KR900006752B1 - Pyridazo (1,2-a)(1,2) diazepine derivatives - Google Patents

Abstract

Pyridazo[1,2-a [1,2!diazepine derivs. of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are prepd. by reacting a cpd. of formula (II) with a cpd. of formula (III). In the formulas, R1= alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxy or aralkoxy; R2 and R3 each = alkyl or aralkyl; R4 and R5 tegether represent oxo; X= -(CH2)n-' n= 0-2; R30 = alkyl or aralkyl; R10= alkyl, aralkyl, alkoxy-alkyl, acylamino-alkyl, alkoxy or aralkoxy; R20 =alkyl or aralkyl.

Description

피리다조[I, 2 - a] [1, 2]디아제핀 유도체Pyridazo [I, 2-a] [1, 2] diazepine derivatives

본 발명은 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 유도체, 그의 제조방법 및 그 유도체가 함유된 약제에 관한것이다.The present invention relates to pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine derivatives, methods for their preparation, and pharmaceuticals containing the derivatives.

본 발명은 다음 일반식( I )의 화합물인, 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다The present invention relates to pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are compounds of the general formula (I)

상기식에서, R¹은 하이드록시, 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알족시이고, R²및 R³은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이여, R⁴및 R⁵는 각각 수소이거나. 함께는 옥소를 나타내고, X는 산소원자 또는 - NR⁶- 그룹[여기서 R⁶은 수소, 알킬 또는 아르알킬이다] 또는 - (CH₂)n - 그룹[여기서 n은 0,1 또는 2이다]이다Wherein R ¹ is hydroxy, alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino- Alkyl, halo-alkyl, carboxy-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralioxy, R ² and R ³ are each hydrogen, alkyl or aralkyl, and R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen. Together represent oxo, X is an oxygen atom or a -NR ⁶ -group wherein R ⁶ is hydrogen, alkyl or aralkyl or-(CH ₂ ) n-group where n is 0, 1 or 2

일반식( 1 )의 화합물은 2개의 부제 탄소원자를 함유하며, R¹과 OR²가 다를때 1개의 키랄 인 원자를 함유한다. 본 발명의 범위에는 이들 화합물의 광학적으로 균일한 형태뿐아니라, 부분입체 이성체적 라세미체 및 상이한 부분입체 이성체적 라세미체의 혼합물도 포함된다The compound of formula (1) contains two subsidiary carbon atoms and one chiral phosphorus atom when R ¹ and OR ² are different. The scope of the present invention includes not only optically uniform forms of these compounds, but also mixtures of diastereomeric racemates and different diastereomeric racemates.

본 명세서에서 단독 또는 혼합되어 사용되는 "알킬·이란 용어는 C₁내지 C₈바람직하게는 C₁내지 C₄의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예를들면, 메틸, 에틸, 프토필, 이소프로필, 부틸,3급 부틸, 펜틸, 헥실 등)을 의미한다.As used herein, alone or in combination, the term "alkyl" is a C ₁ to C ₈ preferably C ₁ to C ₄ straight or branched chain alkyl group (e.g. methyl, ethyl, protopyl, isopropyl, butyl Tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.).

"아르알킬"이란 용어는 상기 정의된 알킬그룹에서 수소원자가 할로겐, 알킬, 압콕시, 트리플루오로에틸, 니토로, 아미노, 이미노알킬아미노 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체를 갖는 페닐 그룹 또는 치환체가 없는 페닐 그룹에 의해 치환된 것을 의미하며, 아르알킬 그룹의 예를들면 벤질, 펜에틸, 3 - 페닐프로필, 4 - 클로로벤질, 4 - 메톡시벤질, 있다.The term "aralkyl" refers to one or two or more substituents in the alkyl group defined above wherein the hydrogen atom is selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoroethyl, nitoro, amino, iminoalkylamino and the like. Substituted by a phenyl group having a substituent or a phenyl group without a substituent, examples of the aralkyl group is benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl.

"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

하이드록시 - 알킬 그룹의 예를들면, 하이드록시 에틸, 2 - 하이드록시에틸 등이 있다. 아미노 - 알킬 그룹의 예를들면, 아미노에틸, 2 - 아미노에틸등이있다. 모노알킬아미노-알킬그룹의 예를들면, 메틸아미노메틸, 2 - 메틸 아미노에틸 및 2 - 에틸아미노에틸이 있고, 디알킬아미노 - 알킬 그룹의 예를들면, 2 - 디베틸아미노에틸, 2 - 니에틸 아미노에틸 및 3 - 디메틸아이노프로필이 있다.Examples of hydroxy-alkyl groups include hydroxy ethyl, 2-hydroxyethyl and the like. Examples of amino-alkyl groups include aminoethyl, 2-aminoethyl and the like. Examples of monoalkylamino-alkyl groups are methylaminomethyl, 2-methyl aminoethyl and 2-ethylaminoethyl, and examples of dialkylamino-alkyl groups are 2-divetylaminoethyl, 2-ne Ethyl aminoethyl and 3-dimethylinopropyl.

아실아미노 - 알킬 그룹에 존재하는 아실 그룹은 예를들면, 포화 또는 불포화 지방족 카복실산, 환상 지방족 카복실산, 방향촉 카복실산, 아르지방촉 카복실산 또는 헤데토사이클릭 카복실산으로부터 유도될 수 있으며, 이들산의 예를들면 아세트산, 프로피온산, 부티린산, 발레린산, 사이클로포토판 카복실산, 사이클로펜탄 카복실산, 벤조산, p - 클로로벤조산, 페닐아세트산, 니고틴산 등이 있다.Acyl groups present in acylamino-alkyl groups can be derived, for example, from saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids, cyclic aliphatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids, arfatty carboxylic acids or hedetocyclic carboxylic acids, examples of these acids Examples include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, cyclophotopan carboxylic acid, cyclopentane carboxylic acid, benzoic acid, p-chlorobenzoic acid, phenylacetic acid, nigotinic acid, and the like.

"할로 - 알킬"이란 용어는 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미하며, 할로 - 알킬 그룹의 예를들면, 클로로에틸, 2 - 클로로에틸, 3 - 브로모프로필 등이 있다. 카복시 -알킬 그룹의 예에는 카복시메틸, 2 - 카복시에틸 등이 있다.The term "halo-alkyl" means an alkyl group having a halogen substituent, and examples of halo-alkyl groups include chloroethyl, 2-chloroethyl, 3-bromopropyl and the like. Examples of carboxy-alkyl groups include carboxymethyl, 2-carboxyethyl and the like.

단독 또는 알콕시카보닐과 같이 혼합되어 사용되는 "알콕시"란 용어는 상기에서 정의된 알킬 그룹이 산소원자에 의해 연결된 것을 의미한다. 알콕시 그룹의 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있다.The term "alkoxy" used alone or in admixture, such as alkoxycarbonyl, means that the alkyl group defined above is connected by an oxygen atom. Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.

알콕시카보닐아이노 - 알킬 그룹의 예를들면, 메톡시 카보닐아미노에틸, 2 - 에톡시카보닐아미노에틸, 3 - 에톡시 카보닐아미노프로필 등이 있다.Examples of alkoxycarbonylino-alkyl groups include methoxy carbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-ethoxy carbonylaminopropyl, and the like.

알콕시카보닐 - 알킬 그룹의 예를들면, 메톡시 카보닐에틸, 2 - 메톡시카보닐에틸,3 - 에톡시카브닐프로필 등이 있다.Examples of alkoxycarbonyl-alkyl groups include methoxy carbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 3-ethoxycarbonylpropyl, and the like.

"아르알콕시"란 용어는 상기에서 정의된 아르알킬 그룹이 산소원자에 의해 연결된 것을 의미한다. 아르알콕시의 예를들면 벤질옥시, 4 - 클로로벤질옥시, 2 - 페닐에톡시, 3 - 페닐프로폭시 등이 있다.The term "aralkoxy" means that the aralkyl group defined above is connected by an oxygen atom. Examples of aralkoxy include benzyloxy, 4-chlorobenzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy and the like.

일반식( I )의 산성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기성염을 형성한다. 이들 염의 예를들면, 압칼리금속염 (예를들면 나트륨 및 칼륨염), 압칼리 토금속염(예를들면 칼슘 및 마그네슘염), 압모늄염 및 유기아민염(예를들면, 디사이클로헥실아민염)이 있다.Acidic compounds of formula (I) form pharmaceutically acceptable basic salts. Examples of these salts include, for example, alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts), apali earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts), amonium salts and organic amine salts (e.g. dicyclohexylamine salts). There is this.

일반식( I )의 염기성 화합물은 약제학적으로 허용되는 산성염을 형성한다. 이를 염의 예를들면, 하이드로할라이드 (예를들면 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드 등), 설페이트, 포스페이트, 니트레이트 둥과 같은 무기산염 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 지트레이트, 살리실레이트, 에탄설포네이트, p - 톨루엔설포네이트 등과 같은 유기산염이 있다.The basic compound of formula (I) forms a pharmaceutically acceptable acid salt. These salts include, for example, hydrohalides (e.g. hydrobromide, hydrochloride, etc.), sulfates, phosphates, inorganic salts such as nitrates and acetates, maleates, fumarates, tartrates, zitrates, salicylates. Organic salts such as ethanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.

일반식( I )에서 바람직하게는 R¹은 하이드록시, 알킬, 아르알킬 또는 알콕시이고, R²는 수소이며, R³은수소이고, X는 산소원자 또는 - NH - 그룹 또는 - (CH₂)n -그룹 (여기서 n은 0 또는 1이다)이다. 상술한 바로부터, 특히 바람직한 일반식( I )의 화합물은 R1이 하이드륵시, 알킬, 아르알킴 또는 알콕시이고, R²가 수소이여, R³가 수소이고 X가 산소원자 또는 - NH - 그룹 또는 (CHz)n -그룹 (여기서, n은 0 또는1이다)인 화함물이다.In general formula (I), preferably R ¹ is hydroxy, alkyl, aralkyl or alkoxy, R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, X is an oxygen atom or-NH- group or-(CH ₂ ) n -group, where n is 0 or 1. From the foregoing, particularly preferred compounds of formula (I) are those in which R 1 is hydroxy, alkyl, aralkyl or alkoxy, R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen and X is an oxygen atom or —NH—group or Is a (CHz) n -group where n is 0 or 1.

특히 바람직한 일반식( I )의 화합물은 다음과 같다. 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노메틸 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 옥타하이드로 - 9(S) - [ (하이드록시 ) 메틸포스피닐]메틸 ]- 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a ][1, 2]디 아제핀 - 1(S) -카복실산, 옥타하이드로- 9(S) - 포스포노메틸 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) -카복실산, 9(S) - [[하이드록시(메톡시)포스비닐]메틸] -옥타하이드로- 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a ][1, 2]디 아제핀 - 1(S) -카복실산, 및 9(S) - [하 이 드록시 (4-페닐부틸)포스피닐]옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산Particularly preferred compounds of formula (I) are as follows. Octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, octahydro-9 (S)- [(Hydroxy) methylphosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, octahydro-9 ( S) -phosphono-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, octahydro-9 (S) -phosphono Methyl-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[hydroxy (methoxy) phosphvinyl ] Methyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, and 9 (S)-[hydroxy] 4-phenylbutyl) phosphinyl] octahydro-10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid

다른 흥미있는 일반식( I ) 화합물의 예를들면 다음과 같다.Examples of other interesting general formula (I) compounds are as follows.

메틸 - 9(S ) - 디메톡시포시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 옥타하이드로 - 9(S)-포스포노메틸 - 10 - 옥소- 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[[(에톡시)메틸포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 옥타하이드로 - 9(S)-디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디에톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 -6, 10 -디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S)-디에톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 -6, 10 -디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[[에톡시(3-페닐프러필)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S)-[[벤질옥시(펜에틸)포스비닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 -옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 3급 부틸 9(S) - (디벤질포스폰옥시) - 옥타하이드로 -6, 10 -디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 3급 부틸 9(S) - [벤질옥시(펜에틸)포스비닐옥시] - 옥타하이드로 -6, 10 -디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) - [(벤질옥시포스비닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 -옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 및 벤질 9(S)-[[(디벤질옥시포스비닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 -옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산Methyl-9 (S) -dimethoxyphosphoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate , Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl octahydro 9 (S) -phosphonomethyl-10 oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[[( Ethoxy) methylphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 ( S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl octahydro-9 (S ) -Dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S) -diethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10 Dioxo 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S) -diethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo- 6H-Pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[[ethoxy (3-phenylprofil) phosphinyl] methyl]- Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (phenethyl ) Phosvinyl) amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, tertiary butyl 9 (S)-( Dibenzylphosphonoxy) -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, tertiary butyl 9 (S )-[Benzyloxy (phenethyl) phosphvinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate , Benzyl 9 (S)-[(benzyloxyphosphvinyl) amino] -octa Hydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate and benzyl 9 (S)-[[(dibenzyloxyphosphvinyl) amino] -Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylic acid

또 다른 흥미있는 일반식( I ) 화합물의 예를들면 다음과 같다.Examples of other interesting general formula (I) compounds are as follows.

3급 부틸 9(S) - [벤질옥시 (4 - 페닐부틸)포스비닐옥시] -옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 9(S) - [하이드록시 (4 - 페닐부틸)포스비닐옥시] -옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 벤질 9(S) -[[벤질옥시(벤질)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) -[[벤질옥시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) -[[벤질옥시(4 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) -[[하이드록시(벤질)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[[하이드록시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[[하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 메틸 9(S) -[[에톡시(5 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[[에톡시(4 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[(에톡시)-(3 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[(에톡시)-(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) -[[에톡시(5 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[하이드록시(3 - 페닐프로틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[하이드록시(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 메틸 9(S) -[[에톡시-(펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) -[[하이드록시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 메틸 9(S) -[[에톡시-(펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) -[(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 에틸 9(S) -[[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) -[[(4 - 벤질옥시부틸)(하이드록시)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[[(4 - 하이드록시부틸)(하이드록시)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) -[[(4 - 아미노부틸)(에톡시)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) -[[(4 - 아미노부틸)(하이드록시)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 3급 부틸 옥타히이드로 - 9(S) -[[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 옥타히이드로 - 9(S) -[[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 , 옥타히이드로 - 9(S) -[[하이드록시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 , 9(S) -[[(4 - 아미노펜에틸)하이드록시포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 , 9(S) -[[(4 - 아미노펜에틸)하이드록시포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 및 옥타하이드로 - 9(S) -[[(하이드록시)[4 - (1 - 아미노에틸아미노)펜에틸]포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산.Tertiary butyl 9 (S)-[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphvinyloxy] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepines-1 ( S)-carboxylate 9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphvinyloxy]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine- 1 (S) -carboxylic acid, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (benzyl) phosphinyl] amino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylate, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-dioxo- 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[hydroxy (benzyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10- Dioxo-6H-P Polyzo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-di Oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octa Hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, methyl 9 (S)-[[ethoxy (5-phenylbutyl) ) Phosphinyl] amino] -octahydro-10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[[ Ethoxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate , Methyl 9 (S)-[(ethoxy)-(3-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[(ethoxy)-(pen Til) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[ Ethoxy (5-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S ) -Carboxylic acid, 9 (S)-[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] dia Zepin-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[hydroxy (phenethyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Diazepine-1 (S) -carboxylic acid, methyl 9 (S)-[[ethoxy- (phenethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2 a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[hydroxyl (Phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, methyl 9 (S) -[[Ethoxy- (phenethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, Methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S ) -Carboxylate, ethyl 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a ] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo- 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-hydroxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] octa Hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] Azepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10- Dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, tert-butyl octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrofen) Ethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S)-Carboxylic acid, with octahydro-9 (S)-[[hydroxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-aminophenethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-aminophenethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid and octahydro-9 (S)-[[(hydroxy) [4-(1-aminoethylamino) phenethyl] phosphinyl] methyl] -octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid.

본 발명 방법에 의해, 다음의 일반식( I )의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조한다 : (a) 다음 일반식( II )의 화합물을, 다음 일반식( lII )의 화합물과 반응지켜 다음 일반식( I )의 화합물을 제조하거나,By the process of the present invention, the following compounds of the general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are prepared: (a) Reaction of the compounds of the following general formula (II) with the compounds of the general formula (II) To prepare a compound of formula (I)

[상기식에서, R¹은 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시 이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, R⁴및 R⁵는 함께 옥소이고, X는 - (CH₂)n - 그룹이고, n은 0,1 또는 2이며, R³⁰은 알킬 또는아르알킬이고, Ha1은 할로겐 원자이며, R^l0은 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시 이고, R²⁰은 알킬 또는 아르알킬이다.[Wherein R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or alkoxy, R ² and R ³ is each alkyl or aralkyl, R ⁴ and R ⁵ together are oxo, X is — (CH ₂ ) n — group, n is 0,1 or 2, R ³⁰ is alkyl or aralkyl, Ha 1 is a halogen atom, R ¹⁰ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or alkoxy, R ²⁰ is alkyl or aralkyl.

(b) 다음 일반식( IV )의 화합물을 다음 일반식( V )의 화합물과 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 제조하거나,(b) reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) to prepare a compound of formula (I),

[상기식에서, R¹은 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, X는 산소원자 또는 - NR₆-그룹 (여기서 R⁶은 수소, 알킬 또는 아트알킬이다)이고, R⁴·, R⁵및R³⁰은 전술한 바와같고, Xl은 산소원자 또는 - NR₆- 그룹 (여기서 R⁶은 상술한 바와같다)이며, R¹⁰, R²⁰및 Hal은 상술한 바와같다][Wherein R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or alkoxy, R ² and R ³ is each alkyl or aralkyl, X is an oxygen atom or —NR ₆ -group where R ⁶ is hydrogen, alkyl or artalkyl, R ^4. , R ⁵ and R ³⁰ are as described above, X 1 is an oxygen atom or —NR ₆ — group where R ⁶ is as described above and R ¹⁰ , R ²⁰ and Hal are as described above]

(c) 다음 일반식( VI )의 화합물을 다음 일반식( Ⅶ )의 화합물과 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 제조하거나,(c) reacting a compound of formula (VI) with a compound of formula (VII) to produce a compound of formula (I),

[상기식에서, R²은 알킬 또는 아르알킬이고, R⁴및 R⁵는 함께 옥소이며, X는 - CH₂- 그룹이고, R^l, R³및 R²⁰은 상술한 바와 같고, R⁷은 알킬, 아르알킬 또는 트리알킬실릴이다].[Wherein R ² is alkyl or aralkyl, R ⁴ and R ⁵ together are oxo, X is —CH ₂ — group, R ¹ , R ³ and R ²⁰ are as described above and R ⁷ is alkyl , Aralkyl or trialkylsilyl.

