KR900006219B1 - Process for preparing 2-oxa or aza-pregmane compounds - Google Patents

Abstract

Pregnane cpds. of formula (I) are obtd. from cpd. (II) by oxidn., then either redn., reacting with HX, dehydration, oxidn., reacting R1Y and reducing/RNH2, RNH2/HCO2H or reducing or sequence of corresp. reactions. In the formulas, A=H or C2-6 lower alkanoyl, pref. acetyl; Z= O or -BR- (R= H or C1-6 alkyl); X= halo (pref. Cl).; R1= lower alkyl; Y= I or Br. (I) have anti-androgenic activity and useful for controlling androgen-dependent diseases, esp. for preventing hypertrophy.

Description

[발명의 상세한 명칭]Detailed Name of the Invention

2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법Method for preparing 2-oxa-or-aza-pregnan compound

[발명의 상세한 설명]Detailed description of the invention

본 발명은 신규의 2-옥사프레그난 또는 2-아자프레그난 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세히 설명하면 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of the novel 2-oxapregnan or 2-azapregnan compound. More specifically, the present invention relates to a method for preparing a compound represented by the following general formula (I).

[식중 A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

(식중 R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.][Wherein A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, Z represents an oxygen atom or a general formula

(Wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) and X represents a halogen atom.]

6-위치에 메틸기를 갖는 17α-아세톡시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온이 월경전기(月經前期)의 활성을 갖는다는 것은 이미 알려져 있다(미합중국 특허 3,080,381호). 또한 5-위치에 시아노기를 갖는 2-옥사프레그난-3,20-디온이 항남성호르몬 활성을 갖는 다는 것도 알려져 있다(영국 특허 1,277,754호).It is already known that 17α-acetoxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione having a methyl group at the 6-position has premenstrual activity (US Pat. No. 3,080,381). ). It is also known that 2-oxapregnane-3,20-dione having a cyano group in the 5-position has anti-male hormone activity (British patent 1,277,754).

2-아자프레그난형 화합물에 대해서는 문헌[J.Org.Chem., 31(7), 2109(1966)]에 2-아자-5α-프레그난-3,20-디온이 설명되어 있지만 그의 약학적 작용에 대해서는 아무런 언급도 없다.2-azapregnan-type compounds are described in J. Org. Chem., 31 (7), 2109 (1966), although 2-aza-5α-pregnan-3,20-dione is described. There is no mention of action.

본 발명에 따르면 상기 일반식(Ⅰ)의 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물은 종래의 문헌에 전혀 기술되어 있지 않은 신규의 화합물로서, 그의 매우 강한 항남성호르몬성 활성 때문에 전립선 비대, 전립선 암, 원형 탈모증, 좌창(座瘡) 및 지루(脂漏) 같은 아드로겐에 의한 질병의 예방, 치료 및 처리를 위한 약제로서 유용함을 알 수 있다.According to the present invention, the 2-oxa-or-aza-pregnan compound of the general formula (I) is a novel compound which has not been described in the prior art at all, and because of its very strong anti-male hormone activity, it is enlarged prostate, prostate It can be seen that it is useful as a medicament for the prevention, treatment and treatment of diseases caused by androgen such as cancer, alopecia areata, acne and seborrhea.

덧붙여 일반식(Ⅰ)의 화합물은 프로게스테론과 유사한 작용을 나타내기 때문에 유산 방지와 피임을 위한 약제로서 사용할 수 있다.In addition, since the compound of the general formula (I) exhibits a similar action to progesterone, it can be used as a drug for preventing lactic acid and contraception.

본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용된 용어 "저급"은 6이하의 탄소원자를 갖는 기 또는 화합물을 의미한다.As used herein and in the claims, the term "lower" means a group or compound having up to 6 carbon atoms.

예를들면 일반식(Ⅰ)에서 A로 나타내진 "저급알카노일기"로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 및 헥사노일기가 포함된다. 아세틸기가 바람직하다. Z가

의 기를 나타내는 경우 R은 바람직하게는 수소원자이지만 저급알킬기일 수 있다.For example, "lower alkanoyl groups" represented by A in general formula (I) include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl and hexanoyl groups. Acetyl groups are preferred. Z is

R preferably represents a hydrogen atom but may be a lower alkyl group.

R로 나타내진 "저급 알킬기"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 들 수 있다. 메틸기가 바람직하다. X로 나타내진 "할로겐원자"에는 불소, 염소 및 브롬원자가 포함된다. 염소원자가 바람직하다.Examples of "lower alkyl groups" represented by R include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl groups. Methyl groups are preferred. "Halogen atoms" represented by X include fluorine, chlorine and bromine atoms. Chlorine atoms are preferred.

본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 전형적인 것으로는 하기의 것들을 예시할 수 있다. 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3.20-디온, 6-클로로-17α-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-클로로-2-옥사-17α-프로피오닐옥시플그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-부티릴옥시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-클로로-2-옥사-17α-발레릴옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-클로로-17α-헥사노일옥시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-6-플루오로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-플루오르-2-옥사-17α-프로피오닐옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 6-플루오로-17α-헥사노일옥시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-6-브로모-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-6-클로로-17α-히드록시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-6-클로로-17α-프로피오닐옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-17α-부티릴옥시-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-6-클로로-17α-발레릴옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-6-클로로-17α-헥사노일옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로-2-에틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-2-아자-6-플루오르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 2-아자-6-플루오로-17α-헥사노일옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17α-아세톡시-2-아자-6-브로모프레그나-4,6-디엔-3,20-디온.Typical examples of the compound of formula (I) provided by the present invention include the followings. 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3.20-dione, 6-chloro-17α-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20- Dione, 6-chloro-2-oxa-17α-propionyloxyflugna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-butyryloxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6- Diene-3,20-dione, 6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 6-chloro-2-oxa-17α- valeryloxypregna-4,6- Diene-3,20-dione, 6-chloro-17α-hexanoyloxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-6-fluoro-2-oxaf REGNA-4,6-diene-3,20-dione, 6-fluoro-2-oxa-17α-propionyloxypregnna-4,6-diene-3,20-dione, 6-fluoro-17α-hexa Noyloxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-6-bromo-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α -Acetoxy-2-aza-6-chloropregna-4,6-diene-3,20-dione, 2-aza-6-chloro-17α-hydroxypregna-4,6-diene-3,20 Dion 2 -Aza-6-chloro-17α-propionyloxypregna-4,6-diene-3,20-dione, 2-aza-17α-butyryloxy-6-chloropregna-4,6-diene-3 , 20-dione, 2-aza-6-chloro-17α-valeryloxypregna-4,6-diene-3,20-dione, 2-aza-6-chloro-17α-hexanoyloxypregna-4 , 6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-2-aza-6-chloro-2-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-2-aza -6-chloro-2-ethylpregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-2-aza-6-fluoropregna-4,6-diene-3,20-dione, 2-aza-6-fluoro-17α-hexanoyloxypregna-4,6-diene-3,20-dione, 17α-acetoxy-2-aza-6-bromopregnna-4,6-diene- 3,20-dion.

이들 화합물중에서도 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온- 및 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온이 약학적 특성의 측면에서 볼 때 측면에서 볼 때 특히 적절하다.Among these compounds, 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione- and 17α-acetoxy-2-aza-6-chloropregna-4,6- Diene-3,20-dione is particularly suitable in terms of its pharmaceutical properties.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기의 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.The compound of general formula (I) can be manufactured according to the following reaction scheme.

반응도식Scheme

[상기 일반식에서 A,Z,X 및 R은 상기 정의와 같고, R₁은 저급알킬기를 나타내고 Y는 요오드 또는 브롬 원자를 나타낸다.][Wherein A, Z, X and R are as defined above, R ₁ represents a lower alkyl group and Y represents an iodine or bromine atom.]

