KR900006216B1 - Kanamycin tannate its preparation and its use as antibiotic-antidianjetic and pharmaceutical compositions - Google Patents

Abstract

Kanamycin tannate is prepd. by reacting kanamycin base MeOH soln. (A) with tannic acid MeOH soln. (B) (wt. ratio of A:B= 3:2) at room temp. and atmospheric pressure for 5 hrs.. (A) is obtd. by reacting kanamycin sulfate monohydrate with methanol suspension of ammonia gas. (B) is purified by gallic acid and pyrogallol. The kanamycin tannate is useful as antibacterial agent with antidiarrhoeal activity.

Description

탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물Tannin acid kanamycin, its manufacturing method and its use and pharmaceutical composition

본 발명은 새로운 카나마이신 유도체, 즉 분자식 C₂₀₆H₂₁₂O₁₂₅N₁₂의 탄닌산 카나마이신[이하, 탄나마이신(Tannamycin)이라 칭함]에 관한 것이다.The present invention relates to novel kanamycin derivatives, namely tannin acid kanamycin (hereinafter referred to as Tanamycin) of the molecular formula C ₂₀₆ H ₂₁₂ O ₁₂₅ N ₁₂ .

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법과 항생-지사제로서의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 탄나마이신을 함유한 조성물에 관한 것이다. 항생력이 있는 카나마이신염은 이미 항균제로서 작용하는 것으로 알려져 있는데 특히 위장기관에 작용하낟. 황산 카나마이신을 함유한 조성물이 일반적으로 제조된다. 그러나 이 화합물의 사용으로 간과할 수 없는 위험한 이독성, 때때로는 비가역적으로 신독성, 열, 신장염, 피부홍반등의 부작용이 유발된다.The invention also relates to a process for the preparation of the compound and to its use as an antibiotic-branching agent. The present invention also relates to a composition containing tanamycin. Antibiotic kanamycin is already known to act as an antibacterial agent, especially on the gastrointestinal tract. Compositions containing kanamycin sulfate are generally prepared. However, the use of this compound can cause side effects such as dangerous toxicity, sometimes irreversible, nephrotoxicity, fever, nephritis and skin erythema that cannot be overlooked.

본 발명은 독성이 거의 없고 또한 부작용이 거의 없는 카나마이신을 기초로한 새로운 제제를 발견하는데 그 목적이 있다. 상기 연구를 위하여 탄닌산을 함유한 카나마이신 화합물이 발견되었고, 그 결과 두가지 성분의 유익한 특성, 즉 카나마이신의 항생력과 현저한 비흡수성 지사제인 탄닌산의 수렴효과를 갖게 되는 동시에 황산 카나마이신의 독성이 거의 없어진다.The present invention aims to find a new formulation based on kanamycin that has little toxicity and little side effects. For this study, kanamycin compounds containing tannic acid were found, which resulted in the beneficial properties of the two components: the antimicrobial activity of kanamycin and the converging effect of tannic acid, a remarkable non-absorbent antimicrobial agent, and at the same time, almost no toxicity of kanamycin sulfate.

그러므로 본 발명은 먼저 분자식 C₂₀₆H₂₁₂O₁₂₅N₁₂을 갖고 카나마이신 3분자당 탄닌산 2분자가 결합된 형태인(이하, 3:2로 표시함) 다음 구조식의 탄닌산 카나마이신을 제공한다.Therefore, the present invention first provides the tannin kanamycin of the following structural formula having the molecular formula C ₂₀₆ H ₂₁₂ O ₁₂₅ N ₁₂ and the form of the combination of two molecules of tannin acid per three molecules of kanamycin (hereinafter, represented by 3: 2).

실질적으로 본 발명의 화합물은 탄나마이신의 항생작용, 탄닌산의 수렴제 및 항흡수제 작용 및 탄닌산으 지사작용과 더불어 점막에 의한 기능과 동시에 독성이 거의 없는 황산 카나마이신드으이 성분들이 유익한 특성의 결정체이다.Subsequently, the compound of the present invention is a crystal of the beneficial properties of kanamycin sulfate, which has an almost no toxicity at the same time as the function of the mucosa and the antibiotic action of tanamycin, the astringent and anti-absorbent action of tannic acid, and the action of tannin acid.