(d) R1이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 알콕시 카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, R⁴및 R⁵는 함께 옥소인 일반식( I )의 화합물을 환원시켜서, R¹이알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디알킬 아미노 - 알킬, 알콕시 카브닐 아미노 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, R⁴및 R⁵은 각각 수소원자인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, ( e ) R¹이 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 수소, 알킬 또는 아르알킬이고/이거나, R³은 수소, 알킬 또는 아르알킬이며, 단 R^l이 하이드록시가 아닌 다른 그룹이고/이거나 적어도 R²와 R³중 하나가 수소가 아닌 다른 그룹인 일반식( I )의 화합물을 적절히 탈에스테르화시켜, R¹이 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²가 수소, 알킬 또는 아르알킬이고/이거나, R³가 수소, 알킬 또는 아르알킬이며, 단 R¹이 하이드록시이고/이거나 R²와 R³중 적여도 하나가 수소인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, (f) R¹이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 -알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬 아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시 카보닐 - 알킬, 알콕시 도는 아르알콕시이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, X는 - NH -그룹인 일반식( I )의 화합물을 알킬화 또는 아르알킬화시켜서, R¹이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미도 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시 카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²및 R³이 각각 알킬 또는 아르알킬이며, X는 - NR⁶¹-그룹(여기서 R⁶¹은 알킬 또는 아르알킬이다)인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나,(g) R¹이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬 아미 노 - 알킬, 디알킬아미도- 알킬, 알콕시카브닐아미노- 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 알킬 또는 아르알킬이며, R³은 수소인 일반식( I )의 화합물을 적절히 에스테르화시켜, R^l은 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디알킬아미노 - 알킬, 알콕시카보닐아미노 - 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 알킬 또는 아르알킬이며, R³은 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나,(h) R¹이 아릴옥시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 수소 또는 알킬인 일반식( I )의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 R¹은 하이드록시-알킬이고, R²및 R³은 각각수소 또는 알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, ( i ) R¹이 하이드록시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 할로겐화시켜 R¹은 할로-알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬또는 아르알킬인 일반식( l )의 화합물을 제조하거나, ( j ) Rl이 하이드록시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물중의 하이드록시 - 알킬 그룹을 아미노 - 알킬 또는 모노알킬아미노 - 알킬 그릅으로 전환시켜, R¹은 아미노-알킬 또는 모노알킬아미노-알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, ( k ) R¹이 할로-알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 암모니아 또는 모노알킬아민과 함께 반응시켜, R¹은 아미노 - 알킬또는 모노알킬아미노 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, ( I ) R¹이 아미도 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 아실화시켜, R¹은 아실아미노 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하거나, (m) R¹이 하이드록시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 산화시켜, R¹은 카복시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하고, (n) 필요에 따라, 일반식( I )의 화합물에 있어서, R¹중에 존재하는 니트로 - 치환된 페닐 그룹을 아미노 -치환된 페닐 그룹으로 환원시키고/시키거나,(o) 필요에 따라, 일반식( I )의 화합물에 있어서, R^l중에 존재하는 아미노 - 치환된 페닐 그룹을 트리알킬실릴할라이드의 존재하에 알킬 시아나이드와 반응시켜 이미노알킬아미노 그룹으로 전환시키고/시키거나,(p) 필요에 따라, 수득된 부분입체이성체적 라세미체의 혼합물을 부분입체이성체적 라세미체 또는 광학적으로 순수한 부분입체이성체로 분리시키고/시키거나,(q) 필요에 마라, 수득된 라세미체를 광학대장체로 분해시키고,(r) 필요에 따라, 수득된 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.(d) R1 is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, alkoxy carbonyl-alkyl, alkoxy Or aralkoxy, R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, and R ⁴ and R ⁵ together are oxo to reduce a compound of formula (I) wherein R ¹ dialkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl , Amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkyl amino-alkyl, alkoxy carbonyl amino-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy, R ² and R ³ are each alkyl or Aralkyl, R ⁴ and R ⁵ are each a hydrogen atom, to prepare a compound of formula (I), or (e) R ¹ is hydroxy, alkoxy or aralkoxy and R ² is hydrogen, alkyl or aralkyl Or R ³ is hydrogen, alkyl or aralkyl Provided that R ¹ is a hydroxy group, and / or at least one of R ² and R ³ is a group other than hydrogen, whereby R ¹ is hydroxy, Alkoxy or aralkoxy, R ² is hydrogen, alkyl or aralkyl, R ³ is hydrogen, alkyl or aralkyl, provided that R ¹ is hydroxy and / or at least one of R ² and R ³ is hydrogen To prepare a compound of formula (I) wherein (f) R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkyl amino-alkyl, dialkyl Amino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, halo-alkyl, carboxy-alkyl, alkoxy carbonyl-alkyl, alkoxy or alkoxy, R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, X is-NH-group Alkylation or Aral compounds of the general formula (I) Chemistry by, R ¹ is an alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino, amido-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxy-carbonyl-amino-alkyl, Halo-alkyl, carboxy-alkyl, alkoxy carbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy, R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, and X is an -NR ⁶¹ -group where R ⁶¹ is alkyl or aralkyl Or (g) R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkyl amino-alkyl, A dialkylamido-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, halo-alkyl, carboxy-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy, R ² is alkyl or aralkyl, R ³ is hydrogen By appropriately esterifying the compound of (I), R ¹ Alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxycarbonylamino-alkyl, halo-alkyl, carboxy-alkyl Or alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy, R ² is alkyl or aralkyl, R ³ is alkyl or aralkyl, or (h) R ¹ is aryloxy- alkyl, R ² and R ³ are each hydrogenation the hydrogen or alkyl, a compound of general formula (I) catalytically R ¹ is a hydroxy-alkyl, R ² and R ³ are of the general formula are each a hydrogen or alkyl ( Or (i) halogenating the compound of formula (I) wherein (i) R ¹ is hydroxy-alkyl and R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, respectively, and R ¹ is halo-alkyl, R ² and R ³ are the compounds of formula (l), each alkyl or aralkyl Or, (j) Rl is hydroxy-alkyl, R ² and R ³ is hydroxy in the compound of formula (I), each alkyl or aralkyl-amino-alkyl group, - alkyl, monoalkylamino-alkyl geureup To a compound of formula (I) wherein R ¹ is amino-alkyl or monoalkylamino-alkyl and R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, or (k) R ¹ is halo-alkyl And R ² and R ³ are alkyl or aralkyl, respectively, and the compound of formula (I) is reacted with ammonia or monoalkylamine, so that R ¹ is amino-alkyl or monoalkylamino-alkyl, and R ² and R ³ produces a compound of formula (I) wherein each is alkyl or aralkyl, or (I) a compound of formula (I) wherein R ¹ is amido-alkyl and R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, respectively a by acylation, R ¹ is acylamino-alkyl, R ² and R ³ are each alkyl addition Aralkyl of preparing a compound of formula (I), or, (m) R ¹ is hydroxy-alkyl, R ² and R ³ are oxidized to compounds of formula (I), each alkyl or aralkyl, R ¹ is a carboxy-in, R ¹ in the compounds of the alkyl, R ² and R ³ for each alkyl or aralkyl need alkyl preparing a compound of formula (I), and (n), the general formula (I) Reducing the nitro-substituted phenyl group present to the amino-substituted phenyl group, and / or (o) optionally, amino-substituted phenyl groups present in R ^{l for} the compound of formula (I). Is converted to an iminoalkylamino group by reaction with an alkyl cyanide in the presence of a trialkylsilyl halide, and / or (p) if necessary, the mixture of the diastereomeric racemates obtained is subjected to diastereomeric Semi- or optically pure diastereomers And / or (q) if necessary, decompose the racemate obtained into an optical colon and (r) convert the obtained compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary. How to let.

( a ) 방법에 따른 일반식( II )의 화합물과 일반식( III )화합물의 반응은, 불활성 유기용매의 존재 또는 부재하에서 - 수행할 수 있다. 불활성 유기용매 사용시, 적절한 용매의 예를들면, 벤젠, 롤루엔 등과 같은 탄화수소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드와 같은 아미드가 있다.The reaction of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) according to the method (a) can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent. When using an inert organic solvent, suitable solvents include, for example, hydrocarbons such as benzene, roluene, and the like, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chlorobenzene, and amides such as dimethylformamide.

편리하게, 반응을 승온, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도에서 수행한다. 어떤 경우에는 불활성가스본위기(예를들면 질소, 아르곤 등)에서 반응이 유리하게 수행될 수 있다. 일반식( II )의 화합물에서 Hal은 바람직하게는 브롬원자이다.Conveniently, the reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. In some cases, the reaction may advantageously be carried out in an inert gas atmosphere (eg nitrogen, argon, etc.). Hal in the compound of formula (II) is preferably a bromine atom.

( b ) 방법에 따른 일반식( IV )의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은, 공지의 방법으로 염기 및 불활성 유기용매의 존재하에 대략 실온에서 수행할 수 있다.The reaction of the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) according to the method (b) can be carried out by a known method at about room temperature in the presence of a base and an inert organic solvent.

예를들면, X¹이 산소원자인 일반식( IV )의 화합물이 사용될 때, 반응은 먼지, 사이클릭에테르(예를들면 테트라하이드로푸란)와 같은 불활성 유기용매중에서, 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드로 처리한 후, 동일 유기용매에 편리하게 용해된 일반식( V )의 화합물을 가함으로써 적절하게 수행할 수있다.For example, when a compound of formula (IV) wherein X ¹ is an oxygen atom is used, the reaction is carried out in an inert organic solvent such as dust, cyclic ether (eg tetrahydrofuran), alkali metal such as sodium hydride. After treatment with hydride, it can be suitably carried out by adding a compound of formula (V) which is conveniently dissolved in the same organic solvent.

또한, X¹이 -NR⁶-그룹인 일반식( IV )의 화합물이 사용될 때, 반응은 할로겐화 탄화수소(예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등)와 같은 불활성 유기용매중에서, 트리(지급알킬)아민 (예를들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)과 같은 3급 아민의 존재하에 적절하게 수행할 수 있다.In addition, when a compound of the general formula (IV) in which X ¹ is a -NR ⁶ -group is used, the reaction is carried out in an inert organic solvent such as a halogenated hydrocarbon (e.g., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.) It may be suitably carried out in the presence of a tertiary amine such as an amine (eg triethylamine, diisopropylethylamine, etc.).

( c )방법에 따른 일반식( VI )의 화합물과 일반식( VII )의 화합물의 반응은 불활성 유기용매의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다.The reaction of the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) according to the method (c) may be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent.

용매가 사용될때, 할로겐화 탄화수소(예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등) 또는 방향족탄화수소(예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)가 편리하게 사용될 수 있다.When a solvent is used, halogenated hydrocarbons (eg dichloromethane, chloroform, chlorobenzene, etc.) or aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene, etc.) may be conveniently used.

반응은 약 20℃ 내지 150℃에서 편리하게 수행된다. 반응은 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 가스 대기하에서 적절하게 수행된다.The reaction is conveniently carried out at about 20 ° C to 150 ° C. The reaction is suitably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, argon or the like.

R⁷이 트리알킬실릴(예를들면 트리메틸실릴)인 일반식( VII )의 화합물이 사용될매, 이 화합물들은 동일 반응기내에서 편리하게 형성된다. 어떤 경우에서는, 사용되는 반응조건에 따라, R³이 수소인 일반식( VI )의 화합물을 R⁷이 알킬 또는 아르알킬인 일반식( VII )의 화합물과 반응시켜, R³이 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 수득한다.Any compound of formula (VII) wherein R ⁷ is trialkylsilyl (eg trimethylsilyl) is used, which compounds are conveniently formed in the same reactor. In some cases, depending on the reaction conditions used, a compound of formula (VI) wherein R ³ is hydrogen is reacted with a compound of formula (VII) wherein R ⁷ is alkyl or aralkyl, so that R ³ is alkyl or aralkyl To obtain a compound of the general formula (I).

R¹이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디알킬 아미노 - 알킬, 알콕시 카보닐아미노 - 알킬, 알콕시 카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아트알콕시 이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, R⁴및 R⁵는 함께 옥소인 ( d )방법에 따른 일반식( I ) 화합물의 환원은 보란/테트라하이드로푸란, 보란/디 에 틸설파이드, 보란/N, N - 디에틸아닐린 등과 같은 보란의 착화합물을 사용하여 적절히 수행된다.R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkyl amino-alkyl, alkoxy carbonylamino-alkyl, alkoxy carbonyl-alkyl, alkoxy or art Reduction of the compound of general formula (I) according to the method (d) wherein alkoxy, R ² and R ³ are alkyl or aralkyl, and R ⁴ and R ⁵ together are oxo is borane / tetrahydrofuran, borane / die It is suitably carried out using complex compounds of borane such as tilsulfide, borane / N, N-diethylaniline and the like.

이 환원은 불활성 유기용매중 실온 또는 실온이하의 온도에서 예를들면, 테트라하이드로푸란 중에서 보란/테트라하이드로푸란 착화합물을 사용하여 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 편리하게 수행된다.This reduction is conveniently carried out at temperatures between about 0 ° C. and 20 ° C., using borane / tetrahydrofuran complex compounds, for example in tetrahydrofuran, at room temperature or below room temperature in an inert organic solvent.

R¹이 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²가 알킬 또는 아르알킬이고/이거나 R³은 알킬 또는 아트알킬인 ( e )방법에 따른 일반식( I ) 화합물의 탈 - 에스데르화는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, R¹이 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물은 편리하게 대략 실온에서 트리메틸실릴 브로마이드로 처리하여 R¹이 하이드록시이고, R²가 수소인 일반식( I )의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.De-esdelation of the compound of formula (I) according to the method (e) wherein R ¹ is alkoxy or alkoxy, R ² is alkyl or aralkyl and / or R ³ is alkyl or artalkyl is known per se. It can be done by the method. For example, compounds of formula (I) wherein R ¹ is alkoxy or aralkoxy and R ² is alkyl or aralkyl are conveniently treated with trimethylsilyl bromide at approximately room temperature so that R ¹ is hydroxy and R ² is It can be converted to the corresponding compound of formula (I) which is hydrogen.

또한, 예를들면 R¹이 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 편리하게 지방족 케톤(예를들면 아세톤, 2 - 부타논 등)과 같은 불활성 유기용매중 승온에서 예를들면 반응혼합물의 환류온도에서, 리튬 티오시아네이트로 처리하여 R¹이 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²는 수소인 일반식( I )의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.Also, for example, compounds of general formula (I) wherein R ¹ is alkoxy or aralkoxy and R ² is alkyl or aralkyl are conveniently used for inert organics such as aliphatic ketones (eg acetone, 2-butanone, etc.). Treatment with lithium thiocyanate at elevated temperature in the solvent, for example at the reflux temperature of the reaction mixture, can be converted to the corresponding compound of formula (I) wherein R ¹ is alkoxy or aralkoxy and R ² is hydrogen.

R³가 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I ) 화합물의 R³가 수소인 상응하는 일반식( I ) 화합물로의 전환은 예를들면, 염기로 처리하거나 또는, 알킬 그룹이 3급 부틸인 경우 산으로 처리하여 수행할 수 있다.The conversion of a compound of formula (I) wherein R ³ is alkyl or aralkyl to a corresponding compound of formula (I) wherein R ³ is hydrogen is treated, for example, with a base or when the alkyl group is tertiary butyl It can be done by treatment with acid.

사용되는 적절한 염기는, 알칼리금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 및 수산화암모늄이며, 처리는 약 실온 내지 반응혼합물의 비점, 유리하게는 대략 실온에서 수행할 수 있다.Suitable bases to be used are alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and ammonium hydroxide, and the treatment can be carried out at about room temperature to the boiling point of the reaction mixture, advantageously at about room temperature.

무수 트리플루오로아세트산이, R³가 3급 부틸인 일반식( I )의 화합물의 탈 - 에스테르화에 특히 적절한 산이며, 이 경우의 처리는 약 실온에서 편리하게 수행된다. R³가 아르알킬인 일반식( I )의 화합물을 또한,그 자체 공지된 방법으로 가수소분해하여, R³가 수소인 일반식( I )의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.Trifluoroacetic anhydride is an acid which is particularly suitable for the de-esterification of compounds of the general formula (I) in which R ³ is tertiary butyl, in which case the treatment is conveniently carried out at about room temperature. Compounds of formula (I) wherein R ³ is aralkyl may also be hydrolyzed by methods known per se to convert to the corresponding compounds of formula (I) wherein R ³ is hydrogen.

R¹이 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디 알킬아미노 - 알킬, 알콕시 카보닐아미노- 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시 카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬이며, X는 - NH - 그룹인 ( f )방법에 따른 일반식( l )의 화합물의 알킬화 또는 아르알킬와는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 일반식( I )의 화합물을 염기 존재하에서 적절한 알킬할라이드(예를들면 메틸 브로마이드, 에틸 클로라이드 등) 또는 적절한 아르알킬 할라이드(예를들면 벤질 브로마이드 등)와 반응시킬 수 있다.R ¹ is alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxy carbonylamino-alkyl, halo-alkyl, Of a compound of formula (l) according to the method (f) wherein carboxy-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy, R ² and R ³ are each alkyl or aralkyl, and X is-NH- group Alkylation or aralkyl can be carried out by methods known per se. For example, a compound of formula (I) may be reacted with a suitable alkyl halide (eg methyl bromide, ethyl chloride, etc.) or a suitable aralkyl halide (eg benzyl bromide, etc.) in the presence of a base.

(g)방법에 따른 에스테르화는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 에스테르화를 무기산(예를들면 염산 등)의 존재하에, 적절한 알콜(예를를면 메탄올, 에탄을, 벤질알콜 등) 또는 적절한 디아조알칸(예를들면 니아조메탄, 페닐니아조에탄 등)과 반응시켜 수행할 수 있다. 또한 3급 부틸에스테르의 추가의 형성방법은 황산 존재하에 이소부텐을 사용하여 에스테르화함으로써 가능하다.The esterification according to the method (g) can be carried out by a method known per se. For example, esterification may be carried out in the presence of an inorganic acid (e.g. hydrochloric acid), to an appropriate alcohol (e.g. And the like). Further formation of tertiary butyl esters is also possible by esterification with isobutene in the presence of sulfuric acid.

(h) 방법에 따른 촉매적 수소화 공정은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 팔라둠 촉매와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 불활성 유기용매(예를들면 에탄올과 같은 알칸올 등)중에서 편리하게 대략 실온 및 대기압에서 수행할 수 있다.The catalytic hydrogenation process according to method (h) can be carried out by a method known per se. For example, it can conveniently be carried out at approximately room temperature and atmospheric pressure in an inert organic solvent (such as an alkanol such as ethanol) in the presence of a noble metal catalyst such as a palladium catalyst.

(i) 방법에 따른 할로겐화는 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 예를들면, 할로겐화는 티오닐 할라이드(예를들면 티오닐 클로라이드 등) 및 인 할라이드(예를들면 삼염화인, 오염화인 등)등과 같은 적절한 할로겐화제로 처리함으로써 수행할 수 있다.The halogenation according to the method (i) may use a conventional method. For example, halogenation can be carried out by treatment with suitable halogenating agents such as thionyl halides (eg thionyl chloride, etc.) and phosphorus halides (eg phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.).

이와 달리, 할로겐화를 먼저 R¹이 하이드록시 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아릴인 일반식( I )의 화합물을 상응하는 알킬설포네이트(예를들면 메실레이트) 또는 아릴설포네이트(예를를면 토실레이트)로 전환시키고, 그후 약 0℃ 내지 100℃에서 아세톤중 알칼리금속 할라이드(예를들면 나트륨 플루오라이드, 나트륨 클로라이드, 리튬 클로라이드 등) 또는 피리딘 하이드로할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.Alternatively, halogenation is carried out first with compounds of the general formula (I) wherein R ¹ is hydroxy-alkyl and R ² and R ³ are alkyl or aryl, respectively, to the corresponding alkylsulfonates (eg mesylate) or arylsulfonates. (E.g., tosylate) and then reacted with alkali metal halides (e.g. sodium fluoride, sodium chloride, lithium chloride, etc.) or pyridine hydrohalide in acetone at about 0 ° C to 100 ° C. .

R¹이 하이드록시 - 알킬이고, R²및 R³는 각각 알킬 또는.아르알킬인 일반식( I )화합물중의 하이드록시그룹의 Q) 방법에 따른 아미노 - 알킬 또는 모노알킬아미노 - 알킬 그룹으로의 전환은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 상기 화합물을 먼저 상옹하는 알킬 - 설포네이트(예를들면 메실레이트) 또는 아릴설포네이트(예를들면 토실레이트)로 전환시킨 후, 암모니아 또는 적절한 모노알킬아민(예를들면 메틸아민, 에틸아민 등)과 반응시킨다.Is an amino-alkyl or monoalkylamino-alkyl group according to the method Q) of the hydroxy group in the compound of formula (I) wherein R ¹ is hydroxy-alkyl and R ² and R ³ are each alkyl or. The conversion of can be carried out by a method known per se. For example, the compound may first be converted to a warming alkyl-sulfonate (eg mesylate) or arylsulfonate (eg tosylate), followed by ammonia or a suitable monoalkylamine (eg methylamine, Ethylamine, etc.).

이와달리, 공지의 방법으로 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트를 알칼리 금속 아지드(예를들면 나트륨아지드)와 반응시킬 수 있다. 예를들면, 2 - 부타논과 같은 불활성 유기용매증 및 승온(예를들면 반응 혼합물의 환류온도)에서 상응하는 아지도 - 알킬 화합물을 수득한 후, 그 자체 공지된 방법으로 촉매적 수소화시켜 목적하는 아미노 - 알킬 화합물로 전환한다.Alternatively, the alkylsulfonate or arylsulfonate can be reacted with alkali metal azide (eg sodium azide) by known methods. For example, a corresponding azido-alkyl compound is obtained at an inert organic solvent such as 2 -butanone and at elevated temperature (e.g. reflux temperature of the reaction mixture), followed by catalytic hydrogenation in a manner known per se to the desired Convert to amino-alkyl compounds.

R¹이 할로 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알길인 일반식( I ) 화합룰의 (k)방법에 따른 암모니아 또는 모노알킬아민(예를들면 에틸아민, 에틸아민 등)과의 반응은 통상적인 방법, 예를들면, 불활성 유기용매중 적절한 산 - 결합제의 존재하에서 수행할 수 있다.Ammonia or monoalkylamines (e.g. ethylamine, ethylamine, etc.) according to method (k) of the general formula (I) compound, wherein R ¹ is halo-alkyl and R ² and R ³ are alkyl or aralkyl, respectively. The reaction with may be carried out in conventional manner, for example in the presence of a suitable acid-binder in an inert organic solvent.

R¹이 아미도 - 알킬이고, R²및 R³은 각각 알킬 또는 아르알킬인 일반식( I ) 화합물의 ( l )방법에 따른 아실화는 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 예를들면, 아실화는 적절한 아실 할라이드 (예를들면 아세틸 클로라이드와 같은 아실 클로라이드)를 사용하여, 적절한 산 - 결합제의 존재하에서 수행할 수 있다.Acylation according to the method (l) of the general formula (I) compound in which R ¹ is amido-alkyl and R ² and R ³ are alkyl or aralkyl, respectively, may be carried out using a conventional method. For example, acylation can be carried out in the presence of a suitable acid-binder, using an appropriate acyl halide (eg acyl chloride such as acetyl chloride).

(m) 방법에 따른 산화는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 알칼리금속 디크로메이트(예를들면 칼륨 디크로메이트 등)와 같은 적절한 산화제로 처리하여 수행한다.Oxidation according to the method (m) can be carried out by a method known per se. For example, by treatment with a suitable oxidizing agent such as alkali metal dichromate (eg potassium dichromate, etc.).

(n) 방법에 따른 니트로 - 치환된 페닐 그룹의 아미노 - 치환된 페닐 그룹으로의 환원은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다 예를들면, 불활성 유기용매(예를들면 메탄올, 에탄올 등과 같은 알칸올)중, 팔라듐촉매(예를들면 탄소상 - 팔라듐)와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 촉매 수소화한다.Reduction of the nitro-substituted phenyl group to the amino-substituted phenyl group according to the method (n) can be carried out by methods known per se, for example inert organic solvents (e.g. alkanes such as methanol, ethanol and the like). All hydrogen), catalytic hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst such as a palladium catalyst (e.g. on carbon-palladium).