상기 도식에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 산화반응은 통상적으로 에테르(예, 디옥산 또는 테트라히드로푸란), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄 또는 클로로포름), 알코올(예- t-부탄올 또는 아밀알코올), 피리딘 또는 이들 유기용매와 물의 혼합물같은 용매내에서 오존, 사산화보조제의 혼합물등의 산화제를 이용하여 약-80℃∼ 반응 혼합물의 환류 온도에서 실시할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예를 들어 은염의 존재하에 요오드화메틸 또는요오드화에틸 같은 일반식 R1Y의 시약과 반응시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 화합무로 전환 시킬 수 있다. 이 반응은 일반적으로 반응 혼합물의 환류 온도에서 과량의 상기 시약을 이용하여 용매없이 실시하거나 또는 할로겐화 탄화수소(예,클로로포름, 사염환탄소) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 같은 용매내에서 실시할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 알차아민의 존재하에 (Z가

인 경우) 또는 부재하에 (Z=0인 경우) 환원시킴으로써 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 환원 반응은 일반적으로 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예, 테트라히드로 푸란 또는 디옥산) 또는 이들 유기 용매와 물의 혼합물 같은 용매내에서 임의로 유기산염 또는 무기염의 존재하에 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소칼륨, 소듐 시아노보로하이드 라이드 또는 리튬 t-부톡시 알루미노하이드라이드 같은 착체 금속 수소화물을 이용하여 약 -20℃∼반응 실온에서 실시할 수 있다. 일반식 R-NH₂로 나타내지는 암모니아 또는 일차아민의 양은 일반적으로 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰에 대하여 약 1∼20몰이다.In the above schemes, oxidation of compounds of general formula (II) is usually carried out with ethers (e.g. dioxane or tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane or chloroform), alcohols (e.g. t-butanol or amyl alcohol ), Pyridine or a solvent such as a mixture of these organic solvents and water, and an oxidizing agent such as a mixture of ozone and tetraoxide auxiliary may be used at about -80 ° C to reflux temperature of the reaction mixture. The resulting compound of formula (III) can be converted into a compound of formula (IV) by reacting with a reagent of formula R1Y such as methyl iodide or ethyl iodide, for example in the presence of silver salts. This reaction is generally carried out without solvent using an excess of said reagent at the reflux temperature of the reaction mixture or in a solvent such as a halogenated hydrocarbon (e.g. chloroform, tetrachlorocarbon) or an ether (e.g. tetrahydrofuran or dioxane). It can be carried out. Compound of the generated general formula (Ⅳ) has the general formula R-NH Z (in the presence of ammonia or amines of ₂ alcha

Can be converted to the compound of formula (V) by the reduction) or in the absence (when Z = 0). This reduction reaction is generally carried out by sodium borohydride, hydrogenation, optionally in the presence of an organic acid or an inorganic salt in a solvent such as alcohol (e.g. methanol or ethanol), ether (e.g. tetrahydrofuran or dioxane) or a mixture of these organic solvents and water. The reaction may be carried out at about -20 ° C to room temperature using a complex metal hydride such as potassium boron, sodium cyanoborohydride or lithium t-butoxy aluminohydride. The amount of ammonia or primary amine represented by the general formula R-NH ₂ is generally about 1 to 20 mol with respect to 1 mol of the compound of formula (IV).

식중 Z=0인 일반식(V)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 환원시킴으로써 직접 생산할 수 있다. 이 환원반응은 상술한 용매내에서 임의로 무기염 또는 유기산염의 존재하에 상술한 착체 금속 수소화물을 이용하여 약 -20℃∼실온에서 실시할 수 있다.The compound of formula (V) wherein Z = 0 can be produced directly by reducing the compound of formula (III). This reduction reaction can be carried out at about −20 ° C. to room temperature using the complex metal hydride described above in the presence of an inorganic salt or an organic acid salt, optionally in the solvent described above.

수득한 일단식(V)의 화합물은 용매없이 또는 유기산(예, 아세트산 또는 프로피온산), 알코올(예, 에탄올 또는 t-부탄올), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 할로겐화탄화수소 (예, 클로로포름 또는 사염화탄소) 같은 적절한 불활성 용매내에서 약 -20℃∼반응 혼합물의 환류 온도, 통상적으로는 실온에서 수소 할로겐화물(HX)과 반응시킴으로써 일반식(V=)의 화합물로 전환 시킬 수 있다.The compound of formula (V) obtained is either solventless or organic acid (e.g. acetic acid or propionic acid), alcohol (e.g. ethanol or t-butanol), ether (e.g. tetrahydrofuran or dioxane) or halogenated hydrocarbons (e.g. The compound of formula (V =) may be converted by reaction with hydrogen halide (HX) at about -20 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, typically at room temperature, in a suitable inert solvent such as chloroform or carbon tetrachloride.

이렇게하여 수득한 일반식(Ⅶ)의 화합물을 탈수 시키면 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 탈수반응은 유기염기(예, 피리딘), 방향족 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름 또는 사염화탄소) 같은 용매내에서 실온∼반응 혼합물의 환류온도에서 일반식(Ⅶ)의 화합물을 p-톨루엔설폰산, 포스프러스 옥시클로라이드, p-톨루엔 설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드 또는 티오닐클로라이드 등의 탈수제로 처리함으로써 실시할 수 있다.Dehydration of the compound of formula (VII) thus obtained can yield the compound of formula (I) according to the invention. This dehydration reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture in a solvent such as an organic base (eg pyridine), aromatic hydrocarbon (eg benzene or toluene), halogenated hydrocarbon (eg chloroform or carbon tetrachloride). Can be carried out by treatment with a dehydrating agent such as p-toluenesulfonic acid, phosphorus oxychloride, p-toluene sulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride or thionyl chloride.

또 다른 방법에서는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 출발물질로하여 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 방법에서는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 산화반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 일반식(Ⅷ)의 화합물의 산화반응을 실시할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅸ)의 화합물과 일반식 R_lY의 시약의 반응은 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R_lY의 시약의 반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 같은 방법으로 실시할 수 있다. 이렇게하여 수득한 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물의 환원반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 같은 방법으로 일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 일차아민의 부재 또는 존재하에 환원시킴으로써 일반식(I)의 목적 화합물을 수득할 수 있다.In another method, the compound of formula (I) can be obtained using the compound of formula (VII) as a starting material. In this method, the oxidation reaction of the compound of the formula (VII) can be carried out in the same manner as described above with respect to the oxidation reaction of the compound of the formula (II). Reaction of a reagent of the compound with the general formula R _l Y of formula (Ⅸ) generation can be performed in the same way as described above in relation to the compound and the reaction of the formula R _l Y of the reagent of formula (Ⅲ) have. The compound of formula (III) thus obtained is reduced in the absence or presence of ammonia or primary amine of formula R-NH _{2 in} the same manner as described above in connection with the reduction reaction of the compound of formula (VII). The desired compound of formula (I) can be obtained.

일반식(Ⅹ)의 화합물을 프름산의 존재하에 일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 일차아민과 반응시킴으로써 일반식(I)의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 통상적으로 과량의 포름산을 이용하여 용매없이 반응 혼합물의 환류온도에서 실시할 수 있다.The compound of formula (VII) can be converted to the target compound of formula (I) by reacting with ammonia or primary amine of formula R-NH ₂ in the presence of fric acid. This reaction can usually be carried out at the reflux temperature of the reaction mixture without solvent using an excess of formic acid.

일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 일차아민의 양은 일반적으로 일반식(X)의 화합물 1몰에 대하여 약1∼20몰이다.The amount of ammonia or primary amine of the general formula R-NH ₂ is generally about 1 to 20 mol with respect to 1 mol of the compound of general formula (X).

