KR900005255B1 - N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염의 제조방법 - Google Patents

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데이고꾸조오끼 세이야꾸 가부시끼가이샤
야마구찌 에이이찌
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description

Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염의 제조방법
본 발명은 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염의 제조방법에 대한 것이다.
더욱 상세하게는 , 본 발명은 항궤양제로서 유용한 하기 식(Ⅰ)
Figure kpo00001
로 표시되는 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드의 염산염을 고수율로 제조하기 위한 개량된 방법에 관한 것이다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물은 강력한 항궤양 작용을 갖는 물질로 본 발명자들이 신규로 개발한 화합물로서 그 합성법, 약리효과 들은 일본국 특개소 제 56-115750 호에 기재되어 있다. 상기 공개특허 공보에 의하면, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 식(Ⅱ)
Figure kpo00002
로 나타내는 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시]프로필아민을 히드록시 초산과 반응시켜 하기식 (Ⅲ)
Figure kpo00003
의 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]하드록시아세트아미드를 생성시키고 ,계속하여 상기식 (Ⅲ)의 아미드를 유리 염기 상태에서 무수 초산으로 처리하여 아세틸화 함으로서 제조되고 있다. (상기 공개특허 공보의 실시예 3 참조.)
그러나, 이 공개 특허 공보에 기재된 방법에 의하면, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 식 (Ⅱ)의 아민으로부터 합계 수율 69.8%로 얻어진데 불과하다.
또한 이의 염산염을 의약에 제공할 수 있는 순도 (적어도 99.5% 이상)까지 정제하고자 하면, 최종제품의 식 (Ⅰ)의 화합물의 염산염의 수율은 약 50% 정도로 낮아지게 되므로 공업적으로 만족할만 하다고 볼 수 없다.
이와 같은 결점이 없는 식(Ⅰ)의 화합물의 염산염의 공업적 제조법으로서, 본 발명자들은 먼저, Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]하드록시아세트아미드의 옥살산염을 무수 초산으로 아세틸화하고, 생성되는 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드를 분리함이 없이 그대로, 이 옥살산염에 대하여 거의 등몰량의 염화수소로 처리하고, 생성되는 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염을 분리함으로서 고순도의 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염을 고수율로 제조하는 방법을 제안하였다. (한국 특허 출원 공개 제 2364/1984호 , 대만특허 제 19061호)
그러나 상기 제안의 방법은 2공정의 방법으로서, 더 개량할 여지가 남아 있다.
이번 본 발명에 있어, 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시]프로필아민을 아세톡시아세틸 클로라이드와 반응시킴으로서 1공정에 목적하는 식(Ⅰ)의 화합물의 염산염을 수율이 양호하게 제조할 수 있음을 발견하였다.
그리하여 , 본 발명에 의하면 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시 ]프로필아민[상기식 (Ⅱ)의 화합물]을 아세톡시아세틸클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염 [상기식(Ⅰ)의 화합물의 염산염]의 제조방법이 제공된다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물과 아세톡시아세틸클로라이드와의 반응은 통상 불활성 용매중, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 초산에틸 등 중에서, 약 50도내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하기는 반응 혼합물의 환류 온도에 있어 행할 수가 있다.
상기 반응에 있어서, 일반식 (Ⅱ)의 화합물에 대한 아세톡시아세틸클로라이드의 사용비율은 엄밀히 제한되는 것은 아니며, 사용하는 용매의 종류나 반응 온도 등에 의하여 변경할 수가 있는데, 일반적으로는 거의 등몰 양으로서 바람직하기는 0.95~1.0 몰의 비율로 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응은 탄염화수소 반응으로서, 반응의 결과 유리되는 염화 수소는 생성되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 염을 생성하며 그 결과 , 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 염산염이 직접 얻어진다. 그 결과 얻어지는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 염산염은 공지의 방법, 예를 들면 여과, 재결정 등의 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 유리되며, 필요에 의하여 다시 정제할 수도 있다.
