KR900001205B1 - 헤테로환식 화합물의 제조방법 - Google Patents

헤테로환식 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
헤테로환식 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 소염제 및 알레르기 치료제로서 유용한, 지방산 산소효소 억제력을 갖고 과민증의 서반응 물질(SRS-A)길항 활성을 갖는 신규한 헤테로환식 화합물에 관한 것으로, 이중 몇몇 화합물들은 트롬복산 B2의 억제 활성이 있어 혈전증 치료시 유용하다.
아라키돈산(AA)은 포유류에서 2가지 특출한 회로로 대사된다. 사이클로옥시게네이스 효소에 의한 아라키돈산의 대사는 프로스타글란딘 및 트롬복산의 생성을 초래한다. 프로스타글란딘의 생리학적 활성은 최근에 이미 상세하게 밝혀졌다. 프로스타글란딘은 아라키돈산 대사의 사이클로옥시게네이스 회로에 의해 엔도퍼옥사이드 PGG2및 PGH2로부터 유래한다는 것은 현재 알려져 있다. 이들 엔도퍼옥사이드는 또한 트롬복산(Tx) A2및 B2의 전구물질이다. TxA2는 혈소판 응집을 촉진시키는 혈관 수축제이다. 정상적인 상태에서 트롬복산의 혈관수축 및 혈소판 응집 특성은 사이클로옥시게네이스 회로중의 엔도퍼옥사이드로부터 발생하는 다른 생성물, 프로스타사이클린 (PGI2)에 의해 균형을 이룬다. 프로스타사이클린은 혈소판 응집 억제 활성이 있는 혈관 확장제이다. 프로스타사이클린 합성이 손상되고/되거나 혈소판 활성화가 증진되는 경우, 혈전증 및 혈관수축이 발생한다. 혈소판활동의 비정상화 및 프로스타사이클린/트롬복산 균형의 변화가 당뇨병[diabetes mellitus ; Johnson et al., Adv. in Prostaglandin and Thromboxane Res., Vol 8, 1283(1980)] 및 불안정성 흉근앙기나[unstable angina pectoris ; Hirsh et al., J. Med., 304.687(1981)] 환자에게서 관찰된다. TxA2수준의 증가는 급성 관상동맥 결찰에 의해 유발되는 후경색성 부정맥 질환 초기의 증상 경중과 관련되어 있다[Coker et al., Nature, 291, 323(1981)]. 지혈 및 혈전에서 프로스타노이드의 역할이 문헌[R.J. Gryglewsk ; CRC Crit. Rev. Biochem., 7,291(1980) 및 J.B.Smith, Am.J.Pathol., 99,743(1980)]에 고찰되어 있다.
지혈 및 혈전증에서 밝혀진 혈소판의 결정적 역할에 대해서는, 혈전증 특히 동맥 혈전증의 치료에 대한 치료학적 접근이 혈소판 응집의 억제에 점진적으로 집중되고 있다. 문제점에 대한 가장 괄목할만한 접근중 하나가 트롬복산 합성효소 및 트롬복산 길항현상의 선택적 억제이다. 또한 트롬복산 전구물질 엔도퍼옥사이드는 그런 치료에 의해 영향을 받지 않기때문에 축적되게 되며, 이는 혈관 내피 및 백혈구에 의한 대사에 따라 혈소판 응집 억제 프로스타글란딘으로 전환하고 혈소판 응집의 억제를 돕게된다. 따라서 트롬복산의 생물학적 효능을 억제하고/하거나 그들의 생합성을 통제하는 화합물은 혈전증 치료시 가치가 있을 것으로 사료된다.
AA대사의 기타 회로는 지방산 산소효소를 포함하며 루코트리엔(leukotriene)이라는 많은 산화 생성물을 생산한다. 후자는 LT 명명 시스템에 의해 표기하였으며 지방산 산소효소 대사 회로의 가장 현저한 생성물은 루코트리엔 C4및 D4이다. 과민증의 서반응 물질(SRS-A)로 일컬어지는 물질은 1차 생성물로서 LTC4및 LTD4가 있고 기타 루코트리엔 중간물질의 다양한 양을 함유하는 루코트리엔의 혼합물과 일치하는 것으로 밝혀졌다.[Bach et al., J Immun. 215 115-118(1980) : Biochem. Biophys. Res. Commun, 93, 1121-1126(1980)].