실제로 본 발명의 탄닌산 카나마이신은 카나마이신의 항생작용을 가지며 매우 낮은 농도에서 유효하다.Indeed, the tannin kanamycin of the present invention has the antibiotic action of kanamycin and is effective at very low concentrations.

그것의 치료효과는 탄닌산의 수렴제 및 항흡수제 작용에 의해서 나타난다.Its therapeutic effect is manifested by the astringent and anti-absorbent action of tannic acid.

이 최종성분은 약전에서 여러 가지 기능항진 응답을 주는 것으로 되어 있는 흡수서을 봉쇄시키게하는 염증이 생긴 위장점막의 기능을 강화시킨다.This final component enhances the function of the inflamed gastrointestinal mucosa, which blocks the absorber, which in the pharmacopeias gives rise to several hyperfunctional responses.

이러한 방법으로 본 발명의 화합물은 장관의 점막에 의해서 흡수될 수 없는 장의 수준에서 항생작용 및 지사작용을 다같이 나타내는 분해하지 않고 위산장벽(gastric acid barrier)을 극복할 수 있다.In this way, the compounds of the present invention can overcome the gastric acid barrier without degrading, which exhibits both antibiotic and branch action at the level of the intestine that cannot be absorbed by the intestinal mucosa.

그러므로 모든 장기관 장해자에 대하여 효과적으로 사용될 수 있고, 카나마이신을 기초로한 제제에 나타나는 단점들을 극복할 수 있는 잇점을 가지고 있다.Therefore, it can be effectively used for all organ disorders and has the advantage of overcoming the disadvantages of the kanamycin-based formulation.

본 발명의 탄닌산 카나마이신의 제조방법은 기상의 암모니아의 존재하에 순수한 메탄올중에 현탁시킨 황산암모늄 모노하이드레이트를 카나마이신 베이스의 용해도와 황산암모늄으 침전이 얻어질때까지 반응시키는 것으로 되어 있으며 황산암모늄은 침전시켜 제거시킨다.In the method for preparing kanamycin tannin acid of the present invention, ammonium sulfate monohydrate suspended in pure methanol in the presence of ammonia in the gas phase is reacted until the solubility of the kanamycin base and the precipitation of ammonium sulfate are obtained, and the ammonium sulfate is precipitated and removed. .

카나마이신 베이스의 여액으로부터 0℃로 냉각시킨 진공상태의 반응기에 질소를 불어 넣으면서 용액중에 잔존하는 과잉의 암모니아를 제거시킨다.The excess ammonia remaining in the solution is removed by blowing nitrogen into the vacuum reactor cooled to 0 ° C. from the filtrate of the kanamycin base.

카나마이신 베이스의 메탄올 용액에 몰식자산과 피로갈롤에서 미리 정제하여 메탄올로 희석시킨 탄닌산을 심하게 진탕시키면서 첨가시킨다.To the methanol solution of kanamycin base, tannic acid, which was previously purified from molar assets and pyrogallol and diluted with methanol, was added with severe shaking.

이와같은 방법으로 최소한 5시간 이상 실시하여 탄닌산 카나마이신 침전물을 얻게되는데 여러차례 여과하고 변성되지 않는 순수 메탄올로써 세척하여 최종적으로 심하게 진탕시키면서 메탄올중에 현탁시킴으로써 염중에 함유된 과잉의 탄닌산이 제거된다.This process is carried out for at least 5 hours to obtain a tannic acid kanamycin precipitate, which is filtered several times, washed with undenatured pure methanol, and finally suspended in methanol with severe shaking to remove excess tannic acid in the salt.