(o) 방법에 따른 아미노 - 치환된 페닐 그룹의 이미노알킬아미노 그룹으로의 전환은 용매로서 작용하는 과량의 알킬 시아나이드(예를들면 아세토니트릴, 프로피오 니트릴 등)를 사용하여 편리하게 수행한다.(o) The conversion of amino-substituted phenyl groups to iminoalkylamino groups according to the method is conveniently carried out using excess alkyl cyanide (eg acetonitrile, propionitrile, etc.) acting as a solvent. .

트리알킬실릴 할라이드로서 트리에틸실릴 콜로라이드 등이 사용될 수 있으나, 바람직한 것으로는 트리메틸실릴 브로마이드이다. 반응은 약 실온에서 적절히 수행된다.Triethylsilyl collide and the like may be used as the trialkylsilyl halide, but trimethylsilyl bromide is preferred. The reaction is suitably carried out at about room temperature.

(p) 방법에 따른 부분입체이성체 혼합물로부터 부분입체이성체적 라세미체 또는 광학적으로 순수한 부본입체이성체의 분러는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 적절한 용매 시스템(예를들면 에틸 아세테이트/n - 헥산)을 사용하여 크로마토그라피(예를들면 실리카겔 상에서)에 의한 방법이다.The separation of diastereomeric racemates or optically pure diastereomers from the diastereomeric mixtures according to the method (p) can be carried out by methods known per se. For example, by chromatography (eg on silica gel) using a suitable solvent system (eg ethyl acetate / n-hexane).

(q) 방법에 따른 라세미체로부터 광학 대장체의 분해는 그 자체 공지된 방법으로 또한 수행할 수 있다. 예를들면, 필요에 따라 적절한 광학적으로 활성인 염기 또는 적절한 광학적으로 활성인 산으로 처리하고,수득된 광학적으로 활성인 염을 분리(예를들면 분별결정화)하여 필요에 따라, 통상적인 방법으로 이를 염으로부터 광학적으로 균일한 화합물을 유리시킨다. ·The resolution of the optical colon from the racemate according to the method (q) can also be carried out by a method known per se. For example, if necessary, treatment with a suitable optically active base or a suitable optically active acid, and the obtained optically active salts can be separated (e.g. fractional crystallization) and, if necessary, carried out in a conventional manner. The optically uniform compound is liberated from the salt. ·

(r) 방법에 따른 일반식( I )화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로의 전환은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 일반식( I )의 화합물이 산성인 경우, 알칼리금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(예를들면 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등), 수산화암모늄 또는 유기아민(예를들면 디사이클로헥실아민)과 같은 적절한 염기로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로전환시키며, 일반식( I )의 화합물이 염기성인 경우, 무기산(예를들면 하이드로브롬산, 염산 등과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산 등) 또는 유기산(예를들면 아세트산, 말레산, 푸마트산, 타르타트산, 시트르산, 살리실산, 에탄실폰산, p - 톨루엔설폰산 등)으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬수 있다.The conversion of the compound of general formula (I) to the pharmaceutically acceptable salt according to the method (r) can be carried out by a method known per se. For example, when the compound of formula (I) is acidic, alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), ammonium hydroxide or organic amines Treatment with a suitable base such as (eg dicyclohexylamine) to convert to a pharmaceutically acceptable salt, and when the compound of formula (I) is basic, an inorganic acid (eg hydrobromic acid, hydrochloric acid, etc.) Pharmaceutical by treating with halogenated acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acid (e.g. acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) It can be converted into an acceptable salt.

( a )방법에서 출발물질로 사용되는 n이 0인 일반식( II )의 화합물은 공지의 화합물이다.Compounds of the general formula (II) in which n is 0 used as the starting material in the method (a) are known compounds.

(a)방법에서 또한 출발물질로 사용되는 n이 1 또는 2인 일반식( II )의 화합물은 신규 화합물이다.Compounds of formula (II) wherein n is 1 or 2, which are also used as starting materials in the method (a), are novel compounds.

이들 화합물은 예를들면, 다음 일반식( Ⅷ )의 화합물을 다음 일반식( IX )의 화합물과 반응시켜, 다음 일반석( X )의 화합물을 수득하고, 이 화합물로부터 벤질 및 벤질옥시카보닐 그룹을 제거하여, 다음 일반식( M )의 화합물을 수득하며, 이 화합물의 산을 페환시켜, n이 1 또는 2이고, R³⁰이 아르알킬인 일반식( II )의 화합물이 요구될 경우, n이 1 또는 2이고, R³⁰이 알킬인 일반식( II )의 화합물을 랄 - 에스테르화하고, 생성되는 산을 에스테르화시켜 상응하는 아르알킬에스테르를 수득한다.These compounds are for example reacted with a compound of the following general formula (IX) with a compound of the following general formula (IX) to obtain a compound of the following general stone (X), from which benzyl and benzyloxycarbonyl groups Removal yields the compound of formula (M), and the acid of this compound is cyclized so that when compound of formula (II) where n is 1 or 2 and R ³⁰ is aralkyl is desired, The compound of formula (II) wherein 1 or 2 and R ³⁰ is alkyl is ral-esterified and the resulting acid is esterified to give the corresponding aralkylester.

상기식에서, R³¹은 알킬이고, Bz는 벤질이며, n 은 1 또는 2이다.In which R is³¹Is alkyl, Bz is benzyl, n Is 1 or 2.

일반식( Ⅷ )의 화합물과 일반식( IX )의 화합물의 반응은 통상적인 방법 예를들면, 불활성 유기용매(예를들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서 염기(예를들면, 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리 급속 중탄산염)의 존재하에 적절하게 약 실온에서 수행할 수 있다.The reaction of a compound of formula (VII) with a compound of formula (IX) is carried out in a conventional manner, for example, in an inert organic solvent (e.g., halogenated hydrocarbons such as dichloromethane), for example alkalis such as sodium carbonate. In the presence of metal carbonates or alkali rapid bicarbonates such as sodium bicarbonate).

일반식( X )의 화합물로부터 벤질 및 벤질옥시카브닐 그룹의 제거는 일반적으로 공지의 방법 예를들면, 귀금속 촉매(예를들면 탄소상-팔라듐) 존재하에 수소를 사용하거나 또는 R³⁰가 3급 부틸이 아닌 경우 빙초산중에서 브롬화수소를 사용하여 수행할 수 있다.Removal of benzyl and benzyloxycarbyl groups from compounds of general formula (X) is generally carried out using hydrogen or in the presence of known methods such as noble metal catalysts (eg palladium on carbon) or R ³⁰ is tertiary. If it is not butyl, it can be carried out using hydrogen bromide in glacial acetic acid.

일반석(XI )의 화합물의 산의 폐환은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 방법은 일반식(XI)의 산을 5할로겐화인(예를들면 5염화인 등) 또는 티오닐 할라이드(예를들면 티오닐 클로라이드 동)와같은 적절한 할로겐화제를 사용하여 공지 방법으로 처리하여, 상응하는 산할라이드(예를들면 산 클로라이드)로 전환시키고, 동시에 n가 1 또는 2이고, R³⁰은 알킬인 일반식( II )의 화합물로 페환시킨다.The ring closure of the acid of the compound of Economy (XI) can be carried out by a method known per se. A preferred method is to treat the acid of general formula (XI) by known methods using an appropriate halogenating agent such as phosphorus pentahalide (e.g. phosphorus pentachloride) or thionyl halide (e.g. thionyl chloride copper), Conversion to the corresponding acid halide (e. G. Acid chloride) and at the same time ringing with a compound of formula (II) wherein n is 1 or 2 and R ³⁰ is alkyl.

n이 1 또는 2이고, R³⁰은 알킬인 일반식( II)의 화합물을 탈-에스데르화하여 상응하는 산 즉, R³⁰이 수소인 상용하는 일반식( II )의 화합물을 수득하는 것은, 예를들면 염기처리하거나 또는, 알킬 그룹이 3급 부틸인 경우는 산치리하여 수행할 수 있다.De-estering the compound of formula (II) wherein n is 1 or 2 and R ³⁰ is alkyl to obtain the corresponding acid, i.e. a compound of formula (II) wherein R ³⁰ is hydrogen, For example, it may be carried out by base treatment, or when the alkyl group is tertiary butyl.

사용되는 적절한 염기는 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 및 수산화암모늄이고, 처리는 약 실온 내지 반응 혼합물의 비점, 유리하게는 약 실온에서 수행할 수 있다.Suitable bases to be used are alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and ammonium hydroxide, and the treatment can be carried out at about room temperature to the boiling point of the reaction mixture, advantageously at about room temperature.

R³⁰가 3급 부틸인 일반식( Il ) 화합물의 탈 - 에스테르화를 위해, 무수 트리플루오로 아세트산이 특히 적절한 산이며, 이 산처리의 경우 약 실온에서 유리하게 수행된다.For the de-esterification of compounds of formula (Il) in which R ³⁰ is tertiary butyl, trifluoro acetic anhydride is a particularly suitable acid, which is advantageously carried out at about room temperature for this acid treatment.

이렇게 수득된 산의 에스데르화는 그 자체 공지된 방법 예를들면, 무기산(예를들면 염산 등)의 존재하에서 적절한 알콜(예를를면 벤질알클 등) 또는 적절한 디아조알칸(예를들면 페닐디아조메탄 등)과 함께 반응시켜 수행할 수 있다.The esterification of the acid thus obtained can be carried out in a manner known per se, for example in the presence of an inorganic acid (e.g. hydrochloric acid) or a suitable alcohol (e.g. benzylalc etc.) or a suitable diazoalkane (e.g. And methane).

n가1인 일반식( II )의 화합물은 예를들면, 상기의 일반식( Ⅷ ) 화합물로부터 벤질옥시카보닐 그룹을 분리하고, 생성되는 다음 일반식( Ⅷ )의 화합물을 무수 α- 메틸렌 - 글루타르산과 반응시켜, 수득되는 다음 일반식( Ⅷ )의 화합물을 폐환하고, 생성되는 다음 일반식(VIa)의 화합물중의 3급 부틸 그룹 R³¹을 다른 알킬 그룹으로 치환하고, R³¹이 3급 부틸이 아닌 다른 알킬인 일반식( VIa )의 화합물을 할로겐화 수소로 처리하며, R³⁰3급 부틸 또는 아르알킬인 일반식( II )의 화합물이 요구될 경우, R³⁰3급 부틸이 아닌 다른 알킬이고, n이 1인 일반식( II )의 생성되는 화합물을 탈 - 에스테르화하여 수득된 산을 에스테르화시켜 상응하는 3급 부틸 또는 아르알킬 에스테트를 수득한다.The compound of general formula (II) whose n is 1 separates the benzyloxycarbonyl group from the said general formula (iii), for example, and produces | generates the following compound of general formula (iii) anhydrous alpha-methylene- By reacting with glutaric acid, the compound of the following general formula (IV) obtained is closed, the tertiary butyl group R ³¹ in the resulting compound of the general formula (VIa) is substituted with another alkyl group, and R ³¹ is 3 Compounds of formula (VIa), which are alkyls other than tertiary butyl, are treated with hydrogen halide, and if compounds of formula (II) which are R ³⁰ tertiary butyl or aralkyl are required, other than R ³⁰ tertiary butyl De-esterification of the resulting compound of general formula (II) wherein alkyl is n is 1 gives esterification of the acid obtained to give the corresponding tertiary butyl or aralkyl esters.

상기식에서, R^3l은 상술한 의미를 갖는다.In the above formula, R ^3l has the meaning described above.

일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 벤질옥시카보닐 그룹의 분리는 공지의 방법 예를들면, 귀금속 촉매(예를들면 탄소상 - 팔라듐)와 같은 촉매의 존재 및 불활성 유기용매(예를들면 메탄올과 같은 알칸올 등) 중에서 수소를 사용하여 수행할 수 있다.Separation of benzyloxycarbonyl groups from compounds of the general formula can be accomplished by known methods such as the presence of catalysts such as noble metal catalysts (eg palladium on carbon) and inert organic solvents such as methanol. Alkanol and the like).

이렇게 수득된 일반식(XII)의 화합물을 무수 α- 메틸렌 - 글루타르산과 반응시켜 일반식(XIII) 화합물을 수득하는 것은 할로겐화 탄화수소(예를들면 디클로로메탄 등) 또는 에테르(예를들면 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)와 같은 불활성 유기용매 중에서 약 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 실온에서 펀리하게 수행할 수 있다.Reaction of the compound of general formula (XII) thus obtained with anhydrous α-methylene-glutaric acid to obtain a general formula (XIII) compound is carried out by halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane, etc.) or ethers (e.g. dioxane, In an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, etc.) at about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at room temperature.

일반식(XIII) 화합물의 페환은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 폐환 방법은 일반식(XII)의 화합물을 공지의 방법으로 5할로겐화인(예를들면 5염화인) 또는 티오닐 할라이드(예를들면 티오닐 클로라이드)와 같은 적절한 할로겐화제로 처리하여 상응하는 산 할라이드(예를들면 산 클로라이드)로 전환시킴과 동시에 폐환하여 일반식(VIa)의 화합물을 수득한다.The ring ring of the compound of formula (XIII) can be carried out by a method known per se. Preferred ring closure methods are those in which known compounds of formula (XII) are treated in a known manner with a suitable halogenating agent such as phosphorus pentahalide (e.g. phosphorus pentachloride) or thionyl halide (e.g. thionyl chloride) to give the corresponding acid halide. Conversion to (e.g., acid chloride) and ring closure at the same time yields a compound of formula (VIa).

일반식(VIa)의 폐환 생성물중 R³¹가 3급 부틸인 경우는, 수소 할라이드로 처리하기 전에 다른 알킬 그룹으로 치환시킨다. 이 치환은 무수 트리플루오트아세트산으로 처리하여 유리산을 만들고, 그후 에스테르화하여 3급 부틸 에스테르가 아닌 다른 암킴 에스테르를 수득하는 것이다.If R ³¹ is tertiary butyl in the ring closure product of formula (VIa), it is substituted with another alkyl group before treatment with hydrogen halide. This substitution is done with trifluoroacetic anhydride to make the free acid, which is then esterified to give an amkim ester other than the tertiary butyl ester.

이렇게 수득된 R³¹가 3급 부틸이 아닌 일반식(VIa)의 화합물을, 그후 할로겐화수소로 처리하여 n이 1이고, R³⁰이 3급 부틸이 아닌 일반식( II )의 화합물을 수득한다. 브롬화 수소가 바람직한 할로겐화 수소이다. 처리는 바람직하게 실온에서, 할로겐화 탄화수소(예를들면 디클로로베탄 등)와 같은 불활성 유기용매 중에서 수행된다.Thus obtained compound of formula (VIa) wherein R ³¹ is not tertiary butyl is then treated with hydrogen halide to obtain a compound of formula (II) wherein n is 1 and R ³⁰ is not tertiary butyl. Hydrogen bromide is the preferred hydrogen halide. The treatment is preferably carried out at room temperature in an inert organic solvent such as halogenated hydrocarbons (eg dichlorobetane and the like).

n이 1이고, R³⁰이 3급 부틸이 아닌 일반식( II ) 화합물의 탈-에스테르화는 공지의 방법으로 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 적절한 염기는 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 및 수산화암모늄이다. 처리는 적절하게 약 실온 내지 반응혼합물의 비점, 유리하게는 실온에서 수행된다.De-esterification of the compound of formula (II) in which n is 1 and R ³⁰ is not tertiary butyl can be carried out by treatment with a base by a known method. Suitable bases are alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and ammonium hydroxide. The treatment is suitably carried out at about room temperature to the boiling point of the reaction mixture, advantageously at room temperature.

생성되는 산으로부터 3급 부틸 에스테르로의 전환은 그 자체 공지된 방법으로 예를들면, 황산 존재하에서 이소부텐과 반응시켜 수행할 수 있다. 생성되는 산의 아르알킬 에스데르토의 에스테르화는 상술한 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.The conversion of the resulting acid to the tertiary butyl ester can be carried out in a manner known per se, for example by reaction with isobutene in the presence of sulfuric acid. The esterification of aralkyl esderto of the resulting acid can be carried out in a similar manner as described above.

n이 1 또는 2인 일반식( II )의 화합물은 본 발명의 목적화합물이다.Compounds of formula (II) wherein n is 1 or 2 are the target compounds of the invention.

(a)방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지의 화합물이다.Compounds of the general formula (III) used as starting materials in the method (a) are known compounds.

(b)방법에서 출발물질로 사용되는 X¹이 산소원자인 일반식( IV )의 화합물은 신규 화합물이며, 또한 본 발명의 목적 화합물이다.The compound of formula (IV), wherein X ¹ is an oxygen atom used as the starting material in the method (b), is a novel compound and is also a target compound of the present invention.

X¹이 산소원자이고, R³⁰은 알킬인 일반식( IV )의 화합물은, 예를들면 일반식(XIII)의 화합물을 다음 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 생성되는 다음 일반식(XVI)의 화합물로부터 벤질 및 벤질옥시카브닐 그룹을 제거시키고, 생성되는 다음 일반식(XVII)의 산을 폐환하여, 수득되는 다음 일반식(XVIII)의 화합물로부터 알카노일그fnq을 qnsfl시키거나, X¹이 산소원자이고, R⁴및 R⁵각각이 수소인 일반식(IV)의 화합물이 요구되는 경우, 생성되는 일반식(XVIII)의 화합물을 환원시키고 이어서 알카노일 그룹을 제거함으로써 제조된다.A compound of formula (IV) wherein X ¹ is an oxygen atom and R ³⁰ is alkyl, for example, is formed by reacting a compound of formula (XIII) with a compound of formula (XV) Removing the benzyl and benzyloxycarbyl groups from the compound of) and closing the resulting acid of formula (XVII) to qnsfl alkanoylgfnq from the compound of formula (XVIII) obtained, or ^{If 1} is an oxygen atom and R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen, a compound of formula (IV) is required, which is prepared by reducing the resulting compound of formula (XVIII) and then removing the alkanoyl group.

상기식에서, B_z및 R³¹은 상술한 바와같고, R⁸은 알카노일 그릅(예를들면 아세틸)이다.Wherein B _z and R ³¹ are as described above and R ⁸ is an alkanoyl group (eg acetyl).

일반식( Ⅷ )의 화합물과 일반식(XV)의 화합물의 반응은 통상적인 방법 예를들면, 불활성 유기용매(예를들면 톨루엔과 같은 탄화수소) 중, 염기(예를들면 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산 나트륨과 같은 압칼리 금속 중탄산염)의 존재하에 실온에서 편리하게 수행할 수 있다.The reaction of a compound of formula (VII) with a compound of formula (XV) is carried out in a conventional manner, for example, in an inert organic solvent (for example, a hydrocarbon such as toluene), in a base (for example, alkali metal carbonate such as sodium carbonate). Or an apcali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate).

일반식(XVI)의 화합물로부터 벤질 및 벤질옥시카보닐 그룹의 제거는 그 자체 공지된 방법 예를들면, 귀금속 촉매(예를들면 탄소상-팔라듐)의 존재하에서 수소를 사용하여 수행할 수 있다.Removal of the benzyl and benzyloxycarbonyl groups from the compound of formula (XVI) can be carried out using hydrogen in the presence of a method known per se, for example in the presence of a noble metal catalyst (eg palladium on carbon).

일반식(XVII)의 산의 폐환은 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 폐환 방법은, 일반식(XVII)의 산을 5할로겐화인(예를들면 5염화인 동) 또는 티오닐 할라이드(예 : 티오닐 클로라이드 등)와 같은 적침한 할로겐화제를 사용하여 공지의 방법으로 치리하여, 상용하는 산 할라이드(예를들면 산 클로라이드)로 전환시킴과 동시에 폐환시켜 일반식(XVIII)의 화합물을 생성시키는 것이다.The ring closure of the acid of general formula (XVII) can be carried out by a method known per se. Preferred ring closure methods are known methods using an appropriate halogenating agent such as phosphorus pentahalide (e.g. copper pentachloride) or thionyl halide (e.g. thionyl chloride, etc.) And converting into a commercially available acid halide (e.g., acid chloride) and ring closing to produce a compound of formula (XVIII).

일반식(XVIII)의 화합물로부터 알카노일 그룹의 분리는 통상적인 방법 예를들면, 불활성 유기용매(예를들면 메탄올, 에탄올 등과 같은 알칸올) 중에서, 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화나트륨 동)과 같은 적절한 염기를 사용하여 약 실온에서 편리하게 처리함으로써 수행할 수 있다.Separation of the alkanoyl group from the compound of formula (XVIII) can be carried out in a conventional manner, for example, with an alkali metal hydroxide (e.g. copper hydroxide) in an inert organic solvent (e.g. alkanol such as methanol, ethanol, etc.). This can be done by convenient treatment at about room temperature with the appropriate base.

X¹가 산소원자이고, R⁴및 R⁵가 각각 수소인 일반식(IV)의 화함룰이 요구될 경우, 일반식(IV)의 화합물을 환원시켜서 수득되는 생성물로부터 알카노일 그룹을 분리한다. 환원은 보란/테트라하이드로푸란, 보란/디메틸설파이드, 보란/N, N - 디에틸아닐린 또는 유사한 보란의 착화합물을 사용하여 적절하게 수행한다.When a compound of formula (IV) is required wherein X ¹ is an oxygen atom and R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen, the alkanoyl group is separated from the product obtained by reducing the compound of formula (IV). The reduction is suitably carried out using complex compounds of borane / tetrahydrofuran, borane / dimethylsulfide, borane / N, N-diethylaniline or similar boranes.