이들 루코트리엔의 우월함은 염증 반응에서의 루코트리엔 참여가 주화성을 나타내고, 라이보솜(lyosomal)효소방출을 촉진하며, 즉각적인 과감작 반응에서 중요한 인자로서 작용한다는 것에 관해 많이 입증되었다는 것이다. LTC4및 LTD4는 사람 기관지의 강력한 기관지 수축제이고 [Dahlen et al., Nature 288,484-486(1980)]. 기타 루코트리엔 LTB4는 백혈구에 대한 강력한 주화성 인자로 밝혀졌다[A.W.Ford-Hatchinson, J.Roy,Soc.Med., 74,831-833 (1981)]. 염증 및 과감작의 중재물로서 루코트리엔 및 서반응 물질(SRS)의 활성은 문헌[Bailey and Casey, Ann. Reports Med. Chem., 17,203-217(1982)]에 광범위하게 고찰되어 있다.
루코트리엔 및 SRS, 및 AA를 루코트리엔으로 대사시키는 효소로서의 지방산 산소효소의 생물학적 활성은 알레르기, 과민증, 천식 및 염증 증산을 예방, 치료 및 개선하기 위한 약제 치료에의 합리적인 접근이 이들 조건의 중재물 방출을 차단하거나 또는 그들의 효능을 길항시키는 데로 집중되어야 함을 시사하고 있다. 따라서 지방산 산소효소를 억제함으로써 루코트리엔 및 SRS의 생물학적 효능을 억제하고/하거나 이들 물질의 생합성을 조절하는 화합물이 알레르기성 기관지 천식, 알레르기성 비염과 같은 질환의 치료시 뿐만아니라 그밖에 즉시 과감작 반응에서 가치가 있는 것으로 사료된다.
본 발명은 일반식(I)의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는
Figure kpo00002
또는 -N-이고 ; W는 n=0인 경우 -O-, -S-,
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
이거나, n=1인 경우
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
이며, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; Y는 -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-,
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
,
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이며 ; n은 0 또는 1이고 ; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 나이트로이며 ; R2는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R3는 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 퍼플루오로페닐이나, 단, n=0인 경우 R3는 저급 알킬이외의 것이며 ; 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
용어 ＂할로＂는 플루오로, 클로로 및 브로모에 해당한다. 용어 ＂저급 알킬＂ 및 ＂저급 알콕시＂는 탄소쇄중에 탄소수 1-6의 잔기에 해당한다. 용어 ＂저급 알카노일＂은 R 라디칼이 탄소수 1 내지 5개를 함유하는 일반식 RCO-의 잔기에 해당한다.
본 발명의 화합물은 일반식(II)의 아닐린 유도체를 일반식 R3SO2OH(여기에서, R3는 상기 정의한 바와 같음)의 설폰산의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, X, W, Y, R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같다.
예를들면, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 적당한 아닐린 유도체를 적당한 설포닐 할라이드 또는 무수 설폰산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서 X, W, Y, R1, R2, R3및 n은 상기 정의한 바와 같고, hal은 할로 라디칼, 예를들면 클로로 또는 브로모에 해당한다.
반응은 유기 용매, 예를들면 테트라하이드로푸란 중에서 예를들면 실온으로 수행한다.
R2가 수소인 일반식(II)의 출발 아닐린 유도체, 즉 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV)의 나이트로 유도체를, 예를들면 철/염산으로 환원시켜 제조한다.
Figure kpo00013
Y가 -CH2O-, -HC2S- 또는 -CH2NR4- 인 일반식(II)의 출발물질은 일반식
Figure kpo00014
의 할로 화합물을 일반식
Figure kpo00015
(여기에서, Z는 -OH, -SH 또는 -NHR4임)의 아민으로 축합시키는 또다른 방법으로 제조한다.
R2가 저급 알킬인 일반식(II)의 아닐린 유도체는 R2가 수소인 일반식(II)의 화합물, 즉 일반식(III)의 화합물을 알킬화(예를들면 하기에 해당하는 것들과 같은 알킬화제로)시켜 제조한다.
일반식(IV)의 나이트로 유도체는 유사 화합물에 대해 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 그룹 Y의 특성에 따라 여러가지 방법의 실례를 하기 반응도식에 예시하였다.