일반식(Ⅸ)의 화합물은 환원시키거나 또는 포름산의 존재하에 일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 일차아민과 반응시킴으로써 직접 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응도 일반식(Ⅳ)의 화합물의 환원반응 또는 포름산의 존재하에 실시하는 일반식(X)의 화합물과 일반식 R-NH₂의 화합물과의 반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.Compounds of formula (VII) can be converted directly to compounds of formula (I) by reducing or reacting with ammonia or primary amines of formula R-NH ₂ in the presence of formic acid. This reaction can also be carried out in the same manner as described above in connection with the reduction of the compound of formula (IV) or the reaction of the compound of formula (X) in the presence of formic acid with the compound of formula R-NH ₂ . Can be.

일반식(Ⅶ)의 중간물질은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수소 할로겐화물로 처리한 후 처리된 화합물을 환원시키거나 포름산의 존재하에 일반식 R-NH₂의 암모니아 또는 일차아민과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 화합물과 수소 할로겐화물과의 반응, 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물의 환원반응 및 포름산의 존재하에 실시하는 일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식 R-NH₂의 화합물의 반응은 일반식(Ⅴ)의 화합물과 수소 할로겐화물의 반응, 일반식(Ⅳ)의 화합물의 환원 및 포름산의 존재하에 실시하는 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식 R-NH₂의 화합물의 반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 같은 방법으로 실시할 수 있다.Intermediates of formula (III) are obtained by treating a compound of formula (III) with hydrogen halide and then reducing the treated compound or reacting with ammonia or primary amine of formula R-NH ₂ in the presence of formic acid. can do. Reaction of the compound of general formula (III) with hydrogen halide, reduction of the compound of general formula (VI) and compound of general formula (VI) which are carried out in the presence of formic acid, and a compound of general formula R-NH ₂ The reaction of the compound of formula (V) and the compound of formula R-NH _{2 with} the reaction of the compound of formula (V) with a hydrogen halide, the reduction of the compound of formula (IV) and in the presence of formic acid The reaction can be carried out in the same manner as described above.

일반식(Ⅸ)의 중간물질은 또한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 탈수시킴으로써 합성할 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 화합물의 탈수반응은 일반식(Ⅶ)의 화합물의 탈수반응과 관련하여 상기에서 설명한 것과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.Intermediates of formula (VII) can also be synthesized by dehydrating the compound of formula (VI). The dehydration reaction of the compound of formula (VI) can be carried out in the same manner as described above in connection with the dehydration reaction of the compound of formula (VII).

식중 A가 수소원자인 일반식(I)의 화합물은 공지의 방법에 따라 저급알카노일화함으로써 식중 A가 저급알카노일기인 일반식(I)의 대응 화합물로 전환시킬 수 있다. 식중 A가 저급알카노일기인 일반식(I)의 화합물은 공지의 방법에 따라 가수분해함으로써 식중 A가 수소원자인 일반식(I)의 대응 화합물로 전환시킬 수 있다.The compound of formula (I) in which A is a hydrogen atom can be converted into the corresponding compound of formula (I) in which A is a lower alkanoyl group by lower alkanoylation according to a known method. The compound of general formula (I) in which A is a lower alkanoyl group can be converted into the corresponding compound of general formula (I) in which A is a hydrogen atom by hydrolysis according to a known method.

식중 A가 수소원자인 일반식(I)의 화합물의 저급 알카노일화 반응은 예를들어 임의로 p-톨루엔설폰산 또는 과염소산 같은 산 촉매의 존재하에 용매없이 또는 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름 또는 사염화탄소) 또는 방향족 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔) 같은 불활성 용매내에서 실온∼반응 혼합물의 환류 온도에서 저급 알카노산의 반응성 유도체(예, 저급알카노산의 산, 무수물 또는 산할로겐화물)와 반응 시킴으로써 실시할 수 있다.Lower alkanoylation reactions of compounds of formula (I) wherein A is a hydrogen atom are optionally carried out without solvent or in the presence of an acid catalyst such as, for example, p-toluenesulfonic acid or perchloric acid, without solvents or ethers (e.g. diethyl ether, tetrahydro Reactive derivatives of lower alkanoic acid (e.g. lower alkanoic acid) at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture in an inert solvent such as furan or dioxane), halogenated hydrocarbons (e.g. chloroform or carbon tetrachloride) or aromatic hydrocarbons (e.g. benzene or toluene). Acid, anhydride or acid halide).

지금까지 설명한 바에 따라 제조한 일반식(I)의 화합물은 공지의 방법, 예를들어 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시하여 분리하고 정제할 수 있다.The compounds of general formula (I) prepared as described so far can be separated and purified by known methods such as filtration, recrystallization, column chromatography or thin layer chromatography (TLC).

본 발명에 의해 제공된 일반식(Ⅰ)의 2-옥사-, 또는 -아자-프레그난 화합물은 뛰어난 항남성호르몬성활성을 갖기 때문에 예를들어, 전립선 비대의 치료제:전립선암의 치료제:미숙성, 조숙성, 노인성 또는 한역(限城)성 지루 또는 겨모양의 원형탈모증을 위한 치료제:육모제 또는 심상성 좌창의 치료제로서 유용하다.Since the 2-oxa- or -aza-pregnan compound of the general formula (I) provided by the present invention has excellent anti-male hormone activity, for example, the treatment of prostatic hypertrophy: the treatment of prostate cancer: immature, Therapeutic for premature, senile or cold-bored seborrheic or bran-shaped alopecia: useful as a treatment for hair growth or vulgaris.

일반식(I)의 화합물은 또한 프로게스테론과 유사한 작용을 나타내기 때문에 유산방지 또는 피임을 위한 약제로서 사용할 수 있다.Compounds of general formula (I) can also be used as agents for the prevention of lactic acid or contraception because they exhibit a similar action to progesterone.

본 발명에 의해 제공된 일반식(I)의 화합물은 부신억제 활성을 갖지 않는 특징이 있다.Compounds of formula (I) provided by the present invention are characterized by not having adrenal suppression activity.

하기의 실험에 의해 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 뛰어난 항남성호르몬성 활성 및 월경전기활성이 증명된다.The following experiments demonstrate the excellent anti-male hormone activity and premenstrual activity of the compounds of formula (I) according to the invention.

하기 실시예에서 사용된 본 발명의 화합물은 하기의 약어로 나타내진다.Compounds of the invention used in the examples below are represented by the following abbreviations.

A:17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온A: 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione

B:6-클로로-2-옥사-17α-프로피오닐윽시프fp그나-4,6-디엔-3,20-디온B: 6-Chloro-2-oxa-17α-propionyloxiffpfpna-4,6-diene-3,20-dione

C:17α-아세톡시-2-아자-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온C: 17α-acetoxy-2-aza-6-chloropregna-4,6-diene-3,20-dione

D:17α-아세톡시-2-아자-6-클로로-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온D: 17α-acetoxy-2-aza-6-chloro-2-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione

(1) 피하투여 및 경구투여에 의한 항남성호르몬성 활성의 측정(1) Determination of anti-male hormone activity by subcutaneous administration and oral administration

위스터 종의 어린 숫컷쥐를 거세하고 다섯마리를 한 군으로하여 여러군으로 나눈다. 한 군은 처리하지 않는다. 테스토스테론 프로피오네이트(안드로겐)를 1주일에 걸쳐 한 군에 매일 0.05mg/1일의 복량으로 피하투여한다. 또 다른 군에는 시험용 화합물을 피하 또는 경구투여하고 동시에 테스토스테론 프로피오네이트를 0.05mg/1일의 복량으로 1주일에 걸쳐 매일 투여한다. 그후에 동물을 해부하여 전립선을 제거하고 무게를 단다. 유효 대조로 사용한 클로롬나디논 아세테이트(이후에는 CMA로 약칭한다)의 효과에 대한 시험용 화합물의 효과의 비율을 결정한다. 결과를 하기 표에 나타내었다.Young male rats of Wister species are castrated and five are divided into several groups. One group does not deal. Testosterone propionate (androgen) is administered subcutaneously in a dose of 0.05 mg / 1 day to a group over a week. In another group, test compounds are subcutaneously or orally administered and simultaneously testosterone propionate is administered daily in a dose of 0.05 mg / 1 day over a week. The animal is then dissected to remove the prostate and weigh it. The ratio of the effect of the test compound to the effect of chlorromnadinone acetate (hereinafter abbreviated CMA) used as an effective control is determined. The results are shown in the table below.