이 환원은 불활성 유기용매 및 실온 또는 실온 이하의 온도에서 예를들면, 테트라하이드로푸란중의 보란/테트라하이드로푸란 착화합물을 사용하여 약 0 내지 20℃에서 편리하게 수행된다. 알카노일 그룹의 분리는 상술한 방법으로 수행한다.This reduction is conveniently carried out at about 0 to 20 ° C. using an inert organic solvent and a borane / tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran, for example at room temperature or below room temperature. Separation of alkanoyl groups is carried out in the manner described above.

X¹이 산소원자이고, R³⁰이 아르알킬인 일반식( IV )의 화합물은 예를들면, X1이 산소원자이고, R³⁰이 알킬인 일반식( IV )의 화합물을 탈 - 에스테르화시켜 생성되는 산을 에스테르화하여 상용하는 아르알킬 에스테르를 수득함으로써 제조된다.Compounds of formula (IV) wherein X ¹ is an oxygen atom and R ³⁰ is aralkyl are produced by de-esterification of a compound of formula (IV) wherein X 1 is an oxygen atom and R ³⁰ is alkyl It is prepared by esterifying an acid to be obtained to obtain a compatible aralkyl ester.

X¹이 산소원자이고, R³⁰이 알킬인 일반식( IV )의 화합물을 탈 - 에스테르화하여 상용하는 산, 즉 R³⁰이 수소인 일반식( IV )의 화합물을 수득하는 것은 예를들면, 염기로 처리하거나 또는, 알킬 그룹이 3급 부틸인 경우 산으로 처리하여 수행한다. 사용되는 적절한 염기는 알칼리 금속수산화물(예를들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등) 및 수산화 암모늄이고, 처리는 약 실온 내지 반응혼합물의 비점, 유리하게는 실온에서 수행할수 있다.De-esterification of a compound of formula (IV) wherein X ¹ is an oxygen atom and R ³⁰ is alkyl to give a compatible acid, ie a compound of formula (IV) wherein R ³⁰ is hydrogen, is for example Treatment with base or, if the alkyl group is tertiary butyl, treatment with acid. Suitable bases used are alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and ammonium hydroxide, and the treatment can be carried out at about room temperature to the boiling point of the reaction mixture, advantageously at room temperature.

R³⁰이 3급 부틸인 일반식(IV) 화합물의 탈-에스데르화에 있어서 무수 트리플루오로 아세트산이 특히 적절한 산이며, 이 경우의 처리는 약 실온에서 편리하게 수행된다.Trifluoro acetic anhydride is a particularly suitable acid for the de-sedderization of compounds of formula (IV) wherein R ³⁰ is tertiary butyl, in which case the treatment is conveniently carried out at about room temperature.

이렇게 수득된 산의 에스테르화는 그 자체 공지된 방법 예를들면, 무기산(예를들면 염산 등)의 존재하에적절한 알콜(예를들면 벤질알콜 등) 또는 적절한 디아조알칸(예를들면 페닐디아조메탄 등)과 반응시켜 수행한다.The esterification of the acid thus obtained can be carried out by a suitable alcohol (e.g. benzyl alcohol, etc.) or a suitable diazoalkane (e.g. phenyldiazo) in the presence of a method known per se, for example inorganic acids (e.g. hydrochloric acid). Reaction with methane).

( b )방법에서 출발물질로 사용되는 X¹이 - NH -그룹인 일반식( IV )의 화합물은 공지의 화합물이다.Compounds of the general formula (IV) wherein X ¹ is a-NH-group used as a starting material in the method (b) are known compounds.

( b )방법에서 출발물질로 사용되는 X¹이 -NR^6l-그룹(여기서, R⁶¹은 알킬 또는 아르알킬이다)인 일반식( IV )의 화합물은 신규이여, 본 발명의 일부이다. 이들 화합물은 예를를면, X¹이 - NH -그룹인 상용하는일반식( IV )의 화합물을 적절히 알킬화 또는 아르알킬화시켜 제조된다.Compounds of formula (IV) wherein X ¹ as the starting material in the process (b) is a -NR ^{6l -group} where R ⁶¹ is alkyl or aralkyl are novel and are part of the present invention. These compounds are prepared, for example, by appropriate alkylation or aralkylation of a compound of formula (IV) in which X ¹ is a-NH-group.

알킬화 또는 아르알킬화는 그 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, X¹이 - NH -그통인 일반식(IV)의 화합물을 염기의 존재하에 적절한 알킬 할라이드(예를들면, 에틸 클로라이드, 에틸 브토마이드등) 또는 적절한 아르알킬 할라이드(예를들면, 벤질 브로마이드 등)과 반응시킬 수 있다.Alkylation or aralkylation can be carried out by methods known per se. For example, a compound of general formula (IV) wherein X ¹ is —NH—can be substituted with an appropriate alkyl halide (e.g. ethyl chloride, ethyl bromide, etc.) or an appropriate aralkyl halide (e.g. , Benzyl bromide, etc.).

( b )방법에서 출발물질로 사용되는 일반식( V )의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는, 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있는 공지 화합물의 동촉체이다.The compound of the general formula (V) to be used as a starting material in the method (b) is a known compound or a homologue of a known compound which can be prepared by a method similar to the preparation method of a known compound.

( c )방법에서 출발물질로 사용되는 일반식( VI )의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는, 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있는 공지 화합물의 동족체이다. R³가 압킬인 화합물은 상기 주어진 일반식(VIa)의 화합물에 상응한다.Compounds of the general formula (VI) used as starting materials in the method (c) are known compounds or homologues of known compounds which can be prepared by methods analogous to the preparation of known compounds. Compounds wherein R ³ is aquiche correspond to compounds of the general formula (VIa) given above.

R³가 수소인 일반식( VI )의 화합물은 일반식( VIa )의 화합물을 그 자체 공지된 방법에 의해 염기로 처리하거나, 또는 일반식( VIa )에서 R³¹이 3급 부틸인 경우는 무수 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 제조된다. R³가 아르알킬인 일반식( VI )의 화합물은 R³가 수소인 일반식( Vl )의 화합물을 그 자체 공지된 방법으로, 예를들면, 유기산(예를들면 염산 등)의 존재하에서 적절한 알콜(예를들면 벤질알콜 등)을 사용하거나 또는,적절한 디아조알칸(예를들면 페닐디아조에탄 등)을 사용하여 에스테르화 함으로써 제조할 수 있다.The compound of formula (VI) wherein R ³ is hydrogen is treated with a base of the compound of formula (VIa) by a method known per se, or when R ³¹ in the formula (VIa) is tertiary butyl, Prepared by treatment with trifluoro acetic acid. Compounds of formula (VI) wherein R ³ is aralkyl are suitable for compounds of formula (Vl) in which R ³ is hydrogen, in a manner known per se, for example in the presence of organic acids (eg hydrochloric acid, etc.). It can be prepared by using alcohol (e.g. benzyl alcohol, etc.) or by esterification with an appropriate diazoalkane (e.g. phenyldiazoethane, etc.).

( c )방법에서 출발물질로 사용되는 일반식( Ⅶ )의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는, 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있는 공지 화합물의 동족체이다.Compounds of the general formula (VII) used as starting materials in the method (c) are known compounds or homologues of known compounds which can be prepared by methods analogous to the preparation of known compounds.

일반식( I )의 화합물 및 상술한 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 고혈압 치료제로서 유용하다. 이들은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키는 안지오텐신 전환효소(ACE)를 억제하며, 따라서 안지오텐신 - 관련 고혈압을 저하 또는 완화시키는데 유용하다.Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts described above are useful as therapeutic agents for hypertension. They inhibit angiotensin converting enzyme (ACE), which converts angiotensin I to angiotensin II, and are therefore useful for reducing or alleviating angiotensin-related hypertension.

안지오텐신 전환효소를 억제함에 있어서, 본 화합물의 활성은 다음 실험으로 측정할 수 있다.In inhibiting angiotensin converting enzyme, the activity of the compound can be measured by the following experiment.

사용된 실험방법은 쿠쉬앤 및 청(Biochem. Pharmaco1.,20.l637-1648)의 방법에, 하야카리 등(Anal,Biochem., 84, 361 - 369)에 의해 소개된 개선법을 도입한 방법을 사용하였다.The experimental method used was a method of introducing the improvement method introduced by Hayakari et al. (Anal, Biochem., 84, 361-369) in the method of Kush and Pharma (Biochem. Pharmaco1., 20.l637-1648). Used.

기질(힙푸릴 - 히스티닐 - 토이신, 2mM)을 염화나트륨(300mM)을 함유하는 칼륨 인산염 완충액(pH 8.3:100mM) 중에서, 다양한 농도의 실험물질의 존재 또는 부재하에 안지오텐신 전환효소와 함께 37℃에서 24분(전체값 500μ1) 배양한다(만일 실험물질이 에스테르이면, 실험 실시전에 돼지간 에스테라제로 분리한다).Substrate (Hipfuryl-Histinyl-Toycin, 2 mM) in potassium phosphate buffer (pH 8.3: 100 mM) containing sodium chloride (300 mM) at 37 ° C. with angiotensin convertase in the presence or absence of various concentrations of the test substance. Incubate for 24 minutes (500 μl total value) (if the test substance is an ester, separate it with a pig liver esterase before conducting the experiment).

반응은 0℃에서 인산 칼륨 완충액(pH 8.3 : 200mM) 3m1를 첨가함으로써 종료된다. 디옥산 1.5m1 중의 2, 4, 6 - 트리클로로 - s - 트리아진(3%)을 가하고, 혼합물이 황색 크로모포어가 충분히 전개될 때까지 교반한다. 그후 샘플을 원심분리하여 형성되는 침전물을 제거한다. 유리된 힙푸르산과 함께 2, 4, 6 - 트리클로로 - s - 트리아진을 반응시켜 형성된 황색 크로모포어를 382nm에서 본광 광도계로 측정한다. IC₅₀값은 상술한조건하에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 힙푸릴 - 히스티필 - 로이신의 분리가 50% 감소된 실험물질의 농도를 의미한다.The reaction is terminated by adding 3 ml of potassium phosphate buffer (pH 8.3: 200 mM) at 0 ° C. 2, 4, 6-trichloro-s-triazine (3%) in 1.5 ml of dioxane is added and the mixture is stirred until sufficient yellow chromophore develops. The sample is then centrifuged to remove any precipitate formed. Yellow chromophores formed by reacting 2, 4, 6-trichloro-s-triazine with liberated hippuric acid are measured with a true light photometer at 382 nm. IC ₅₀ value refers to the concentration of the test substance in which the separation of hippuryl-histiphyll-leucine by 50% was reduced by angiotensin converting enzyme under the conditions described above.

실험물질로서 제공된 본 발명의 대표적인 화합물을 사용하여 상기 실험에서 수득된 결과를 다음 표에 표시하였다.The results obtained in the above experiments using the representative compounds of the invention provided as experimental materials are shown in the following table.

표table

화합물 A = 옥타하이드로 - 9( S ) - 포스포노메틸 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산Compound A = octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid

화합물 B = 9(S) - [[하이드록시 (펜에틸)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디나트륨염.Compound B = 9 (S)-[[hydroxy (phenethyl) phosphinyl] amido] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-carboxylic acid disodium salt.

화합물 C = 9(S) - [[하이드록시 ( 4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디나트륨염.Compound C = 9 (S)-[[hydroxy (4-phenylphenyl) phosphinyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S)-carboxylic acid disodium salt.

화합물 D = 9(S) - [[(하이드록시)[4-(1-이미노에틸아미노)펜에틸)포스피닐]메틸]- 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산.Compound D = 9 (S)-[[(hydroxy) [4- (1-iminoethylamino) phenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2- a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid.

일반식( I )의 화합물 및 그들의 상술한 약제학적으로 허용되는 염은 상용성 약제학적 담체물질과 혼합하여 약제학적 제제 형태로서 약제로 사용될 수 있다.The compounds of formula (I) and their aforementioned pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations in admixture with compatible pharmaceutical carrier materials.

담체물질은 내복(예를들면 경구) 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체물질일 수 있으며, 예를들면, 물, 젤라틴, 아라비아 껌, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식뭍성유, 폴리알킬렌글리콜, 석유 젤리 등이다.The carrier material may be an organic or inorganic carrier material suitable for oral (eg oral) or parenteral administration, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, Polyalkylene glycol, petroleum jelly, and the like.

약제학적 제제는 고체 형태(예를들면, 정제, 당의정, 좌제 또는 캅슐) 또는 액체 형태(예를들면 용액, 현탁제 또는 유제)로 제조될 수 있다.Pharmaceutical formulations may be prepared in solid form (eg tablets, dragees, suppositories or capsules) or in liquid form (eg solutions, suspensions or emulsions).

약제학적 제제는 살균과 같은 표준 약제학적 조작을 할 수 있고/있거나, 방부제, 안정제, 수화제 또는 유화제와 같은 보조제, 삼투압 변화용염 또는 완충제를 함유할 수 있다 약제학적 제제는 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.Pharmaceutical formulations may undergo standard pharmaceutical manipulations such as sterilization and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifiers, osmotic pressure changing salts or buffers. Pharmaceutical formulations may also be of other therapeutic value. May contain substances.

일반식( I )의 화합물 및 그들의 상술한 약제학적으로 허용되는 염은 성인 체중 1kg당 1일 약 O.lmg 내지 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 50mg의 용량으로 투여할 수 있다. 1일 복용량은 1회 또는 분할하여 투여할 수 있다.The compounds of formula (I) and their aforementioned pharmaceutically acceptable salts may be administered at a dose of about O.lmg to 100 mg, preferably about 1 mg to 50 mg per kg of adult body weight per day. The daily dose may be administered once or in divided doses.

상기의 투여량 범위는 예에 불과하며, 투여와는 특정 화합물 또는 염, 투여경로, 치료중 나타나는 중상및 의사 진단에 의한 환자의 상태와 같은 인자에 따라 증감할 수 있다.The above dosage range is only an example, and the administration may be increased or decreased depending on factors such as a specific compound or salt, a route of administration, and a patient's condition due to serious injury and medical examination during treatment.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.The following examples illustrate the invention.

[실시예 1]Example 1

메틸 9(S) - 브로모메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a][1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1g을 트리메틸포스파이트 3m1에 용해하고, 용액을 20시간 가열 환류시킨다. 과량의 트리메틸 포스파이트를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 용출제로 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 담황색 오일 형태의 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 720mg을 수득한다.1 g of methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate was added to 3m1 of trimethylphosphite. Dissolve and heat the solution to reflux for 20 hours. Excess trimethyl phosphite is removed under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel using methanol / ethyl acetate as eluent. Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo in the form of pale yellow oil [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)- 720 mg of carboxylate are obtained.

NMR : ∂(300MHz, CDC1₃) : 5.45(lH, m) ; 4.6(lH, m) ; 3.75(9H, s 및 2개의 t) ; 3.4(lH, m) ; 3.1(lH, m) ; 2,85(lH, m) ; 2. 25-2. 55(4H, m) ; 1.65-1.95(5H, m)NMR: ∂ (300MHz, CDC1 ₃ ): 5.45 (lH, m); 4.6 (lH, m); 3.75 (9H, s and 2 t); 3.4 (lH, m); 3.1 (lH, m); 2,85 (lH, m); 2. 25-2. 55 (4H, m); 1.65-1.95 (5H, m)

출발물질로서 사용되는 메틸 9(S) - 브로모메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트의 제조방법은 다음과 같다.Methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl used as starting material The manufacturing method of a rate is as follows.

100m1 베탄올중의 1 - 벤질옥시카보닐 - s - 피페라진산 3급 부틸 에스xp르 10g(0.0313mo1)의 용액을 5%팔라듐/탄소 존재하의 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거한후 여액을 증발 건조한다.생성되는 조피페라진산 3급 부틸 에스테르를 디옥산 100m1중에 용해하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켜, 디옥산 100mI중의 무수 α- 메틸렌 - 글루타르산 3. 94g(0. 0313mo1)용액으로 처리한다. 혼합물을 20℃에서 18시간 교반한후 용매를 중발시켜 제거한다. 잔사를 에틸 3급 부틸 에테르와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 수성상을 염산으로 산성학하고, 디클로로메탄으로 추출하여 용점 96 내지 99℃의 백색 결정형태인 3( S ) - 3급 부특시카보닐 - 헥사하이드로 - α- 메틸렌 - ∂- 옥소 - 1 - 피리다진펜타노산 8.34g(85%)을 수득한다.A solution of 10 g (0.0313 mol) of 1-benzyloxycarbonyl-s-piperazine acid tert-butyl esxpr (0.0313 mol) in 100 ml betanol is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure in the presence of 5% palladium / carbon. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The resulting crude piperazine acid tertiary butyl ester is dissolved in dioxane 100m1, the solution is cooled to 0 deg. C and anhydrous α-methylene-glutaric acid in 100mI of dioxane 3. Treat with 94g (0.013mo1) solution. The mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours and then the solvent is removed by quenching. The residue is partitioned between ethyl tertiary butyl ether and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and extracted with dichloromethane to form 3 (S) -tertiary secondary carbonyl -hexahydro-α-methylene-∂-oxo-1 -pyri, which is a white crystalline form with a melting point of 96 to 99 ° C. Obtain 8.34 g (85%) of chopped pentanoic acid.

상기 산 5,0g(16밀리몰)을 테트라하이드로푸란 350ml에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각한다. 5염화인 3.75g(18밀리몰)을 가한후, 혼합물을 0℃에서 1시간 및 20℃에서 18시간 교반한다. 용매를 증발제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/n - 헥산 용출액을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점 105 내지 106℃(헥산으로부터)의 백색고체인 3급 부틸 - 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 3.7g(79%)을 수득한다.5,0 g (16 mmol) of the acid is dissolved in 350 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to 0 ° C. After adding 3.75 g (18 mmol) of phosphorus pentachloride, the mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and at 20 ° C for 18 hours. The solvent is evaporated off and the residue is partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / n-hexane eluent. Tertiary butyl-octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine, white solid at melting point 105-106 ° C. (from hexane) 1 (S)-3.7 g (79%) of carboxylate are obtained.

3급 부틸 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 10g을 트리플루오로 아세트산 40m1와 함께 20℃에서 3시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 수득된 오일을 디에틸 에테르로 처리하여, 융점 169내지 172℃의 백색고체인 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 7.6g을 수득한다.Tertiary Butyl Octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 10 g trifluoroacetic acid 40m1 The mixture is stirred at 20 ° C. for 3 hours. The mixture was evaporated and the oil obtained was treated with diethyl ether to yield octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo, a white solid having a melting point of 169 to 172 ° C. [1, 2 -a] 7.6 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 7.6g을 에틸 아세데이트 200m1중에 현탁시켜서, 현탁액을 0℃에서 에테르성 디아조메탄 용액 100mI를 가하면서 교반한다.7.6 g of octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are suspended in 200 m1 of ethyl acetate, The suspension is stirred at 0 ° C. with addition of 100 ml of etheric diazomethane solution.

30분후에, 과량의 디아조에탄올 아세트산을 적가하여 분배한다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한후 증발시켜, 융점 73 내지 75℃(n - 헥산으로부터)의 백색고체인 메틸옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 5.17g을 수득한다.After 30 minutes, an excess of diazoethanol acetic acid is added dropwise. The mixture was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to a white solid, methyloctahydro-9-methylene-6, 10-dioxo-6H-pyrizo, at a melting point of 73-75 ° C. (from n-hexane). 5.17 g of [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

디클로로메탄 125mI중에 메틸 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 5g이 교반 용해된 용액에 20℃에서 4시간 동안 브롬화수소를 통과시킨다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/n - 헥산 용출액으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점 82 내지 83℃(에틸 아세테이트/n - 헥산)의 백색 고체인 메틸 9(S) - 브로모메틸 - 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 5.03g을 수득한다.5 g of methyl octahydro-9-methylene-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylate was dissolved in 125 mI of dichloromethane. Hydrogen bromide was passed through the solution at 20 ° C. for 4 hours. The mixture is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / n-hexane eluent. Methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-9-methylene-6, 10-dioxo-6H-pyridazo as white solid at melting point 82-83 ° C. (ethyl acetate / n-hexane) [1, 2 − a] 5.03 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

[실시예 2]Example 2

무수 테트라하이드로푸란 15ml중에 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 700mg을 용해하고, 용액을0℃, 질소대기하에서 테트라하이드로푸란중 보란의 0.5몰 용액 4m1를 5분 동안 적가하면서 교반한다. 교반을 0℃에서 30분 계속하고, 실온에서 3시간 더 교반한다.Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran [1, 2-a] [1, 2] diazepine Dissolve 700 mg of 1 (S) -carboxylate and stir the solution dropwise at 0 ° C. under nitrogen atmosphere, 4 ml of a 0.5 molar solution of borane in tetrahydrofuran for 5 minutes. Stirring is continued for 30 minutes at 0 ° C, and further stirred at room temperature for 3 hours.

