyl acetate (200 ml) and sodium bicarbonate with stirring. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 1). The first fraction was evaporated to afford tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro on colorless oil. -1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.65 g) is obtained.

Figure kpo00061
: 3330(NH); 1770,1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00061
3330 (NH); 1770,1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-110°(메탄올)[α] D -110 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 593(M+)Mass spectrum (m / e): 593 (M + )

두번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.75g)을 수득한다.The second fraction was evaporated to afford tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro on colorless oil. -1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.75 g) is obtained.

Figure kpo00062
: 3320(NH); 1770,1740,1710,1670(C=0)
Figure kpo00062
3320 (NH); 1770,1740,1710,1670 (C = 0)

[α]D-123°(메탄올)[α] D -123 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 593(M+)Mass spectrum (m / e): 593 (M + )

[실시예 71]Example 71

5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(5ml) 및 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.1g)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 혼합물을 석유에테르(80ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시켜 수거하고 진공 건조시켜 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드(0.08g)을 수득한다.5N hydrogen chloride-ethylacetate solution (5 ml) and tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5- The mixture of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.1 g) is left at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with petroleum ether (80 ml) to precipitate colorless powder, collected and dried in vacuo to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride (0.08 g) is obtained.

[α]D-108°(메탄올)[α] D -108 ° (methanol)

원소분석 C28H31N3O8HCl·1/2H2OElemental Analysis C 28 H 31 N 3 O 8 HCl1 / 2H 2 O

계산치 : C; 57.68, H; 5.53, N; 7.21Calculated: C; 57.68, H; 5.53, N; 7.21

실측치 : C; 57.65, H; 5.65, N; 7.13Found: C; 57.65, H; 5.65, N; 7.13

[실시예 72]Example 72

3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-6-프탈이미도헥실]아미노-4-옥소Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino-4-oxo

-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g), 히드라진히드레이트(0.27g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 혼합물을 진공 농축하고, 물(50ml)로 희석한 다음 에틸아세테이트(50ml×4)로 추출한다. 유기 추출물, 물(50ml) 및 중탄산나트륨(0.65g)의 혼합물에 디-3차-부틸디카르보네이트(0.36g)을 실온에서 교반하면서 적가한다. 30분간 교반한 후 에틸아세테이트층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산 : 에틸아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[6-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.54g)를 수득한다.A mixture of -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.65 g), hydrazine hydrate (0.27 g) and ethanol (10 ml) is left overnight at room temperature. The mixture is concentrated in vacuo, diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml × 4). To a mixture of organic extract, water (50 ml) and sodium bicarbonate (0.65 g), di-tert-butyldicarbonate (0.36 g) is added dropwise with stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1: 1: 1) to give tert-butyl 3 (S)-[6-tert-butoxycarbonylamino- as a colorless oil. 1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.54 g) is obtained.

Figure kpo00063
: 1740,1720,1680(C=0)
Figure kpo00063
: 1740,1720,1680 (C = 0)

[α]D-128°(메탄올)[α] D -128 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 563(M+)Mass spectrum (m / e): 563 (M + )

[실시예 73]Example 73

5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(10ml)에 3차-부틸 3(S)-[6-3차-부톡시-카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.5g)를 용해시키고, 실온에서 3.5시간동안 방치한다. 석유에테르(80ml)를 용액에 가한 후 생성된 침전물을 수거하고 진공 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[6-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드(0.4g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[6-tert-butoxy-carbonylamino-1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2 in 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (10 ml) , 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.5 g) is dissolved and left at room temperature for 3.5 hours. Petroleum ether (80 ml) was added to the solution, the resulting precipitate was collected and dried in vacuo to give a colorless powder of 3 (S)-[6-amino-1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2. Obtain 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.4 g).

[α]D-118°(메탄올)[α] D -118 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 407(M+)Mass spectrum (m / e): 407 (M + )

[실시예 74]Example 74

1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 3(S)-[6-아미노-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드(0.35g)을 용해시키고 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(2.5ml)를 가한 후, 혼합물을 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:물=1:10)한다. 용출액을 감압하 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[6-아미노-1(S)-카르복시헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.17g)을 수득한다.3 (S)-[6-amino-1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in 1N sodium hydroxide solution (10 ml) Benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.35 g) is dissolved and left at room temperature for 30 minutes. After addition of acetic acid (2.5 ml), the mixture is subjected to Amberlite XAD-2 column chromatography (eluent, methanol: water = 1: 10). The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[6-amino-1 (S) -carboxyhexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 Obtain benzoxazepine-5-acetic acid (0.17 g).

[α]D-157°(메탄올)[α] D -157 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 380(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 380 (MH + )

[실시예 75]Example 75

3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀Tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine

-5-아세테이트(2.1g), 에틸 2-브로모-9-프틸이미도노나노에이트(3g), 아세토니트릴(100ml) 및 트리에틸아민(0.96g)의 혼합물을 80℃에서 3일간 가열한다. 용매를 증발시킨 후 에틸아세테이트(200ml) 및 물 (150ml)를 잔류물에 가한다. 에틸아세테이트층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1-1:1)한다. 첫번째 용출액을 증발시켜 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.6g)를 수득한다.A mixture of -5-acetate (2.1 g), ethyl 2-bromo-9-phthylimidononanoate (3 g), acetonitrile (100 ml) and triethylamine (0.96 g) is heated at 80 ° C for 3 days. After evaporation of the solvent, ethyl acetate (200 ml) and water (150 ml) are added to the residue. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. The oily residue is subjected to silica gel chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 1). The first eluate was evaporated to afford tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra as colorless oil. Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.6 g) is obtained.

Figure kpo00064
: 3330(NH); 1770,1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00064
3330 (NH); 1770,1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-106°(메탄올)[α] D -106 ° (methanol)

두번째 용출액으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도-옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-8-phthalimido-octyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro in colorless oil from the second eluate -1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.65 g) is obtained.

Figure kpo00065
: 3320(NH); 1770,1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00065
3320 (NH); 1770,1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-110°(메탄올)[α] D -110 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 621(M+)Mass spectrum (m / e): 621 (M + )

[실시예 76]Example 76

5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(5ml) 및 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.1g)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 혼합물을 석유에테르(80ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시킨 다음 수거하고 진공 건조시켜 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 히드로클로라이드(0.067g)을 수득한다.5N hydrogen chloride-ethylacetate solution (5 ml) and tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5 A mixture of tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.1 g) is left at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with petroleum ether (80 ml) to precipitate a colorless powder which was then collected and dried in vacuo to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-8-phthalimidooctyl] amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride (0.067 g) is obtained.

[α]D-100°(메탄올)[α] D- 100 ° (methanol)

원소분석 C30H35N3O8·HCl·1/2H2OElemental analysis C 30 H 35 N 3 O 8 · HCl · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 58.97, H; 6.10, N; 6.88Calculated: C; 58.97, H; 6.10, N; 6.88

실측치 : C; 59.10, H; 6.26, N; 6.72Found: C; 59.10, H; 6.26, N; 6.72

[실시예 77]Example 77

3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-8-프탈이미도옥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.55g),히드라진히드레이트(0.22g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 에탄올을 증발시킨 후 잔류물을 물(50ml)에 용해시키고, 에틸아세테이트(50ml×4)로 추출한다. 물(50ml) 및 중탄산나트륨(0.6g)을 유기 추출물에 가하고 생성 혼합물에 디-3차-부틸디카르보네이트(0.29g)을 교반하면서 적가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산: 에틸아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[8-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.48g)를 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-8-phthalimidooxyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine A mixture of -5-acetate (0.55 g), hydrazine hydrate (0.22 g) and ethanol (10 ml) is left overnight at room temperature. After evaporation of ethanol, the residue is dissolved in water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml × 4). Water (50 ml) and sodium bicarbonate (0.6 g) are added to the organic extract and di-tert-butyldicarbonate (0.29 g) is added dropwise to the resulting mixture with stirring. After stirring for 30 minutes at room temperature, the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 1) to give tert-butyl 3 (S)-[8-tert-butoxycarbonylamino- as a colorless oil. 1 (S) -ethoxycarbonyloctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.48 g) is obtained.

Figure kpo00066
: 1740,1720,1680(C=0)
Figure kpo00066
: 1740,1720,1680 (C = 0)

[α]D-102°(메탄올)[α] D -102 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 591(M+)Mass spectrum (m / e): 591 (M + )

[실시예 78]Example 78

3차-부틸 3(S)-[8-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.45g) 및 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(10ml)의 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 방치한다. 혼합물을 석유에테르(80ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시키고, 이를 수거 및 진공 건조시켜 3(S)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드(0.37g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[8-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbonyloctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 A mixture of, 5-benzoxazepine-5-acetate (0.45 g) and 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution (10 ml) was left at room temperature for 3.5 hours. The mixture was diluted with petroleum ether (80 ml) to precipitate a colorless powder which was collected and dried in vacuo to give 3 (S)-[8-amino-1 (S) -ethoxycarbonyloctyl] amino-4-oxo-2 Obtain 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.37 g).

[α]D-144°(메탄올)[α] D -144 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 435(M+)Mass spectrum (m / e): 435 (M + )

[실시예 79]Example 79

1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 3(S)-[8-아미노-1(S)-에톡시카르보닐옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드(.3g)을 용해시키고, 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(2.5ml)를 가한 후 혼합물을 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(메탄올 - 물1:2)한다. 용출액을 감압하 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[8-아미노-1(S)-카르복시옥틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.2g)을 수득한다.3 (S)-[8-amino-1 (S) -ethoxycarbonyloctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in 1N sodium hydroxide solution (10 ml) Benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (.3 g) is dissolved, and left to stand at room temperature for 30 minutes. Acetic acid (2.5 ml) is added and the mixture is then Amberlite XAD-2 column chromatography (methanol-water 1: 2). The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[8-amino-1 (S) -carboxyoctyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 Obtain benzoxazepine-5-acetic acid (0.2 g).

원소분석 C20H29N3O6·H2OElemental analysis C 20 H 29 N 3 O 6 · H 2 O

계산치 : C; 56.46, H; 7.34, N; 9.87Calculated: C; 56.46, H; 7.34, N; 9.87

실측치 : C; 56.61, H; 6.86, N; 9.85Found: C; 56.61, H; 6.86, N; 9.85

[α]D-147°(메탄올)[α] D -147 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 408(M+)SIMS Spectrum (m / e): 408 (M + )

[실시예 80]Example 80

3차-부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀Tert-butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine

-5-아세테이트(1.65g), 에틸 2-브로모-10-프탈이미도데카노에이트(2.4g), 아세토니트릴(100ml) 및 트리에틸아민(0.75g)의 혼합물을 80℃에서 4일간 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 에틸아세테이트(200ml) 및 물(100ml)를 잔류물에 가한다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 2:1)한다. 첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.45g)을 수득한다.A mixture of -5-acetate (1.65 g), ethyl 2-bromo-10-phthalimidodecanoate (2.4 g), acetonitrile (100 ml) and triethylamine (0.75 g) is heated at 80 ° C. for 4 days. . After evaporation of the solvent, ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml) are added to the residue. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel (hexane-ethyl acetate 2: 1). The first fraction was evaporated to afford tert-butyl 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra as colorless oil. Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.45 g) is obtained.

Figure kpo00067
: 3320(NH); 1770,1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00067
3320 (NH); 1770,1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-100°(메탄올)[α] D- 100 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 635(M+)Mass spectrum (m / e): 635 (M + )

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.55g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- in colorless oil from the second fraction 1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.55 g) is obtained.

Figure kpo00068
: 3320(NH); 1770,1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00068
3320 (NH); 1770,1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-98°(메탄올)[α] D -98 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 635(M+)Mass spectrum (m / e): 635 (M + )

[실시예 81]Example 81

3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.08g) 및 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(5ml)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 혼합물을 석유에테르(80ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시킨 다음 수거하고 감압하 건조시켜 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·히드로클로라이드(0.066g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxa A mixture of zepin-5-acetate (0.08 g) and 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution (5 ml) is left at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with petroleum ether (80 ml) to precipitate a colorless powder which was then collected and dried under reduced pressure to afford 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl] amino-4-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride (0.066 g) is obtained.

[α]D-101°(메탄올)[α] D -101 ° (methanol)

원소분석 C31H37N3O8·HCl·1/2H2OElemental analysis C 31 H 37 N 3 O 8 · HCl · 1 / 2H 2 O

계산치 : C; 59.56, H; 6.29, N; 6.72Calculated: C; 59.56, H; 6.29, N; 6.72

실측치 : C; 59.29, H; 6.48, N; 6.51Found: C; 59.29, H; 6.48, N; 6.51

[실시예 82]Example 82

3차-부틸 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-9-프탈이미도노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.46g),히드라진히드레이트(0.18g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 혼합물을 감압하 농축하고 물(50ml)로 희석한 다음 에틸아세테이트(50ml×4)로 추출한다. 물(50ml) 및 중탄산나트륨(0.5g)을 유기 추출물에 가하고 생성된 혼합물에 디-3차-부틸디카르보네이트(0.24g)를 교반하면서 적가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 2:1)하여 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[9-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)를 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-9-phthalimidononyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxa A mixture of zepin-5-acetate (0.46 g), hydrazine hydrate (0.18 g) and ethanol (10 ml) is left overnight at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml × 4). Water (50 ml) and sodium bicarbonate (0.5 g) are added to the organic extract and di-tert-butyldicarbonate (0.24 g) is added dropwise to the resulting mixture with stirring. After stirring for 30 minutes at room temperature, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 2: 1) to give tert-butyl 3 (S)-[9-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbonyl as colorless oil. Nonyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.35 g) is obtained.

Figure kpo00069
: 1740,1710,1680(C=0)
Figure kpo00069
: 1740,1710,1680 (C = 0)

[α]D-116°(메탄올)[α] D -116 ° (methanol)

질량스펙트럼(m/e) : 605(M+)Mass spectrum (m / e): 605 (M + )

[실시예 83]Example 83

3차-부틸 3(S)-[9-3차-부톡시카르보닐아미노-1(S)-에톡시카르보닐노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.33g) 및 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(8ml)의 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 방치한다. 혼합물을 석유에테르(80ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시킨 후 수거하고 감압하 건조시켜 3(S)-[9-아미노-1(S)-에톡시카르보닐노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산·디히드로클로라이드(0.25g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[9-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbonylnonyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 A mixture of, 5-benzoxazepine-5-acetate (0.33 g) and 5N hydrogen chloride-ethylacetate solution (8 ml) was left at room temperature for 2.5 hours. The mixture was diluted with petroleum ether (80 ml) to precipitate a colorless powder, which was then collected and dried under reduced pressure to afford 3 (S)-[9-amino-1 (S) -ethoxycarbonylnonyl] amino-4-oxo-2. Obtain 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.25 g).