Figure kpo00016
이와 유사한 방법이 문헌[R.Rogers and D.G.Nielson, Chem.Rev.,61, 179(1961)]에 기술되어 있다.
Figure kpo00017
적당한 아실 클로라이드 또는 산 N-이마다졸 및 적당한 N-치환된 나이트로아닐린의 반응 :
Figure kpo00018
Act=활성화된 산 유도체, 예를들면 산 할라이드, 이미다졸 유도체 등.
Figure kpo00019
(여기에서, R2는 저급 알킬임)인 본 발명의 화합물은 R2가 수소인 본 발명의 화합물을, 예를들면 알킬화제로, 예를들면 하기 반응 순서에 따라 알킬화시키는 또 다른 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00020
상기식에서, R1, R2, R3, W, X 및 n은 상기 정의한 바와 같고, Z는 알킬화제 R2Z의 치환가능 부위로, 예를들면 알킬할라이드, 알킬설페이트, 알킬설포네이트 등과 같은 종래의 알킬화제일 수 있다.
Y가 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NR4-인 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법으로는, 일반식(V)의 할로화합물을 일반식(VI)의 설폰아마이드 유도체와 축합시킨다.
Figure kpo00021
상기식에서 ,W,X,Y,R1,R2,R3및 n은 상기 정의한 바와 같고, hal은 할로라디칼, 예를들면 클로로이며, Z는 -OH, -SH 또는 -NMR4이다.
일반식(VI)의 설폰아마이드 유도체는 일반식
Figure kpo00022
의 아닐린을 일반식 R3SO2OH의 설폰산의 반응성 유도체(예를들면 설포닐 할라이드 또는 무수 설폰산) 및 이어서 염기와 반응시켜 제조한다.
염기성 질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 석신산 등과 같이 약제학적으로 허용되는 유기 및 무기산의 염을 포함하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염은 염기를 약제학적으로 허용되는 산과 반응시켜 통상적인 방법으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 지방산 산소효소의 활성을 억제하는 능력 및 LTD4및 LTC4의 효과를 길항시키는 능력 때문에, 이를 루코트리엔이 유발시킨 증상의 억제에 유용하다. 따라서 본 화합물은 LTD4및 LTC4가 원인적 인자인 질병상태, 예를들면 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지 천식 및 그밖에 루코트리엔이 유발시키는 코 및 기관지의 공기 유통 장해상태, 뿐만아니라 알레르기성 결막염과 같이 즉각적인 과감작 반응의 방지 및 치료를 시사한다. 본 화합물은 특히 알레르기성 기관지 천식의 예방 및 치료에 가치가 있다. 트롬복산 합성을 억제하는 활성이 있고/있거나 트롬복산의 효능을 길항시키는 화합물은 비정상적인 혈소판 응집이 병리학적 상태를 유발하는 그런 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 따라서 그런 화합물은 급성 심근 경색, 발작, 아테롬성 동맥경화증 손상의 확대 및 말단 폐쇄, 폐동맥 색전증, 혈전색전증 등과 같은 혈전증 발생 조건의 예방요법에 적합하다.
본 발명의 화합물을 알레르기성 질환의 치료 및 혈전증 치료요법에 사용할 경우, 그들은 정제, 캡슐 등과 같은 경구 용량 형태로 제형할 수 있다. 화합물은 단독 또는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등과 같은 통상적인 담체와 혼합해서 투여할 수 있다. 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제-붕해제 등을 사용할 수 있다. 화합물은 기타의 담체와 함께 또는 담체없이 캡슐로 할 수 있다. 모든 경우에 상기 고체 및 액체 조성물중 활성성분의 비율은 적어도 경구투여시 목적 활성을 부여하여야 한다. 화합물은 또한 비경구적으로 주입할 수 있는데, 이 경우 다른 용해제 예를들면 등장 용액으로 만들 수 있는 염수 또는 글루코스를 함유하는 멸균 용액 형태로 사용할 수 있다. 흡입 또는 가스 주입 투여시 화합물을 수성 또는 부분적으로 수성 용액으로 제형해서 에어졸 형태로 사용할 수 있다.