혼합물을 디클로로메탄 75m1로 희석하고, 2N 염산 40m1를 조심스럽게 가하면서 냉각한다. 교반을 30분더 계속하고, 혼합물을 탄산나트륨으로 pH 9가 되도록 조정한후 상을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 수집한 유기 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후 증발시킨다.The mixture is diluted with 75 ml of dichloromethane and cooled with careful addition of 40 ml of 2N hydrochloric acid. Stirring is continued for another 30 minutes, the mixture is adjusted to pH 9 with sodium carbonate and the phases are separated. The aqueous phase is washed with dichloromethane and the collected organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated.

잔사를 용출액으로 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 무색 오일인메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 510mg을 수득한다.The residue is chromatographed on silica gel using methanol / ethyl acetate as eluent. 510 mg of colorless oil methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate To obtain.

원소분석 C₁₄H₂₅N₂O₆P :Elemental Analysis C ₁₄ H ₂₅ N ₂ O ₆ P:

계산치(%) : C ; 48.27, H ; 7.23, N ;8.04Calculated (%): C; 48.27, H; 7.23, N; 8.04

실측치(%) : C ; 48.47, H ; 7.38, N ; 7 89Found (%): C; 48.47, H; 7.38, N; 7 89

[실시예 3]Example 3

메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 470mg을 트리메틸실릴 브로마이드 2m1로 실온에서 17시간 처리한다. 증발후, 잔사를 아세톤중에 용해하고 물을 가한다. 용액을 증발시켜, 왁스 형태의 고체인 에틸 하이드로 브로마이드 490mg을 수득한다.Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 470 mg trimethylsilyl bromide Treat at 2m1 for 17 hours at room temperature. After evaporation, the residue is dissolved in acetone and water is added. The solution is evaporated to give 490 mg of ethyl hydrobromide as a waxy solid.

원소분석 : C₁₂H_2lN₂O₆P·HBr :Elemental analysis: C ₁₂ H _2l N ₂ O ₆ P · HBr:

계산치(%) : C ;35.93, H ; 5.52, N ; 6.98Calculated (%): C; 35.93, H; 5.52, N; 6.98

실측치(%) : C ; 36.26, H ; 530, N ; 6.92Found (%): C; 36.26, H; 530, N; 6.92

[실시예 4]Example 4

수산화나트륨 350mg을 함유하는 물 6m1중에 메틸옥타하이도로 - 9(S) - 포스포노메틸 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 하이드로브로마이드 450mg을 용해하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 방치한다.Methyloctahido- 9 (S) -phosphonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) in 6m1 of water containing 350 mg of sodium hydroxide 450 mg of carboxylate hydrobromide are dissolved and the mixture is left at 20 ° C. for 4 hours.

용액을 디클로로메탄으로 세척하고, 수성상을 동량의 메탄올로 희석하여 앰버라이트 CG 120 수지 칼럼에 적용시킨다. 메탄올 수용액으로 용출하고 용출액을 증발시키며, 디에틸 에테르와 함께 연마하여 무정형 분말의 360mg을 수득한다.The solution is washed with dichloromethane and the aqueous phase is diluted with an equal amount of methanol and applied to an Amberlite CG 120 resin column. Elution with aqueous methanol and elution were evaporated and triturated with diethyl ether to afford 360 mg of amorphous powder.

원소분석 : C_1lH₁₉N₂O₆PHBr :Elemental analysis: C ₁ l H ₁₉ N ₂ O ₆ PHBr:

계산치(%) : C ; 34.13, H ; 5.21, N ; 7.24Calculated (%): C; 34.13, H; 5.21, N; 7.24

실측치(%) : C ; 33.91, H ; 5.14, N ; 7.04Found (%): C; 33.91, H; 5.14, N; 7.04

[실시예 5]Example 5

디에톡시 - 메틸포스핀 1.5m1 중에 메틸 9(S) - 브로모메틸 - 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 515mg을 용해하고, 용액을 질소대기하에 120℃에서 7시간 가열한다.Methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo in diethoxy-methylphosphine 1.5m1 [1, 2-a] [1, 2] dia 515 mg of Zepin-1 (S) -carboxylate are dissolved and the solution is heated at 120 ° C. for 7 hours under nitrogen atmosphere.

증발후, 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카켈 상에서 크토마토그라피한다. 무색 고무 형태의 에틸 9(S) - [(에톡시)에틸포스피닐)메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 480mg을 수득한다.After evaporation, the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent. Ethyl 9 (S)-[(ethoxy) ethylphosphinyl) methyl] in colorless rubber form-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine 480 mg of 1 (S) -carboxylate is obtained.

MS : m/e 360(M+).MS: m / e 360 (M < + >).

[실시예 6]Example 6

메틸 9(S) - [(에톡시)에틸포스피닐)메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 470mg을 트리메틸실릴 브토마이드 2m1와 함께 20℃에서 17지간 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 아세톤중에 용해하고, 물로 처리한 후 다시 증발지킨다. 잔사를 수산화나트륨 350mg이함유된 물 6m1중에 용해하고, 용액을 20℃에서 3시간 방치시킨 후, 이어서 디클로로에탄으로 세척한다.Methyl 9 (S)-[(ethoxy) ethylphosphinyl) methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S A) 470 mg of carboxylate is stirred with 2 ml of trimethylsilyl buttomide at 20 ° C. for 17 hours. After evaporation, the residue is dissolved in acetone, treated with water and evaporated again. The residue is dissolved in 6 ml of water containing 350 mg of sodium hydroxide, and the solution is left at 20 ° C. for 3 hours and then washed with dichloroethane.

수성층을 동량의 메탄올로 희석하여, 앰버라이트 CG 120 수지 칼럼에 적용시킨다. 용출액으로 메탄올 수용액을 사용하여, 백색의 동결건조 물질인 옥타하이드로-9(S) - [[(하이드록시)메틸포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 250mg을 수득한다.The aqueous layer is diluted with the same amount of methanol and applied to the Amberlite CG 120 resin column. Using an aqueous methanol solution as eluent, octahydro-9 (S)-[[(hydroxy) methylphosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo, a white lyophilized substance [1, 2 a) [1, 2] diazepine-1 (S)-250 mg of carboxylic acid are obtained.

원소분석 : C₁₂H_l9N₂O₆P :Elemental analysis: C ₁₂ H _l9 N ₂ O ₆ P:

계산치(%) : C ; 45.3, H ; 6.0, N ; 8.8Calculated (%): C; 45.3, H; 6.0, N; 8.8

실측치(%) : C ; 45.4, H ; 5.6, N ;8.55Found (%): C; 45.4, H; 5.6, N; 8.55

[실시예 7]Example 7

메틸 9(S) - 브로모 - 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 2.5g을 트리에틸포스파이트 15ml와 함께 12시간 환류하에 가열한다. 증발시킨 후, 용출액으로 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크토마토그래피하여, 담황색 오일 형태의 메틸 9(S)-디메톡시포스피닐-옥타하이드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.4g을 수득한다.Methyl 9 (S) -bromo-octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 2.5 g is heated with reflux with 15 ml of triethylphosphite under reflux for 12 hours. After evaporation, chromatography was carried out on silica gel using methanol / ethyl acetate as eluent to afford methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [in the form of a pale yellow oil. 1, 2-a] 1.4 g of [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylate is obtained.

NMR : (300MHz, CDCI3) : 5.4(1H, m) ; 4.6(1H, m) ; 4.3(2H, m) ; 4.1(2H, m) ; 3.45(1H, m) ; 3.25(1H, m) ; 2.8(1H, m) ; 2.8(lH, m) ; 2.45(3H, m) ; 2.25(lH, m) ; l.9(lH, m) ; 1. 65(2H, m) ; 1.3(6H, m) .NMR: (300 MHz, CDCI 3): 5.4 (1H, m); 4.6 (1 H, m); 4.3 (2H, m); 4.1 (2H, m); 3.45 (1 H, m); 3.25 (1 H, m); 2.8 (1 H, m); 2.8 (lH, m); 2.45 (3H, m); 2.25 (lH, m); l.9 (lH, m); 1. 65 (2H, m); 1.3 (6H, m).

[실시예 8]Example 8

메틸 9(S)-디에톡시포스피닐-옥타하이드로-6,10-디옥소-6H-피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 330mg을 트리메틸실릴 브로마이드 2m1 처리하고, 혼합물을 20℃에서 17시간 교반한다. 용액을 증발건조시켜, 잔사를 아세톤중에 용해하고 물로 처리한다. 증발시킨 후, 잔사를 수산화나트륨 200mg이 함유된 물 5m1 중에 용해하여 용액을 20℃에서 4시간 방치한다.Methyl 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 330 mg trimethyl 2 ml of silyl bromide is treated and the mixture is stirred at 20 ° C. for 17 hours. The solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in acetone and treated with water. After evaporation, the residue is dissolved in 5 ml of water containing 200 mg of sodium hydroxide and the solution is left at 20 ° C. for 4 hours.

디클로로메탄으로 세척한 후, 수성상을 앰버라이트 CG 120 수지 컬럼에 적용시키고 물로 용출한다. 용출액을 중발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 무정형 분말형태의 옥타하이드로 - 9(S) -포스포노 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 110mg을 수득한다.After washing with dichloromethane, the aqueous phase is applied to an Amberlite CG 120 resin column and eluted with water. The eluate was triturated and the residue was triturated with diethyl ether to give the octahydro-9 (S) -phosphono-6, 10-dioxo-6H-pyridaz [1, 2-a] [1, 2] in the form of an amorphous powder. ] 110 mg of diazepine-1 (S) -carboxylic acid.

NMR : ∂(400MHz, CD3OD) ; 5.4(lH,m) ; 4.55(lH, m) ; 3.55(lH, m) ; 3.25(lH, m) ; 2.95(lH, m) ; 2.4(2H, m) ; 2.3(2H, m) ; 1.95(lH, m) ; 1.6 - 1.8(2H, m).NMR: ∂ (400 MHz, CD3OD); 5.4 (lH, m); 4.55 (lH, m); 3.55 (l H, m); 3.25 (lH, m); 2.95 (l H, m); 2.4 (2H, m); 2.3 (2H, m); 1.95 (l H, m); 1.6-1.8 (2H, m).

[실시예 9]Example 9

에탄올 40m1 중에, 메틸 9(S) -디에톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 2.8g을 용해하고, 용액을 물 10m1중의 수산화나트륨 305mg 용액으로치리한다. 20℃에서 30분후, 용액을 증발시킨다. 잔사를 염수에 용해하고, 디에틸 에테르로 세척하여 2N염산으토 산성화시켜 디클로로메탄으로 추출한다.Methyl 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl in ethanol 40 ml Dissolve 2.8 g of the rate and treat the solution with a solution of 305 mg of sodium hydroxide in 10 ml of water. After 30 minutes at 20 ° C., the solution is evaporated. The residue is dissolved in brine, washed with diethyl ether, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.

디클로로메탄 추출액을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에탄을/디에틸 에테르/ - 헥산으로 결정화하여, 융점 187 내지 189℃(분해)의 백색 고체인 9(S) - 디에톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 1.4g을 수득한다.The dichloromethane extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was crystallized from ethane / diethyl ether / -hexane to give 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri, a white solid having a melting point of 187-189 ° C. (decomposition). 1.4 g of polyzo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

원소분석 : C₁₄H₂₃N₂O₇PElemental analysis: C ₁₄ H ₂₃ N ₂ O ₇ P

계산치(%) : C ; 46.41, H ; 6.4, N ; 7.73Calculated (%): C; 46.41, H; 6.4, N; 7.73

실측치(%) : C ; 46.7 , H ; 6.42, N ; 7.79Found (%): C; 46.7, H; 6.42, N; 7.79

[실시예 10]Example 10

2 - 부타논 10mI 중에 메틸 9(S) -디메톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 700mg을 용해하고, 리튬 티오시아네이트 모노하이드레이트 320mg을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열한 후 증발시킨다.Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) in 10-butanone 10 mM Dissolve 700 mg of carboxylate and add 320 mg of lithium thiocyanate monohydrate. The mixture is heated at reflux for 24 hours and then evaporated.

잔사를 에탄올 5m1중에 용해하고, lN 수산화나트륨 용액 3.9m1을 가한다. 20℃에서 5분후, 용액을 앰버라이트 GC 120 수지 컬럼에 적용한다. 용출액으로 에탄올 수용액을 사용하여, 융점 80℃(분해)(디에필 에테트토 연마한 후)의 백색고체인 옥타하이드로 - 9(S) - [[하이드록시(메톡시) - 포스피닐메틸] - 6,10 - 디옥소 - 6H -피리 다조[1,2 - a] [1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산 620mg을 수득한다.The residue is dissolved in 5 ml of ethanol and 3.9 ml of 1N sodium hydroxide solution is added. After 5 minutes at 20 ° C., the solution is applied to an Amberlite GC 120 resin column. Octahydro-9 (S)-[[hydroxy (methoxy) -phosphinylmethyl]-a white solid having a melting point of 80 deg. 620 mg of 6,10-dioxo-6H-pyridedazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

원소분석 : C₁₂H₁₉N₂O₇PElemental analysis: C ₁₂ H ₁₉ N ₂ O ₇ P

계산치(%) : C ; 43. 12, H ; 5.73, N ; 8.38Calculated (%): C; 43. 12, H; 5.73, N; 8.38

실측치(무수)(%) : C ; 43.31, H ; 5.57, N ; 8.20Found (anhydrous) (%): C; 43.31, H; 5.57, N; 8.20

[실시예 11]Example 11

실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) -브로모메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 500mg 및 트리에틸포스파이트 1mI 로부터 무색고무형태의 메틸 9(S) -디에톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 300mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 1, methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-methyl 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] in a colorless rubber form from 500 mg of carboxylate and 1 ml of triethylphosphite 300 mg of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

NMR : ∂(CDC_I3, 300MHz) : 5.45(lH, m) : 4.6(lH, m) ; 4.1(4H,m) ; 3.8(3H, s) ; 3.4(lH, m) ; 3.1(lH, m) ; 2.85(lH, m) ; 2.25 - 2.55(4H, m) ; 1, 6 - 2.0(5H, m) ; 1.3(6H, m).NMR: ∂ (CDC _I3 , 300 MHz): 5.45 (lH, m): 4.6 (lH, m); 4.1 (4H, m); 3.8 (3H, s); 3.4 (lH, m); 3.1 (lH, m); 2.85 (lH, m); 2.25-2.55 (4H, m); 1, 6-2.0 (5H, m); 1.3 (6H, m).

[실시예 12]Example 12

실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) -디에톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 300mg으로부터 백색의 동결 건조 물질인 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노메틸- 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산250mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 8, methyl 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- Octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-6, 10-dioxo-6H-pyridazo, a white lyophilized substance from 300 mg of 1 (S) -carboxylate [1, 2-a] [1, 2] Obtain 250 mg of diazepine-1 (S) -carboxylic acid.

NMR : ∂(D2O, 300MHz) 5.35(lH, m) ; 4.4(lH, m) ; 3.3(lH, m) ; 3.1(2H, m) ; 2.45(lH, m) ; 2.3(2H, m) ; 2.15(lH, m) ; 1.95(2H, m) ; 1.75(3H, m).NMR: ∂ (D 2 O, 300 MHz) 5.35 (lH, m); 4.4 (lH, m); 3.3 (lH, m); 3.1 (2H, m); 2.45 (lH, m); 2.3 (2H, m); 2.15 (lH, m); 1.95 (2H, m); 1.75 (3 H, m).

[실시예 13]Example 13

실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메필 9(S)-브로모메틸 - 옥타하이드로 -6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 200mg과 디에톡시 - (3 - 페닐프로필)포스핀 700mg으로부터 무색 고무 형태의 메틸 9(S) - [[에톡시(3 - 페닐프로필)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 110mg을 수득한다.In a similar manner to that described in Example 5, mefil 9 (S) -bromomethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-methyl 9 (S)-[[ethoxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] methyl]-octahydro-in colorless rubber form from 200 mg of carboxylate and diethoxy-700 mg of (3-phenylpropyl) phosphine 110 mg of 6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e EㆍI ㆍ464(M+)MS: m / e EI 464 (M +)

[실시예 14]Example 14

메탄올 1mI중에 메틸 9(S) - [[에톡시(3 - 페닐프로필)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 100mg을 용해하고, 용액을 수산화나트륨50mg이 함유된 물 lm1로 처리한다. 용액을 20℃에서 5시간 방치한 후, 앰버라이트 CG 120 수지 칼럼에 적용한다. 메탄올 수용액으로 용출하고, 용출액을 증발시켜 수득된 고무를 아세토니트릴 1m1에 용해한다.Methyl 9 (S)-[[ethoxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] methyl] in 1mI of methanol] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2 ] 100 mg of diazepine-1 (S) -carboxylate are dissolved and the solution is treated with lm1 of water containing 50 mg of sodium hydroxide. The solution is left at 20 ° C. for 5 hours and then applied to an Amberlite CG 120 resin column. Elution is carried out with an aqueous methanol solution, and the rubber obtained by evaporating the eluate is dissolved in 1 ml of acetonitrile.

이 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 0.5ml를 가한 후, 20℃에서 17시간 교반하고 증발시킨다. 잔사를 아세톤에 용해하고 물로서 처리한다. 증발시켜 담황색 발포체인 9(S) - [[에톡시(3 - 페닐프로필)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 60mg을 수득한다.0.5 ml of trimethylsilyl bromide was added to this solution, followed by stirring at 20 ° C. for 17 hours and evaporating. The residue is dissolved in acetone and treated as water. Evaporation to light yellow foam 9 (S)-[[ethoxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S) -60 mg of carboxylic acid is obtained.

NMR : ∂(CD3OD, 300MHz) ; 7. 2(5H, m) ; 5.3(lH, m) ; 4.45(lH, m) ; 3.5(lH, m) ; 3.1(lH, m) ; 2.9(lH,m) ; 2. 7(2H, t) ; 2.35(2H, m) ; 2. 2(2H, m) ; 1.85(4H, m) ; 1.7(5H, m).NMR: ∂ (CD3OD, 300 MHz); 7. 2 (5H, m); 5.3 (lH, m); 4.45 (lH, m); 3.5 (lH, m); 3.1 (lH, m); 2.9 (lH, m); 2. 7 (2H, t); 2.35 (2H, m); 2. 2 (2H, m); 1.85 (4H, m); 1.7 (5H, m).

[실시예 15]Example 15

디클로로메탄 25mI 중에 벤질 9(S) - 아미노 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 l.2g을 용해한다. 트리에틸아민 0.56m1을 가하고, 계속하여 디클로로에탄 5m1중의 벤질펜에틸포스포클로리데이트 0 79g 용액을 가한다. 혼합물을 20℃에서 4시간 교반하고, 물로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/n - 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 담황색 고무 형태의 벤질 9(S) - [[벤질옥시(펜에틸)포스피닐]아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 550mg을 수득한다.Benzyl 9 (S) -amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate in 25 mM dichloromethane l. Dissolve 2 g. 0.56 ml of triethylamine is added, followed by a solution of 79 g of benzylphenethylphosphochlorate 0 in 5 ml of dichloroethane. The mixture is stirred at 20 ° C. for 4 hours, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / n-hexane as eluent. Benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (phenethyl) phosphinyl] amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 in the form of a pale yellow rubber (S)-550 mg of carboxylate are obtained.

MS : m/e 576 (M+H)⁺.MS: m / e 576 (M + H) ⁺ .

[실시예 16]Example 16

25% 에탄올 수용액 100m1중에 벤질 9(S) - [[벤질옥시(펜에틸)포스피닐]아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 250mg과 탄산수소 나트륨 73mg을 용해하고, 10%의 탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 대기압에서 17시간 수소화한다.Benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (phenethyl) phosphinyl] amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine in 100 ml of 25% aqueous ethanol solution Dissolve 250 mg of 1 (S) -carboxylate and 73 mg of sodium bicarbonate and hydrogenate at atmospheric pressure for 17 hours using a 10% carbon on-palladium catalyst.

촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해하고 동결 건조하여, 백색의 동결건조 디나트륨염 145mg을 수득한다.The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in water and freeze dried to yield 145 mg of white lyophilized disodium salt.

원소분석 : C₁₈H₂₄N₃O₅PNa₂ㆍ2H₂OElemental analysis: C ₁₈ H ₂₄ N ₃ O ₅ PNa ₂ ㆍ 2H ₂ O

계산치(%) : C ; 4382, H ; 6.12, N ; 8.51Calculated (%): C; 4382, H; 6.12, N; 8.51

실측치(%) : C ; 43.69, H ; 5.9, N ; 8 6Found (%): C; 43.69, H; 5.9, N; 8 6

[실시예 17]Example 17

테트라하이드로푸란 4m1 중의 3급 부틸 옥타하이드로-9(S) - 하이드록시 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 298mg의 교반된 용액에 80%의 수소화 나트륨 30mg을 가한후, 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 사염화탄소 3m1중의 디벤질 클로로포스포네이트 297mg 용액을가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 증발제거한다.Tertiary butyl octahydro-9 (S) -hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-in tetrahydrofuran 4 ml After adding 30 mg of 80% sodium hydride to a stirred solution of 298 mg of carboxylate, the mixture is stirred at room temperature for 5 minutes. A 297 mg solution of dibenzyl chlorophosphonate in 3m1 of carbon tetrachloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent is evaporated off.