진공상태에서 여과시킨후 탄닌산 카나마이신의 침전물을 증류수와 에테르로써 세척한다. 후자는 직전에 나트륨-칼륨 합금 상에서 에테르를 재발생시켜 훌륭한 분류력을 가진 정제 칼럼을 사용하여 증류함으로써 과산화물로부터 분리시킨다.After filtration under vacuum, the precipitate of kanamycin tannin is washed with distilled water and ether. The latter is separated from the peroxide by immediately regenerating the ether over the sodium-potassium alloy and distilling using a purification column with good fractionation.

이와같이 얻은 염은 0℃ 이하의 온도의 진공오븐에서 건조시킨다.The salt thus obtained is dried in a vacuum oven at a temperature of 0 ° C. or lower.

탄닌산 카나마이신은 다음의 물리적 특서을 지닌 분말형태로 존재한다.Tannin kanamycin exists in powder form with the following physical properties:

색상 : 베이지색.Color: Beige.

맛 : 쓴맛.Taste: Bitter.

물, 에테르, 클로로포름, 아세톤 및 에틸아세테이트에 불용성이며 PH 9이상의 알칼리 중에서와 PH2 이하의 산에 용해한다.Insoluble in water, ether, chloroform, acetone and ethyl acetate, soluble in alkalis above PH 9 and in acids below PH2.

탄닌산 카나마이신은 213°-215℃에서 용해한다(분해되면서). 수율은 85 내지 90%이다.Tannin kanamycin dissolves (decomposes) at 213 ° -215 ° C. Yield is 85 to 90%.

탄닌산 카나마이신은 다음의 평균 조성을 갖는다.Tannin kanamycin has the following average composition.

카나마이신 베이스 : 29.2% s.s.Kanamycin base: 29.2% s.s.

본 발명의 탄닌산 카나마이신 제조방법에 대한 실시예를 들면 다음과 같다.An example of the tannin acid kanamycin production method of the present invention is as follows.

[실시예 1]Example 1

a)탄닌산의 정제a) purification of tannic acid

시중의 탄닌산을 사용하기 전에 그 주위의 온도에서 95℃에탄올로써 3차례 추출하고 불활성 가스 분위기와 암실에서 황산 에테르로써 침전시켜 몰식자산과 피로갈롤로써 정제하였다. 정제된 생성물은 25℃에서 진공건조 시켰다.Before using commercial tannic acid, the mixture was extracted three times with 95 ° C ethanol at ambient temperature and precipitated with sulfuric ether in an inert gas atmosphere and in the dark, and purified as a molten asset and pyrogallol. The purified product was vacuum dried at 25 ℃.

b) 위와 같이 정제한 탄닌산 4.145Kg를 변성되지 않는 순수한 메탄올 15ℓ에 용해시켰다. 별도로 변성되지 아니한 순수한 메탄올 45ℓ중에 용해시킨(0℃의 냉각에) 상기 정제 카나마이신 베이스 1595g의 용액을 제조한 다음 심하게 진탕시키면서 메탄올 탄닌산 용액을 첨가시켰다.b) 4.145 Kg of the tannic acid purified as above was dissolved in 15 L of undenatured pure methanol. A solution of 1595 g of the purified kanamycin base dissolved in 45 L of pure methanol, not otherwise denatured (to 0 ° C. cooling), was prepared and then methanol methanolic acid solution was added with severe shaking.

5시간내에 탄닌산 카나마이신 침전물이 생성되었으며 이것을 여과하여 심하게 진탕시키면서 순수한 메탄올 40ℓ로써 먼저 세척한 뒤 30ℓ로써 세척하였다. 이와 같은 방법으로 염내에 포함된 과잉의 탄닌산을 제거하였다.Within 5 hours a tannic acid kanamycin precipitate was formed which was first washed with 40 liters of pure methanol with severe shaking with filtration and then with 30 liters. In this way, excess tannic acid contained in the salt was removed.