원소분석 C23H35N3O6·2HCl·H2OElemental Analysis C 23 H 35 N 3 O 6 2HClH 2 O

계산치 : C; 51.11, H; 7.27, N; 7.77Calculated: C; 51.11, H; 7.27, N; 7.77

실측치 : C; 51.17, H; 7.57, N; 7.34Found: C; 51.17, H; 7.57, N; 7.34

[α]D-110°(메탄올)[α] D -110 ° (methanol)

[실시예 84]Example 84

1N 수산화나트륨 용액(6ml)에 3(S)-[9-아미노-1(S)-에톡시카르보닐노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산디히드로클로라이드(0.2g)을 용해시키고 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(1.5ml)를 가하고 생성 혼합물을 앰버라이트 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:물=1:2)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[9-아미노-1(S)-카르복시노닐]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.15g)을 수득한다.3 (S)-[9-amino-1 (S) -ethoxycarbonylnonyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- in 1N sodium hydroxide solution (6 ml) Benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.2 g) is dissolved and left at room temperature for 30 minutes. Acetic acid (1.5 ml) is added and the resulting mixture is Amberlite XAD-2 column chromatography (eluent, methanol: water = 1: 2). The eluate was concentrated in vacuo and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[9-amino-1 (S) -carboxynonyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- Obtain benzoxazepine-5-acetic acid (0.15 g).

원소분석 C21H31N3O6·H2OElemental analysis C 21 H 31 N 3 O 6 · H 2 O

계산치 : C; 57.39, H; 7.57, N; 9.56Calculated: C; 57.39, H; 7.57, N; 9.56

실측치 : C; 57.42, H; 7.27, N; 9.58Found: C; 57.42, H; 7.27, N; 9.58

[α]D-142°(메탄올)[α] D -142 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 422(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 422 (MH + )

[실시예 85]Example 85

3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온히드로클로라이드(2g), 에탄올(100ml), 소듐아세테이트(0.8g), 아세트산(0.6g), 분자 시이브 4A(5g) 및 에틸 4-시클로헥실-2-옥소-부티레이트(5g)의 혼합물을 실온에서 대기압하 라니니켈로 촉매 수소화한다. 수소의 흡수가 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 진공 증발시킨다. 잔류물에 물(50ml) 및 에틸아세테이트(200ml)를 가하고 혼합물을 철저히 휘젓는다. 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 3-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-4-온을 함유한 유성 잔류물을 수득한다. 상기 오일, 탄산칼륨(4g), 3차-부틸클로로아세테이트(3g), 요오드화칼륨(0.2g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(300ml) 및 에틸아세테이트(200ml)의 혼합물로 희석한다. 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 증발시켜 오일을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일상의 3차-부틸 3-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(1g)을 수득한다.3 (S) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-one hydrochloride (2 g), ethanol (100 ml), sodium acetate (0.8 g), acetic acid (0.6 g), a mixture of molecular sieve 4A (5 g) and ethyl 4-cyclohexyl-2-oxo-butyrate (5 g) is catalytically hydrogenated with raninickel at atmospheric pressure at room temperature. After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. Water (50 ml) and ethyl acetate (200 ml) are added to the residue and the mixture is stirred thoroughly. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to 3- (1-ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl) amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine- An oily residue containing 4-one is obtained. A mixture of the oil, potassium carbonate (4 g), tert-butylchloroacetate (3 g), potassium iodide (0.2 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred overnight at room temperature, water (300 ml) and Dilute with a mixture of ethyl acetate (200 ml). The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to yield an oil which was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give tert-butyl 3- (1-color as oily color). Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl) amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (1 g) is obtained.

Figure kpo00070
: 3330(NH); 1730,1680(C=0)
Figure kpo00070
3330 (NH); 1730,1680 (C = 0)

[실시예 86]Example 86

벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드(2.5g), 에탄올(30ml), 소듐아세테이트(0.57g), 아세트산(0.4g), 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소발레레이트(2.5g) 및 분자 시이브 3A(10g)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 교반된 혼합물에 에탄올에 녹인 소듐시아노보로하이드라이드(0.4g) 용액을 2시간동안 적가한다. 실온에서 밤새 방치한 후, 혼합물을 진공 농축하고, 물(300ml) 및 에틸아세테이트(300ml)의 혼합물로 희석한다. 생성 혼합물을 철저히 휘젓고 여과한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트(20ml) 및 옥살산(2g)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 석유에테르(300ml)로 희석하고, 상층액을 경사 분리하여 제거한다. 침전물에 물(100ml), 에틸아세테이트(200ml) 및 과량의 중탄산나트륨을 가한다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1)한다. 첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 벤질 3(S)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)를 수득한다.Benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride (2.5 g), ethanol (30 ml), sodium acetate (0.57) g), a mixture of acetic acid (0.4 g), ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxovaleric (2.5 g) and molecular sieve 3A (10 g) at room temperature Stir for minutes. To the stirred mixture was added dropwise a solution of sodium cyanoborohydride (0.4 g) in ethanol for 2 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture is concentrated in vacuo and diluted with a mixture of water (300 ml) and ethyl acetate (300 ml). The resulting mixture is thoroughly stirred and filtered. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate (20 ml) and oxalic acid (2 g). Dilute this solution with petroleum ether (300 ml) and remove the supernatant by decanting. To the precipitate is added water (100 ml), ethyl acetate (200 ml) and excess sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1). Benzyl 3 (S)-[4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylbutyl] amino-4-oxo-2 on colorless oil by evaporation of the first fraction Obtain 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.65 g).

Figure kpo00071
: 3320(NH); 1740,1690,1680(C=0)
Figure kpo00071
3320 (NH); 1740,1690,1680 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 671(M+)Mass spectrum (m / e): 671 (M + )

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 벤질 3(S)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.75g)을 수득한다.Benzyl 3 (S)-[4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylbutyl] amino-4-oxo-2,3 in colorless oil from the second fraction Obtain 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.75 g).

Figure kpo00072
: 3320(NH); 1740,1690,1680(C=0)
Figure kpo00072
3320 (NH); 1740,1690,1680 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 671(M+)Mass spectrum (m / e): 671 (M + )

[실시예 87]Example 87

에탄올(50ml)에 벤질 3(S)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)를 용해시키고, 실온에서 대기압하 10% 팔라듐-탄소(1g, 50% 수분)로 촉매 가수소분해한다. 수소의 흡수가 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 진공 증발시킨다. 잔유물을 에틸에테르(100ml)로 4번 트리트레이트하고 에탄올(5ml)에 용해시킨다. 이 용액에 5N 염화수소-에틸아세테이트용액(1ml)을 가하고, 생성 혼합물을 에틸에테르로 희석하여 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.12g)을 침전시킨다.In ethanol (50 ml) benzyl 3 (S)-[4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylbutyl] amino-4-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.65 g) is dissolved and catalytic hydrogenolysis with 10% palladium-carbon (1 g, 50% moisture) at atmospheric pressure at room temperature. After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is triturated four times with ethyl ether (100 ml) and dissolved in ethanol (5 ml). To this solution was added 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 ml), and the resulting mixture was diluted with ethyl ether to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-4- (4-piperidyl). ) Butyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetic acid dihydrochloride (0.12 g) is precipitated.

원소분석 C23H33N3O6. 2HCl. 2H2OElemental Analysis C 23 H 33 N 3 O 6 . 2HCl. 2H 2 O

계산치 : C; 49.64, H; 7.06, N; 7.55Calculated: C; 49.64, H; 7.06, N; 7.55

실측치 : C; 49.17, H; 6.99, N; 7.52Found: C; 49.17, H; 6.99, N; 7.52

[α]D-121°(메탄올)[α] D -121 ° (methanol)

[실시예 88]Example 88

에탄올에 벤질 3(S)-[4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.75g)을 용해시키고, 주변온도 및 압력에서 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 팔라듐-탄소(1g, 50% 수분)로 촉매 가수소분해한다. 촉매를 여거한 후 여과액을 농축하고 에틸에테르(30ml)로 희석하여 무색분말을 침전시키고 이를 여과 수거한 후 에틸아세테이트(10ml)에 용해시킨다. 이 용액에 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(2ml)을 가하고, 생성 혼합물을 에틸에테르(50ml)로 희석하여 무색 분말을 침전시키고 이를 여과 수거하여 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.45g)를 수득한다.Benzyl 3 (S)-[4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylbutyl] amino-4-oxo-2,3,4,5 in ethanol -Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.75 g) dissolved and catalyzed with 10% palladium-carbon (1 g, 50% moisture) until the absorption of hydrogen at ambient temperature and pressure ceased Hydrolyze. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated and diluted with ethyl ether (30 ml) to precipitate a colorless powder, which was collected by filtration and dissolved in ethyl acetate (10 ml). To this solution was added 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (2 ml), the resulting mixture was diluted with ethyl ether (50 ml) to precipitate a colorless powder which was collected by filtration and filtered to 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl 4- (4-piperidyl) butyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.45 g) is obtained. .

원소분석 C23H33N3O6. 2HCl. 2H2OElemental Analysis C 23 H 33 N 3 O 6 . 2HCl. 2H 2 O

계산치 : C; 49.64, H; 7.06, N; 7.55Calculated: C; 49.64, H; 7.06, N; 7.55

실측치 : C; 49.83, H; 7.07, N; 7.29Found: C; 49.83, H; 7.07, N; 7.29

[α]D-93°(메탄올)[α] D -93 ° (methanol)

[실시예 89]Example 89

1N 수산화나트륨 용액(8ml)에 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-4-(4-피페리딜)부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.35g)를 용해시키고, 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(1.5ml)을 가한 후 혼합물을 MCI겔(CHP 20P, 150∼300μ, 미쓰비시가가꾸)에 컬럼 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=2:1)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색분말상의 3(S)-[1(S)-카르복시-4-(4-피페리딜)부틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.2g)를 수득한다.3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-4- (4-piperidyl) butyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra in 1N sodium hydroxide solution (8 ml) Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.35 g) is dissolved and left at room temperature for 30 minutes. After adding acetic acid (1.5 ml), the mixture was subjected to column chromatography (eluent, water: methanol = 2: 1) on an MCI gel (CHP 20P, 150-300 µ, Mitsubishi Chemical). The eluate was concentrated in vacuo and freeze dried to afford colorless powder 3 (S)-[1 (S) -carboxy-4- (4-piperidyl) butyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.2 g) is obtained.

원소분석 C21H29N3O6. 3/2H2OElemental Analysis C 21 H 29 N 3 O 6 . 3 / 2H 2 O

계산치 : C; 56.49, H; 7.22, N; 9.41Calculated: C; 56.49, H; 7.22, N; 9.41

실측치 : C; 56.86, H; 7.31, N; 9.41Found: C; 56.86, H; 7.31, N; 9.41

[α]D-133°(메탄올)[α] D -133 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 420(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 420 (MH +)

[실시예 90]Example 90

벤질 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트 히드로클로라이드(3.4g), 에탄올(30ml), 소듐아세테이트(0.77g), 아세트산(0.56g), 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트(4.4g) 및 분자 시이브 3A(10g)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 교반된 혼합물에 에탄올(50ml)에 녹인 소듐시아노보로하이드라이드(0.6g) 용액을 3시간동안 적가한다. 실온에서 밤새 방치한 후, 혼합물을 진공 농축하고, 물(100ml) 및 에틸아세테이트(200ml)의 혼합물로 희석한다. 생성 혼합물을 철저히 휘젓고 여과한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트(20ml) 및 옥살산(3g)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 석유에테르(100ml)로 희석하고, 상층액을 경사 분리하여 제거한다. 침전물에 물(50ml), 에틸아세테이트(200ml) 및 과량의 중탄산나트륨을 가한다.Benzyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate hydrochloride (3.4 g), ethanol (30 ml), sodium acetate (0.77 g), a mixture of acetic acid (0.56 g), ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxohexanoate (4.4 g) and molecular sieve 3A (10 g) at room temperature Stir for 10 minutes. To the stirred mixture was added dropwise a solution of sodium cyanoborohydride (0.6 g) dissolved in ethanol (50 ml) for 3 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture is concentrated in vacuo and diluted with a mixture of water (100 ml) and ethyl acetate (200 ml). The resulting mixture is thoroughly stirred and filtered. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate (20 ml) and oxalic acid (3 g). The solution is diluted with petroleum ether (100 ml) and the supernatant is decanted and removed. To the precipitate is added water (50 ml), ethyl acetate (200 ml) and excess sodium bicarbonate.

에틸아세테이트층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산: 에틸아세테이트=2:1)한다. 첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 벤질 3(S)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 수득한다.The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1). Benzyl 3 (S)-[5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylpentyl] amino-4-oxo-2 on colorless oil by evaporation of the first fraction Obtain 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.35 g).

Figure kpo00073
: 3320(NH); 1730,1680(C=0)
Figure kpo00073
3320 (NH); 1730,1680 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 685(M+)Mass spectrum (m / e): 685 (M + )

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 벤질 3(S)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)를 수득한다.Benzyl 3 (S)-[5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylpentyl] amino-4-oxo-2,3 in colorless oil from the second fraction Obtain 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.65 g).

Figure kpo00074
: 3330(NH); 1730,1680(C=0)
Figure kpo00074
3330 (NH); 1730,1680 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 685(M+)Mass spectrum (m / e): 685 (M + )

[실시예 91]Example 91

에탄올(20ml)에 벤질 3(S)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 용해시키고, 주변온도 및 압력에서 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 파라듐-탄소(0.5g, 50% 수분)로 촉매 가수소분해한다. 촉매를 여거한 후, 여과액을 농축한다. 잔유물에 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(1ml)을 가하고, 생성 혼합물을 에틸에테르(50ml)로 희석하여 3(S)-[1(R)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.25g) 무색 침전물을 침전시킨다. 이 산을 1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 용해시키고, 생성용액을 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(2ml)을 가한 후 혼합물을 MCI겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=2:1)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조하여 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.15g)를 수득한다.In ethanol (20 ml) benzyl 3 (S)-[5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylpentyl] amino-4-oxo-2,3, Dissolve 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) and 10% paradium-carbon (0.5 g, 50) until the uptake of hydrogen at ambient temperature and pressure has ceased. Catalytic hydrogenolysis). After filtering off the catalyst, the filtrate is concentrated. To the residue was added 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 ml), and the resulting mixture was diluted with ethyl ether (50 ml) to give 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-5- (4-piperidyl) Pentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.25 g) colorless precipitate is precipitated. This acid is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (10 ml), and the resulting solution is left to stand at room temperature for 30 minutes. After adding acetic acid (2 ml), the mixture is subjected to MCI gel column chromatography (eluent, water: methanol = 2: 1). The eluate was concentrated in vacuo and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (R) -carboxy-5- (4-piperidyl) pentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.15 g) is obtained.