잔사를 용출액으로 디에필 에테트/메탄올(19 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 담황색고무 형태인 3급 부틸 9(S) - (디벤질포스포녹시) - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 95mg을 수득한다.The residue was chromatographed on silica gel with diethyl ether / methanol (19: 1) as eluent, tertiary butyl 9 (S)-(dibenzylphosphonoxy)-octahydro-6, 10-in the form of a pale yellow rubber. 95 mg of dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

원소분석 : C₂₈H₃₅N₂O₈PElemental analysis: C ₂₈ H ₃₅ N ₂ O ₈ P

계산치(%) : C ; 60.2, H ; 6.3, N ,5.0Calculated (%): C; 60.2, H; 6.3, N, 5.0

실측치(%) : C ; 59.9, H ; 6.2, N ; 4.9Found (%): C; 59.9, H; 6.2, N; 4.9

출발물질로 사용되는 3급 부틸 9(S) - 옥타하이드로 - 9(S) - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트는 다음과 같이 제조할 수 있다.Tertiary butyl 9 (S) -octahydro-9 (S) -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S, used as starting material )-Carboxylate can be prepared as follows.

1 - 벤질 3 - 3급 부틸 헥사하이드로피리다진 - 1, 3(S) - 디카복실레이트 9.6g을 톨루엔 50m1 및 10% 중탄산 나트륨 수용액 70m1와 함께 8 내지 10℃에서 교반하면서 45ml의 톨루엔 중의 2 - 아세톡시 - 4 - 벤질옥시카보닐부탄산 89.lg으로 이루어진 산 클로라이드 용액을 가한다.1-Benzyl 3-tert-butyl hexahydropyridazine-1,3 (S)-dicarboxylate 9.6 g of 2-carboxylate in 45 ml of toluene with stirring at 8-10 ° C. with 50 ml of toluene and 70 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution. An acid chloride solution consisting of 89.lg of acetoxy-4 benzyloxycarbonylbutanoic acid is added.

혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 유기층을 분리한다. 용출액으로 톨루엔을 사용하여 플토리실상에서 크로마토그래피하여 무색 고무 형태인 1 - 벤질 3 - 3급 부틸 2 - [2(S) - 아세톡시 - 4 - (벤질옥시카보닐) - 부티릴] - 헥사하이드로 - 1, 3 - (S) -피리다진 디카복실레이트 15,3g을 수득한다.The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the organic layer is separated. Chromatography on toxyl using toluene as eluent to give 1-benzyl tert-tert-butyl 2- in the form of colorless rubber [2 (S) -acetoxy-4- (benzyloxycarbonyl) -butyryl] -hexahydro 15,3 g of (S) -pyridazine dicarboxylate are obtained.

디메틸포름아미드 150mI중의 1 - 벤질 3 - 3급 부틸 2 - [2(S) - 아세톡시 - 4 - (벤질옥시카보닐) - 부티릴] - 헥사하이드로 - 1, 3 - (S) -피리다진 디카복실레이트 디카복실레이트 14. 5g을 10% 탄소상 - 팔라듐 촉매 0. 5g을 사용하여 실온및 대기압에서 수소화한다. 촉매를 여과 제거한 후 용매를 증발제거한다. 잔사를 디클로로메탄 150m1중에용해하고, 용액을 약한 질소 기류하에 냉각 및 교반하면서 티오닐 클로라이드 2. 97g을 가한다.1-benzyl tert-tert-butyl 2- in 150 mI of dimethylformamide [2 (S) -acetoxy-4- (benzyloxycarbonyl) -butyryl] -hexahydro-1,3- (S) -pyridazine Dicarboxylate Dicarboxylate 14.5 g are hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure using 0.5 g of 10% on carbon-palladium catalyst. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off. The residue is dissolved in 150 m 1 of dichloromethane and 2.97 g of thionyl chloride is added while cooling and stirring the solution under a weak stream of nitrogen.

용액을 실온에서 2시간 교반하고, l0% 중탄산 칼륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 디에필 에테르/에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 융점 80 내지 81℃ (디에틸 에테르/n - 헥산으로부터)의 백색 고체인 3급 부틸 9(S) - 아세톡시 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 5.7g을 수득한다.The solution is stirred at room temperature for 2 hours, washed with 10% aqueous potassium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using diethyl ether / ethyl acetate (1: 1) as eluent. Tertiary butyl 9 (S) -acetoxy-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] as a white solid at a melting point of 80-81 ° C. (from diethyl ether / n-hexane) 5.7 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

에탄올 5mI중의 3급 부틸 9(S) - 아세톡시 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.68g을, 0.4N 수산화 나트륨 수용액 10mI로 실온에서 1시간 처리한다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기상을 분리한 후 증발시켜 융점 137 내지 138℃ (디에틸 에테르로부터)의 백색 고체인 3급 부틸 옥타하이드로 - 9(S) - 하이드록시 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.52g을 수득한다.Tertiary butyl 9 (S) -acetoxy-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate in 5 mM ethanol 0.68 g is treated with 10 mL of 0.4 N sodium hydroxide aqueous solution at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated off and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic phase was separated and then evaporated to a tertiary butyl octahydro-9 (S) -hydroxy-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,] as a white solid having a melting point of 137-138 ° C. (from diethyl ether) 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -0.52 g of carboxylate is obtained.

원소분석 : C₂₉H₃₇N₂O₇PElemental analysis: C ₂₉ H ₃₇ N ₂ O ₇ P

계산치(%) : C ; 56.4, H ; 7.4, N ; 9.4Calculated (%): C; 56.4, H; 7.4, N; 9.4

실측치(무수) (%) : C ; 56.2 H ; 7.5 , N ; 9.35Found (anhydrous) (%): C; 56.2 H; 7.5, N; 9.35

[실시예 18]Example 18

테트라하이드로푸란 20mI중의 3급 부틸 옥타하이드로 - 9(S) - 하이드록시 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.49mg의 교반된 용액에 80% 수소화나트륨 0.15g을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 테트라하이드로푸란 10mI중의 벤질펜에틸포스포클로리데이트 1.47g 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 증발제거한다.Tertiary butyl octahydro-9 (S)-hydroxy-6, 10-dioxo-6H -pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-in tetrahydrofuran 20 mM To a stirred solution of 1.49 mg of carboxylate 0.15 g of 80% sodium hydride is added and the mixture is stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of 1.47 g of benzylphenethylphosphochlorate in 10 ml of tetrahydrofuran is added, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent is evaporated off.

잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/메탄올 (19 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.The residue is chromatographed on silica gel using diethyl ether / methanol (19: 1) as eluent.

무색 고체 형태의 3급 부틸 9(S) - [벤질옥시(펜에틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.44g을 수득한다.Tertiary butyl 9 (S)-[benzyloxy (phenethyl) phosphinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo in colorless solid form [1, 2-a] [1, 2] 1.44 g of diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

원소분석 : C₂₉H₃₇N₂O₇PElemental analysis: C ₂₉ H ₃₇ N ₂ O ₇ P

계산치(%) : C ; 62.6, H ; 6.7, N ; 5.0Calculated (%): C; 62.6, H; 6.7, N; 5.0

실측치(무수) (%) : C ; 62.7 H ; 6.7 , N ; 5.1Found (anhydrous) (%): C; 62.7 H; 6.7, N; 5.1

[실시예 19]Example 19

사염화탄소 3.6mI중의 트리에틸아민 0.1g 및 디벤질 클로로포스포네이트 0.35g을 0℃로 냉각된 디클로로벤ㅈ메탄 5mI중의 벤질 9(S) - 아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.32mg의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반한후, 용매를 증발제거한다.0.1 g of triethylamine in 3.6 mI of carbon tetrachloride and 0.35 g of dibenzyl chlorophosphonate were benzyl 9 (S) -amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridozo in 5 mI of dichlorobenmethane cooled to 0 ° C. [ 1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylate is added to 0.32 mg of a stirred solution. The mixture is stirred at rt for 16 h and then the solvent is evaporated off.

잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/∂- 헥산(2 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ∂-hexane (2: 1) as eluent.

무색 고무 형태의 벤질 9(S) - [(디벤질옥시포스피닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.25g을 수득한다.Benzyl 9 (S)-[(dibenzyloxyphosphinyl) amino] in colorless rubber form-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S )-0.25 g of carboxylate is obtained.

NMR : ∂(CDCI₃, 300MHz) : 1.3 - 1.9 (6H, m) ; 2.0(lH, m) ; 2.34 (1H, broad) ; 2.41(lH, m) ; 2.88 (1H, broad) ; 2.98 (1H,m) ; 3.13(3H, s) ; 4.03(lH, m) ; 4.71(lH, m) ; 5.0 - 5.1(5H, m) ; 5.14(1H, d) ; 5.20(1H, d) ; 7.2 - 7.5(15H, m).NMR: ∂ (CDCI ₃ , 300 MHz): 1.3-1.9 (6H, m); 2.0 (lH, m); 2.34 (1 H, broad); 2.41 (lH, m); 2.88 (1 H, broad); 2.98 (1 H, m); 3.13 (3H, s); 4.03 (lH, m); 4.71 (lH, m); 5.0-5.1 (5H, m); 5.14 (1H, d); 5.20 (1 H, d); 7.2-7.5 (15 H, m).

[실시예 20]Example 20

메탄올 20mI중의 벤질 9(S) - [(디벤질옥시포스피닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.88g의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액 4.9mI로 실온에서 16시간 처리한다. 용액을 물 50mI로 희석하고, 용량을 20mI로 감소시킨다.Benzyl 9 (S)-[(dibenzyloxyphosphinyl) amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) in 20 mM methanol A solution of 1.88 g of carboxylate is treated with 4.9 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution for 16 hours at room temperature. Dilute the solution to 50 ml of water and reduce the volume to 20 ml.

pH를 3.5로 조정한후, 용액을 디클로로메탄느로 추출한다. 유기용액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색의 동결건조 물질 (벤젠으로부터)인 9(S) - [(디벤질옥시프로피닐)아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 1.42g을 수득한다.After adjusting the pH to 3.5, the solution is extracted with dichloromethane. The organic solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel to give 9 (S)-[(dibenzyloxypropynyl) amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyrizo as a white lyophilized material (from benzene). [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid 1.42 g is obtained.

원소분석 : C₂₄H₃₀N₃O₆PElemental analysis: C ₂₄ H ₃₀ N ₃ O ₆ P

계산치(%) : C ; 59.1, H ; 6.2, N ; 8.6Calculated (%): C; 59.1, H; 6.2, N; 8.6

실측치(무수) (%) : C ; 58.95 H ; 5.9 , N ; 8.3Found (anhydrous) (%): C; 58.95 H; 5.9, N; 8.3

[실시예 21]Example 21

실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법으로, 3급 부틸 옥타하이드로 - 9(S) - 하이드록시 - 6, 10 - 디옥소 - 6H -피리다조 [1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.1g 및 벤질 4 - 페닐부틸포스포클로리데이트 1.21g으로부터 무색고무 형태의 3급 부틸 9(S) - [벤질옥시(4 - 페닐부틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.90g을 수득한다.In a similar manner to that described in Example 18, tert-butyl octahydro-9 (S) -hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S)-tertiary butyl 9 (S) in colorless rubber form from 1.1 g of carboxylate and 1.21 g of benzyl 4-phenylbutylphosphochlorate-[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphinyloxy] -octahydro 0.90 g of 6,10-dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e 584(M+)MS: m / e 584 (M +)

[실시예 22]Example 22

이소프로판올 40mI중의 3급 부틸 9(S) - [벤질옥시(4 - 페닐부틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.4g 용액을 10% 탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 대기압하에서 16시간 수소화한다.Tertiary butyl 9 (S) in 40 ml of isopropanol-[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Zetazepine-1 (S) -0.4g solution of carboxylate is hydrogenated under atmospheric pressure for 16 hours using 10% on carbon-palladium catalyst.

촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 생성된 고무를 트리플루오로아세트산 1Oml중에 용해하고, 용액을 20℃에서 1시간 방치후 증발시켜, 무색 고무 형태의 9(S) - [벤질옥시(4 - 페닐부틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 0.24g을 수득한다.The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The resulting rubber was dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and the solution was left at 20 ° C. for 1 hour and then evaporated to give 9 (S)-[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphinyloxy] -octahydro in the form of a colorless rubber. 0.24 g of 6,10-dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

MS : m/e 439(M+).MS: m / e 439 (M < + >).

[실시예 23]Example 23

실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S) - 아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.8g 및 벤질 벤질포스포클토리데이트 0.49g으로부터 무색 고무 형태의 벤질 9(S)-[벤질옥시(벤질)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.127g을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 15, benzyl 9 (S) -amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl Benzyl 9 (S)-[benzyloxy (benzyl) phosphinyl] amino] in colorless rubber from 0.8 g rate and 0.49 g of benzyl benzylphosphokyldate; -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2 a) [1,2] diazepine-1 (S) -0.127 g of carboxylate is obtained.

MS : m/e 561(M+)MS: m / e 561 (M +)

[실시예 24]Example 24

실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S) - 아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.15g 및 벤질 3 - 페닐프로필포스모클로리데이트 0.73g으로부터 무색 고무 형태의 벤질 9(S) - [[벤질옥시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.31g을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 15, benzyl 9 (S) -amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl Benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo- in colorless rubber form from 1.15 g of rate and 0.73 g of benzyl 3- phenylpropylphosphomochloridate 0.31 g of 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate is obtained.

MS : m/e 589(M+)MS: m / e 589 (M +)

[실시예 25]Example 25

실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S) - 아미노 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.13g 및 벤질 4 - 페닐부틸포스포클로리데이트 0.83g으로부터 무색 고무 형태의 벤질 9(S) - [[벤질옥시(4 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.33g을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 15, benzyl 9 (S) -amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl Benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (4-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H in the form of a colorless rubber from 1.13 g of rate and 0.83 g of benzyl 4-phenylbutylphosphochlorate. 0.33 g of pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e 603(M+)MS: m / e 603 (M +)

[실시예 26]Example 26

실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S)-[벤질옥시(벤질)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 260mg으로부터, 백색의 동결 건조 물질인 9(S)-[[하이드록시(벤질)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디나트륨염 190mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 16, benzyl 9 (S)-[benzyloxy (benzyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Diazepine-1 (S)-carboxylate 260 mg, 9 (S)-[[hydroxy (benzyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridaz [ 1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-190 mg of carboxylic acid disodium salt are obtained.

MS : m/e 426(M+H)+MS: m / e 426 (M + H) < + >

[실시예 27]Example 27

실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S)-[[벤질옥시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 290mg으로부터, 백색의 동결 건조 물질인 9(S)-[[하이드록시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디나트륨염 230mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 16, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-from 290 mg of carboxylate, a white lyophilized substance 9 (S)-[[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10- 230 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid disodium salt are obtained.

원소분석 : C₁₉H₂₆N₃O₅PNa_{2 ㆍ}2.2H₂OElemental analysis: C ₁₉ H ₂₆ N ₃ O ₅ PNa _{2 ㆍ} 2.2H ₂ O

계산치 (%) : C ; 46.29, H ; 6.21, N ; 8.52, p ; 6.28, H2O ; 8.04Calculated (%): C; 46.29, H; 6.21, N; 8.52, p; 6.28, H 2 O; 8.04

실측치 (%) : C ; 46.15, H ; 6.40 , N ; 8.20, p ; 6.30, H2O ; 8.00Found (%): C; 46.15, H; 6.40, N; 8.20, p; 6.30, H 2 O; 8.00

[실시예 28]Example 28

실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 벤질 9(S)-[[벤질옥시(4 - 페닐프로필)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 280mg으로부터, 백색의 동결 건조 물질인 9(S)-[[하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디나트륨염 200mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 16, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (4-phenylpropyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-from 280 mg of carboxylate, a white lyophilized substance 9 (S)-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10- 200 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid disodium salt are obtained.

원소분석 : C₂₀H₂₈N₃O₅PNa_{2 ㆍ}2.1H₂OElemental analysis: C ₂₀ H ₂₈ N ₃ O ₅ PNa _{2 ㆍ} 2.1H ₂ O

계산치 (%) : C ; 47.54, H ; 6.42, N ; 8.32, H2O ; 7.48Calculated (%): C; 47.54, H; 6.42, N; 8.32, H 2 O; 7.48

실측치 (%) : C ; 47.40, H ; 6.30 , N ; 8.10, H2O ; 7.55Found (%): C; 47.40, H; 6.30, N; 8.10, H 2 O; 7.55

[실시예 29]Example 29

메틸 9(RS) - 브로모 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 3g 및 디에텔 5 - 페닐펜틸포스포나이트 8.1g을 150℃에서 12시간 동안 가열한다. 증발후 용출액으로서 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래프하여 무색고무 형태의 메틸 9(S)-[(에톡시)(5 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.3g을 수득한다.Methyl 9 (RS) -bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 3 g and dietel 5 8.1 g of phenylpentylphosphonite is heated at 150 ° C. for 12 h. After evaporation, chromatograph on silica gel with methanol / ethyl acetate as eluent to give methyl 9 (S)-[(ethoxy) (5-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo in colorless rubber form. 1.3 g of 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e 479(M+H)+MS: m / e 479 (M + H) < + >

[실시예 30]Example 30

실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(RS) - 브로모 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1g 및 디에텔 4 - 페닐펜틸포스포나이트 3g으로부터 고무형태의 메틸 9(S)-[(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 350mg을 수득한다.In a similar manner to that described in Example 29, methyl 9 (RS) -bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S)-1 g of carboxylate and 3 g of dietel 4-phenylpentylphosphonite-methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-di 350 mg of oxy-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

NMR : ∂(CDC1₃, 300MHz) ; 7.20(SH, m), 5.39(lH, dd, J = 3.7Hz) ; 4.56(lH, m), 4.08(2H, m) ; 3.74(3H, s) , 3.45(lH, m) ; 3.20(lH, m) , 2.80(lH, m) , 2.63(2H, t, J = 7Hz) ; 2.44(2H, m) ; 2.25(3H, m) ; 1.90 - 1.55(8H, m) ; 1.30(3H, t, J = 7.5Hz).NMR: ∂ (CDC1 ₃ , 300 MHz); 7.20 (SH, m), 5.39 (lH, doublet of doublets, J = 3.7 Hz); 4.56 (lH, m), 4.08 (2H, m); 3.74 (3H, s), 3.45 (lH, m); 3.20 (lH, m), 2.80 (lH, m), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz); 2.44 (2H, m); 2.25 (3H, m); 1.90-1.55 (8H, m); 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

[실시예 31]Example 31

실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(RS) - 브로모 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1g 및 디에텔 3 - 페닐펜틸포스포나이트 2.25g으로부터 고무형태의 메틸 9(S)-[(에톡시)(3 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 220mg을 수득한다.In a similar manner to that described in Example 29, methyl 9 (RS) -bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S)-methyl 9 (S)-[(ethoxy) (3-phenylbutyl) phosphinyl] in the form of rubber from 1 g of carboxylate and 2.25 g of dietel 3-phenylpentylphosphonite;-octahydro-6, 10- 220 mg of dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

NMR : ∂(CDC1₃,400MHz) ; 7.24(5H, m), 5.40(lH, dd, J = 3.7Hz) ; 4.60(lH, m), 4.17 - 3.99(2H, m) ; 3.76(3H, s) , 3.44(lH, m) ; 3.20(lH, m) , 2.86(lH, m) , 2.72(2H, m) ; 2.40(2H, m) : 2.24(3H, m) ; 2.1(1H, m) ; 1.91(3H, m) ; 2.70(2H, m) ; 1.30(3H, t, J = 7.5Hz). _{NMR: ∂ (CDC1 3, 400MHz} ); 7.24 (5H, m), 5.40 (lH, doublet of doublets, J = 3.7 Hz); 4.60 (lH, m), 4.17-3.99 (2H, m); 3.76 (3H, s), 3.44 (lH, m); 3.20 (lH, m), 2.86 (lH, m), 2.72 (2H, m); 2.40 (2H, m): 2.24 (3H, m); 2.1 (1H, m); 1.91 (3H, m); 2.70 (2H, m); 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

[실시예 32]Example 32

실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(RS) - 브로모 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1g 및 디에텔 2 - 페닐펜틸포스포나이트 2.6g으로부터 고무형태의 메틸 9(S)-[(에톡시)(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 410mg을 수득한다In a similar manner to that described in Example 29, methyl 9 (RS) -bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S)-methyl 9 (S)-[(ethoxy) (phenethyl) phosphinyl] in the form of a rubber from 1 g of carboxylate and 2.6 g of dietel 2-phenylpentylphosphonite] -octahydro-6,10-dioxo 410 mg of 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained

MS : m/e 436(M+)MS: m / e 436 (M +)

[실시예 33]Example 33

메틸 9(S)-[(에톡시)(5 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1,2g을 물 15m1중의 수산화나트륨 1g 수용액으토 처리하고, 혼합물을 20℃에서 24시간 교반한다. 혼합물을 설폰산 이온교환 수지상에 놓고, 50% 메탄올/물로 용출한다. 용출액을 증발시키고, 잔사를 용출액으로서 클로로포름/메탄올/아세트산/물 (120 : 14 : 3 : 2)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.Methyl 9 (S)-[(ethoxy) (5-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxy-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S)-1,2 g of carboxylate are treated with a 1 g aqueous solution of sodium hydroxide in 15 ml of water, and the mixture is stirred at 20 ° C for 24 hours. The mixture is placed on sulfonic acid ion exchange resin and eluted with 50% methanol / water. The eluate is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using chloroform / methanol / acetic acid / water (120: 14: 3: 2) as eluent.