그후 염을 여과하여 증류수로써 여러차례 세척한후 과산화물이 포함되지 않은 에틸에테르 약 20ℓ로써 세척하였다. 이 용매는 사용직전에 정제하여 나트륨-칼륨 합금상에 재생시킨 뒤 우수한 분류력을 가진 증류탑에서 증류시켰다. 40℃이하의 온도의 진공오븐에서 건조시켰다. 이 결과로 탄닌산 카나마이신 4.250Kg을 얻었다. 용점: 213°-215℃(분해함), (약10%손실).The salt was then filtered and washed several times with distilled water and then washed with about 20 liters of ethyl ether without peroxide. The solvent was purified immediately before use, regenerated on a sodium-potassium alloy and distilled in a distillation column with good fractionation. It dried in the vacuum oven below 40 degreeC. As a result, 4.250 Kg of tannin kanamycin was obtained. Melting Point: 213 ° -215 ° C (decomposes), (about 10% loss).

본 발명의 의약 제제에 대하여 세심한 실험연구를 실시하였으며 특히 대학교의 제약 연구소에서 황산 카나마이신과 비교 연구를 실시하였다.Careful experimental studies were conducted on the pharmaceutical formulations of the present invention, and in particular, comparative studies were conducted with kanamycin sulfate at the pharmaceutical laboratory of the university.

상기 연구에서 탄난산 카나마이신이 아주 낮은 농도에서 광범위 스펙트럼 활성을 가진 항생제로서 약리학적 기본 처방요건을 가지면 현저한 지사작용을 나타낸다는 사실이 입증되었다.In this study, it was demonstrated that kanamycin tannan showed significant branching action with pharmacological basic prescription as an antibiotic with broad spectrum activity at very low concentrations.

또한 액체손실의 점검작용을 나타냈으며 탈수작용으로 유발된느 혈장 산성증 현상을 감소시켰다. 어떠한 독성증상도 나타나지 않았다. 쥐에 12g/Kg까지 투여하였으나 독성 뿐만아니라 치사효과도 나타나지 않았다.It also showed a check of liquid loss and reduced plasma acidosis caused by dehydration. No toxic symptoms were seen. Mice were dosed up to 12g / Kg but showed no toxicity and no lethal effect.

시험관 내에서 최근 분리균주(맹균주)300으로 항균작용에 대하여 시험하였는데 특히 많은 비율의 균주에 대하여 항균작용이 확인되었다. 이것은 일반적으로 장에서 감염을 일으키는 것으로, 대부분 요도기관의 감염에 대해서는 같은 작용을 나타낸다(예, 장낸구균속, 대장균속, 변형균속, 장티푸슈, 이질등).In vitro, antimicrobial activity was recently tested with isolated strains (Bacterial strains) 300. Especially, antimicrobial activity was confirmed against a large proportion of strains. It generally causes infection in the intestine, and most of them have the same effect on infections of the urethral organs (eg, enterococci, colon bacillus, strains, typhoid fever, dysentery, etc.).

서로다른 병인을 가진 급성장염을 앓고 있는 환자들에 대한 임상실험을 실시한 결과 평균 3일째 되는 날에 신속한 열손실 효과가 함께 높은 항균작용을 나타냈으며 48-72 시간의 치료시간동안 장의 정상화를 가져오는 지사효고하를 나타냄이 입증되었으므로 약리학적 효과를 확정하였다.Clinical trials of patients with acute enteritis with different etiology showed high antimicrobial activity with rapid heat loss on the 3rd day of the average and resulted in normalization of intestines during 48-72 hours of treatment. The pharmacological effect was confirmed because it was proved to be hyperlipidemic.

이러한 사실은 장감염증에 대한 탄닌산 카나마이신의 사용을 정당화 시켰다.This fact justified the use of tannin kanamycin for intestinal infections.

상기로부터 장감염 환자에 대해 현재 사용되는 일련의 제품들에 대해 본 발명의 탄닌산 카나마이신을 특수하고 심오한 활성을 갖는 잇점이 있으며 더 안전하게 사용할 수 있음은 물론 카나마이신과 같은 부작용이 거의 없으며 흡수되지 않고 국소 활성을 나타내는 사실이 입증되었다.From the above, the tannin acid kanamycin of the present invention has the advantage of having a special and profound activity for the series of products currently used for enterocolitis patients, which can be used more safely and has little side effects such as kanamycin and is not absorbed and is topically active. The fact that indicates.