원소분석 C22H31N3O6. 3/2H2OElemental Analysis C 22 H 31 N 3 O 6 . 3 / 2H 2 O

계산치 : C; 57.38, H; 7.44, N; 9.13Calculated: C; 57.38, H; 7.44, N; 9.13

실측치 : C; 57.39, H; 7.62, N; 9.06Found: C; 57.39, H; 7.62, N; 9.06

[α]D-149°(메탄올)[α] D -149 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 434(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 434 (MH +)

[실시예 92]Example 92

에탄올(40ml)에 벤질 3(S)-[5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.65g)를 용해시키고 주변 온도 및 압력에서 수소의 흡수가 중단될 때까지 10% 팔라듐-탄소(1g, 50% 수분)으로 촉매 가수소분해한다. 촉매를 여거한 후 여과액을 농축한다. 잔류물에 5N 염화수소-에틸아세테이트 용액(2ml)을 가하고, 생성 혼합물을 에틸에테르(50ml)로 희석하여 3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 디히드로클로라이드(0.45g)의 무색 침전물을 침전시킨다. 이 산을 1N 수산화나트륨 용액(15ml)에 용해시키고, 생성용액을 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(3ml)을 가한 후, 혼합물을 MCI겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=2:1)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)펜틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.3g)을 수득한다.In ethanol (40 ml) benzyl 3 (S)-[5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylpentyl] amino-4-oxo-2,3, 10% palladium-carbon (1 g, 50% moisture) until 4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.65 g) is dissolved and absorption of hydrogen at ambient temperature and pressure stops Catalytic hydrogenolysis. After filtering off the catalyst, the filtrate is concentrated. To the residue was added 5N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (2 ml), and the resulting mixture was diluted with ethyl ether (50 ml) to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-5- (4-piperidyl). ) Pentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride (0.45 g) is precipitated. This acid is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (15 ml), and the resulting solution is left to stand at room temperature for 30 minutes. After addition of acetic acid (3 ml), the mixture is subjected to MCI gel column chromatography (eluent, water: methanol = 2: 1). The eluate was concentrated in vacuo and freeze-dried to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -carboxy-5- (4-piperidyl) pentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.3 g) is obtained.

원소분석 C22H31N3O6. 3/2H2OElemental Analysis C 22 H 31 N 3 O 6 . 3 / 2H 2 O

계산치 : C; 49.64, H; 7.44, N; 9.13Calculated: C; 49.64, H; 7.44, N; 9.13

실측치 : C; 57.01, H; 7.76, N; 9.00Found: C; 57.01, H; 7.76, N; 9.00

[α]D-118°(메탄올)[α] D -118 ° (methanol)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 434(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 434 (MH + )

[실시예 93]Example 93

3차 부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(2.4g), 에탄올(30ml), 아세트산(0.5g), 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헵타노에이트(3.2g) 및 분자 시이브 3A(10g)의 혼합물을 10분간 교반한다.Tertiary butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (2.4 g), ethanol (30 ml), acetic acid (0.5 g) ), A mixture of ethyl 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxoheptanoate (3.2 g) and molecular sieve 3A (10 g) is stirred for 10 minutes.

교반된 혼합물에 에탄올(50ml)에 녹인 소듐시아노보로하이드라이드 용액(0.51g)을 실온에서 3시간동안 적가한다.To the stirred mixture is added sodium cyanoborohydride solution (0.51 g) dissolved in ethanol (50 ml) dropwise at room temperature for 3 hours.

실온에서 밤새 방치한 후, 혼합물을 진공 농축하고 물(50ml) 및 에틸아세테이트(200ml)의 혼합물로 희석한다.After standing overnight at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo and diluted with a mixture of water (50 ml) and ethyl acetate (200 ml).

생성 혼합물을 철저히 휘젓고 여과한다. 에틸아세테이트층을 0.1N 염산, 0.1N 수산화나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 농축한다. 유성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산: 에틸아세테이트=2:1)한다. 첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 3차 부틸 3(S)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)를 수득한다.The resulting mixture is thoroughly stirred and filtered. The ethyl acetate layer was washed successively with 0.1 N hydrochloric acid, 0.1 N sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1). The first fraction was evaporated to give tert butyl 3 (S)-[6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo as colorless oil -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) is obtained.

Figure kpo00075
: 3320(NH); 1730,1680(C=0)
Figure kpo00075
3320 (NH); 1730,1680 (C = 0)

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.5g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo- in colorless oil from the second fraction 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.5 g) is obtained.

Figure kpo00076
: 3320(NH); 1730,1680(C=0)
Figure kpo00076
3320 (NH); 1730,1680 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 665(M+)Mass spectrum (m / e): 665 (M + )

[실시예 94]Example 94

아세트산(1ml)에 3차-부틸 3(S)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 용해시키고, 30% 브롬화수소-아세트산 용액(2ml)를 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치하고 에틸에테르(100ml)로 희석한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 침전물을 1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 용해시킨다.Tert-butyl 3 (S)-[6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2 in acetic acid (1 ml) Dissolve, 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) and add 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (2 ml). The resulting mixture is left at room temperature for 1 hour and diluted with ethyl ether (100 ml). The supernatant is decanted off and the precipitate is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (10 ml).

이 용액을 실온에서 60분간 방치한다. 아세트산(1ml)을 가한 후 혼합물을 MCI겔 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=1:2)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-카르복시-6-(4-피페리딜)헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.13g)를 수득한다.This solution is left at room temperature for 60 minutes. After adding acetic acid (1 ml), the mixture is subjected to MCI gel chromatography (eluent, water: methanol = 1: 2). The eluate was concentrated in vacuo and lyophilized to afford colorless powder 3 (S)-[1 (R) -carboxy-6- (4-piperidyl) hexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.13 g) is obtained.

[α]D-139°(물)[α] D -139 ° (water)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 448(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 448 (MH + )

[실시예 95]Example 95

아세트산(1ml)에 3차-부틸 3(S)-[6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.5g)을 용해시키고, 30% 브롬화수소-아세트산 용액(2ml)를 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치하고 에틸에테르(100ml)로 희석한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 침전물을 1N 수산화나트륨 용액(20ml)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 아세트산(4ml)을 가한 후 혼합물을 MCI겔에 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=1:2)한다. 용출액을 진공 농축하고, 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-카르복시-5-(4-피페리딜)헥실]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.23g)를 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-2 in acetic acid (1 ml) Dissolve, 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.5 g) and add 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (2 ml). The resulting mixture is left at room temperature for 1 hour and diluted with ethyl ether (100 ml). The supernatant is decanted off and the precipitate is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (20 ml). This solution is left at room temperature for 30 minutes. After adding acetic acid (4 ml), the mixture is chromatographed on MCI gel (eluent, water: methanol = 1: 2). The eluate was concentrated in vacuo and lyophilized to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -carboxy-5- (4-piperidyl) hexyl] amino-4-oxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.23 g) is obtained.

[α]D-133°(물)[α] D -133 ° (water)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 448(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 448 (MH + )

[실시예 96]Example 96

3차 부틸 3(S)-아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀Tertiary butyl 3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine

-5-아세테이트(2g), 에탄올(10ml), 아세트산(0.49g), 에틸 8-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소옥타노에이트(3g) 및 분자 시이브 3A(10g)의 혼합물을 10분간 교반한다.-5-acetate (2 g), ethanol (10 ml), acetic acid (0.49 g), ethyl 8- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxooctanoate (3 g) and molecular sieve The mixture of 3A (10 g) is stirred for 10 minutes.

교반된 혼합물에 에탄올(40ml)에 녹인 소듐시아노보로하이드라이드(0.47g) 용액을 실온에서 3시간동안 적가한다.To the stirred mixture was added dropwise a solution of sodium cyanoborohydride (0.47 g) in ethanol (40 ml) at room temperature for 3 hours.

실온에서 밤새 방치한 후 혼합물을 진공 농축하고 물(100ml) 및 에틸아세테이트(200ml)의 혼합물로 희석한다.After standing at room temperature overnight the mixture is concentrated in vacuo and diluted with a mixture of water (100 ml) and ethyl acetate (200 ml).

생성 혼합물을 철저히 휘젓고 여과한다. 에틸아세테이트층을 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공농축한다. 유성 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=5:2-2:1)한다.The resulting mixture is thoroughly stirred and filtered. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel (eluent, hexane: ethyl acetate = 5: 2-2: 1).

첫번째 분획을 증발시켜 무색 오일상의 3차 부틸 3(S)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)를 수득한다.The first fraction was evaporated to tertiary butyl 3 (S)-[7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo in colorless oil -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetate (0.35 g) is obtained.

Figure kpo00077
: 3320(NH); 1740,1700,1680(C=0)
Figure kpo00077
3320 (NH); 1740,1700,1680 (C = 0)

두번째 분획으로부터 무색 오일상의 3차-부틸 3(S)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 수득한다.Tert-butyl 3 (S)-[7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo- in colorless oil from the second fraction 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.35 g) is obtained.

Figure kpo00078
: 3320(NH); 1740,1690,1680(C=0)
Figure kpo00078
3320 (NH); 1740,1690,1680 (C = 0)

[실시예 97]Example 97

아세트산(1.5ml)에 3차-부틸 3(S)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(R)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)를 용해시키고, 30% 브롬화수소-아세트산 용액(1.5ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 방치하고, 에틸에테르(100ml)로 희석한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 침전물을 1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분간 방치한다.Tert-butyl 3 (S)-[7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo- in acetic acid (1.5 ml) 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.35 g) is dissolved and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (1.5 ml) is added. The resulting mixture is left at room temperature for 0.5 hours and diluted with ethyl ether (100 ml). The supernatant is decanted off and the precipitate is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (10 ml). This solution is left at room temperature for 30 minutes.

아세트산(2ml)을 가한 후 혼합물을 앰버라이트 XAD-2에 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=1:1)한다.Acetic acid (2 ml) is added and the mixture is chromatographed (eluent, water: methanol = 1: 1) in Amberlite XAD-2.

용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(R)-카르복시-7-(4-피페리딜)헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산(0.1g)을 수득한다.The eluate was concentrated in vacuo and freeze-dried to give a colorless powder of 3 (S)-[1 (R) -carboxy-7- (4-piperidyl) heptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid (0.1 g) is obtained.

[α]D-119°(물)[α] D -119 ° (water)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 462(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 462 (MH + )

[실시예 98]Example 98

아세트산(1.5ml)에 3차-부틸 3(S)-[7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-1(S)-에톡시카르보닐헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세테이트(0.35g)을 용해시키고, 30% 브롬화수소-아세트산 용액(1.5ml)를 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 방치하고 에틸에테르(100ml)로 희석한다. 상층액을 경사 분리하여 제거하고, 침전물을 1N 수산화나트륨 용액(10ml)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분간 방치한다.Tert-butyl 3 (S)-[7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo- in acetic acid (1.5 ml) 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetate (0.35 g) is dissolved and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (1.5 ml) is added. The resulting mixture is left at room temperature for 0.5 hours and diluted with ethyl ether (100 ml). The supernatant is decanted off and the precipitate is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (10 ml). This solution is left at room temperature for 30 minutes.

아세트산(2ml)을 가한 후 혼합물을 MCI겔에 크로마토그래피(용리액, 물:메탄올=1:1)한다. 용출액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 무색 분말상의 3(S)-[1(S)-카르복시-7-(4-피페리딜)헵틸]아미노-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-5-아세트산 0.15g을 수득한다.After adding acetic acid (2 ml), the mixture is chromatographed on an MCI gel (eluent, water: methanol = 1: 1). The eluate was concentrated in vacuo and freeze dried to afford colorless powder of 3 (S)-[1 (S) -carboxy-7- (4-piperidyl) heptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra 0.15 g of hydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid are obtained.

[α]D-108°(물)[α] D -108 ° (water)

SIMS 스펙트럼(m/e) : 462(MH+)SIMS Spectrum (m / e): 462 (MH + )

[실시예 99]Example 99

이소니코틴알데히드(25g), 에틸(트리페닐포스포라닐리덴), 아세테이트(82g) 및 톨루엔(300ml)의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한다. 냉각시킨 후 침전된 결정을 여거하고 여과액을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 석유에테르의 혼합물(1:1, 400ml)에 용해시키고, 생성 용액을 5% 염산(500ml)으로 추출한다.A mixture of isonicotinaldehyde (25 g), ethyl (triphenylphosphoranilidene), acetate (82 g) and toluene (300 ml) is stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1: 1, 400 ml) and the resulting solution is extracted with 5% hydrochloric acid (500 ml).

수층을 에틸아세테이트(50ml)로 추출하고, 탄산칼륨으로 중화한다. 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 수거하고 건조시켜 무색 프리즘상의 에틸 3-(4-피리딜) 아크릴레이트(34g)을 수득한다. 융점 64∼66℃The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (50 ml) and neutralized with potassium carbonate. After cooling, the resulting crystals are collected by filtration and dried to afford 34 g of ethyl 3- (4-pyridyl) acrylate on a colorless prism. Melting Point 64 ~ 66 ℃

[실시예 100]Example 100

아세트산(300ml)에 에틸 3-(4-피리딜) 아크릴레이트(28g)를 용해시키고, 실온에서 대기압하 산화백금(1g)으로 촉매 환원시킨다. 수소의 흡수가 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 진공 증발시킨다. 잔류물을 물(500ml) 및 에틸아세테이트(300ml)의 혼합물에 용해시킨다. 중탄산나트륨을 이산화탄소의 방출이 중단될때까지 교반 용액에 나누어 가한다. 벤질옥시카르복닐 클로라이드(5ml)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드(20g)을 더 가한 후, 중탄산나트륨(30g)을 교반용액에 나누어서 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후 에틸아세테이트 층을 분리하여 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 농축한다. 유성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로피오네이트(37g)을 수득한다.Ethyl 3- (4-pyridyl) acrylate (28 g) is dissolved in acetic acid (300 ml) and catalytically reduced to platinum oxide (1 g) under atmospheric pressure at room temperature. After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of water (500 ml) and ethyl acetate (300 ml). Sodium bicarbonate is added in portions to the stirred solution until the release of carbon dioxide is stopped. Benzyloxycarbonyl chloride (5 ml) is added and the resulting mixture is stirred at rt for 1 h. Benzyloxycarbonyl chloride (20 g) is further added, and sodium bicarbonate (30 g) is added to the stirred solution in portions. After stirring for 2 hours at room temperature, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The oily residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give ethyl 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propionate (37 g) as a colorless oil. To obtain.