상기 방법에 있어, 출발 원료로서 사용되는 식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 , 예를 들면 전술의 일본의 특개소 56-11570 호 공개 특허 공보에 기재된 방법에 의하여 합성할 수가 있는데 , 본 발명자들이 개발한 다음 반응식 (Α)로 나타내는 방법에 의하여도 합성할 수가 있다.
[반응식 A]
Figure kpo00004
상기 반응식 (A)에 있어, 일반식 (Ⅳ)의 화합물과 아크릴로니트릴[일반식 (Ⅴ)의 화합물]과의 반응은, 통상, 용매의 부재하에 아크릴로니트릴을 매우 과량으로 사용하여 수행 할 수가 있다. 이 반응은 페놀성 ＯＨ에 대한 올레핀성 2중 결합의 부가 반응으로서, 일반적으로, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 촉매의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
이와 같은 촉매의 사용량은 , 식(Ⅳ)의 화합물 1몰당 1/50~1/5 몰의 범위 내가 적당하다. 또 상기 부가반응은 일반적으로 약 50도 내지 반응 혼합물의 환류온도, 특히 반응 혼합물의 환류 온도에서 실시하는 것이 적합하다.
이와 같이 일반식(Ⅳ)의 화합물이 생성되며, 필요에 따라서 바람직하기는 예를 들면 추출 등에 의하여 분리한 후, 수소가 첨가된다. 식 (Ⅳ)의 화합물의 수소 첨가는 통상, 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 벤젠, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디메톡시에탄 등 중에서 (a) 예를 들면 라니 니켈, 팔라듐- 탄소 등의 수소첨가 촉매의 존재하에 통상, 상온에서, 상압, 또는 가압하면서 수소와 반응시키거나, (ｂ) 예를 들면, 수소화리튬 알루미늄 등의 금속수소화합물과 빙냉하 내지 반응 혼합물의 환류 온도에 반응시킴으로써 행할 수 있다. 그리고 상기 (ｂ)에 있어서 금속 수소화합물의 사용량은 일반적으로 식(Ⅵ)의 화합물 1몰당 0.5~ 10몰 , 바람직하기는 1~2 몰이 적당하다.
상기 수소첨가에 의하여 식(Ⅱ)의 화합물이 얻어지는데, 이 화합물은 공지의 방법에 의하여 분리 정제한 후 , 전술의 본 발명의 방법에 제공할 수가 있다.
이상 설명한 발명의 방법에 의하면, 항궤양제로서 유리한 식(Ⅰ)의 화합물의 염산염을, 75% 이상의 고수율 [전기 식 (Ⅳ)의 페놀로부터의 합계 수율]로 제조할 수가 있으므로, 공익적으로 극히 유리하다.
다음의 실시예에 의하여 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예]
3-(1-피페리디닐메틸)페놀 4ｇ 을 수소화나트륨 40㎎의 존재하에서 아크릴로니트릴 15㎖와 함께 18시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 넣고 벤젠으로 추출하였다. 벤젠층을 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 수세한 후 건조하였다. 용매를 증류시켜 유상의 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시 ]프로피오니트릴 4.75 ｇ을 얻는다. 수율 :93.3%
ＮＭＲ(ＣＤＣＬ₃,δ): 1.2~1.8(6Ｈ, 다중선), 2.2~.2.6(4Ｈ, 다중선),2.78(2Ｈ, 삼중선, Ｊ=6Ｈ ｚ), 3.42(2Ｈ, 단일선), 4.15(2Ｈ, 삼중선,Ｊ=6Ｈｚ), 6.6~7.4(4Ｈ, 다중선).
위에서 얻은 프로피오니트릴 4.7ｇ울 에탄올 23.5㎖에 용해하고 , 라니니켈 1.4ｇ의 존재하에 실온에서 수소첨가하였다. 등몰의 수소가 소비된 후, 촉매를 제거하고, 벤젠으로 추출하였다. 벤젠층을 4% 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 수세후 건조하였다. 용매를 증류시켜 유상의 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시 ]프로필아민 4.5ｇ을 얻는다. 수율 93.8%
ＮＭＲ(ＣＤＣℓ₃,δ):1.3~1.7(6Ｈ, 다중선), 1.95(2Ｈ, 사중선,Ｊ=6Ｈｚ),2.2~2.6(4Ｈ, 다중선), 2.88(2Ｈ, 삼중선,Ｊ=6Ｈｚ), 3.42(2Ｈ, 단일선), 4.02(2Ｈ, 삼중선,Ｊ=6Ｈｚ), 6.6~7.4(4Ｈ, 다중선),
위에서 얻은 프로필아민 4.5ｇ을 클로로포름 20㎖에 용해하고, 가열 환류하면서 아세톡시아세틸클로라이드 2.47ｇ을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 가열 환류한 후, 초산에틸을 가하고, 실온에서 냉각하면, 백색 결정이 석출된다.
이 결정을 여과하고 , 건조하여, Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염 6.2ｇ을 얻는다. 수율89.0% 융점 147℃

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민을 아세톡시아세틸클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 Ｎ-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염의 제조방법.
    Figure kpo00005
  2. 제1항에 있어서 3-[3-(1-피페리디메틸)페녹시]프로필아민은 3-(1-피페리디닐메틸) 페놀을 아크릴로니트릴과 반응시켜 얻어지는 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시 ]프로피오니트릴을 수소 첨가함으로서 제조하는 방법.
KR1019860004198A 1986-05-28 1986-05-28 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드 염산염의 제조방법 KR900005255B1 (ko)

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