흡수되지 않으므로 카나마이신의 기타 여러 가지 염에 의해서 야기되는 부작용이 존재하지 않는다는 사실이 보장된다.Since it is not absorbed, it is guaranteed that there are no side effects caused by various other salts of kanamycin.

본 발며으이 탄닌산 카나마이신은 현탁제 또는 캅셀 형태로 사용할 수 있다. 첫 번째 경우는 감미제 또는 방향제 현탁 담체가 사용된다.The baltanic kanamycin can be used in the form of a suspension or capsule. In the first case, a sweetener or perfume suspending carrier is used.

둘째 경우는 캅셀에 순수한 화합물을 충전시킨다.In the second case, the capsule is filled with pure compound.

예를들어 탄나마이신은 다음과 같은 의약품 투여 형태로 제조한다.For example, tanamycin is prepared in the following pharmaceutical dosage forms.

현탁액Suspension

탄나마이신(탄닌산 카나마이신) 6gTannaimycin (tannin acid kanamycin) 6g

감미제 현탁 담체 100mlSweetener Suspension Carrier 100ml

캅셀Capsule

캅셀 1개당 탄나마이신(탄닌산 카나마이신)량 : 500mgTanamycin (tannic acid kanamycin) per capsule: 500mg

투여량Dosage

의사의 처방에 따름.Follow your doctor's prescription.

체중 1Kg당 카나마이신 베이스로 16-24mg을 1일 3-4차례 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.It is preferable to administer 16-24 mg of 3-4 times a day with kanamycin base per 1 kg of body weight.

Claims (5)

분자식 C₂₀₆H₂₁₂O₁₂₅N₁₂와 다음의 구조식을 가진 탄닌산 카나마이신.Tannin acid kanamycin with the molecular formula C ₂₀₆ H ₂₁₂ O ₁₂₅ N ₁₂ and

순수한 메탄올에 현탁시킨 암모니아가스 현탁액의 존재하에 황산 카나마이신 모노하이드레이트를 반응시켜 얻은 카나마이신 베이스의 메탄올 용액을 실온과 대기압에서 몰식자산과 피로갈롤으로 미리 정제한 탄닌산의 메탄올 용액으로 3:2의 화학량론적 비율로 약 5시간 이상 계속해서 교반하면서 반응시켜 탄닌산 카나마이신 침전물을 얻은 다음 이것을 진공여과하여 탄닌산 카나마이신 만을 분리시킨후 증유수로써 세척하고 다시 에틸에테르로써 세척하여 과산화물로써 정제한 다음 40℃ 이하의 진공오븐내에서 건조시킴을 특징으로 하는 제1항의 탄닌산 카나마이신의 제조방법.A methanol solution of kanamycin base obtained by reacting kanamycin sulfate monohydrate in the presence of an ammonia gas suspension suspended in pure methanol is a methanol solution of tannic acid pre-purified by molasses and pyrogallol at room temperature and atmospheric pressure at a 3: 2 stoichiometric ratio. The mixture was continuously stirred for about 5 hours, and then reacted to obtain a tannic acid kanamycin precipitate, which was then vacuum filtered to separate only tannic acid kanamycin, washed with brine, and then washed with ethyl ether, purified with peroxide, and then in a vacuum oven at 40 ° C. or lower. Method for producing tannin acid kanamycin according to claim 1 characterized in that the drying. 활성제로서의 제 1항의 탄닌산 카나마이신에 공지의 부형제를 혼합하여 된 것을 특징으로 하는 황색-지사제 조성물.A yellow-branched composition, characterized in that a known excipient is mixed with tannin acid kanamycin as an active agent. 제3항에 있어서, 공지의 감미제 및 방향제를 현탁액 형태로 혼합시킨 항생-지사제 조성물.4. The antibiotic-branching composition of claim 3, wherein known sweeteners and fragrances are mixed in suspension form. 제3항에 있어서, 부형제를 함유하지 않고 캅셀중에 충전시킨 항생-지사제 조성물.The antibiotic-branching composition according to claim 3, which is filled in a capsule without containing an excipient.