Figure kpo00079
: 1730,1700(C=0)
Figure kpo00079
: 1730,1700 (C = 0)

[실시예 101]Example 101

에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐4-피페리딜)-2-옥소부티레이트(17g), 아세트산(4.5g) 및 에탄올(30ml)의 교반 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(3g)를 실온에서 가한다. 실온에서 3시간 교반 후 혼합물을 물(500ml)로 희석하고 메틸렌클로라이드로 추출한다.Sodium cyanoborohydride (3 g) was added to a stirred mixture of ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl4-piperidyl) -2-oxobutyrate (17 g), acetic acid (4.5 g) and ethanol (30 ml) at room temperature. Add from After 3 h stirring at room temperature the mixture is diluted with water (500 ml) and extracted with methylene chloride.

유기 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시부티레이트(11.5g)을 수득한다.The organic extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 1) to give ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-hydrate as a colorless oil. Obtain oxybutyrate (11.5 g).

Figure kpo00080
: 3430(OH); 1730,1690(C=0)
Figure kpo00080
: 3430 (OH); 1730,1690 (C = 0)

NMR(CDCl3-D2O)δ: 7.3(5H), 5.1(2H), 3.9∼4.4(5H), 2.5∼3.1(2H), 1.0∼2.0(12H)NMR (CDCl 3 -D 2 O) δ: 7.3 (5H), 5.1 (2H), 3.9-4.4 (5H), 2.5-3.1 (2H), 1.0-2.0 (12H)

[실시예 102]Example 102

에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시부티레이트(11.5g), 에틸아세테이트(200ml) 및 피리딘(12g)의 혼합물에 티오닐클로라이드(5ml)를 가하고 생성 혼합물을 교반하면서 1시간동안 환류시킨다.Thionylchloride (5 ml) is added to a mixture of ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-hydroxybutyrate (11.5 g), ethyl acetate (200 ml) and pyridine (12 g), resulting in The mixture is refluxed for 1 hour with stirring.

냉각시킨 후 혼합물을 물(500ml) 및 에틸아세테이트(100ml)로 희석한다. 유기층을 분리하여 0.1N 염산 및 물로 연속 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 활성탄으로 처리하고 진공 증발시켜 연황색 오일상의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로부티레이트(10.5g)을 수득한다.After cooling, the mixture is diluted with water (500 ml) and ethyl acetate (100 ml). The organic layer was separated, washed successively with 0.1 N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated charcoal and evaporated in vacuo to give ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2- in light yellow oil. Chlorobutyrate (10.5 g) is obtained.

Figure kpo00081
: 1740,1690(C=0)
Figure kpo00081
: 1740,1690 (C = 0)

[실시예 103]Example 103

에탄올(20ml)에 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로부티레이트(10.5g)를 용해시키고, 상온 및 대기압하 촉매로서 10% 팔라듐-탄소(5g, 50% 수분)를 사용하여 촉매 수소화한다. 수소의 흡수가 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 진공 농축하여 에틸 4-(4-피페리딜)부티레이트를 수득하고, 이를 에틸아세테이트(200ml) 및 물(100ml)의 혼합물에 용해시킨다. 용액에 중탄산나트륨(6g)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 교반한다. 벤질옥시카르보닐클로라이드(6ml)를 교반 혼합물에 적가하고, 실온에서 1.5 시간동안 교반을 계속한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 농축한다.Ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-chlorobutyrate (10.5 g) was dissolved in ethanol (20 ml) and 10% palladium-carbon (5 g, 50 as catalyst at room temperature and atmospheric pressure). Catalytic hydrogenation). After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to afford ethyl 4- (4-piperidyl) butyrate, which is dissolved in a mixture of ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml). Sodium bicarbonate (6 g) is added to the solution, and the resulting mixture is stirred at room temperature. Benzyloxycarbonylchloride (6 ml) is added dropwise to the stirring mixture and stirring is continued for 1.5 hours at room temperature. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo.

잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)부티레이트(5.3g)를 수득한다.The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) butyrate (5.3 g) as a colorless oil. .

Figure kpo00082
: 1730,1700(C=0)
Figure kpo00082
: 1730,1700 (C = 0)

[실시예 104]Example 104

에탄올(10ml)에 나트륨(0.48g)을 용해시키고, 에틸 4-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)부티레이트(5.3g) 및 디에틸옥살레이트(2.8g)을 가한다. 혼합물을 60∼70℃에서 30분간 감압하 증발시킨다. 냉각 시킨 후 물(300ml)를 갈색 잔류물에 가하고, 생성 혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출한다. 유기 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 유성 잔류물을 디메틸술폭시드(45ml), 물(5ml) 및 염화리튬(0.8g)의 혼합물에 용해시킨다. 생성 혼합물을 135∼140℃에서 1.5시간 및 140∼145℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물(500ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축하여 오일상의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소발레레이트(5g)를 수득한다.Sodium (0.48 g) is dissolved in ethanol (10 ml), and ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) butyrate (5.3 g) and diethyloxalate (2.8 g) are added. The mixture is evaporated under reduced pressure at 60-70 ° C. for 30 minutes. After cooling, water (300 ml) was added to the brown residue, the resulting mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (100 ml × 2). The organic extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in a mixture of dimethylsulfoxide (45 ml), water (5 ml) and lithium chloride (0.8 g). The resulting mixture is stirred at 135-140 ° C. for 1.5 hours and at 140-145 ° C. for 30 minutes. After cooling, the mixture is diluted with water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxovalerate (5 g) as an oil.

Figure kpo00083
: 1730,1700(C=0)
Figure kpo00083
: 1730,1700 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 361(M+)Mass spectrum (m / e): 361 (M + )

[실시예 105]Example 105

메틸렌클로라이드(400ml) 및 물(40ml)의 교반 혼합물에 벤질옥시카르보닐클로라이드(100g) 및 메틸렌클로라이드(100ml)에 녹인 3-4(피페리딜) 프로판올(84g) 및 트리에틸아민(65g)의 용액을 실온에서 45분간 적가한다. 적가 완료후 1시간동안 더 교반한다. 메틸렌클로라이드 층을 분리하여 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 유성 잔류물을 진공 증류시켜 저비점 물질(50∼60℃/5mmHg)을 제거한다. 황색 오일상의 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로판올(110g)을 수득한다.Of 3-4 (piperidyl) propanol (84 g) and triethylamine (65 g) dissolved in benzyloxycarbonyl chloride (100 g) and methylene chloride (100 ml) in a stirred mixture of methylene chloride (400 ml) and water (40 ml). The solution is added dropwise at room temperature for 45 minutes. After the addition is completed, the mixture is stirred for 1 hour. The methylene chloride layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oily residue is vacuum distilled to remove low boilers (50-60 ° C./5 mmHg). 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propanol (110 g) as a yellow oil is obtained.

Figure kpo00084
: 3400(OH); 1680(C=0)
Figure kpo00084
3400 (OH); 1680 (C = 0)

[실시예 106]Example 106

3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 프로판올(110g) 및 피리딘(500ml)의 차가운 혼합물에 토실클로라이드(100g)를 교반하면서 두시간동안 조금씩 가한다. 1시간동안 더 교반한 후 빙수(1ℓ)를 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물에 진한 염산을 빙욕 온도에서 적가하여 산성화하고 에틸아세테이트(1ℓ)로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 물로 연속 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다음 진공 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 무색 결정상의 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로필 p-톨루엔술포네이트(99g)을 수득한다.To a cold mixture of 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propanol (110 g) and pyridine (500 ml) is added in portions over two hours with stirring of tosyl chloride (100 g). After further stirring for 1 hour, ice water (1 L) is added dropwise to the mixture. To the resulting mixture, concentrated hydrochloric acid is added dropwise at an ice bath temperature to acidify and extracted with ethyl acetate (1 L). The extract is washed successively with dilute hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. The residue is crystallized with ethanol to give 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl p-toluenesulfonate (99 g) as colorless crystals.

융점 59∼60℃Melting Point 59 ~ 60 ℃

원소분석 C23H29NO5SElemental Analysis C 23 H 29 NO 5 S

계산치 : C; 64.01, H; 6.77, N; 3.25Calculated: C; 64.01, H; 6.77, N; 3.25

실측치 : C; 64.25, H; 6.78, N; 3.26Found: C; 64.25, H; 6.78, N; 3.26

[실시예 107]Example 107

에탄올(300ml)에 나트륨(5.8g)을 용해시키고, 디에틸말로네이트(40g) 및 3-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)프로필 p-톨루엔술포네이트(90.5g)을 가한다. 생성 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류하고 냉각시킨 후 물(1ℓ)로 희석하고, 에틸아세테이트(500ml)로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 오일상의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-에톡시카르보닐발레레이트를 수득한다. 이 오일을 에탄올(200ml)에 용해시킨 교반 용액에 물(200ml)에 녹인 수산화나트륨(34g) 용액을 적가한다.Sodium (5.8 g) was dissolved in ethanol (300 ml), and diethylmalonate (40 g) and 3- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) propyl p-toluenesulfonate (90.5 g) were added. do. The resulting mixture was refluxed for 2 hours with stirring, cooled, diluted with water (1 L) and extracted with ethyl acetate (500 ml). The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to afford ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-ethoxycarbonylvalerate in oil. To a stirred solution in which this oil was dissolved in ethanol (200 ml) was added dropwise a solution of sodium hydroxide (34 g) dissolved in water (200 ml).

적가 완료후 혼합물을 물(300ml)로 희석하고 물 및 석유에테르(1:1, 300ml)의 혼합물로 추출한다. 수층을 진한 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트(500ml)로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시켜 오일상의 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) -2-카르복시발레르산을 수득한다. 이 오일을 160℃~170℃에서 45분간 교반하면서 가열하여 오일상의 5-(1-벤질옥시카브보닐-4-피페리딜)발레르산(50g)을 수득한다.After completion of the dropwise addition, the mixture is diluted with water (300 ml) and extracted with a mixture of water and petroleum ether (1: 1, 300 ml). The aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (500 ml). The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-carboxyvaleric acid as an oil. The oil is heated with stirring at 160 ° C. to 170 ° C. for 45 minutes to give 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) valeric acid (50 g) as an oil.

Figure kpo00085
: 1730,1700(C=0)
Figure kpo00085
: 1730,1700 (C = 0)

[실시예 108]Example 108

5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)발레르산(54.8g), 중탄산나트륨(29g), 에틸요오다이드(21ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(150ml)의 혼합물을 70∼80℃에서 3시간동안 교반한다. 에틸요오다이드를 더 가한 후 90∼100℃에서 3시간 더 교반한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트(1ℓ)로 추출한다. 추출물을 물, 1N 염산 및 중탄산나트륨 용액으로 연속 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시켜 연황색 오일상의 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)발레레이트(58g)을 수득한다.A mixture of 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) valeric acid (54.8 g), sodium bicarbonate (29 g), ethyl iodide (21 ml) and N, N-dimethylformamide (150 ml) Stir at 70-80 ° C. for 3 hours. After further adding ethyl iodide, the mixture is further stirred at 90 to 100 ° C for 3 hours. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate (1 L). The extracts were washed successively with water, 1N hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated in vacuo to ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) valerate (58 g) in light yellow oil. To obtain.

Figure kpo00086
: 1730,1700(C=0)
Figure kpo00086
: 1730,1700 (C = 0)

NMR(CDCl3):7.3(5H), 5.1(2H), 3.9∼4.4(4H), 2.5∼3.1(2H), 2.1∼2.5(2H), 1.0∼1.9(14H)NMR (CDCl 3 ): 7.3 (5H), 5.1 (2H), 3.9-4.4 (4H), 2.5-3.1 (2H), 2.1-2.5 (2H), 1.0-1.9 (14H)

[실시예 109]Example 109

에탄올(50ml)에 나트륨(2.2g)을 용해시키고, 에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)발레레이트(30g) 및 디에틸옥살레이트(14g)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 및 60∼70℃에 30분간 감압하 증발 시킨다. 냉각시킨후, 물(500ml)을 갈색 잔류물에 가한다. 생성 혼합물을 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 오일을 수득한다.Sodium (2.2 g) is dissolved in ethanol (50 ml), and ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) valerate (30 g) and diethyloxalate (14 g) are added. The mixture is evaporated at 60 ° C. for 1 hour and at 60-70 ° C. under reduced pressure for 30 minutes. After cooling, water (500 ml) is added to the brown residue. The resulting mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give an oil.

이 오일을 디메틸술폭시드(150ml), 물(15ml) 및 염화리튬(5g)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 150∼155℃에 35분간 교반하고 냉각시킨 다음, 물(500ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 오일상의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트(26g)을 수득한다.This oil was dissolved in a mixture of dimethyl sulfoxide (150 ml), water (15 ml) and lithium chloride (5 g), the mixture was stirred at 150-155 ° C. for 35 minutes, cooled, diluted with water (500 ml) and ethyl Extract with acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxohexanoate (26 g) as an oil.

Figure kpo00087
: 1730,1690(C=0)
Figure kpo00087
: 1730,1690 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 375(M+)Mass spectrum (m / e): 375 (M + )

[실시예 110]Example 110

에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헥사노에이트(26g), 에탄올(40ml) 및 아세트산(6.2g)의 차거운 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(4.4g)를 교반하면서 가한다. 1시간 교반후 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 물(500ml)로 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트(16g)을 수득한다.Sodium cyanoborohydride (4.4) in a cold mixture of ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxohexanoate (26 g), ethanol (40 ml) and acetic acid (6.2 g) g) is added with stirring. After stirring for 1 hour the mixture is left at room temperature overnight, diluted with water (500 ml) and extracted with methylene chloride. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-hydroxyhexanoate as a colorless oil. (16 g) is obtained.

Figure kpo00088
: 3450(OH); 1730,1690(C=0)
Figure kpo00088
: 3450 (OH); 1730,1690 (C = 0)

[실시예 111]Example 111

에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-히드록시헥사노에이트(12.8g), 에틸아세테이트(120ml) 및 피리딘(13g)의 혼합물에 티오닐클로라이드(5.1ml)를 가한다. 혼합물을 교반하면서 45분간 환류한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물(500ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(200ml)로 추출한다. 추출물을 0.1N 염산 및 물로 연속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 농축한다. 유성 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 무색 오일상의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로헥사노에이트(10g)를 수득한다.Thionylchloride (5.1 ml) in a mixture of ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-hydroxyhexanoate (12.8 g), ethyl acetate (120 ml) and pyridine (13 g) Add. The mixture is refluxed for 45 minutes with stirring. After cooling, the mixture is diluted with water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The extract is washed successively with 0.1 N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue was chromatographed on silica gel (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-chlorohexanoate as a colorless oil (10 g). ).