투여 요구량은 사용할 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 경중 및 치료할 특정 대상에 따라 다양하다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적용량보다 작은 소량으로 개시한다. 이후 당해 환경하에서 최적 효과에 이를 때까지 용량을 증가시킨다. 통상 본 발명의 화합물은 바람직하게는 해롭거나 유독한 부작용을 유발하지 않는 농도로 투여하며, 단일 단위 용량으로 투여할 수 있고, 경우에 따라 투여량을 하루에 걸쳐 적당한 시간에 소단위로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 지방산 산소효소 억제, 루코트리엔 길항력 및 트롬복산 억제 효과는 이후의 실시예에 기술된 표준 약리학적 방법에 의해 입증할 수 있다.
이들 방법은 지방산 산소효소 생성물 5-HETE 및 5,12-디-HETE의 다형핵 백혈구 합성을 억제하는 본 화합물의 능력 ; 외부에서 투여한 루코트리엔으로 매개되는 LTC4및 LTD4-유도된 기관지 경련에 길항하는 본 화합물의 능력을 설명하고 있으며 ; 기관지 경련의 내래성 중재물의 루코트리엔 길항물질 및 지방산 산소효소 억제물로서 본 화합물의 생체내 활성 및 TxB2합성을 억제하는 본 화합물의 능력을 측정하고 있다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제법 및 약리학적 시험을 보여준다.
[참조 실시예]
N-에틸-3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]페닐 설폰아마이드
A)2-클로로메틸벤조티아졸
메틸렌 클로라이드중의 아미노티오페놀(8.3g) 용액에 0℃에서 메틸 클로로아세트이미데이트 하이드로클로라이드(8.6g)[R.Rogers and D.G.Nielson, Chem Rev., 61, 179(1961)에 기술된 방법에 따라 제조]를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하며, 농축하여 오일로 한다. 오일을 증류시켜(0.5mmHg에서 120-135℃, 생성물 7.8g(71% 수율)을 수득한다.
B) 3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]나이트로벤젠
2-클로로메틸벤조티아졸(17.6g), 3-나이트로페놀(13.2g), 탄산세슘(30g), 탄산나트륨(10g), 요오드화칼륨(0.5g) 및 아세톤(600㎖)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 여과하고 생성된 용액을 부분적으로 농축한다. 결정성 고체 형태를 여과하고 건조하여 융점 156-157℃인 22.8g(84% 수율)을 수득한다.
C) 3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]아닐린
에탄올성 염산중 3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]나이트로벤젠(18.6g)의 현탁액에 분쇄한 철가루를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 중화시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 융점 117-120℃인 생성물 15.1g(90% 수율)을 수득한다.
D) N-에틸-3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]페닐 설폰아마이드
테트라하이드로푸란(50㎖)중의 3-[(2-벤조티아졸릴)메톡시]아닐린(2.0g) 및 트리에틸아민(0.79g) 용액에 테트라하이드로푸란중의 에탄설포닐클로라이드(1.0g)용액을 실온에서 서서히 가한다. 반응물을 1시간동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 및 실리카 겔의 패드(pad)를 통해 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 HPLC로 정제하고 헥산으로 결정화하여 융점 111-113℃인 생성물을 1.4g(51% 수율)을 수득한다.
[실시예 1]
A) N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드
표제 화합물은 적당한 제제로서 2-클로로메틸퀴놀린을 사용하여 참조 실시예의 방법에 따라 제조한다. 실험적 내용이 하기에 있다 :
a) 3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]나이트로벤젠
2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(42.8g, 0.2mol), m-나이트로페놀(27.8g, 0.2mol), 탄산세슘(32.5g), 탄산나트륨(21.2g), 요오드화칼륨(1g) 및 아세톤(2ℓ)의 혼합물을 3일동안 환류한다. 반응물을 여과하고 부분적 농축에 따른 생성물을 아세톤으로 결정화하여 융점 108-110℃인 생성물 45.1g(81% 수율)을 수득한다.
b) 3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]아닐린
3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]나이트로벤젠(35.5g, 0.127mol), 에탄올성 염산(300㎖) 및 철가루(과량)의 혼합물을 실온에서 3일동안 교반한다. 반응물을 얼음 온도에서 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 메틸렌클로라이드(3x)로 추출하고 생성된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척한다(3x). 유기 용액을 건조하고(MgSO4) 오일로 농축한다. 오일을 에틸/아세톤의 90:10혼합물을 분쇄하고 건조하여 융점 94-96℃인 생성물 25g(79% 수율)을 수득한다.