(2) 월경전기 활성의 측정(2) measurement of premenstrual activity

각 군마다 다섯마리의 어린 암컷 토끼(체중 680∼1279g)를 이용하여 클라우베르그-맥파일법[Clauberg-Mcphail method, K.Kontula et al., Acta Endocrinol 78,574(1975)]에 따라 시험을 실시한다.Five young female rabbits (weight 680-1279 g) in each group were tested according to the Clauberg-Mcphail method (K. Kontula et al., Acta Endocrinol 78,574 (1975)). .

에스트라디올 벤조에이트를 2μg/머리의 복량으로 7일간 하루에 한번씩 동물에 피하 투여하고, 그 다음5일 동안 시험용 화합물을 하루에 두번씩(첫날에는 한번) 그리고 6일째 되는 날 아침에 한번 더 피하 투여한다(총 10회 투여). 에스트라디올 벤조에이트는 참기름에 용해시켜 사용하며, 시험용 화합물은 2%의 트윈 80을 함유하는 생리 식염수에 현탁시켜 사용한다. 6일째 되는 날 오후에 동물을 해부한다. 자궁의 무게를 재고, 자궁 내막의 나비 및 자궁 근층의 나비를 현미경하에서 측정한다. 그 결과로부터 본 발명의 화합물 A가 프로게스테론에 비해 100배 강한 월경전기 활성을 나타냄을 알 수 있다.Estradiol benzoate is administered subcutaneously to the animal once a day for 7 days at 2 μg / head dose, followed by the test compound twice daily (once on the first day) for another 5 days and once again on the morning of the 6th day. (10 doses in total). Estradiol benzoate is dissolved in sesame oil and the test compound is suspended in physiological saline containing 2% Tween 80. The animals are dissected on the afternoon of the sixth day. The uterus is weighed and the butterfly on the endometrium and the butterfly on the myometrium are measured under a microscope. As a result, it can be seen that Compound A of the present invention exhibits 100 times stronger menstrual activity than progesterone.

(3) 독성(3) toxicity

2%의 트윈 80을 함유하는 생리식염수에 현탁시킨 시험용 화합물의 현탁액을 위스타 종 숫컷 쥐(생후 6주, 각 군은 5마리의 쥐로 구성된다)에게 경구투여하고 동물을 72시간동안 관찰한다. 그 결과로서 본 발명의 화합물 A를 3000mg/kg의 복량으로 투여한 경우에도 쥐의 사망은 관찰되지 않는다.Suspensions of test compounds suspended in physiological saline containing 2% Tween 80 are orally administered to Wistar male rats (6 weeks old, each group consisting of 5 rats) and the animals observed for 72 hours. As a result, even when Compound A of the present invention was administered in a dose of 3000 mg / kg, death of the rat was not observed.

따라서 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 인체 또는 다른 포유동물의 치료 또는 처리를 위한 약제로서 경구, 비경구(예, 근육내, 정맥내, 피하 또는 직장내) 또는 국부적으로 투여할 수 있다.The compounds of formula (I) according to the invention can therefore be administered orally, parenterally (eg intramuscular, intravenous, subcutaneous or rectal) or topically as agents for the treatment or treatment of the human body or other mammals. have.

본 발명에 따른 화합물을 약제로 사용할때에는 경구, 비경구 또는 국부투여에 적절한 각종 형태로 제조할 수 있다. 예를들어, 부형약, 결합제, 윤활제, 붕해제, 방부제, 등장제, 안정제, 분산제, 산화방지제, 착색제, 향료 또는 완충용액같은 약학적으로 허용되는 통상의 비독성 보조제를 이용하여 본 발명의 화합물을 제제로 만들 수 있다.When the compound according to the present invention is used as a medicament, it may be prepared in various forms suitable for oral, parenteral or topical administration. Compounds of the present invention using conventional, pharmaceutically acceptable non-toxic auxiliaries such as, for example, excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, isotonic agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, colorants, perfumes or buffer solutions. Can be formulated.

이러한 약제는 그 용도에 따라 고체제제(예, 정제, 경질캡슐, 연질캡슐, 과립, 분말, 압착결정, 환제 또는 트로키), 반고체제제(예, 좌약 및 연고) 및 액체제제(주사용제제, 에멀션, 현탁액, 로션 또는 분무액)로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 보조제의 예로는 전분, 겔라틴, 글루코스, 락토스, 푸룩토스, 말토스, 탄산마그네슘, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 그 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 알킬 p-히드록시벤조에이트, 시럽, 에탄올, 프로필렌글러콜, 와셀린, 카르보왁스, 글리세롤, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨 및 시트르산 등이 포함된다. 상기 약제는 또한 치료학적으로 허용되는 다른 약제를 더 포함할 수 있다.These agents can be used in solid form (eg tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, crushed crystals, pills or troches), semisolid formulations (eg suppositories and ointments) and liquid preparations (injectable preparations, Emulsions, suspensions, lotions or sprays). Examples of pharmaceutically acceptable nontoxic adjuvants include starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or its salts, gum arabic, polyethylene glycol , Alkyl p-hydroxybenzoate, syrup, ethanol, propylene glycol, waseline, carbowax, glycerol, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid and the like. The medicament may also include other therapeutically acceptable medicaments.

약제내의 본 발명의 화합물의 함량은 약제의 형태에 따라 결정된다. 일반적으로 고체 및 반고체 제제에서는 1∼100중량%가 바람직하며 액체 제제에서는 0.1∼10중량%가 바람직하다.The content of the compound of the present invention in the medicament is determined according to the form of the medicament. Generally from 1 to 100% by weight is preferred in solid and semisolid formulations and from 0.1 to 10% by weight in liquid formulations.

본 발명의 화합물의 복량은 투여 대상이 인간인가 또는 다른 포유동물인가 하는 것과 투여경로, 질병의 경중, 의사의 진단 등에 따라 매우 광범위하다. 일반적으로는 약 0.01∼10mg/kg/1일이다. 물론 질병의 경중 또는 의사의 진단에 따라 상기 범위에서 벗어난 복량의 본 화합물들을 투여할 수 있다. 1일 복량의 화합물을 한꺼번에 또는 수회에 걸쳐 나누어서 투여할 수 있다. 본 발명은 하기의 실시예 및 제조예에서 보다 상세히 설명된다.Dosage of the compound of the present invention is very wide depending on whether the subject is human or other mammal, the route of administration, the severity of the disease, the diagnosis of a doctor, and the like. Generally it is about 0.01-10 mg / kg / day. Of course, doses of the present compounds outside of this range may be administered according to the severity of the disease or the diagnosis of the physician. A daily dose of the compound may be administered at one time or in divided portions. The invention is explained in more detail in the following examples and preparations.

[실시예 1]Example 1

200mg의 l7α-아세톡시-6-클로로-1ε-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 80 mg의 탄산수소나트륨, 20ml의 에탄올 및 10ml의 물의 혼합물에 수소화붕소나트륨(72mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 진한 염산(약 0.4ml)을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 TLC(전개용매 :클로로포름)로 정제하여 120mg의 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디-3,20-디온을 수득한다.To a mixture of 200 mg l7α-acetoxy-6-chloro-1ε-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 80 mg sodium hydrogen carbonate, 20 ml ethanol and 10 ml water Sodium borohydride (72 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrated hydrochloric acid (about 0.4 ml) is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by TLC (developing solvent: chloroform) to yield 120 mg of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-di-3,20-dione.