Figure kpo00089
: 1740,1690(C=0)
Figure kpo00089
: 1740,1690 (C = 0)

[실시예 112]Example 112

에탄올(200ml)에 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-클로로헥사노에이트(10g)을 용해시키고, 상온에서 대기압하 10% 팔라듐-탄소(5g, 50% 수분)으로 촉매 수소화한다. 수소의 흡수가 중단된 후 촉매를 여거하고 여과액을 진공 증발시켜 에틸 6-(4-피페리딜)헥사노에이트를 수득한다. 이 에스테르를 물(100ml), 에틸아세테이트(200ml) 및 중탄산나트륨(10g)의 혼합물에 용해시킨다. 벤질옥시카르보닐클로라이드(7.2ml)를 실온에서 적가하고, 생성 혼혼합물을 밤새 교반한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일상의 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜) 헥사노에이트(7.7g)를 수득한다.Ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-chlorohexanoate (10 g) was dissolved in ethanol (200 ml), and 10% palladium-carbon (5 g, 50%) at atmospheric pressure at room temperature. Moisture). After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo to give ethyl 6- (4-piperidyl) hexanoate. This ester is dissolved in a mixture of water (100 ml), ethyl acetate (200 ml) and sodium bicarbonate (10 g). Benzyloxycarbonylchloride (7.2 ml) is added dropwise at room temperature and the resulting mixture is stirred overnight. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) hexanoate (7.7 g) as a colorless oil. do.

Figure kpo00090
: 1730,1690(C=0)
Figure kpo00090
: 1730,1690 (C = 0)

[실시예 113]Example 113

에탄올(20ml)에 나트륨(0.56g)을 용해시키고, 에틸 6-(1-벤질옥시카르보닐Sodium (0.56 g) was dissolved in ethanol (20 ml) and ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl

-4-피페리딜)헥사노에이트(7.3g) 및 디에틸옥살레이트(3.5g)을 가한다.4-piperidyl) hexanoate (7.3 g) and diethyloxalate (3.5 g) are added.

혼합물을 60∼70℃에서 20분 및 75℃에서 20분간 감압하 증발시킨다. 냉각시킨 후 물(100ml)를 갈색 잔류물에 가하고, 생성 혼합물을 염산으로 산성화한 다음 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 디메틸술폭시드(50ml), 물(5ml) 및 염화리튬(1.5g)의 혼합물에 용해시킨다.The mixture is evaporated under reduced pressure for 20 minutes at 60-70 ° C. and 20 minutes at 75 ° C. After cooling, water (100 ml) is added to the brown residue, the resulting mixture is acidified with hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give an oil. This oil is dissolved in a mixture of dimethyl sulfoxide (50 ml), water (5 ml) and lithium chloride (1.5 g).

혼합물을 140∼160℃에서 40분간 교반하고, 냉각시킨 후 물(300ml)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시켜 오일상의 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소헵타노에이트(6.5g)를 수득한다.The mixture is stirred for 40 minutes at 140-160 ° C., cooled, diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give ethyl 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxoheptanoate (6.5 g) as oil.

Figure kpo00091
: 1720,1690(C=0)
Figure kpo00091
: 1720,1690 (C = 0)

질량스펙트럼(m/e) : 389(M+)Mass spectrum (m / e): 389 (M + )

[실시예 114]Example 114

에틸 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)발레레이트(26.8g), 테트라히드로푸란(200ml; 및 소듐 보로하이드라이드(13.4g)의 교반 혼합물에 메탄올(40ml)을 70∼80℃에서 1.5시간 동안 적가한다. 적가완료후, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류한다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 물(300ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 1N 염산 및 물로 연속 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜 무색 오일상의 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜타놀(23g)을 수득한다.To a stirred mixture of ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) valerate (26.8 g), tetrahydrofuran (200 ml; and sodium borohydride (13.4 g) was added 70-70 ml of methanol (40 ml). Add dropwise at 1.5 ° C. at 80 ° C. After completion of dropwise addition, the mixture is refluxed with stirring for 2 h After evaporating the solvent, the residue is diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). Was washed successively with 1N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated in vacuo to give 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) pentanol (23 g) as a colorless oil.

Figure kpo00092
: 3400(OH), 1690(C=O)
Figure kpo00092
: 3400 (OH), 1690 (C = O)

NMR(CDCl3)δ:7.3(5H), 5.1(2H), 3.9∼4.4(4H), 3.5∼3.8(2H), 2.4∼3.0(3H), 1.0∼1.9(13H)NMR (CDCl 3 ) δ: 7.3 (5H), 5.1 (2H), 3.9-4.4 (4H), 3.5-3.8 (2H), 2.4-3.0 (3H), 1.0-1.9 (13H)

[실시예 115]Example 115

5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜타놀(18g) 및 피리딘(150ml)의 차거운 혼합물에 토실 클로라이드(14.6g)를 교반하면서 30분간 나누어서 가한다. 빙욕 온도에서 1시간 동안 더 교반한 후, 빙수(2ml)를 적가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트(500ml)에 용해시킨다. 이 용액을 2N 염산(500ml), 1N 염산(500ml×2), 중탄산나트륨 및 물로 연속 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 유성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=3:1∼2:1)로 정제하여 오일상의 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜틸 p-톨루엔 술포네이트를 수득한다.To a cold mixture of 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) pentanol (18 g) and pyridine (150 ml) is added to the mixture with tosyl chloride (14.6 g) for 30 minutes with stirring. After further stirring at the ice bath temperature for 1 hour, ice water (2 ml) is added dropwise and the resulting mixture is dissolved in ethyl acetate (500 ml). The solution is washed successively with 2N hydrochloric acid (500 ml), 1N hydrochloric acid (500 ml x 2), sodium bicarbonate and water. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1) to give 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) pentyl p-toluene sulfonate in oil phase. To obtain.

Figure kpo00093
: 1700(C=O)
Figure kpo00093
1700 (C = O)

[실시예 116]Example 116

에탄올(80ml)에 나트륨(0.95g)을 용해시키고, 디에틸 말로네이트(7.2g) 및 5-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)펜틸 p-톨루엔 술포네이트(13.7g)을 가한다. 혼합물을 교반하면서 2시간 환류한다. 나트륨(0.25g), 에탄올(25ml) 및 디에틸 말로네이트(1.8g)의 혼합물을 더 가한후, 2시간 동안 환류를 더 계속한다. 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 오일상의 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-에톡시카르보닐 헵타노에이트를 수득한다. 이 에스테르와 에탄올(30ml)의 혼합물에 물(50ml)에 녹인 수산화나트륨(6g)용액을 적가한다. 적가 완료 후, 혼합물을 물(150ml)로 희석하고, 에테르 및 석유 에테르(1:1, 150ml)의 혼합물로 추출한다. 수층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 유기 추출물을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 진공 증발시켜 오일상의 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-카르복시헵탄산을 수득한다. 이 산을 160∼165℃에서 교반하면서 1시간동안 가열한다. 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산: 에틸아세테이트=3:1∼1:1)로 정제하여 무색 오일상의 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵탄산(6.4g)을 수득한다.Sodium (0.95 g) was dissolved in ethanol (80 ml), and diethyl malonate (7.2 g) and 5- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) pentyl p-toluene sulfonate (13.7 g) were added. Add. The mixture is refluxed for 2 hours with stirring. A further mixture of sodium (0.25 g), ethanol (25 ml) and diethyl malonate (1.8 g) is added, followed by further reflux for 2 hours. After evaporation of ethanol, the residue is diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give ethyl 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-ethoxycarbonyl heptanoate in oil. To a mixture of this ester and ethanol (30 ml) was added dropwise a solution of sodium hydroxide (6 g) dissolved in water (50 ml). After completion of the dropwise addition, the mixture is diluted with water (150 ml) and extracted with a mixture of ether and petroleum ether (1: 1, 150 ml). The aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-carboxyheptanoic acid in oil form. This acid is heated for 1 hour with stirring at 160-165 ° C. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to give 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) heptanoic acid (6.4 as colorless oil). g) is obtained.

Figure kpo00094
: 1730,1710(C=O)
Figure kpo00094
: 1730,1710 (C = O)

[실시예 117]Example 117

7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵탄산(6.4g), 중탄산나트륨(3.1g), 에틸 요오다이드(8.6g) 및 N,N-디메틸 포름아미드(20ml)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 요오다이드(2.9g) 및 중탄산 나트륨(1g)을 더 가한후, 100℃에서 2.5시간 동안 계속 교반한다. 냉각시킨후, 혼합물을 물(200ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 물, 0.1N 염산 및 중탄산 나트륨 용액으로 연속 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜 오일상의 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵타노에이트(5g)을 수득한다.Of 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) heptanoic acid (6.4 g), sodium bicarbonate (3.1 g), ethyl iodide (8.6 g) and N, N-dimethyl formamide (20 ml) The mixture is stirred at 100 ° C. for 3 hours. Ethyl iodide (2.9 g) and sodium bicarbonate (1 g) are further added and stirring is continued at 100 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the mixture is diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract was washed successively with water, 0.1N hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated in vacuo to give ethyl 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) heptanoate in oil ( 5 g) is obtained.

Figure kpo00095
: 1730,1700(C=O)
Figure kpo00095
: 1730,1700 (C = O)

NMR(CDCl3)δ : 7.3(5H), 5.1(2H), 4.0∼4.3(4H), 2.5∼3.0(2H), 2.1∼2.4(3H), 1.0∼1.9(18H)NMR (CDCl 3 ) δ: 7.3 (5H), 5.1 (2H), 4.0 to 4.3 (4H), 2.5 to 3.0 (2H), 2.1 to 2.4 (3H), 1.0 to 1.9 (18H)

[실시예 118]Example 118

에탄올(30ml)에 나트륨(0.48g)을 용해시키고, 에틸 7-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)헵타노에이트(6.5g) 및 디에틸옥살레이트(3g)를 가한다. 혼합물을 60∼70℃에서 1시간동안 감압하 증발시킨다. 냉각시킨 후, 물(150ml)을 잔류물에 가한다. 혼합물을 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 디메틸 술폭시드(54ml), 물(6ml) 및 염화 리튬(1g)의 혼합물에 용해시킨다. 생성 용액을 140℃에서 1시간동안 교반하고, 냉각시킨 후, 물(150ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 추출물을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 증발시켜 오일상의 에틸 8-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-2-옥소옥타노에이트(6g)을 수득한다.Sodium (0.48 g) is dissolved in ethanol (30 ml), and ethyl 7- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) heptanoate (6.5 g) and diethyloxalate (3 g) are added. The mixture is evaporated under reduced pressure at 60-70 ° C. for 1 hour. After cooling, water (150 ml) is added to the residue. The mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in a mixture of dimethyl sulfoxide (54 ml), water (6 ml) and lithium chloride (1 g). The resulting solution is stirred at 140 ° C. for 1 hour, cooled, diluted with water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (300 ml). The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated in vacuo to give an oily ethyl 8- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -2-oxooctanoate (6 g).

Figure kpo00096
: 1730,1700(C=O)
Figure kpo00096
: 1730,1700 (C = O)

질량스펙트럼(m/e) : 403(M+)Mass spectrum (m / e): 403 (M + )

[실시예 119]Example 119

4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란)카르브 알데히드(13.2g), 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(44g) 및 톨루엔(200ml)의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축한 후 석유에테르(200ml)를 잔류물에 가한다. 생성된 침전물을 여거하고 여과액을 진공 농축한다. 유성 잔류물을 진공 증류로 정제하여 오일상의 에틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴레이트(17g)을 수득한다.A mixture of 4- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran) carbaldehyde (13.2 g), ethyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (44 g) and toluene (200 ml) was prepared at 100 ° C. Stir for 3 hours. The mixture is concentrated in vacuo and then petroleum ether (200 ml) is added to the residue. The resulting precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The oily residue is purified by vacuum distillation to give ethyl 3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylate (17 g) in oil phase.

bp 132∼134℃(16mmHg)bp 132 ~ 134 ℃ (16mmHg)

Figure kpo00097
: 1720(C=O), 1650(C=C)
Figure kpo00097
: 1720 (C = O), 1650 (C = C)

NMR(CDCl3)δ: 6.6∼7.1(5H), 5.6∼6.9(1H), 3.7∼4.4(4H), 3.2∼3.7(2H), 2.0∼2.7(3H), 1.1∼1.9(7H)NMR (CDCl 3 ) δ: 6.6 to 7.1 (5H), 5.6 to 6.9 (1H), 3.7 to 4.4 (4H), 3.2 to 3.7 (2H), 2.0 to 2.7 (3H), 1.1 to 1.9 (7H)

[실시예 120]Example 120

에탄올(200ml)에 에틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)아크릴레이트(17g)를 용해시키고, 실온에서 대기압하 10% 팔라듐-탄소(4g, 50% 수분)로 촉매 수소화한다. 수소의 흡수가 중단된 후, 촉매를 여거하고, 여과액을 진공 농축한다. 유성 잔류물을 진공 증류로 정제하여 오일상의 에틸 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로피오네이트(15g)을 수득한다.Ethyl 3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylate (17 g) was dissolved in ethanol (200 ml) and 10% palladium-carbon (4 g, 50) at atmospheric pressure at room temperature. Catalytic hydrogenation). After absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The oily residue is purified by vacuum distillation to yield ethyl 3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propionate (15 g) in oil.

bp 121∼123℃/16mmHgbp 121 to 123 ° C / 16mmHg

Figure kpo00098
: 1740(C=O)
Figure kpo00098
1740 (C = O)

NMR(CDCl3)δ: 3.7∼4.4(4H), 3.0∼3.7(2H), 2.1∼2.7(2H), 1.0∼1.9(10H)NMR (CDCl 3 ) δ: 3.7 to 4.4 (4H), 3.0 to 3.7 (2H), 2.1 to 2.7 (2H), 1.0 to 1.9 (10H)

[실시예 121]Example 121

메틸렌 클로라이드(200ml)에 옥살릴 클로라이드(10.2ml)를 교반 용해하고, 메틸렌 클로라이드(200ml)에 녹인 디메틸술폭시드(18.2ml)용액을 -65℃에서 10분간 적가한다. 10분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(100ml)에 녹인 4-티아닐 메탄올(14.1g) 용액을 10분간 적가하고, 혼합물을 -65℃에서 20분간 교반한다. 트리에틸아민(74ml)을 10분간 적가하고 생성 혼합물을 냉각한 15분간 교반한다. 냉욕을 제거한 후, 실온에서 10분간 교반을 계속하고, 3N 염산(215ml)을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 유기층을 분리하여 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증발시켜 연황색 오일상의 4-티아닐카르브알데히드(11g)를 수득한다.Oxalyl chloride (10.2 ml) was dissolved and dissolved in methylene chloride (200 ml), and a dimethyl sulfoxide (18.2 ml) solution dissolved in methylene chloride (200 ml) was added dropwise at -65 占 폚 for 10 minutes. After stirring for 10 minutes, a 4-thianyl methanol (14.1 g) solution dissolved in methylene chloride (100 ml) was added dropwise for 10 minutes, and the mixture was stirred at -65 占 폚 for 20 minutes. Triethylamine (74 ml) is added dropwise for 10 minutes and the resulting mixture is cooled and stirred for 15 minutes. After the cold bath was removed, stirring was continued for 10 minutes at room temperature, and 3N hydrochloric acid (215 ml) was added. The resulting mixture is stirred for another 1 hour at room temperature. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated in vacuo to yield 4-tianylcarbaldehyde (11 g) as light yellow oil.