생성물을 아세토니트릴 20mI중에 용해시키고, 트리메틸실릴 브로마이드 5m1로 처리한다. 용액을 20℃에서 17시간 교반한후, 증발한다. 잔사를 아세톤 30m1중에 용해하고 물 20mI를 가한다. 2시간 후에 혼합물을 증발시키고 잔사를 니에틸에테르로 처리하여 융점 218 내지 220℃(메탄올로부터)의 9(S) - [하이드록시(5 - 페닐펜틸)포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산520mg을 수득한다.The product is dissolved in 20 ml of acetonitrile and treated with 5 ml of trimethylsilyl bromide. The solution is stirred at 20 ° C. for 17 hours and then evaporated. The residue is dissolved in 30 ml of acetone and 20 ml of water are added. After 2 hours the mixture was evaporated and the residue was treated with niethyl ether to give 9 (S)-[hydroxy (5-phenylpentyl) phosphinyl-octahydro-6,10-di at a melting point of 218-220 ° C. (from methanol). 520 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

원소분석 C₂₁H₂₉N₂O₆PElemental Analysis C ₂₁ H ₂₉ N ₂ O ₆ P

계산치 (%) : C ; 57.79, H ; 6.70, N ; 6.42Calculated (%): C; 57.79, H; 6.70, N; 6.42

실측치 (%) : C ; 57.85, H ; 6.68, N ; 6.52Found (%): C; 57.85, H; 6.68, N; 6.52

[실시예 34]Example 34

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트로부터 백색의 동결건조 물질인 9(S) - [하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) -카복실산 150mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 6, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2- a] [1, 2] diazepine-1 (S)-9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-di, a white lyophilized substance from carboxylate 150 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

NMR : ∂(CD₃OD, 300MHz) ; 7.20(5H, m) ; 5.30(lH, m) ; 4.45(lH,m) ; 3.48(lH,m) ; 3. 20(lH, m) ; 2.82(lH, m) ; 2.61(2H, m) ; 2.30(4H,m) ; 2.10-1.50(9H, m) .NMR: ∂ (CD ₃ OD, 300 MHz); 7.20 (5 H, m); 5.30 (lH, m); 4.45 (lH, m); 3.48 (lH, m); 3. 20 (lH, m); 2.82 (l H, m); 2.61 (2H, m); 2.30 (4H, m); 2.10-1.50 (9H, m).

[실시예 35]Example 35

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [(에톡시)(3 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 210mg으로부터 백색의 무정형 고체인 9(S) - [하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) -카복실산 80mg을 수득한다In a manner similar to that described in Example 6, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (3-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2- a] [1,2] diazepine-1 (S)-9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] as a white amorphous solid from 210 mg of carboxylate-octahydro-6,10-di 80 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained

원소분석 C₁₉H₂₅N₂O₆PElemental Analysis C ₁₉ H ₂₅ N ₂ O ₆ P

계산치(%) : C ; 55.88, H ; 6.17, N ; 6.86Calculated (%): C; 55.88, H; 6.17, N; 6.86

실측치(%) : C ; 55.66, H ; 6.00, N ; 6 69Found (%): C; 55.66, H; 6.00, N; 6 69

[실시예 36]Example 36

실시예 33에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [(에톡시)(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 340mg으로부터 황갈색의 동결건조물질인 9(S) - [하이드록시(펜에틸틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) -카복실산 1OOmg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 33, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (phenethyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-9 (S) as a tan freeze-dried substance from 340 mg-[hydroxy (pentethyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo- 100 mg of 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

NMR : ∂(CD3OD, 300MHz) ; 3.24(5H, m) ; 5.32(lH, m) ; 4.46(lH, m) ; 3.50(1H, m) ; 3.15(lH, m) ; 2. 90(3H, m) ; 2. 50 - 2.15(6H, m) ; 1.90(lH, m) ; 1.65(2H, m) .NMR: ∂ (CD3OD, 300 MHz); 3.24 (5H, m); 5.32 (lH, m); 4.46 (lH, m); 3.50 (1 H, m); 3.15 (lH, m); 2. 90 (3H, m); 2. 50-2.15 (6H, m); 1.90 (l H, m); 1.65 (2 H, m).

[실시예 37]Example 37

실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - 브로모메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1g 및 디에텔 2 - 페닐펜틸포스포나이트 2g으로부터 담황색 고무형태의 메틸 9(S)-[[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 630mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 5, methyl 9 (S) -bromomethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-methyl 9 (S)-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-di, in light yellow rubber form from 1 g of carboxylate and 2 g of dietel 2-phenylpentylphosphonite 630 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

NMR : ∂(CDC1₃, 300MHz) ; 7.26(5H, m) ; 5.42(1H, dd, J = 37Hz) ; 4.60(lH, m) ; 4.05(2H, m) ; 3.73(2H, s) ; 3.40(1H, m) ; 3.18(lH, m) ; 2.90(3H, m) ; 2.35(4H, m) ; 2.05(2H, m) ; 1.87(2H, m) ; 1.65(3H, m) ; 1.30(3H, t, J = 7.5Hz).NMR: ∂ (CDC1 ₃ , 300 MHz); 7.26 (5 H, m); 5.42 (1H, doublet of doublets, J = 37 Hz); 4.60 (lH, m); 4.05 (2H, m); 3.73 (2H, s); 3.40 (1 H, m); 3.18 (lH, m); 2.90 (3H, m); 2.35 (4H, m); 2.05 (2H, m); 1.87 (2H, m); 1.65 (3 H, m); 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

[실시예 38]Example 38

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 630mg으로부터, 백색의 동결건조물질인 9(S) - [[하이드록시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 430mg을 수득한다.In a manner analogous to that described in Example 6, methyl 9 (S)-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] From 630 mg of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, white lyophilized 9 (S)-[[hydroxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-di 430 mg of oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

원소분석 C₁₉H₂₅N₂O₆PㆍOㆍ5H₂OElemental Analysis C ₁₉ H ₂₅ N ₂ O ₆ P · O · 5H ₂ O

계산치 (%) : C ; 54.67, H ; 6.27, N ; 6.71, H₂O ; 2.16Calculated (%): C; 54.67, H; 6.27, N; 6.71, H ₂ O; 2.16

실측치 (%) : C ; 5455,H ; 6.12,N ; 6.40, H2O ; 1.98Found (%): C; 5455, H; 6.12, N; 6.40, H 2 O; 1.98

[실시예 39]Example 39

실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.34g으로부터, 무색 오일 형태의 9(S) - [[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 350mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 2, methyl 9 (S)-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-9, S-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo in the form of a colorless oil, from 1.34 g of carboxylate 350 mg of 6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/s 436(M+)MS: m / s 436 (M +)

[실시예 40]Example 40

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [[에톡시(2 - 펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 330mg으로부터, 담황색의 동결건조물질인 9(S) - [[하이드록시(2 - 펜에틸)포스피닐]메틸]옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 240mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 6, methyl 9 (S)-[[ethoxy (2-phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridaz [1,2- a] from 330 mg of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, light yellow lyophilized 9 (S)-[[hydroxy (2-phenethyl) phosphinyl] methyl] octahydro-6 240 mg of 10-dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

NMR : ∂(CD3OD, 300MHz) ; 720(5H, m) ; 4.95(lH, m) ; 3.82(lH, m) ; 3.48(1H, m) ; 3.10(2Hm) ; 2. 87(2H, m) ; 2. 65(lH, m) ; 2. 34(2H, m) ; 1.95(4H, m) ; 1.70(4H, m) ; 1.40(2H, m).NMR: ∂ (CD3OD, 300 MHz); 720 (5H, m); 4.95 (lH, m); 3.82 (l H, m); 3.48 (1 H, m); 3.10 (2 Hm); 2. 87 (2H, m); 2. 65 (lH, m); 2. 34 (2H, m); 1.95 (4H, m); 1.70 (4H, m); 1.40 (2H, m).

[실시예 41]Example 41

실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로,메틸 9(S)-[(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1,2g으로부터 담황색의 점성오일인 메틸 9(S)-[(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 820mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 2, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxy-6H-pyridazo [1,2- a] Methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro, a pale yellow viscous oil from 1,2 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 820 mg of 6,10-dioxy-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e 450(m+)MS: m / e 450 (m +)

[실시예 42]Example 42

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 메틸 9(S) - [(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 670mg으로부터 백색의 동결건조물질인 9(S)-[(하이드록시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥시 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디칼륨염 270mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 6, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxy-6H-pyridaz [1,2- a] [1,2] diazepine-1 (S)-carboxylate 670 mg of white lyophilized 9 (S)-[(hydroxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6, 270 mg of 10-dioxy-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid dipotassium salt are obtained.

NMR : ∂(CD3OD, 400MHz) ; 7.15(5H, m) ; 4.70(lH, m) ; 3.70(1H, m) ; 3.60(lH, m) ; 3.00(2H, m) ; 2.60(3H, m) ; 2.38(lH, m) ; 1.97(2H, m) ; 1.82(2H, m) ; 1.60(8H, m) ; 1.26(lH, m).NMR: ∂ (CD3OD, 400 MHz); 7.15 (5H, m); 4.70 (lH, m); 3.70 (1 H, m); 3.60 (lH, m); 3.00 (2H, m); 2.60 (3H, m); 2.38 (l H, m); 1.97 (2H, m); 1.82 (2H, m); 1.60 (8 H, m); 1.26 (lH, m).

[실시예 43]Example 43

9 - 메틸렌 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 1.2g 및 크실렌 25mg중의 디에틸 4 - 벤질옥시부틸 포스포나이트 4.3g을 110℃, 질소하에서 24시간 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용출액으로 에틸 아세테이트중 5% 에탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 점성오일 형태의 에틸 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐] - 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 2. 0g을 수득한다.9-methylene-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -1.2 g of carboxylic acid and diethyl 4-benzyl in 25 mg xylene 4.3 g of oxybutyl phosphonite are heated at 110 ° C. under nitrogen for 24 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel using 5% ethanol in ethyl acetate as eluent. Ethyl 9 (S) in viscous oil form [[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl] -methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a 2. 0 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate are obtained.

MS : m/e 523 (M+H)+MS: m / e 523 (M + H) +

출발물질로 사용되는 9 - 메틸렌 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산을 다음과 같이 제조한다.9-Methylene-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid used as starting material is prepared as follows. .

실시예 48에 기재된 방법으로 제조된 3급부틸 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 10g을 트리플루오로아세트산 40m1와 함께 20℃에서 3시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고 수득된 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 융점 169 내지 172℃의 백색 고체인 9 - 메틸렌 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 7.6을 수득한다.Tertiarybutyl octahydro-9-methylene-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (prepared by the process described in Example 48) S)-10 g of carboxylate is stirred with 40 ml of trifluoroacetic acid at 20 ° C. for 3 hours. The mixture was evaporated and the oil obtained was treated with diethyl ether to give 9-methylene-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1] which was a white solid at melting point 169-172 ° C. [1] , 2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid 7.6 is obtained.

[실시예 44]Example 44

실시예 6에 기재된 것과 같은 유사한 방법으로, 에틸 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐] - 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 700mg으로부터 무색고체 형태의 에틸 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐] - 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 400mg을 수득한다.In a similar manner as described in Example 6, ethyl 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl] -methyl] -octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyri From polyzo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate in 700 mg colorless solid ethyl 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl ] -Methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid 400 mg are obtained.

NMR : ∂(CD₃OD, 300MHz) ; 7.28(5H, m) ; 5.32(lH, dd, J = 3.7Hz) ; 4.49(2H, s) ; 4.47(1H, m) ; 3.50(3H, m) ; 3.12(lH, m) ; 2.92(1H, m) ; 2. 35(2H, m) ; 2.20(2H, m) ; 1.90(2H, m) ; 1. 70(9H, m).NMR: ∂ (CD ₃ OD, 300 MHz); 7.28 (5H, m); 5.32 (lH, doublet of doublets, J = 3.7 Hz); 4.49 (2H, s); 4.47 (1 H, m); 3.50 (3H, m); 3.12 (lH, m); 2.92 (1 H, m); 2. 35 (2H, m); 2.20 (2H, m); 1.90 (2H, m); 1.70 (9H, m).

[실시예 45]Example 45

9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(하이드록시)포스피닐] 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 275mg을, 디아제핀 - 1 (S) - 카복실산 275mg을, 아세트산 3mI가 함유된 에탄올 30m1중에 용해하고,용액을 10% 탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 16시간 동안 수소화한다.9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] 275 mg of diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 275 mg of diazepine-1 (S) -carboxylic acid, are dissolved in 30 ml of ethanol containing 3 ml of acetic acid, and the solution is used for 16 hours using a 10% carbon on palladium catalyst. Hydrogenate.

촉매를 여과제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해하고, 중탄산 칼륨으토 pH7로 조절한다. 증발시키고 아세톤으로 처리하여 백색의 흡습성 고체인 9(S) - [[(4 - 하이드록시부틸)(하이드록시)포스피닐] 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 디칼륨염 190mg을 수득한다.The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in water and adjusted to pH 7 with potassium bicarbonate. Evaporated and treated with acetone to give a white, hygroscopic solid 9 (S)-[[(4-hydroxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1, 2-a] 190 mg of [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid dipotassium salt is obtained.

NMR : ∂(D₂O, 300MHz) ; 5.00(lH, m) ; 4.35(lH, m) ; 3.58(3H, m) ; 3.08(2H, m) ; 2.45(lH, m) ; 2.22(3H, m) ; 2. 07(2H, m) ; 1. 93(2H, m) ; 1. 74 - 1.40(7H, m).NMR: ∂ (D ₂ O, 300 MHz); 5.00 (lH, m); 4.35 (lH, m); 3.58 (3H, m); 3.08 (2H, m); 2.45 (lH, m); 2.22 (3H, m); 2. 07 (2H, m); 1. 93 (2H, m); 1.74-1.40 (7H, m).

[실시예 46]Example 46

에틸 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐] - 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 350mg을 에탄올 20m1 및 아세트산 2m1의 혼합물에 용해하고, 용액을 10% 탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 16시간 동안 수소화한다.Ethyl 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl] -methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] 350 mg of diazepine-1 (S) -carboxylate is dissolved in a mixture of 20 ml of ethanol and 2 ml of acetic acid and the solution is hydrogenated using a 10% on carbon-palladium catalyst for 16 hours.

촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 5m1중에 용해하고, 20℃에서 교반하면서트리에틸아민 0.18m1 및 이어서 디클로로메탄 4ml중의 에탄설포닐 클로라이드 용액 0.075m1를 가한다. 교반을 2시간 계속한후, 혼합물을 2N염산, 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다.The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane and 0.18 ml of triethylamine and then 0.075 ml of ethanesulfonyl chloride solution in 4 ml of dichloromethane are added with stirring at 20 ° C. After stirring is continued for 2 hours, the mixture is washed continuously with 2N hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated.

잔사를 2 - 부타논 20m1중에 용해하고, 나트륨아지드 60mg을 가한다. 혼합물을 20시간 환류하에서 가열한후, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 유기층을 증발시키고, 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트중의 10%메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 고무형태의 에틸9(S) - [[(4 - 아지도부틸)(에톡시) 포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 130mg을 수득한다.The residue is dissolved in 20 ml of 2-butanone and 60 mg of sodium azide are added. The mixture is heated at reflux for 20 hours and then evaporated. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using 10% methanol in ethyl acetate as eluent. Ethyl 9 (S) in rubber form [[(4-azidobutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [ 1, 2] 130 mg of diazepine-1 (S) -carboxylate is obtained.

이 고무를 에탄올 15m1중에 용해하고, 용액을 10%탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 3시간 동안 수소화한다. 여과하고 여액을 증발시켜, 고무 형태의 에틸 9(S) - [[(4 - 아미노부틸)(에톡시) 포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 120mg을 수득한다.This rubber is dissolved in 15 ml of ethanol and the solution is hydrogenated for 3 hours using a 10% carbon phase-palladium catalyst. Filtration and evaporation of the filtrate gave ethyl 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 in the form of a rubber. , 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxylate 120 mg is obtained.

MS : m/e 431(M+)MS: m / e 431 (M +)

[실시예 47]Example 47

실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로, 에틸 9(S) - [[(4 - 아미노부틸)(에톡시) 포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 120mg으로부터 담황색 고무 형태의 9(S) - [[(4 - 아미노부틸)(하이드록시) 포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실산 55mg을 수득한다.In a manner similar to that described in Example 6, ethyl 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-9 (S)-[[(4-aminobutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl] -octa in light yellow rubber form from 120 mg of carboxylate 55 mg of hydro-6,10-dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid are obtained.

원소분석 C₁₅H₂₆N₃O₆P.1. l H₂OElemental Analysis C ₁₅ H ₂₆ N ₃ O ₆ P.1. l H ₂ O

계산치 (%) : C ; 45.59, H ; 7.19, N ; 10.63, H2O501Calculated (%): C; 45.59, H; 7.19, N; 10.63, H2O501

실측치 (%) . C ; 45 72, H ; 6.87, N ; 10,54, H2O 5.12Found (%). C; 45 72, H; 6.87, N; 10,54, H2O 5.12

[실시예 48]Example 48

1- [2 - (메톡시포스피닐) 에틸] - 4 - 니트로벤젠 2.8g 및 톨루엔 80mI중의 3급부틸 옥타하이드로 - 9 - 메렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1,2 - a][1, 2] 디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 3.6g의 용액을 질소하에서 N, O - 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 2.49g으로 처리한다. 60℃에서 65시간 가열후, 용액을 디클로로메탄 1OOm1로 회석하고, 물로 세척 및 증발시킨다.1- [2-(methoxyphosphinyl) ethyl]-4-2.8 g of nitrobenzene and tert-butyl octahydro in 80 ml of toluene-9-merene-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2- a] [1, 2] A solution of 3.6 g of diazepine-1 (S) -carboxylate is treated with 2.49 g of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide under nitrogen. After 65 hours heating at 60 ° C., the solution is distilled off with dichloromethane 100m 1, washed with water and evaporated.

잔사를 용출액으로 에틸 아세테이트중의 10% 에탄올을 사용하여 실라카겔 상에서The residue was purified on silica gel using 10% ethanol in ethyl acetate as eluent.

크로마토그래피하여, 담황색 발포체형태의 3급부틸 옥타하이드로 - 9(S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] - 메틸] -6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 1.0g을 수득한다.Chromatography to form tert-butyl octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] -methyl] -6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1] in the form of a pale yellow foam. , 2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate 1.0 g is obtained.

NMR : ∂(CDCl₃, 300NlHz) ; 8.16(2H, d, J = 8Hz) ; 7.40(2H, dd, J = 3,8Hz) ; 5.30(1H, m) ; 4.60(lH, m) ; 3.72(1.5H, d, J = 9Hz) ; 3.68(1.5H, d, J = 9Hz) ; 3.49(lH, m) ; 3.05(4H, m) ; 2.50 - 1.65(1lH, m) ; 1.48(9H, s).NMR: ∂ (CDCl ₃ , 300NlHz); 8.16 (2H, doublet, J = 8 Hz); 7.40 (2H, doublet of doublets, J = 3,8 Hz); 5.30 (1 H, m); 4.60 (lH, m); 3.72 (1.5H, d, J = 9 Hz); 3.68 (1.5 H, d, J = 9 Hz); 3.49 (l H, m); 3.05 (4H, m); 2.50-1.65 (1 lH, m); 1.48 (9 H, s).

출발 물질로 사용되는 3급부틸 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트는 다음과 같이 제조된다.Tertiary butyl octahydro-9-methylene-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate used as starting material It is prepared as follows.

메탄올 100m1중의 1 - 벤질옥시카보닐 - S - 피페라진산 3급부틸 에스테트 10g의 용액을 5% 팔라듐/탄소촉매를 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발건조시킨다.A solution of 10 g of 1-benzyloxycarbonyl-S-piperazine acid tert-butyl ester in 100 ml of methanol is hydrogenated using 5% palladium / carbon catalyst at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.

생성되는 조 피페라진산 3급부틸 에스테트를 디옥산 100m1중에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하여 디옥산100ml중의 α- 메틸렌 - 무수 글루타르산 3.94g(0.0313몰)로 처리한다.The resulting crude piperazinate tert-butyl ester is dissolved in 100 ml of dioxane, the solution is cooled to 0 ° C. and treated with 3.94 g (0.0313 mol) of α-methylene-glutaric anhydride in 100 ml of dioxane.

혼합물을 20℃에서 18시간 교반하고, 용매를 증발제거한다. 잔사를 에틸 3급부틸에스테트 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 수성상을 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하여 융점 96° 내지 99℃의 3(S) - 3급부톡시카보닐 - 헥사하이드로 -

- 메틸렌 - 6 -옥소 - 1 - 피리다진 펜탄산 8.34g(85%)을 수득한다.The mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours and the solvent is evaporated off. The residue is partitioned between ethyl tert-butyl ester and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and extracted with dichloromethane to give 3 (S) -tert-butoxycarbonyl-hexahydro-from 96 ° C to 99 ° C.

Obtain 8.34 g (85%) of methylene-6-oxo-1pyridazine pentanic acid.

상기 산 5.0g(16밀리몰)을 테트라하이드로푸란 350m1중에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각한 후, 5염화인 3.75g(18밀리몰)을 가하여 혼합물을 0℃에서 1시간 및 20℃에서 18시간 교반한다. 용매를 증발제거하고, 잔사를 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다.5.0 g (16 mmol) of the acid was dissolved in 350 ml of tetrahydrofuran, the solution was cooled to 0 ° C., and then 3.75 g (18 mmol) of phosphorus pentachloride was added to the mixture for 1 hour at 0 ° C. and 18 hours at 20 ° C. Stir. The solvent is evaporated off and the residue is partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution.