융점 : 253∼255℃Melting Point: 253 ~ 255 ℃

IR(KBr,cm^-l) : 3390,1710,1605,1245.IR (KBr, cm ^−l ): 3390,1710,1605,1245.

^lH-NMR(CDC1₃,

): 0.72(3H,s),1.2l(3H,s),2.05(3H,s),2.09(3H,s), 4.11&4.21(2H,ABq,J=1lHz), 6 .15(lH,s), 6.30(lH,br s). · ^l H-NMR (CDC1 _3,

): 0.72 (3H, s), 1.2l (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.11 & 4.21 (2H, ABq, J = 1lHz), 6 .15 (lH , s), 6.30 (lH, br s). ·

MS(m/z) : 406(M⁺), 363, 346, 321, 303.MS (m / z): 406 (M ⁺ ), 363, 346, 321, 303.

[실시예 2]Example 2

70mg의 17α-아세톡시-6β-클로로-17α-히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온, 400mg의 P-톨루엔설포닐클로라이드, lm1의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.9m1의 피리딘의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다.70 mg of 17α-acetoxy-6β-chloro-17α-hydroxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione, 400 mg of P-toluenesulfonylchloride, lm1 4-dimethylaminopyridine and 0.9m1 The mixture of pyridine of is heated under reflux for 2 hours.

반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 50% 염산 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 황산 무수마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC(전개용매 : 클로로포름/아세톤(19/1))로 정제함으로써 52mg의 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다. 이 화합물의¹H- NMR 스팩트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with 50% hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC (developing solvent: chloroform / acetone (19/1)) to give 52 mg of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20 -Dione is obtained. The ¹ H-NMR spectrum of this compound is the same as that of the compound obtained in Example 1.

[실시예 3]Example 3

1.76g의 17α-아세톡시-6β-클로로-7α-하드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온, 1.1lm1의 메탄설포닐클로라이드 및 5.2m1의 피리딘의 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙냉수를 가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집함으로써 2.0lg의 17α-아세톡시-6β-클로로-7α-메실옥시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다.A mixture of 1.76 g of 17α-acetoxy-6β-chloro-7α-hydroxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione, 1.1lm1 methanesulfonylchloride and 5.2m1 pyridine was subjected to ice cooling 1 For hours, stir for 12 hours at room temperature. Ice-cold water is added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 2.0 lg of 17α-acetoxy-6β-chloro-7α-mesyloxy-2-oxa-4-pregnene-3,20-dione. .

융점 : 225.5∼226.4℃Melting Point: 225.5 ~ 226.4 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 1735,1350,1250,1175.IR (KBr, cm ⁻¹ ): 1735,1350,1250,1175.

^lH-NMR(CDC1₃,

) : 0.74(3H,s), 1.48(3H,s), 2.06(3H,s), 2.09(3H,s), 3.08(3H,s), 4.1l & 4.28(2H,ABq,J=10Hz), 4.78(lH,d,J=3Hz), 4.92(lH,m), 6.02(lH,s). ^l H-NMR (CDC1 _3,

): 0.74 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.1l & 4.28 (2H, ABq, J = 10Hz) , 4.78 (lH, d, J = 3 Hz), 4.92 (lH, m), 6.02 (lH, s).

2.35g의 17α-아세톡시-6β-클로로-7α-메실옥시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온, 0.83g의 포타슘 아세테이트 및 0.88ml의 디메틸설폭시드의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 빙냉수를 반응 혼합물에 쏟아붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집함으로써 1.37g의 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다. 이 화합물의^lH-NMR 스팩트럼은 실시예 1의 것과 동일하다.A mixture of 2.35 g of 17α-acetoxy-6β-chloro-7α-mesyloxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione, 0.83 g potassium acetate and 0.88 ml dimethylsulfoxide was added at room temperature. Stir for hours. Ice-cold water is poured into the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 1.37 g of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione. The ^l H-NMR spectrum of this compound is the same as that in Example 1.

[실시예 4]Example 4

메틸 1m1의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 빙냉한다. 빙냉하에 교반하며 63mg의 리튬 트리-t-부톡시알루미노하이드라이드를 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 20% 염화수소 수용액을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(100/1)]로 정제함으로써 23mg의 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다. 이 화합물의^lH-NMR 스펙트럼은 실시예 1에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.It is dissolved in 1 ml of methyl tetrahydrofuran and the solution is ice-cooled. 63 mg of lithium tri-t-butoxyaluminohydride is added while stirring under ice-cooling, and the mixture is stirred for 15 minutes. 20% aqueous hydrogen chloride solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. 23 mg of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20 by evaporating the solvent and purifying the crude product with TLC [developing solvent: chloroform / acetone (100/1)]. -Dione is obtained. ^L H-NMR spectrum of this compound is the same as that of the compound obtained in Example 1.

[실시예 5]Example 5

116mg의 17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 0.5m1의 소듐메틸레이트의 약 28% 에탄올용액, 0.lml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 메탄올의 혼합물을 70℃에서 10분간 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 30% 염화수소 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:콜로로포름/아세톤(19/1)]로 정제함으로써 70mg의 6-클로로-17α-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.116 mg of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, about 28% ethanol solution of 0.5m1 sodium methylate, 0.1 ml tetrahydrofuran and The mixture of 5 ml of methanol is heated at 70 ° C. for 10 minutes. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 30% aqueous hydrogen chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. 70 mg of 6-chloro-17α-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3 by evaporation of the solvent and purification of the crude product by TLC [developing solvent: coloform / acetone (19/1)]. To obtain 20-dione.

융점 : 218∼221℃Melting Point: 218 ~ 221 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 3410,1700,1605.IR (KBr, cm ^-1 ): 3410,1700,1605.

^lH-NMR(CDC1₃,

) : 0.75(3H,s), 1.20(3H,s), 2.24(3H,s), 4.08 & 4.19(2H,ABq,J=13Hz), 6.11(lH,s), 6.34(lH,br s). ^l H-NMR (CDC1 _3,

): 0.75 (3H, s), 1.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.08 & 4.19 (2H, ABq, J = 13Hz), 6.11 (lH, s), 6.34 (lH, br s) .

MS(m/z) : 364(M⁺), 321, 303.MS (m / z): 364 (M ⁺ ), 321, 303.

[실시예 6]Example 6

70mg의 6-클로로-17α-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 및 2m1의 프로피온산 무수물의 혼합물을 130℃에서 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물에 물과 피리딘을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 30% 염화수소 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(19/1)]로 정제함으로써 54mg의 6-클로로-2-옥사-17α-프로피오닐옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.A mixture of 70 mg of 6-chloro-17α-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione and 2 ml propionic acid anhydride is heated at 130 ° C. for 6 hours. Water and pyridine are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 30% aqueous hydrogen chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / acetone (19/1)] to give 54 mg of 6-chloro-2-oxa-17α-propionyloxypregna-4,6-diene-3, 20-dione is obtained.

융점 : 199∼202℃Melting Point: 199 ~ 202 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 3380,1700,1600.IR (KBr, cm ^-1 ): 3380,1700,1600.

^lH-NMR(CDCl₃,

) : 0.73(3H,s), l.17(3H,t,J=7Hz), 1.22(3H,s), 2.05(3H,s), 2.38(2H,q,J= 7Hz), 4.11 & 4.22(2H,ABq,J=12Hz), 6.17(lH,s), 6.32(lH,br s). ^l H-NMR (CDCl _3,

): 0.73 (3H, s), l.17 (3H, t, J = 7Hz), 1.22 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.38 (2H, q, J = 7Hz), 4.11 & 4.22 (2H, ABq, J = 12 Hz), 6.17 (lH, s), 6.32 (lH, br s).