Figure kpo00099
: 1730(C=O)
Figure kpo00099
1730 (C = O)

NMR(CDCl3)δ: 9.5(1H), 3.0∼4.5(1H), 2.5∼3.0(4H), 1.0∼2.5(4H)NMR (CDCl 3 ) δ: 9.5 (1H), 3.0-4.5 (1H), 2.5-3.0 (4H), 1.0-2.5 (4H)

[실시예 122]Example 122

4-티아닐카르브알데히드(11g),에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(32.3g) 및 톨루엔(200ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 석유 에테르(200ml)를 잔류물에 가하고, 생성된 침전물을 여거한다. 여과액을 진공 농축하여 유성잔류물을 수득하고, 이를 진공 증류하여 오일상의 에틸 3-(4-티아닐) 아크릴레이트(10.4g)를 수득한다.A mixture of 4-tianylcarbaldehyde (11 g), ethyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (32.3 g) and toluene (200 ml) is stirred at 100 ° C. for 4 hours. After removing the solvent, petroleum ether (200 ml) is added to the residue and the resulting precipitate is filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to give an oily residue, which was distilled in vacuo to give ethyl 3- (4-thianyl) acrylate (10.4 g) as an oil.

bp 155∼157℃(15mmHg)bp 155 to 157 ° C (15mmHg)

Figure kpo00100
: 1720(C=O), 1650(C=C)
Figure kpo00100
: 1720 (C = O), 1650 (C = C)

NMR(CDCl3)δ: 6.6∼7.1(1H), 5.6∼6.0(1H), 4.0∼4.4(2H), 2.6∼2.9(4H), 1.5∼2.4(5H), 1.2∼1.5(3H)NMR (CDCl 3 ) δ: 6.6 to 7.1 (1H), 5.6 to 6.0 (1H), 4.0 to 4.4 (2H), 2.6 to 2.9 (4H), 1.5 to 2.4 (5H), 1.2 to 1.5 (3H)

[실시예 123]Example 123

에탄올(150ml)에 에틸 3-(4-티아닐)아크릴레이트(10g)을 용해시키고, 대기압하 10% 팔라듐-탄소(9g, 50% 수분)로 수소화한다. 혼합물을 실온에서 20분 및 50℃에서 8시간동안 교반한 후, 촉매를 여거한다. 여과액에 10% 팔라듐-탄소(9g, 50% 수분)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 수소화한다. 촉매를 여거한 후, 여과액을 진공 증발시켜 오일상의 에틸 3-(4-티아닐)프로피오네이트(9.1g)를 수득한다.Ethyl 3- (4-thianyl) acrylate (10 g) is dissolved in ethanol (150 ml) and hydrogenated to 10% palladium-carbon (9 g, 50% moisture) at atmospheric pressure. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and at 50 ° C. for 8 hours, after which the catalyst is filtered off. 10% palladium-carbon (9 g, 50% moisture) is added to the filtrate and the mixture is hydrogenated at 50 ° C. for 1 hour. After filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated in vacuo to give ethyl 3- (4-thianyl) propionate (9.1 g) as an oil.

Figure kpo00101
: 1740(C=O)
Figure kpo00101
1740 (C = O)

NMR(CDCl3)δ: 3.9∼4.3(2H), 2.4∼2.8(4H), 1.8∼2.4(4H), 1.0∼1.8(8H)NMR (CDCl 3 ) δ: 3.9 to 4.3 (2H), 2.4 to 2.8 (4H), 1.8 to 2.4 (4H), 1.0 to 1.8 (8H)

[실험예 1]Experimental Example 1

본 발명의 화합물에 의한 앤지오텐신 I 전환 효소(ACE)의 억제실험Inhibition test of angiotensin I converting enzyme (ACE) by the compound of the present invention

[실험방법]Experimental Method

이 실험은 쿠쉬만 등이 제안한 방법을 변형하여 수행한다.(Biochemical Pharmacology, Vol.20, pp. 1637,1971), 즉, 기질로서 히푸릴-L-히스티딜-L-류신(HHL)을 사용하여, 본 발명의 화합물을 가할 때 ACE에 의해 제조되는 히푸르산의 양에 대한 억제 퍼센트로 ACE 억제 활성을 결정한다. 0.02내지 0.5% 디메틸술폭시드-100mM 보레이트-HCl 완충용액(pH 8.3, 300mM 염화나트륨 함유)에 용해된 본 발명의 화합물 용액을 100μl의 ACE(단백질 농도, 20mg/ml)및 100μl의 1.25mM HHL에 가한다. 이 실험에서, 시험용액과 농도가 같은 디메틸술폭시드 함유 보레이트-HCl 완충용액을 대조군으로 사용한다. 용액을 37℃에서 1시간동안 가온한 후, 150μl의 1N 염산을 용액에 가하여 반응을 종결시킨다. 0.8ml의 에틸아세테이트를 용액에 가한후, 11500rpm에서 2분간 원심분리한다. 0.5ml 분취량을 에틸아세테이트 층으로부터 분리하고, 질소기체 기류하 40℃ 이하의 온도에서 건조시킨다. 잔류물을 4.5ml의 증류수와 함께 철저히 혼합하고, 혼합물을 228mm 파장에서 색도검사 한다.This experiment is performed by modifying the method proposed by Kushman et al. (Biochemical Pharmacology, Vol. 20, pp. 1637,1971), i.e., using hypofuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) as substrate. Thus, the ACE inhibitory activity is determined by the percent inhibition relative to the amount of hypofuric acid produced by ACE when adding the compound of the present invention. Compound solutions of the invention dissolved in 0.02 to 0.5% dimethyl sulfoxide-100 mM borate-HCl buffer (pH 8.3, containing 300 mM sodium chloride) were added to 100 μl of ACE (protein concentration, 20 mg / ml) and 100 μl of 1.25 mM HHL. do. In this experiment, dimethyl sulfoxide-containing borate-HCl buffer at the same concentration as the test solution is used as a control. The solution is allowed to warm at 37 ° C. for 1 hour, then 150 μl of 1N hydrochloric acid is added to the solution to terminate the reaction. 0.8 ml of ethyl acetate was added to the solution, followed by centrifugation for 2 minutes at 11500 rpm. A 0.5 ml aliquot is separated from the ethyl acetate layer and dried at a temperature of 40 ° C. or less under a stream of nitrogen gas. The residue is mixed thoroughly with 4.5 ml of distilled water and the mixture is chromatographed at a wavelength of 228 mm.

[시험결과][Test result]

본 발명의 화합물에 의해 수득된 시험결과는 표 6에 나타낸다.The test results obtained with the compounds of the present invention are shown in Table 6.

[표 6]TABLE 6

Figure kpo00102
Figure kpo00102

Figure kpo00103
Figure kpo00103

[실험예 2]Experimental Example 2

앤지오텐신 Ⅰ의 고혈압 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과Effect of Compounds of the Invention on Hypertension Activity of Angiotensin I

[실험방법]Experimental Method

물과 먹이를 자유롭게 공급한 체중 250 내지 350g의 숫컷 쥐(Sprague-Dawley)를 실험동물로 사용한다. 이 쥐에 시험전날 펜토바비탈 소듐(50mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시킨 후, 혈압 측정용 폴리에틸렌 튜브로 대퇴동맥에 삽입하고, 앤지오텐신 Ⅰ 및 Ⅱ의 주사용 폴리에틸렌 튜브로 디퇴정맥에 삽입한 다음, 튜브를 고정시킨다.Male rats (Sprague-Dawley) of 250-350 g body weight freely supplied with water and food are used as experimental animals. The mice were intraperitoneally administered with pentobarbital sodium (50 mg / kg) the day before the test, and then inserted into the femoral artery with a polyethylene tube for blood pressure measurement and injected into the femoral vein with an angiotensin I or II polyethylene tube. Insert and secure the tube.

시험날, 대조군의 평균 혈압을 전기 헤모다이나모메타(일본 NEC-Sanei 제 MPU-0.5-290-0-Ⅲ 모델)로 측정하고, 폴리그래프(NEC-Sanei, Type 365 또는 니뽕고덴 TypeRM-45)로 기록한 후, 앤지오텐신 Ⅰ 및 앤지오텐신 Ⅱ를 각각 300mg/kg 및 100mg/kg의 양으로 대퇴정맥을 통해 주사하고 고혈압 활성을 측정한다. 본 발명의 화합물 10mg/kg을 수용액 또는 수용액 아라비아고무 현탁액으로 경구 투여하고, 투여후 20,60 및 120분 되었을 때 앤지오텐신 Ⅰ 및 Ⅱ를 반복주사하고 고혈압 반응을 추적한다. 앤지오텐신 Ⅰ의 고혈압 활성에 대한 억제 퍼센트를 계산할 때, 억제 퍼센트치는 앤지오텐신 Ⅱ의 고혈압 반응의 시간에 따른 변화를 기준으로 정정한다.On the test day, the average blood pressure of the control group was measured by an electric hemodynameta (model MPU-0.5-290-0-III manufactured by NEC-Sanei, Japan), and a polygraph (NEC-Sanei, Type 365 or Nippon Goden TypeRM-45). After recording, angiotensin I and angiotensin II are injected through the femoral vein in amounts of 300 mg / kg and 100 mg / kg, respectively, and hypertension activity is measured. 10 mg / kg of the compound of the present invention is orally administered in an aqueous solution or an aqueous gum arabic suspension, and repeated injections of angiotensin I and II at 20, 60 and 120 minutes after administration and the hypertension reaction is followed. In calculating the percentage inhibition of hypertensive activity of angiotensin I, the percent inhibition is corrected based on the change over time of the hypertensive response of angiotensin II.

[시험결과][Test result]

본 발명의 화합물에 의해 수득된 시험결과는 표 7에 나타낸다.The test results obtained with the compounds of the present invention are shown in Table 7.

[표 7]TABLE 7

Figure kpo00104
Figure kpo00104

[실험 3][Experiment 3]

앤지오텐신 Ⅰ의 고혈압 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과Effect of Compounds of the Invention on Hypertension Activity of Angiotensin I

[실험방법]Experimental Method

물 및 먹이를 자유롭게 공급한 체중 300 내지 400g의 숫컷쥐(Sprague-Dawley)를 실험동물로 사용한다. 시험전날 쥐에 펜토바비탈 소듐(50mg/kg)을 복강내 투여하여 마취한 후, 혈압 측정용 폴리에틸렌 튜브를 대퇴동맥에 삽입하고, 앤지오텐신Ⅰ 및 Ⅱ 주사용 폴리에틸렌튜브를 대퇴정맥에 삽입한 다음, 튜브를 고정 시킨다.Sprague-Dawley, 300-400 g in weight, freely supplied with water and food, is used as an experimental animal. The day before the test, the rat was intraperitoneally administered with pentobarbital sodium (50 mg / kg), and then a polyethylene tube for blood pressure measurement was inserted into the femoral artery, and angiotensin I and II injection polyethylene tubes were inserted into the femoral vein. Next, fix the tube.

시험날, 대조군의 평균혈압을 전기 헤모다이나모메타(일본 NEC-Sanei 제 MPU-0.5-290-0-Ⅲ모델)로 측정하고, 폴리그래프(NEC-Sanei, Type 365 또는 니뽕고덴 TypeRM-45)로 기록한 후, 앤진오텐신 Ⅰ 및 앤지오텐신 Ⅱ 각각 300mg/kg 및 100mg/kg을 대퇴정맥을 통해 주사하고 고혈압 활성을 측정한다.On the test day, the average blood pressure of the control group was measured by an electric hemodynameta (model MPU-0.5-290-0-III manufactured by NEC-Sanei, Japan), and a polygraph (NEC-Sanei, Type 365 or Nippon Goden TypeRM-45). After recording, 300 mg / kg and 100 mg / kg of angiotensin I and angiotensin II, respectively, are injected through the femoral vein and hypertension activity is measured.

본 발명의 화합물 300mg/kg을 염용액과 함께 정맥내 투여하고, 투여후, 5,10,30,60,90 및 120분 되었을 때 앤진오텐신 Ⅰ 및 Ⅱ를 다시주사하여 고혈압 반응을 추적한다. 앤지오텐신 Ⅰ의 고혈압 활성에 대한 억제 퍼센트를 계산하는데 있어 억제 퍼센트치는 앤지오텐신 Ⅱ에 의한 고혈압 반응의 시간에 따른 변화를 기준으로 정정한다.300 mg / kg of the compound of the present invention is administered intravenously with saline solution, and after 5, 10, 30, 60, 90 and 120 minutes of administration, re-injection of angin ortensin I and II to track the hypertension response. In calculating the percentage inhibition of hypertensive activity of angiotensin I, the percent inhibition is corrected based on the change over time of the hypertensive response by angiotensin II.

[시험결과][Test result]

본 발명의 화합물에 의해 수득된 시험결과를 표 8에 나타낸다.Table 8 shows the test results obtained with the compounds of the present invention.

[표 8]TABLE 8

Figure kpo00105
Figure kpo00105

[제제예][Example]

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 예를 들면 하기의 제제예에 의해 고혈압의 치료에 사용될 수 있다.Compound (I) of the present invention can be used for the treatment of hypertension, for example, by the following formulation example.