유기상을 증발시키고, 잔사를 용출액으로 에틸 아세테이트/n - 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점 105 내지 106t℃(헥산으로부터)의 백색고체인 3급부틸 옥타하이드로 - 9 - 메틸렌 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2] 디아제펀 - 1(S) - 카복실레이트 3.7g(79%)을 수득한다.The organic phase is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / n-hexane as eluent. Tertiary butyl octahydro-9-methylene-6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazefen-1, a white solid having a melting point of 105 to 106 t ° C (from hexane) (S)-3.7 g (79%) of carboxylate are obtained.

본 실시예의 처음에 언급된 1 - [2 - (메톡시포스피닐)에틸] - 4 - 니트로벤젠은 다음과 같이 제조된다.The 1- [2- (methoxyphosphinyl) ethyl] -4-nitrobenzene mentioned at the beginning of this example is prepared as follows.

결정성 차아인산 0.66g을 트리메틸 오르토포르메이트 1.73g와 함께 질소하에서 처리하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 교반한다. 생성되는 조 메틸 차아인산염 용액을 0℃에서 에탄올 5m1중의 4 - 니트로 스티렌 1g및 디이소프로필에틸아민 0.43g의 용액에 적가한다. 20℃에서 65시간 후에, 동량의 메틸 차아인산염을 다시 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 24시간 추가 교반한다. 혼합물을 30m1의 물로 희석하고, 중탄산 나트륨수용액으로 pH 7로 조정한다.0.66 g of crystalline hypophosphoric acid is treated with 1.73 g of trimethyl orthoformate under nitrogen and the mixture is stirred at 20 ° C. for 2 hours. The resulting crude methyl hypophosphite solution is added dropwise to a solution of 1 g of 4-nitro styrene and 0.43 g of diisopropylethylamine in 5 ml of ethanol at 0 ° C. After 65 hours at 20 ° C., the same amount of methyl hypophosphite is added again and the mixture is further stirred at 20 ° C. for 24 hours. The mixture is diluted with 30 ml of water and adjusted to pH 7 with aqueous sodium bicarbonate solution.

디클로로메탄으로 추출한 후, 용출액으로 에틸 아세테이트중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크토마토그레피하여 황색액체인 1 - [2 - (에톡시포스피닐)에틸] - 4 - 니트로벤젠 0. 5g을 수득한다.After extraction with dichloromethane, eluting with 10% methanol in ethyl acetate, chromatography on silica gel yielded 0.5 g of 1-[2-(ethoxyphosphinyl) ethyl]-4-nitrobenzene as a yellow liquid. do.

[실시예 49]Example 49

3급부틸 옥타하이드로 - (S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] 메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트 0.48g을 트리클루오로아세트산 2m1중에서 20℃에서 1시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액과 디클로토메탄 사이에 분배한다.Tertiary butyl octahydro-(S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] 0.48 g of diazepine-1 (S) -carboxylate is stirred in 2 ml of trichloroacetic acid at 20 ° C. for 1 hour. The mixture is evaporated and the residue is partitioned between sodium bicarbonate solution and diclotomethane.

수성층을 2N 염산으로 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 증발하여 백색의 발포체인 옥타하이드로 - 9(S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] 메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - -카복실산 0.29g을 수득한다.The aqueous layer is acidified with 2N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The extract was evaporated to give a white foam, octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a 0.21 g of [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid is obtained.

NMR : ∂(CDCl₃, 300NlHz) ; 8.19(2H, dd,, J = 8Hz) ; 7.53(2H, dd, J = 3,8Hz) ; 5.36(1H, m) ; 4.51(lH, m) ; 3.73(1.5H, d, J = 9Hz) ; 3.69(1.5H, d, J = 9Hz) ; 3.50(lH, m) ; 3.05(4H, m) ; 2.5 - 1.6(1lH, m).NMR: ∂ (CDCl ₃ , 300NlHz); 8.19 (2H, doublet of doublets, J = 8 Hz); 7.53 (2H, doublet of doublets, J = 3,8 Hz); 5.36 (1H, m); 4.51 (lH, m); 3.73 (1.5 H, d, J = 9 Hz); 3.69 (1.5 H, d, J = 9 Hz); 3.50 (lH, m); 3.05 (4H, m); 2.5-1.6 (1 lH, m).

[실시예 50]Example 50

아세토니트릴 1m1중의 옥타하이드로 - 9(S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] 메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) -카복실산 0.1g의 용액을 트리메틸실릴 브로마이드 1m1로 질소하에서 처리한다. 용액을 20℃에서 30분 교반한 후 증발시킨다.Octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] in acetonitrile 1m <1> -6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] A solution of 0.1 g of diazepine-1 (S) -carboxylic acid is treated with 1 ml of trimethylsilyl bromide under nitrogen. The solution is stirred at 20 ° C. for 30 minutes and then evaporated.

잔사를 수성 아세톤에 용해하고, 용액을 30분 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 처리하여 무정형 고체인 0.075g을 수득한다.The residue is dissolved in aqueous acetone and the solution is stirred for 30 minutes and then evaporated. The residue is treated with diethyl ether to give 0.075 g as an amorphous solid.

NMR : ∂(CD₃OD,400MHz) ; 81g(2H, d, J = 8Hz) ; 7.52(2H, d, J = 8Hz) ; 5.35(lH, m) ; 4.50(lH, m) ; 3,52(lH, m) ; 3.15(lH, m) ; 2.98(3H, m) ; 2.40(2H, m) ; 2.24(2H, m) ; 2.07(2H, m) ; l.90(2H, m) ; 1. 70(3H, m) .NMR: ∂ (CD ₃ OD, 400 MHz); 81 g (2H, d, J = 8 Hz); 7.52 (2H, doublet, J = 8 Hz); 5.35 (lH, m); 4.50 (lH, m); 3,52 (lH, m); 3.15 (lH, m); 2.98 (3H, m); 2.40 (2H, m); 2.24 (2H, m); 2.07 (2H, m); l.90 (2H, m); 1.70 (3H, m).

[실시예 51]Example 51

메탄올 50m1중의 옥타하이드로 - 9(S) - [[하이드록시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] 메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - -카복실산 0.12g을 10% 탄소상 - 팔라듐 촉매를 사용하여 5시간 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 처리한 후, 무정형 고체의 9(S) - [[(4 - 아미노펜에틸)하이드록시포스피닐] 메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - -카복실산 0.1g을 수득한다.Octahydro-9 (S)-[[hydroxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] in 50 m 1 of methanol 6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2 ] 0.12 g of diazepine-1 (S) -carboxylic acid is hydrogenated for 5 hours using a 10% on-carbon palladium catalyst. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. After the residue was treated with diethyl ether, an amorphous solid 9 (S)-[[(4-aminophenethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a] [1,2] diazepine-1 (S)-0.1 g of carboxylic acid is obtained.

NMR : ∂(D₂O, 300MHz) ; 7. 43(2H, d, J = 8Hz) ; 7.36(2H, d, J = 8Hz) ; 5.23(lH, m) ; 4.40(1H, m) ; 3.39(lH, m) ; 3.08(2H, m) ; 2.90(2H, m) ; 2.26(4H, m) ; 1.9l(4H, m) ; 1.70(2H, m) ; 1.58(lH, m).NMR: ∂ (D ₂ O, 300 MHz); 7. 43 (2H, doublet, J = 8 Hz); 7.36 (2H, doublet, J = 8 Hz); 5.23 (lH, m); 4.40 (1 H, m); 3.39 (lH, m); 3.08 (2H, m); 2.90 (2H, m); 2.26 (4H, m); 1.9 l (4H, m); 1.70 (2H, m); 1.58 (lH, m).

[실시예 52]Example 52

실시예 51에 기재된 것과 유사한 방법으로, 옥타하이드로 - (S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐] 메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 0.l12g을 수득한다.In a similar manner to that described in Example 51, octahydro- (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6, 10-dioxo-6H-pyridazo [1,2- a] [1, 2] diazepine-1 (S)-0.1 g of carboxylic acid is obtained.

MS : m/e 437(M+) .MS: m / e 437 (M &lt; + &gt;).

[실시예 53]Example 53

아세토니트릴 3m1에 9(S) - [[(4 - 아미노펜에틸)메톡시포스피닐메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 0.1lg을 용해하고, 트리메틸실릴 브로마이드 3m1를가한다. 용액을 20℃에서 90시간 교반한다.9 (S)-[[(4-aminophenethyl) methoxyphosphinylmethyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] to 3m1 of acetonitrile Dissolve 0.1 lg of diazepine-1 (S) -carboxylic acid and add 3 ml of trimethylsilyl bromide. The solution is stirred at 20 ° C. for 90 hours.

잔사를 증발시키고, 수성아세톤으로 처리한 후 재증발시켜, 예비 고압액체 크토마토그래피하여 무정형 고체인 옥타하이드로 9(S) - [[(하이드록시)[4 - (1 - 아미노에틸아미노)펜에틸]포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 0.025g을 수득한다.The residue was evaporated, treated with aqueous acetone and re-evaporated, followed by preparative high pressure liquid chromatography to give octahydro 9 (S)-[[(hydroxy) [4--(1-aminoethylamino) phenethyl as an amorphous solid. 0.025 g of] phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid.

NMR : ∂(CD₃OD, 300MHz) ; 7.45(2H, d, J = 8Hz) ; 7.26(2H, d, J = 8Hz) ; 5.35(1H, m) ; 4.50(lH, m) ; 3.49(lH, m) ; 3.15(lH, m) ; 2.97(3H, m) ; 2.3g(3H, s) ; 2.38(2H, m) ; 2.24(2H, m) ; 2.05(2H, m) ; 1.89(2H, m) ; 1.70(3H, m).NMR: ∂ (CD ₃ OD, 300 MHz); 7.45 (2H, doublet, J = 8 Hz); 7.26 (2H, doublet, J = 8 Hz); 5.35 (1H, m); 4.50 (lH, m); 3.49 (l H, m); 3.15 (lH, m); 2.97 (3H, m); 2.3 g (3H, s); 2.38 (2H, m); 2.24 (2H, m); 2.05 (2H, m); 1.89 (2H, m); 1.70 (3 H, m).

다음 실시예는 본 발명에 의해 제공된 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 설명한다.The following examples illustrate pharmaceutical formulations containing a compound provided by the present invention.

[실시예 A]Example A

다음 성분이 함유된 정제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.Tablets containing the following components can be prepared by conventional methods.

[실시예 B]Example B

다음 성분이 함유된 캡슐은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.Capsules containing the following ingredients can be prepared by conventional methods.

Claims (21)

다음 일반식( I )의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.The compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기식에서, R¹은 하이드록시, 알킬, 아르알킬, 아르알콕시 - 알킬, 하이드록시 - 알킬, 아미노 - 알킬, 아실아미노 - 알킬, 모노알킬아미노 - 알킬, 디 알킬아미노 - 알킬, 알콕시 카브닐아미노 - 알킬, 할로 - 알킬, 카복시 - 알킬, 알콕시카보닐 - 알킬, 알콕시 또는 아르알콕시이고 : R²및 R³은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이며 ; R⁴및 R⁵는 각각 수소이거나, 함께 옥소를 나타내고 ; X는 산소원자 또는 - NR⁶- 그룹[여기서, R⁶은 수소, 알킬 포는 아르알킬이다]또는 - (CH₂)n - 그룹[여기서, n은 0,1 또는 2이다.Wherein R ¹ is hydroxy, alkyl, aralkyl, aralkoxy-alkyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoxy carbylamino- Alkyl, halo-alkyl, carboxy-alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, alkoxy or aralkoxy: R ² and R ³ are each hydrogen, alkyl or aralkyl; R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen or together represent oxo; X is an oxygen atom or a -NR ⁶ -group wherein R ⁶ is hydrogen and the alkyl po is aralkyl; or-(CH ₂ ) n-group where n is 0,1 or 2. 제 1 항에 있어서, R¹이 하이드록시, 알킬, 아르알킬 또는 알콕시인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ¹ is hydroxy, alkyl, aralkyl or alkoxy. 제 1 항 또는 2항에 있어서, R²가 수소인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ² is hydrogen. 제 1 항에 있어서, R³가 수소인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ³ is hydrogen. 제 1 항에 있어서, X가 산소원자 또는 - NH - 그룹, 또는 - (CH₂)n- 그룹(여기에서, n은 0 또는1을 나타낸다)인 화합물.According to claim 1, X is an oxygen atom or an - NH - group, or - (CH ₂₎ n- group (wherein, n represents 0 or 1) compounds. 제 1 항에 있어서, R¹이 하이드록시, 알킬, 아르알킬 또는 알콕시이고, R²가 수소이며, R³가 수소이고 X는 산소원자 또는 -NH- 그룹, 또는 -(CH₂)n- 그룹(여기에서, n은 0 또는 1을 나타낸다)인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ¹ is hydroxy, alkyl, aralkyl or alkoxy, R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen and X is an oxygen atom or an —NH— group, or — (CH ₂ ) n — group Wherein n represents 0 or 1; 제 1 항에 있어서, 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노메틸 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.2. Compounds according to claim 1, which are octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 옥타하이드로 - 9(S) - [[(하이드록시)메틸포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.The method of claim 1, wherein octahydro-9 (S)-[[(hydroxy) methylphosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S) -Compound which is a carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.A octahydro-9 (S) -phosphono-6,10-dioxo-6H-pyridaz [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid according to claim 1. compound. 제 1 항에 있어서, 9(S) - 디에톡시포스피닐 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.The method of claim 1, wherein 9 (S) -diethoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S)- Carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 옥타하이드로 - 9(S) - [[하이드록시(메톡시)포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.2. The octahydro-9 (S)-[[hydroxy (methoxy) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2 ] Diazepine-1 (S) -carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노메틸 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.The octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid according to claim 1 Phosphorus compounds. 제 1 항에 있어서, 9(S) - [[하이드록시(3 - 페닐프로필)포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.A compound according to claim 1, wherein 9 (S)-[[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S) -Compound which is a carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 9(S) - [[하이드록시(펜에틸)포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.The compound according to claim 1, wherein 9 (S)-[[hydroxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine 1 (S)-a compound which is a carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 9(S) - [[하이드록시(2 - 펜에틸)포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.A compound according to claim 1, wherein 9 (S)-[[hydroxy (2-phenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S) -Compound which is a carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 9(S) - [[하이드록시(4 - 펜에틸)포스피닐]메틸] - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산인 화합물.A compound according to claim 1, wherein 9 (S)-[[hydroxy (4-phenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S) -Compound which is a carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디메톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 옥타하이드로 - 9(S) - 포스포노메틸 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [[(에톡시)메틸포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디에톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - 디에톡시포스피닐메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [[에톡시(3 - 페닐프로필)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [[벤질옥시(펜에틸)포스피닐]아미노] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 3급부틸 9(S) - (디벤질포스폰옥시) - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 3급부틸 9(S) - [벤질옥시(펜에틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) - [(디벤질옥시포스피닐)아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 및 9(S) - [(디벤질옥시포스피닐)아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산중에서 선택되는 화합물.2. Methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S ) -Carboxylate, methyl 9 (S) -dimethoxyphosphinylmethyl-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate , Methyl octahydro-9 (S) -phosphonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S) [[(Ethoxy) methylphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate , Methyl 9 (S) -diethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, Methyl 9 (S) -diethoxyphosphinylmethyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, mech 9 (S)-[[ethoxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[[benzyloxy (phenethyl) phosphinyl] amino] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Diazepine-1 (S) -carboxylate, tert-butyl 9 (S)-(dibenzylphosphonoxy) -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, tert-butyl 9 (S)-[benzyloxy (phenethyl) phosphinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylate, benzyl 9 (S)-[(dibenzyloxyphosphinyl) amido]-octahydro-10-oxo-6H-pyri Multizo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, and 9 (S)-[(dibenzyloxyphosphinyl) amido] -octahydro-10-oxo-6H -Pyridazo [1, 2-a] [1, 2] dia Pin - 1 (S) - compound is selected from carboxylic acid. 제 1 항에 있어서, 3급부틸 9(S) - [벤질옥시(4 - 페닐부틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐옥시] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 벤질 9(S) - [[벤질옥시(벤질)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) - [[벤질옥시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 벤질 9(S) - [[벤질옥시(4 - 페닐프로필)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [[하이드록시(벤질)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[하이드록시(3 - 페닐프로필)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐]아미도] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 메틸 9(S) - [(에톡시)(5 - 페닐펜틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [(에톡시)(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [(에톡시)(3 - 페닐프로필)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [(에톡시)(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [하이드록시(5 - 페닐펜틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [하이드록시(4 - 페닐부틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [하이드록시(3 - 페닐프로필)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [하이드록시(펜에틸)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [[하이드록시(펜에틸)포스피닐]메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [[에톡시(펜에틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 메틸 9(S) - [[에톡시(4 - 페닐부틸)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 10 - 옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 에틸 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(에톡시)포스피닐]메틸 - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [[(4 - 벤질옥시부틸)(하이드록시)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[(4 - 하이드록시부틸)(하이드록시)포스피닐] 메틸]- 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[(4 - 아미노부틸)(에톡시)포스피닐] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 9(S) - [[(4 - 아미노부틸)(하이드록시)포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 3급 부킬 옥타하이드로 - 9(S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실레이트, 옥타하이드로 - 9(S) - [[메톡시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 옥타하이드로 - 9(S) - [[하이드록시(4 - 니트로펜에틸)포스피닐]메틸] - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[(4 - 아미노펜에틸)하이드록시포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산, 9(S) - [[(4 - 아미노펜에틸)메톡시포스피닐]메틸] - 옥타하이드로 - 6, 10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산 및 옥타하이드로 - 9(S) - [[(하이드록시)[4 - (1 - 이미노에틸아미노)펜에틸]포스피닐]메틸] - 6,10 - 디옥소 - 6H - 피리다조[1, 2 - a] [1, 2]디아제핀 - 1(S) - 카복실산중에서 선택되는 화합물.The compound of claim 1, wherein tert-butyl 9 (S)-[benzyloxy (4-phenylbutyl) phosphinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyloxy] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylic acid, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (benzyl) phosphinyl] amido]-octahydro-10-oxo-6H-pyri Dazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] amido] -octahydro- 10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, benzyl 9 (S)-[[benzyloxy (4-phenylpropyl) phosphinyl] Amido]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylate, 9 (S)-[[hydroxy (benzyl) Phosphinyl] amido] -octaha Dro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] Amido] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[hydroxy (4-phenyl) Butyl) phosphinyl] amido] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, methyl 9 (S)-[( Ethoxy) (5-phenylpentyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, Methyl 9 (S)-[(ethoxy) (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[(ethoxy) (3-phenylpropyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[(in (Phenethyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S )-[Hydroxy (5-phenylpentyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid , 9 (S)-[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S) -carboxylic acid, 9 (S)-[hydroxy (3-phenylpropyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] dia Zepin-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[hydroxy (phenethyl) phosphinyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1, 2 ] Diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[ Idoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, methyl 9 (S)-[[ethoxy (phenethyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxyl , Methyl 9 (S)-[[ethoxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] methyl] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine- 1 (S) -carboxylate, ethyl 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (ethoxy) phosphinyl] methyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2 a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylate, 9 (S)-[[(4-benzyloxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] methyl]-octahydro-6, 10- Dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-hydroxybutyl) (hydroxy) phosphinyl] Methyl] -octahydro-6, 10-diox 6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (ethoxy) phosphinyl] -octahydro 6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylate, 9 (S)-[[(4-aminobutyl) (hydr Oxy) phosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, tert-butyl butylhydro- 9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S) -carboxylate, octahydro-9 (S)-[[methoxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, octahydro-9 (S)-[[hydroxy (4-nitrophenethyl) phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S)-carboxylic acid, 9 (S)-[[(4-A Minophenethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 (S) -carboxylic acid, 9 ( S)-[[(4-aminophenethyl) methoxyphosphinyl] methyl] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S) -carboxylic acid and octahydro-9 (S)-[[(hydroxy) [4- (1-iminoethylamino) phenethyl] phosphinyl] methyl] -6,10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] Diazepine-1 (S)-A compound selected from carboxylic acids. 다음 일반식 (IIa)의 화합물.The compound of formula (IIa)

상기식에서, R³⁰은 알킬 또는 아르알킬이고, Ha1은 할토겐원자이며, n¹은 l 또는 2이다.Wherein R ³⁰ is alkyl or aralkyl, Ha 1 is a halogenotom, and n ¹ is 1 or 2. 다음 일반식(IVa)의 화합물.A compound of formula (IVa)

상기식에서, R⁴및 R⁵는 각각 수소이거나 또는 R⁴및 R⁵는 함께 옥소를 나타내고, R³⁰은 알킬 또는 아르알킬이며, X²는 산소원자 또는 -NR61- .그룹(여기서, R61은 알킬 또는 아르알킬이다)이다.Wherein R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen or R ⁴ and R ⁵ together represent oxo, R ³⁰ is alkyl or aralkyl, X ² is an oxygen atom or a -NR61- group where R61 is alkyl Or aralkyl). 제 1 항에 따르는 일반식( I )의 화합물 또는 이의 약제화적으로 허용되는 염 및 치료학적 불함성 부형제를 함유하는 고혈압 치료제.A therapeutic agent for hypertension containing a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically insoluble excipient.