MS(m/z) : 420(M⁺), 377,346,321,303.MS (m / z): 420 (M ⁺ ), 377,346,321,303.

[실시예 7]Example 7

실시예 6을 반복 실시하되, 프로피온산 무수물 대신에 카프로산 무수물을 사용하여 6-클로로-17α-헥사노일옥시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.Example 6 was repeated but 6-chloro-17α-hexanoyloxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione was obtained using caproic anhydride instead of propionic anhydride.

^lH-NMR(CDC1₃,

) : 0.73(3H,s), 0.91(3H,t,J=6Hz), 1.22(3H,s), 2.05(3H,s), 4.1l & 4.21 (2H,ABq,J=1lHz), 6.17(1H, s), 6.32(lH,br s). ^l H-NMR (CDC1 _3,

): 0.73 (3H, s), 0.91 (3H, t, J = 6Hz), 1.22 (3H, s), 2.05 (3H, s), 4.1l & 4.21 (2H, ABq, J = 1lHz), 6.17 ( 1 H, s), 6.32 (l H, br s).

MS(m/z) : 462(M⁺), 321,303.MS (m / z): 462 (M ⁺ ), 321,303.

[실시예 8]Example 8

100mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-2-옥시-4-프레그넨-3,20-디온, 200mg의 불화수소칼륨 및 1ml의 디메틸설폭시드의 혼합물을 140℃에서 20분간 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(50/l)]로 정제함으로써 20mg의 17α-아세톡시-6-플루오로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.A mixture of 100 mg 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-2-oxy-4-pregnene-3,20-dione, 200 mg potassium hydrogen fluoride and 1 ml dimethylsulfoxide is heated at 140 ° C. for 20 minutes. Water is added to the reaction mixture and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / acetone (50 / l)] to give 20 mg of 17α-acetoxy-6-fluoro-2-oxapregna-4,6-diene-3, 20-dione is obtained.

^lH-NMR(CDCl₃,

) : 0.72(3H,s), 1.22(3H,s), 2.05(3H,s), 2.09(3H,s), 4.17(2H,m), 5.70(lH, brd,J=14Hz), 5.96(lH,s). ^l H-NMR (CDCl _3,

): 0.72 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.17 (2H, m), 5.70 (lH, brd, J = 14Hz), 5.96 ( lH, s).

MS(m/z) : 390(M⁺), 347,330,305,287.MS (m / z): 390 (M ⁺ ), 347,330,305,287.

[실시예 9]Example 9

500mg의 메틸 17α-아세톡시-6-클로로-1,20-디옥소-A-노르-1,2-세코프레그나-3,6-디엔-2-오에이트, 1.3g의 암모늄 아세테이트, 1.09의 소듐 시아노보하이드라이드, 5m1의 테트라히드로푸란 및 9m1의 에탄올의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 약 20m1의 50% 염화수소 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/메탄올(19/1)]로 정제함으로써 무색 결정성 분말의 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 295mg을 수득한다.500 mg of methyl 17α-acetoxy-6-chloro-1,20-dioxo-A-nor-1,2-secopregna-3,6-diene-2-oate, 1.3 g ammonium acetate, 1.09 A mixture of sodium cyanobohydride, 5 ml of tetrahydrofuran and 9 ml of ethanol is stirred at room temperature for 22 hours. To the reaction mixture is added about 20 ml of a 50% aqueous hydrogen chloride solution, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / methanol (19/1)] to give 17α-acetoxy-2-aza-6-chloropregna-4,6-diene- as a colorless crystalline powder. 295 mg of 3,20-dione is obtained.

융점 : 286.6∼287.6℃Melting Point: 286.6 ~ 287.6 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 3400,1725,1660.IR (KBr, cm ^-1 ): 3400, 1725, 1660.

^lH-NMR(CDCl₃,

) : 0.71(3H,s), 1.17(3H,s), 2.06(3H,s), 2.10(3H,s), 3.27(2H,m), 6.l4(lH, brs), 6.23(lH,br s), 6.77(lH,br s). ^l H-NMR (CDCl _3,

): 0.71 (3H, s), 1.17 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.27 (2H, m), 6.l4 (lH, brs), 6.23 (lH, br s), 6.77 (lH, br s).

MS(m/z) : 405(M⁺), 320,302.MS (m / z): 405 (M ⁺ ), 320,302.

[실시예 10]Example 10

실시예 9를 반복실시하되 암모늄 아세테이트 대신에 메틸아민 히드로클로라이드 및 메틸아민의 30% 에탄올용액을 사용하여 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.Repeat Example 9 with 17α-acetoxy-2-aza-6-chloro-2-methylpregna-4,6-diene using methylamine hydrochloride and 30% ethanol solution of methylamine in place of ammonium acetate. -3,20-dione is obtained.

융점 : 292.6∼293.6℃Melting Point: 292.6 ~ 293.6 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 3400,1725,1650IR (KBr, cm ^-1 ): 3400,1725,1650

H-NMR(CDC1₃,

) : 0.71(3H,s), 1.12(3H,s), 2.06(3H,s), 2.09(3H,s), 3.02(3H,s), 3.12 & 3.33(2H,ABq,J=13Hz), 6.13(lH,s), 6.14(lH,s).H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.71 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.12 & 3.33 (2H, ABq, J = 13Hz), 6.13 (lH, s), 6.14 (lH, s).

MS(m/z) : 419(M⁺), 359,334,316.MS (m / z): 419 (M ⁺ ), 359,334,316.

[실시예 11]Example 11

300mg의 17α-아세톡시-6-클로로-1-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 3.5g의 암모늄 포르메이트 및 4ml의 99% 포름산의 혼합물을 환류하에 28시간동안 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 수산화나트륨 수용액, 30% 염화수소 수용액 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름:아세톤(6/1)]로 정제함으로써 50mg의 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온(Rf=0.5)을 수득한다. 이 화합물의¹H-NMR 스펙트럼은 실시예 9에서 수득한 화합물의 것과 동일하다. 나아가 Rf 값이 약 0.3인 30mg의 2-아자-6-클로로-17α-히드록시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.Reflux a mixture of 300 mg 17α-acetoxy-6-chloro-1-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione, 3.5 g ammonium formate and 4 ml of 99% formic acid Under heating for 28 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution, 30% aqueous hydrogen chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform: acetone (6/1)] to 50 mg of 17α-acetoxy-2-aza-6-chloropregna-4,6-diene-3,20 -Dione (Rf = 0.5) is obtained. The ¹ H-NMR spectrum of this compound is the same as that of the compound obtained in Example 9. Furthermore, 30 mg of 2-aza-6-chloro-17α-hydroxypregna-4,6-diene-3,20-dione having an Rf value of about 0.3 is obtained.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.75(3H,s), 1.13(3H,s), 2.25(3H,s), 3.24(2H,m), 6.09(lH,brs), 6.21 (lH,br s), 6.77(1H,br s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.75 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.24 (2H, m), 6.09 (lH, brs), 6.21 (lH, br s), 6.77 (1H, br s).

MS(m/z) : 363(M⁺), 320.MS (m / z): 363 (M ⁺ ), 320.