1. 정제1. Tablet

Figure kpo00106
Figure kpo00106

상기 성분(1) 및 (2) 및 17g의 (3)을 혼합하고, 7g의 성분(3)으로부터 제조된 페이스트와 함께 과립화한다. 5g의 성분(3) 및 성분(4)은 상기 과립에 가하고, 혼합물을 정제기로 압축하여 각각 10mg의 성분(1)을 함유한 직경 7mm의 1000정제를 제조한다.The components (1) and (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated with a paste prepared from 7 g of component (3). 5 g of ingredient (3) and ingredient (4) are added to the granules and the mixture is compressed with a tablet to produce 1000 tablets of 7 mm diameter each containing 10 mg of ingredient (1).

2. 캡슐2. Capsule

Figure kpo00107
Figure kpo00107

상기 성분들을 혼합하고 젤라틴 캡슐 3번(×일본 약전) 1000캡슐에 채워, 각각 10mg의 성분(1)을 함유한 1000 캡슐을 제조한다.The above ingredients are mixed and filled into 1000 capsules of Gelatin Capsule No. 3 (× Japanese Pharmacopoeia) to prepare 1000 capsules each containing 10 mg of Component (1).

3. 주사용액3. Injection solution

Figure kpo00108
Figure kpo00108

상기 성분들을 1000ml의 증류수에 용해시키고, 각 1ml의 용액을 함유하도록 1000 갈색앰풀에 채운다. 앰풀속의 공기를 질소기체로 대치하고, 앰풀을 밀봉한다. 전 제제단계를 살균 조건하에 수행한다.The components are dissolved in 1000 ml of distilled water and filled in 1000 brown ampoules to contain 1 ml of each solution. The air in the ampoule is replaced with nitrogen gas and the ampoule is sealed. The entire preparation step is carried out under sterile conditions.

4. 정제4. Tablet

Figure kpo00109
Figure kpo00109

상기 성분(1) 및 (2) 및 17g의 (3)을 혼합하고, 7g의 성분(3)으로부터 제조된 페이스트와 함께 과립화한다. 5g의 성분(3) 및 성분(4)를 상기 과립에 가하고, 혼합물을 정제기로 압축하여 각각 10mg의 성분(1)을 함유한 직경 7mm의 1000정제를 제조한다.The components (1) and (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated with a paste prepared from 7 g of component (3). 5 g of component (3) and component (4) are added to the granules and the mixture is compressed with a tablet to prepare 1000 tablets of 7 mm diameter each containing 10 mg of component (1).

5. 캡슐5. Capsule

Figure kpo00110
Figure kpo00110

상기 성분들을 혼합하고 젤라틴 캡슐 3번(×일본 약전) 1000캡슐에 채워 각각 10mg의 성분(1)을 함유한 1000캡슐을 제조한다.The above ingredients are mixed and filled into 1000 capsules of gelatin capsule No. 3 (× Japanese Pharmacopoeia) to prepare 1000 capsules each containing 10 mg of ingredient (1).

6. 주사용액6. Injection solution

Figure kpo00111
Figure kpo00111

상기 성분들을 1000ml의 증류수에 용해시키고, 각 1ml의 용액을 함유하도록 1000 갈색앰풀에 채운다. 앰풀속의 공기를 질소기체로 대치하고, 앰풀을 밀봉한다. 전 제제단계는 살균 조건하에 수행한다.The components are dissolved in 1000 ml of distilled water and filled in 1000 brown ampoules to contain 1 ml of each solution. The air in the ampoule is replaced with nitrogen gas and the ampoule is sealed. The entire preparation step is carried out under sterile conditions.

본 발명의 축합 7원 고리 화합물(Ⅰ)은 우수한 약학적 작용을 나타내므로, 약제로 사용된다.The condensed 7-membered ring compound (I) of the present invention exhibits excellent pharmaceutical action and is therefore used as a medicament.

Claims (54)

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원 조건하 축합 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the compound of formula (II) and a compound of formula (III) are condensed under reducing conditions.
Figure kpo00112
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00114
 [상기 식들중에서R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally substituted Lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m is 1 or 2] 제1항에 있어서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1∼4알킬 또는 C1∼4알콕시이거나, R1및R2가 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소; 임의 카르복시, C1∼4알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐-C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 C1∼4알킬; 또는 임의의 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 아미노, 니트로, 히드록시로 치환된 페닐-C1∼4알킬이고, R4은 수소; 히드록시, C1∼4알콕시, 메르캅토, C1∼4알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-C1∼4알킬아미노, C1∼5알카노일아미노, 벤즈아미도, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐아미노, C3∼8시클로알킬아미노 또는 임의의 C1∼4알킬, 아릴, 페닐-C1∼4알킬, 옥소, C1∼5알카노일, 벤조일, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 헤테로 지방족 고리에 의해 치환 또는 비치환된 C1∼16알킬; 임의의 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록시로 치환된 페닐-C1∼4알킬, C3∼8시클로알킬, -C1∼4알킬, 비시클로알킬-C1∼4알킬 또는 트리시클로알킬-C1∼4알킬이며, Y는 카르복시, C1∼4알콕시카르보닐, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 α-아미노산(카르복실기는 C1∼4알킬 또는 페닐-C1∼4알킬로 치환될 수 있다)에 의해 아미드화된 카르복실이고, CmH2m기는 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸리덴기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용할 수 있는 염이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene , R 3 is hydrogen; Any carboxy, C 1~4 alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl or phenyl -C 1~4 alkoxy C 1~4 alkyl substituted by carbonyl; Or phenyl-C 1-4 alkyl substituted with any halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, nitro, hydroxy, R 4 is hydrogen; Hydroxy, C 1~4 alkoxycarbonyl, mercapto, C 1~4 alkylthio, amino, mono- or di -C 1~4 alkyl amino, C 1~5 alkanoylamino, benz amido, phenyl -C 1~ 4 alkoxycarbonylamino, C 3-8 cycloalkylamino or any C 1-4 alkyl, aryl, phenyl-C 1-4 alkyl, oxo, C 1-5 alkanoyl, benzoyl, phenyl-C 1-4 alkoxy C 1-16 alkyl unsubstituted or substituted by a heteroaliphatic ring substituted with carbonyl or C 1-4 alkoxycarbonyl; Phenyl-C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl, bicycloalkyl substituted with any halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, nitro or hydroxy -C 1-4 alkyl or tricycloalkyl-C 1-4 alkyl, Y is carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonyl or α-amino acid (carboxyl group is C 1-4 and the carboxyl amidation by which may be substituted with alkyl or phenyl -C 1~4 alkyl), C m H 2m group is methylene, ethylene or general formula (ⅰ) compound or a pharmaceutically acceptable pharmaceutically representing an ethylidene The salt that can be the product. 제1항에 있어서, R1및R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 are hydrogen is a product. 제1항에 있어서, R3가 수소, C1∼4알킬 또는 페닐-C1∼4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl or phenyl-C 1-4 alkyl is a product. 제1항에 있어서, R4가 아미노, 모노- 또는 디-C1∼4알킬아미노, C1∼5알카노일아미노, 벤즈아미도, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐아미노, C3∼8시클로알킬아미노 또는 임의의 C1∼4알킬, 아릴, 페닐-C1∼4알킬, 옥소, C1∼5알카노일, 벤조일, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 헤테로 지방족 고리로 치환 또는 비치환된 C1∼16알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 4 is amino, mono- or di-C 1-4 alkylamino, C 1-5 alkanoylamino, benzamido, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonylamino, C 3-8 Cycloalkylamino or any C 1-4 alkyl, aryl, phenyl-C 1-4 alkyl, oxo, C 1-5 alkanoyl, benzoyl, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonyl or C 1-4 alkoxycarbonyl And a compound of formula (I) wherein the compound of formula (I) is unsubstituted or substituted C 1-16 alkyl with a heteroaliphatic ring. 제1항에 있어서, R4가 아미노-C1∼16알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is amino-C 1-16 alkyl is the product. 제1항에 있어서, R4가 아미노-C2∼9알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is amino-C 2-9 alkyl is the product. 제1항에 있어서, R4가 아미노-C4∼8알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is amino-C 4-8 alkyl is the product. 제1항에 있어서, R4가 아미노-C6∼8알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is amino-C 6-8 alkyl is the product. 제1항에 있어서, R4가 아미노헵틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is aminoheptyl is the product. 제1항에 있어서, R4가 임의의 C1∼4알킬, 아릴, 페닐-C1∼4알킬, 옥소, C1∼5알카노일, 벤조일, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 헤테로 지방족 고리로 치환된 C1∼16알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 4 is any C 1-4 alkyl, aryl, phenyl-C 1-4 alkyl, oxo, C 1-5 alkanoyl, benzoyl, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonyl or C 1 to 4 alkoxycarbonyl with a C 1~16 alkyl formula (ⅰ) of a compound is the product of a substituted aliphatic heterocyclic ring substituted with. 제1항에 있어서, R4가 임의의 C1∼4알킬, 아릴, 페닐-C1∼4알킬, 옥소, C1∼5알카노일, 벤조일, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 헤테로 지방족 고리로 치환된 C2∼9알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 4 is any C 1-4 alkyl, aryl, phenyl-C 1-4 alkyl, oxo, C 1-5 alkanoyl, benzoyl, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonyl or C 1 to 4 alkoxycarbonyl with a C 2~9 alkyl formula (ⅰ) of a compound is the product of a substituted aliphatic heterocyclic ring substituted with. 제1항에 있어서, R4가 임의의 C1∼4알킬, 아릴, 페닐-C1∼4알킬, 옥소, C1∼5알카노일, 벤조일, 페닐-C1∼4알콕시카르보닐 또는 C1∼4알콕시카르보닐로 치환된 헤테로 지방족 고리로 치환된 C2∼6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 4 is any C 1-4 alkyl, aryl, phenyl-C 1-4 alkyl, oxo, C 1-5 alkanoyl, benzoyl, phenyl-C 1-4 alkoxycarbonyl or C 1 to 4 alkoxycarbonyl with a C 2~6 alkyl formula (ⅰ) of a compound is the product of a substituted aliphatic heterocyclic ring substituted with. 제11항에 있어서, 헤테로 지방족 고리기가 고리 형성 원자로서 N,O 및 S 중 하나 이상의 원자를 함유하는 헤테로-모노- 또는 비- 지방족 고리인 방법.12. The method of claim 11, wherein the heteroaliphatic ring group is a hetero-mono- or non-aliphatic ring containing at least one atom of N, O and S as ring forming atoms. 제11항에 있어서, 헤테로 지방족 고리기가 고리 형성 원자로서 N,O 및 S 중 하나의 원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로 지방족 고리인 방법.12. The method of claim 11, wherein the heteroaliphatic ring group is a 4-8 membered heteroaliphatic ring containing one atom of N, O and S as ring forming atoms. 제1항에 있어서, R4가 헤테로 지방족 고리로 치환된 C2∼9알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is C 2-9 alkyl substituted with a heteroaliphatic ring is the product. 제1항에 있어서, R4가 헤테로 지방족 고리로 치환된 C2∼6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is C 2-6 alkyl substituted with a heteroaliphatic ring is the product. 제16항에 있어서, 헤테로 지방족 고리기가 피페리딜, 옥사닐 또는 티아닐인 방법The method of claim 16, wherein the heteroaliphatic ring group is piperidyl, oxanyl or thianyl 제16항에 있어서, 헤테로 지방족 고리기가 피페리딜인 방법The method of claim 16, wherein the heteroaliphatic ring group is piperidyl 제16항에 있어서, 헤테로 지방족 고리기가 4-피페리딜인 방법The method of claim 16, wherein the heteroaliphatic ring group is 4-piperidyl. 제1항에 있어서, R4가 (4-피페리딜)부틸인 방법.The method of claim 1, wherein R 4 is (4-piperidyl) butyl. 제1항에 있어서, Y가 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein Y is carboxyl is a product. 제1항에 있어서, CmH2m기가 메틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The process of claim 1 wherein the compound of formula (I) wherein the C m H 2m group is methylene is the product. 제1항에 있어서, R3가 수소, C1∼4알킬, 또는 임의의 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록시로 치환된 페닐-C1∼4알킬이고;R4가 수소, 임의의 히드록시, C1∼4알콕시, 메르캅토, C1∼4알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 1-피롤리디닐로 치환된 C1∼16알킬; 또는 임의의 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록시로 치환된 페닐-C1∼4알킬, C3∼8시클로알킬-C1∼4알킬, 비시클로알킬-C1∼4알킬 또는 트리시클로알킬-C1∼4알킬이며; CmH2m기가 메틸렌 또는 에틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 1, wherein, R 3 is hydrogen, C 1~4 alkyl, or any of halogen, C 1~4 alkyl, phenyl, -C 1~4 alkyl substituted with C 1~4 alkoxy, amino, nitro or hydroxy R 4 is hydrogen, any hydroxy, C 1-4 alkoxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, amino, mono- or di-alkylamino, morpholino, piperidino or 1-pyrroli C 1-16 alkyl substituted with diyl ; Or phenyl-C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, bicycloalkyl substituted with any halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, nitro or hydroxy -C 1-4 alkyl or tricycloalkyl-C 1-4 alkyl; The compound of formula (I) wherein the C m H 2m group is methylene or ethylene is the product. 제1항에 있어서, R1및R2가 수소이고, R3가 수소 또는 C1∼4알킬이며, R4가 페닐-C1∼4알킬, C3∼8시클로알킬-C1∼4알킬, 비시클로알킬-C1∼4알킬 또는 트리시클로알킬-C1∼4알킬이고, CmH2m기는 메틸렌기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of claim 1, wherein R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is hydrogen or C 1-4 alkyl, R 4 is phenyl-C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl Or a bicycloalkyl-C 1-4 alkyl or tricycloalkyl-C 1-4 alkyl, wherein the C m H 2m group is a methylene group. 제25항에 있어서, R4가 C3∼8시클로알킬-C1∼4알킬, 비시클로알킬-C1∼4알킬 또는 트리시클로알킬-C1∼4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The compound of formula (I) according to claim 25, wherein R 4 is C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, bicycloalkyl-C 1-4 alkyl or tricycloalkyl-C 1-4 alkyl The product. 제25항에 있어서, R4가 C3∼8시클로알킬-C1∼4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 25, wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl is a product. 제25항에 있어서, R4가 시클로헥실에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성물인 방법.The method of claim 25, wherein the compound of formula (I) wherein R 4 is cyclohexylethyl is a product. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈수 폐환 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, characterized in that the compound of formula (IV) is subjected to a dehydration ring closure reaction.
Figure kpo00115
Figure kpo00115
Figure kpo00116
Figure kpo00116
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2.] 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 가수분해 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by hydrolysis of a compound of formula (V):
Figure kpo00117
Figure kpo00117
Figure kpo00118
Figure kpo00118
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Z는 가수분해에 의해 제거할 수 있는 보호기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and Z is a protecting group that can be removed by hydrolysis.] 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 촉매적 환원 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by subjecting the compound of formula (V) to a catalytic reduction reaction.
Figure kpo00119
Figure kpo00119
Figure kpo00120
Figure kpo00120
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Z는 촉매적 환원에 의해 제거할 수 있는 보호기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and Z is a protecting group that can be removed by catalytic reduction.] 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가용매 분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by solvolysis of a compound of formula (VI):
Figure kpo00121
Figure kpo00121
Figure kpo00122
Figure kpo00122
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2.] 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (VII).
Figure kpo00123
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00124
Figure kpo00125
Figure kpo00125
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Wa는 할로겐 또는 일반식RaSO2-O-기(Ra는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and W a is a halogen or a general formula R a SO 2 -O- group (R a is lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl). 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the compound of formula (VII) is reacted with a compound of formula (VII).
Figure kpo00126
Figure kpo00126
Figure kpo00127
Figure kpo00127
Figure kpo00128
Figure kpo00128
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Wb는 할로겐 또는 일반식RbSO2-O-기(Rb는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and W b is a halogen or a general formula R b SO 2 -O- group (R b is lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl). 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ')의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa')의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, R4가 보호된 아미노알킬렌인 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is a protected aminoalkylene, characterized by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (VII ') to give a compound of formula (Ia') To a compound or a salt thereof.
Figure kpo00129
Figure kpo00129
Figure kpo00130
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Figure kpo00131
Figure kpo00131
Figure kpo00132
Figure kpo00132
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Wc는 할로겐 또는 일반식RgSO2-O-기(Rg는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다.)이며, Re및Rf중 하나는 수소이고, 다른 하나는 보호기이며 이 둘은 인접 질소 원자와 함께 고리화 되어 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성할 수 있고, A는 알킬렌이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, W c is a halogen or a general formula R g SO 2 -O- group (R g is lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl), one of R e and R f Is hydrogen, the other is a protecting group, both of which may be cyclized with adjacent nitrogen atoms to form a phthalimido or succinimido and A is alkylene.] 하기 일반식(Ⅰa')의 화합물을 탈보호반응시켜 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, R4가 아미노알킬렌인 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R 4 is aminoalkylene, wherein the compound of formula (Ia ') is deprotected to provide a compound of formula (Ib).
Figure kpo00133
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Figure kpo00134
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Figure kpo00135
Figure kpo00135
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, Re및Rf중 하나는 수소이고, 다른 하나는 보호기이며 이 둘은 인접질소 원자와 함께 고리화 되어 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성할 수 있고, A는 알킬렌이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, one of R e and R f is hydrogen, the other is a protecting group, and both can be cyclized with adjacent nitrogen atoms to form phthalimido or succinimido, and A is alkylene .] 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 및 알데히드 또는 케톤을 환원 조건하 축합 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, R4가 N-치환된 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Formula (I) wherein R 4 is N-substituted alkylene, characterized by condensation reaction of a compound of formula (Ib) and an aldehyde or ketone under reducing conditions to provide a compound of formula (Ia) Method for producing a compound or a salt thereof.
Figure kpo00136
Figure kpo00136
Figure kpo00137
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00138
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, A는 알킬렌이며, Rc및/또는Rb는 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, A is alkylene and R c and / or R b is lower alkyl or cycloalkyl. 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 활성화 유기산 유도체와 반응시켜Rc또는Rd, Rc및Rd모두가 아실인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, R4가 N-치환된 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is N-, characterized in that a compound of formula (Ib) is reacted with an activated organic acid derivative to provide a compound of formula (Ia) wherein R c or R d , R c and R d are all acyl A process for preparing a compound of formula (I) or a salt thereof that is substituted alkylene.
Figure kpo00139
Figure kpo00139
Figure kpo00140
Figure kpo00140
Figure kpo00141
Figure kpo00141
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, A는 알킬렌이며, Rc또는Rd, 또는Rc및Rd는 아실기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, A is alkylene and R c or R d , or R c and R d are acyl groups.] 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 하기 일반식(XII)의 화합물을 환원 조건하 축합 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기의 질소 원자는 알킬기에 결합되어 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.A compound of the following general formula (Ib) is condensed to react with a compound of the following general formula (XII) under reducing conditions so that R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the nitrogen atom of this heteroaliphatic ring group is bonded to an alkyl group A process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, which provides a compound of formula (I).
Figure kpo00142
Figure kpo00142
Figure kpo00143
Figure kpo00143
Figure kpo00144
Figure kpo00144
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, A는 알킬렌이며, X1는 고리 형성기이며 일반식
Figure kpo00145
의 기와 같은 헤테로 지방족 고리기를 나타낸다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, A is alkylene, X 1 is a ring former, and
Figure kpo00145
Heteroaliphatic ring groups such as 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 및 하기 일반식(XIII')의 화합물과 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기의 질소 원자는 알킬기에 결합되어 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Reacted with a compound of formula (Ib) and a compound of formula (XIII '), wherein R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the nitrogen atom of the heteroaliphatic ring group is bonded to an alkyl group A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, comprising the compound of formula (I).
Figure kpo00146
Figure kpo00146
Figure kpo00147
Figure kpo00147
Figure kpo00148
Figure kpo00148
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, A는 알킬렌이며, Wd는 할로겐 또는 일반식RhSO2-O-의 기(Rh는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다.)이며, X2는 고리 형성기이며 일반식
Figure kpo00149
의 기와 같은 헤테로 지방족 고리기를 나타낸다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m is 1 or 2, A is alkylene, and W d is Halogen or a group of the general formula R h S0 2 -O- (R h is lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl), X 2 is a ring-forming group and
Figure kpo00149
Heteroaliphatic ring groups such as R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 벤질이미노 또는 아실이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매 환원 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 비치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring the group heterocyclic aliphatic ring benzyl-butylimino or acyl already by reacting a compound represented by the general formula (Ⅰ) having a group reduction catalyst R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring is heteroaryl A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the aliphatic ring group provides a compound of formula (I) having an unsubstituted imino group.
Figure kpo00150
Figure kpo00150
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group that may be esterified or amidated, and m is 1 or 2.] R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 벤질이미노 또는 아실이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제거 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 비치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the heteroaliphatic ring group is reacted by removing a compound of general formula (I) having a benzylimino or acylimino group, and R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group. A cyclic group provides a compound of the general formula (I) having an unsubstituted imino group.
Figure kpo00151
Figure kpo00151
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group that may be esterified or amidated, and m is 1 or 2.] R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 벤질이미노 또는 아실이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가용매 분해 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 비치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring the group heterocyclic aliphatic ring benzyl-butylimino or acyl already to a compound represented by the general formula (Ⅰ) having a group reacting solvolysis R 4 is an alkyl group substituted with a heterocyclic aliphatic ring is A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the heteroaliphatic ring group provides a compound of formula (I) having an unsubstituted imino group.
Figure kpo00152
Figure kpo00152
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group that may be esterified or amidated, and m is 1 or 2.] R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 비치환 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(XⅣ)의 화합물과 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아실로 치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the heteroaliphatic ring group is reacted with a compound of the general formula (XIV) having a non-substituted imino group with a compound of the following general formula (XIV) in which R 4 is substituted with a heteroaliphatic ring group. A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, which is an alkyl group, and the heteroaliphatic ring group provides a compound of formula (I) having an imino group substituted with lower alkyl, aralkyl or acyl.
Figure kpo00153
Figure kpo00153
Figure kpo00154
Figure kpo00154
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R6는 저급 알킬, 아르알킬 또는 아실이며, We는 할로겐 또는 일반식RiSO2-O-기(Ri는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 p-톨릴이다)이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m is 1 or 2, and R 6 is lower alkyl, aralkyl or Acyl, and W e is a halogen or a general formula R i SO 2 -O- group (R i is lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or p-tolyl). R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리가 비치환 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 저급 알킬 알데히드 또는 아르알킬 알데히드를 환원 조건하 축합 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 저급 알킬 또는 아르알킬로 치환된 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the heteroaliphatic ring is condensed with a compound of the general formula (I) having an unsubstituted imino group and a lower alkyl aldehyde or an aralkyl aldehyde under reducing conditions, whereby R 4 is a heteroaliphatic ring. A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by providing a compound of formula (I) having an alkyl group substituted with a group and the heteroaliphatic ring group having an imino group substituted with lower alkyl or aralkyl.
Figure kpo00155
Figure kpo00155
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group that may be esterified or amidated, and m is 1 or 2.] R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 비치환 이미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(XⅤ)의 화합물과 반응시켜R4가 헤테로 지방족 고리기로 치환된 알킬기이며 이 헤테로 지방족 고리기는 아실 아미노기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 4 is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic ring group, and the heteroaliphatic ring group is reacted with a compound of the general formula (XV) having a non-substituted imino group with a compound of the following general formula (XV), where R 4 is substituted with a heteroaliphatic ring group. A method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein the compound is an alkyl group and the heteroaliphatic ring group provides a compound of formula (I) having an acyl amino group.
Figure kpo00156
Figure kpo00156
Figure kpo00157
Figure kpo00157
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 임의 치환된 알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R7은 아실이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is optionally substituted alkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m is 1 or 2, and R 7 is acyl.] R3가 저급 알킬이거나 Y가 저급 알콕시카르보닐이거나, R3는 저급 알킬이고, Y는 저급 알콕시카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시켜 R3가 수소이거나 Y가 카르복실이거나, R3는 수소이고 Y는 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Or a compound of formula (I) wherein R 3 is lower alkyl or Y is lower alkoxycarbonyl, R 3 is lower alkyl, Y is lower alkoxycarbonyl, and R 3 is hydrogen or Y is carboxyl, or R 3 is hydrogen and Y is carboxyl. A compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by providing a compound of formula (I).
Figure kpo00158
Figure kpo00158
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen or any Substituted lower alkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, and m is 1 or 2. ] R3가 저급 알킬이거나 Y가 저급 알콕시카르보닐이거나, R3는 저급 알킬이고, Y는 저급 알콕시카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제거 반응시켜 R3가 수소이거나 Y가 카르복실이거나, R3는 수소이고 Y는 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 3 is lower alkyl, or Y is lower alkoxycarbonyl, R 3 is lower alkyl, Y is lower alkoxycarbonyl is to remove the compound represented by the general formula (Ⅰ) reaction R 3 is hydrogen, or Y is a carboxylic Fifi or R 3 is hydrogen and Y is carboxyl. A compound of formula (I) or a salt thereof, characterized by providing a compound of formula (I).
Figure kpo00159
Figure kpo00159
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen or any Substituted lower alkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, and m is 1 or 2. ] R3가 벤질이거나, Y가 벤질옥시카르보닐이거나, R3는 벤질이고, Y는 벤질옥시카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매적 환원 반응시켜 R3가 수소이거나 Y가 카르복실이거나, R3는 수소이고, Y는 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 3 is or benzyl, Y is benzyloxy or carbonyl, R 3 is benzyl, Y is benzyloxycarbonyl the general formula (Ⅰ) compounds catalytic to the reduction reaction R 3 is hydrogen or a Y is carboxylic Fifi or And R 3 is hydrogen, Y is carboxyl, to provide a compound of formula (I) or a salt thereof.
Figure kpo00160
Figure kpo00160
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen or any Substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, and m is 1 or 2. ] R3가 수소이거나 Y가 카르복실이거나, R3가 수소이고, Y는 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화 반응시켜 R3가 저급 알킬이거나 Y가 저급 알콕시 카르보닐이거나, R3는 저급 알킬이고 Y는 알콕시카르보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Esterification of a compound of formula (I) wherein R 3 is hydrogen or Y is carboxyl, R 3 is hydrogen and Y is carboxyl, wherein R 3 is lower alkyl or Y is lower alkoxycarbonyl, or R 3 Is lower alkyl and Y is alkoxycarbonyl.
Figure kpo00161
Figure kpo00161
 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen or any Substituted lower alkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, and m is 1 or 2. ] Y가 카르복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 하기 일반식(XI)의 화합물을 축합 반응시켜 Y가 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Condensation reaction of a compound of formula (I) wherein Y is carboxyl and a compound of formula (XI) to provide a compound of formula (I) wherein Y is a carboxyl group that can be esterified or amidated Method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof.
Figure kpo00162
Figure kpo00162
Figure kpo00163
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 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R5는 저급 알콜잔기, 페닐-저급 알콜 잔기 또는 α-아미노산 잔기(그의 카르복실기는 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬에 의해 보호될 수 있다)이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and R 5 is a lower alcohol residue, a phenyl-lower alcohol residue or an α-amino acid residue whose carboxyl group may be protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl.] R5가 그의 카르복실기가 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬로 보호된 α-아미노산 잔기인 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 가수분해시켜 하기 일반식(Ⅰ＂)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.Wherein R 5 is hydrolyzed to a compound of formula (I ′) wherein the carboxyl group is an α-amino acid moiety protected with lower alkyl or phenyl lower alkyl, to provide a compound of formula (I ′) Process for the preparation of a compound of formula (I) or a salt thereof.
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 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R5'는 α-아미노산 잔기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and R 5 ' is an α-amino acid residue.] R5가 그의 카르복실기가 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬로 보호된 α-아미노산 잔기인 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 제거 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ＂)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 5 is a α-amino acid residue whose carboxyl group is protected with lower alkyl or phenyl lower alkyl to remove the compound of formula (I '), wherein the compound of formula (I') is provided. Process for the preparation of a compound of formula (I) or a salt thereof.
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Figure kpo00169
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 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R5'는 α-아미노산 잔기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and R 5 ' is an α-amino acid residue.] R5가 그의 카르복실기가 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬로 보호된 α-아미노산 잔기인 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 촉매적 환원 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ＂)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.R 5 is a catalytic reduction reaction of a compound of the general formula (I ′) wherein the carboxyl group is an α-amino acid residue whose lower alkyl or phenyl lower alkyl is protected to provide a compound of the general formula (I ′) Method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof.
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 [상기 식들 중에서, R1및R2는 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R1및R2는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌을 형성하며, R3는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 아르알킬이고, R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이며, Y는 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기이고, m은 1 또는 2이며, R5'는 α-아미노산 잔기이다.][Wherein R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or R 1 and R 2 together form tri- or tetramethylene, R 3 is hydrogen, optionally Substituted lower alkyl or optionally substituted aralkyl, R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted cycloalkylalkyl, Y is a carboxyl group which may be esterified or amidated, m Is 1 or 2, and R 5 ' is an α-amino acid residue.]
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