[실시예 12]Example 12

80mg의 17α-아세톡시-2-아자-6-클로로-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 0.5m1의 소듐메틸레이트의 30% 메탄을 용액, 3m1의 테트라히드로푸란 및 1ml의 메탄올의 혼합물을 60℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 조생성물을 TLC[전개용매: 클로로포름/아세톤(9/1)]로 정제함으로써 55mg의 2-아자-6-클로로-17α-히드록시-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.80 mg of 17α-acetoxy-2-aza-6-chloro-2-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione, 0.5m1 sodium methylate 30% methane solution, 3m1 tetrahydro The mixture of furan and 1 ml of methanol is heated at 60 ° C. for 30 minutes. Water is added to the reaction mixture and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / acetone (9/1)] to give 55 mg of 2-aza-6-chloro-17α-hydroxy-2-methylpregna-4,6-diene-3,20. -Dione is obtained.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.77(3H,s), 1.12(3H,s), 2.27(3H,s), 3.01(3H,s), 1.17 & 3.33(2H, ABq,J=12Hz), 6.12(lH,s), 6.15(lH,br s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.77 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.01 (3H, s), 1.17 & 3.33 (2H, ABq, J = 12Hz), 6.12 (lH, s), 6.15 (lH, br s).

MS(m/z) : 377(M⁺), 359,334.MS (m / z): 377 (M ⁺ ), 359,334.

[실시예 13]Example 13

15mg의 2-아자-6-클로로-17α-히드록시-2-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 및 0.5ml의프로피온산 무수물의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 0.5ml의 피리딘과 약 0.5m1의 물을 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 방치한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 50% 염화수소 수용액 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 연속 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(9/1)]로 정제함으로써 14mg의 2-아자-6-클로로-2-메딜-17α-프로피오닐옥시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.A mixture of 15 mg 2-aza-6-chloro-17α-hydroxy-2-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione and 0.5 ml of propionic anhydride is heated at 130 ° C. for 6 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and about 0.5 ml of pyridine and about 0.5 ml of water are added. The mixture is left at room temperature for 15 hours and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 50% aqueous hydrogen chloride solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / acetone (9/1)] to give 14 mg of 2-aza-6-chloro-2-medyl-17α-propionyloxypregna-4,6-. Obtain diene-3,20-dione.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.71(3H,s), 1.12(3H,s), 1.17(3H,t,J=7Hz), 2.05(3H,s), 3.38(2H,q, J=7Hz), 3.03(3H,s), 3.12 & 3.33(2H,ABq,J=13Hz), 6.13(lH,s), 6.14(lH,s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.71 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7Hz), 2.05 (3H, s), 3.38 (2H, q, J = 7Hz), 3.03 (3H, s ), 3.12 & 3.33 (2H, ABq, J = 13 Hz), 6.13 (lH, s), 6.14 (lH, s).

[실시예 14]Example 14

15.0g의 l7α-아세톡시-6-클로로프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온, 0.5g의 사산화오스뮴, 33.6g의 과요오드화나트륨, 300m1의 디옥산 및 98m1의 물의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 과요오드산(16g)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분간 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 4l의 5% 차아황산나트륨에 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마트그래피(용리액 : 클로로포름)하여 정제함으로써 7.2g의 17α-아세톡시-6-클로로-1

-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온을 수득한다.15.0 g l7α-acetoxy-6-chloropregna-1,4,6-triene-3,20-dione, 0.5 g osmium tetraoxide, 33.6 g sodium iodide, 300 m1 dioxane and 98 m1 The mixture of water is heated under reflux for 3 hours. Periodic acid (16 g) is added to the reaction mixture and the mixture is refluxed for another 30 minutes. The reaction mixture is added to 4 l of 5% sodium hyposulfite and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. 7.2 g of 17α-acetoxy-6-chloro-1 by evaporation of the solvent and purification of the crude product by silica gel column chromatography (eluent: chloroform).

-Hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione is obtained.

융점 : 276∼278℃Melting Point: 276∼278 ℃

IR(KBr,cm^-1) : 3510,1725,16l6,1258.IR (KBr, cm ⁻¹ ): 3510,1725,16l6,1258.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.72(3H,s), 1.20(3H,s), 2.06(3H,s), 2.12(3H,s), 5.51(lH,s,), 6.21 (lH, s), 6.35(lH, br s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.72 (3H, s), 1.20 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 5.51 (lH, s,), 6.21 (lH, s), 6.35 (lH, br s).

MS(m/z) : 4.22(M⁺), 380,376,362,337,319.MS (m / z): 4.22 (M ^< ^{+ &} gt ^; ), 380,376,362,337,319.

[실시예 15]Example 15

46g의 17α-아세톡시-6-클로로-1ε-히드록시-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3.20-디온, 239의 산화은 및 50m1의 메틸 요오다이드의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 증류하여 무색 결정성 분말의 에틸 17α-아세톡시-6-클로로-1,20-디옥소-A-노르-1,2-세코프레그나-3,6-디엔-2-오에이트 4.19g을 수득한다.46 g of 17α-acetoxy-6-chloro-1ε-hydroxy-2-oxapregna-4,6-diene-3.20-dione, a mixture of 239 silver oxide and 50 ml of methyl iodide under reflux for 3 hours Heat. The insoluble material was filtered off and the filtrate was distilled to give ethyl 17α-acetoxy-6-chloro-1,20-dioxo-A-nor-1,2-secopregna-3,6-diene- as a colorless crystalline powder. 4.19 g of 2-oate are obtained.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.71(3H,s), 1.48(3H,s), 2.02(3H,s), 2.08(3H,s), 368(3H,s), 6.32(lH, brs), 6.48(lH,s), 9.57(lH,s) ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.71 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s), 368 (3H, s), 6.32 (lH, brs), 6.48 (lH, s) , 9.57 (lH, s)

[실시예 16]Example 16

200mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 15m1의 디클로로메탄 및 5m1의 피리딘에 용해시키고, -78℃에서 10분간 오존을 통과시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 3m1의 10% 아황산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 10% 황산 및 탄산수소나트륨 포화수용액을 이용하여 연속 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(9/1)]로 정제함으로써 146mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-1ξ一히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다.200 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxypregna-1,4-diene-3,20-dione are dissolved in 15 ml of dichloromethane and 5 ml of pyridine and passed through ozone at −78 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and 3 ml of 10% sodium hydrogen sulfite is added. The mixture is stirred at rt for 1 h and extracted with chloroform. The extract was washed successively with 10% sulfuric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. 146 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-1ξ 一 hydroxy-2-oxa-4-pregnene by evaporating the solvent and purifying the crude product with TLC [developing solvent: chloroform / acetone (9/1)]. -3,20-dione is obtained.

¹NMR(CDCI₃-D₂O,

) : 0.70(3H,s), 1.18(3H,s), 2.05(3H,s), 2. 12(3H,s), 3.47(lH,d,J=4Hz), 3.54(lH,d,J=4Hz), 5.43(lH,s), 6.17(1H,s). ¹ NMR (CDCI ₃ -D ₂ O,

): 0.70 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2. 12 (3H, s), 3.47 (lH, d, J = 4Hz), 3.54 (lH, d, J = 4 Hz), 5.43 (lH, s), 6.17 (1H, s).

[실시예 17]Example 17

185mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-1ξ-히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온, 68 mg의 탄산수소나트륨, 71mg의 수소화붕소나트륨, 4.4m1의 테트라히드로푸란, 10m1의 메탄올 및 8.9m1의 물의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 10% 황산을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킴으로써 140mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다.185 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-1ξ-hydroxy-2-oxa-4-pregnene-3,20-dione, 68 mg sodium bicarbonate, 71 mg sodium borohydride, 4.4m1 tetra A mixture of hydrofuran, 10 ml of methanol and 8.9 ml of water is stirred at room temperature for 30 minutes. 10% sulfuric acid is added to the reaction mixture, which is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure affords 140 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.70(3H,s), 1.18(3H,s), 2.05(3H,s), 2.11(3H,s), 3.48(lH,d,J=4Hz), 3.52(lH,d,J=4Hz), 4.11(2H,m), 6.10(1H,s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.70 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.48 (lH, d, J = 4Hz), 3.52 (lH, d, J = 4Hz ), 4.11 (2H, m), 6.10 (1H, s).

[실시예 18]Example 18

4m1의 테트라히드로푸란에 용해시킨 97mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온의 용액에 진한 염산(0.lml)을 가하고, 용액을 실온에서 10분간 교반한다. 반응혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킴으로써 102mg의 17α-아세톡시-6β-클로로-7α-히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다.To a solution of 97 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran was added concentrated hydrochloric acid (0.lml) and the solution was added. Stir at room temperature for 10 minutes. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure yields 102 mg of 17α-acetoxy-6β-chloro-7α-hydroxy-2-oxa-4-pregnene-3,20-dione.

¹H-NMR(CDC1₃,

) : 0.72(3H,s), 1.46(3H,s), 2.06(3H,s), 2.11(3H,s), 3.97(1H,m), 4.11 & 4.28(2H,ABq,J=1lHz), 4.46(lH,d,J=3Hz), 5.97(lH,s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.72 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.97 (1H, m), 4.11 & 4.28 (2H, ABq, J = 1lHz), 4.46 (lH, d, J = 3 Hz), 5.97 (lH, s).

[실시예 19]Example 19

20mg의 17α-아세톡시-6α,7α-에폭시-1ξ-히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온 및 3m1의 16% 염산/에틸아세테이트 용액의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킴으로써 21mg의 17α-아세톡시-6β-클로로-1ξ,7α-디히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다.A mixture of 20 mg of 17α-acetoxy-6α, 7α-epoxy-1ξ-hydroxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione and 3 ml of 16% hydrochloric acid / ethylacetate solution was stirred at room temperature for 10 minutes. do. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated to afford 21 mg of 17α-acetoxy-6β-chloro-1ξ, 7α-dihydroxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione.

¹H-NMR(CDC1₃,

): 0.72(3H,s), 1.43(3H,s), 2.05(3H,s), 2.12(3H,s), 3.93(lH,m), 4.54(lH, d,J=4Hz), 5.43(lH,br s), 6.05(lH,s). ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ,

): 0.72 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.93 (lH, m), 4.54 (lH, d, J = 4 Hz), 5.43 ( l H, br s), 6.05 (l H, s).

[실시예 20]Example 20

170mg의 17α-아세톡시-6β-클로로-1ξ,7α-디히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온, 62mg의 탄산수소나트륨, 4ml의 테트라히드로푸란, 9.2ml의 메탄올 및 8.2m1의 물의 혼합물에 수소화붕소나트륨(64mg)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 4ml의 50% 염산을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 TLC[전개용매:클로로포름/아세톤(9/1)]로 정제함으로써 154mg의 17α-아세톡시-6β-클로로-7α-히드록시-2-옥사-4-프레그넨-3,20-디온을 수득한다. 이 화합물의^lH-NMR 스팩트럼은 실시예 18에서 수득한 화합물의 것과 동일하다.170 mg of 17α-acetoxy-6β-chloro-1ξ, 7α-dihydroxy-2-oxa-4-pregene-3,20-dione, 62 mg sodium hydrogencarbonate, 4 ml tetrahydrofuran, 9.2 ml methanol And sodium borohydride (64 mg) to a mixture of 8.2 ml of water. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and 4 ml of 50% hydrochloric acid is added. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product was purified by TLC [developing solvent: chloroform / acetone (9/1)] to give 154 mg of 17α-acetoxy-6β-chloro-7α-hydroxy-2-oxa-4-pregnene- 3,20-dione is obtained. The ^l H-NMR spectrum of this compound is the same as that of the compound obtained in Example 18.

하기의 제조예는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제의 제조를 설명한다.The following preparations illustrate the preparation of a medicament containing a compound of the invention.

[제조예 A]Production Example A

정제의 제조Manufacture of tablets

처방전 : 5mg 정제Prescription: 5mg tablet

17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 5.017α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione 5.0

전분 11.7Starch 11.7

락토스 79.3Lactose 79.3

카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 2.5Carboxymethyl Cellulose Calcium 2.5

활석 1,0Talc 1,0

마그네슘 스테아레이트 0.5Magnesium Stearate 0.5

100.0mg100.0mg

17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온의 결정을 입자크기가 70미크론 이하가 되도록 분쇄하고, 전분, 락토스 및 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘을 가하고 잘 혼합한다. 혼합된 분말에 10% 녹말풀을 가하고, 교반하며 혼합하여 과립을 만든다. 건조후에 과립의 입자 크기를 약 1000미크론 정도로 조절하고, 활성과 마그네슘 스테아레이트를 가한다. 혼합하고 정제화 한다.17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione was pulverized to a particle size of 70 microns or less, and starch, lactose and carboxymethyl cellulose calcium were added thereto. Mix well. 10% starch is added to the mixed powder, stirred and mixed to form granules. After drying, the particle size of the granules is adjusted to about 1000 microns and the activity and magnesium stearate are added. Mix and tablet.

[제조예 B][Manufacture example B]

캡슐의 제조Manufacture of capsules

처방전 : 10mg 캡슐Prescription: 10mg capsule

17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 10.017α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione 10.0

전분 50.0Starch 50.0

락토스 47.0Lactose 47.0

마그네슘 스테아레이트 3.0Magnesium Stearate 3.0

110.0mg110.0mg

17α-아세톡시-6-클로로-2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온의 결정을 잘 파쇄하고, 전분, 락토스 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 완전히 혼합한 후 혼합물을 5호 캡슐에 채운다.The crystals of 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4,6-diene-3,20-dione are crushed well and mixed with starch, lactose and magnesium stearate. After complete mixing, the mixture is filled into No. 5 capsules.

Claims (5)

하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 탈수시킴을 특징으로 하는 하기 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.A process for producing a compound of formula (I) below, wherein the compound of formula (iii) is dehydrated.

[상기 식중, A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

(R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.][Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and Z represents an oxygen atom or a general formula

(R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and X represents a halogen atom.] 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.A method for producing a compound of formula (I), wherein the compound of formula (VII) is reduced.

[상기 식중, A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

(R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.][Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and Z represents an oxygen atom or a general formula

(R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and X represents a halogen atom.] 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 포름산의 존재하에 일반식 R-NH₂의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.A method for producing a compound of formula (I), wherein the compound of formula (VII) is reacted with a compound of formula R-NH ₂ in the presence of formic acid.

[상기 식중, A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

의 기를 나타내고, R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.][Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and Z represents an oxygen atom or a general formula

And R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X represents a halogen atom.] 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식 R-NH₂의 화합물의 존재하에 또는 부재하에 환원시키거나 또는 포름산의 존재하에 일반식 R-NH₂의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.Order characterized by the general formula (Ⅹ) compound to Sikkim general formula R-NH to reduction under or without the presence of a compound of _2, or the general formula R-NH ₂ compound in the presence of formic acid and reaction of the formula ( Process for the preparation of the compound of I).

[상기 식중, A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

의 기를 나타내고, R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내고, R₁은 저급알킬기를 나타낸다.][Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and Z represents an oxygen atom or a general formula

And R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, X represents a halogen atom and R ₁ represents a lower alkyl group.] 식중 A가 수소원자인 하기 일반식(I)의 화합물을 저급알카노일화 시킴을 특징으로 하는 식중 A가 저급알카노일인 하기 일반식(I)의 제조방법.A process for preparing general formula (I) below, wherein A is lower alkanoyl, characterized by lower alkanoylation of a compound of formula (I) wherein A is a hydrogen atom.

[상기 식중, A는 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, Z는 산소원자 또는 일반식

(R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.][Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and Z represents an oxygen atom or a general formula

(R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and X represents a halogen atom.]