c) N-[3-[(2-퀴놀리닐메톡시]페닐]에탄설폰아마이드
테트라하이드로푸란(100㎖)중의3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]아닐린(4.0g, 16mmol) 및 트리에틸아민(1.8g)의 용액에 에탄 설포닐 클로라이드(6.2g, 48mmol)를 얼음온도에서 가한다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 세척한다(8회). 포화된 수성 중탄산나트륨(2회) 및 이어서 염수로 세척한다. 세척한 혼합물을 Na2SO4로 건조하고 목탄으로 48시간동안 처리한다. 생성된 물질을 농축하여 오일로 한다. 이 오일을 아세톤에 용해하고 셀라이트및 실리카 겔을 통해 여과한다. 용매를 진공중에서 부분적으로 제거하고 생성된 물질을 에테르로 희석하며 결정화하여 융점 139-141℃인 표제 화합물 1.8g(33% 수율)을 수득한다.
참조 실시예 및 실시예 1A의 방법에 따르고 적당한 출발물질 (2-클로로메틸퀴놀린, 2-클로로메틸나프탈렌 또는 2-클로로메틸벤조[b]티오펜) 및 적당한 시약을 사용하여 하기 화합물을 제조한다 :
B) N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-부탄 설폰아마이드, 융점 89-94℃.
분 석 : C20H22N2O3S·3/4H2O
계산치 : C ; 62.55, H ; 6.17, N ; 7.29
실측치 : C ; 62.73, H ; 6.02, N ; 7.16
C) N-[3-[(2-나프탈레닐)메톡시]페닐]에탄 설포아마이드, 융점 131-135℃
분 석 : C19H19NO3·1/2H2O
계산치 : C ; 65.12, H ; 5.75, N ; 4.00
실측치 : C ; 65.45, H ; 5.64, N ; 3.86
D) N-[3-[(2-벤조[b]티에닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드, 융점 152-154℃
분 석 : C17H17NO3S2
계산치 : C ; 58.76, H ; 4.93, N ; 4.03
실측치 : C ; 58.64, H ; 4.59, N ; 4.06
E) N-[3-[(2-벤조[b]티에닐)메톡시]페닐]-1-프로판 설폰아마이드, 융점 126-128℃
분 석 : C18H19NO3S2
계산치 : C ; 59.80, H ; 5.29, N ; 3.87
실측치 : C ; 59.62, H ; 5.22, N ; 3.79
[실시예 2]
N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]트리플루오로메탄설폰아마이드
메틸렌 클로라이드중의 3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]아닐린(4.0g)(실시예 1A의 방법에 따라 제조)용액에 메틸렌클로라이드중의 트리플루오로메틸설폰산 무수물 용액을 0℃에서 서서히 가한다. 반응물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 셀라이트 및 실리카겔을 통해 여과하고 오일로 농축한다. 오일을 에탄올/물로 재결정화하여 융점 144-146℃인 생성물 1.7g(278% 수율)을 수득한다.
분 석 : C17H13N2O3SF3·3/4H2O
계산치 : C ; 51.57, H ; 3.31, N ; 7.07
실측치 : C ; 51.63, H ; 3.27, N ; 6.73
[실시예 3]
화합물 5- 및 12-하이드록시에이코사테트라에노산(5-HETE 및 12-HETE) 및 5,12-디하이드록시에이코사테트라에노산(5,12-di HETE)은 염증 및 알레르기 반응의 몇가지 면을 중재하는 것으로 밝혀진 지방산 산소효소 폭포(lipoxygenase cascade)에서 초기의 아라키돈산 산화 생성물이다. 이것은 특히 LTB4로도 표기되는 5,12-di HETE에 있어서 사실이다[Ford-Hitchinson, J.Roy.Soc.Med.,74 831(1981)]. 이 실시예의 검정은 래트 글리코겐-유발된 다형핵 백혈구에 의해 5-HETE 및 LTB4의 합성을 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 측정하고 있다.
검증은 하기와 같이 수행한다 :
복막 PMN을 6% 글리코겐(10㎖)을 복막내 주입한 암컷 위스타(Wistar) 래트(150-250g)으로부터 수득한다. 24시간 후 래트를 CO2질식에 의해 죽이고 복막 세포를 Ca++및 Mg++부재 행크스(Hanks)균형 염용액(HBSS)을 사용하여 복막 세정에 의해 수거한다. 복막 삼출액을 400g에서 10분 원심분리한다. 원심분리후 세정액을 제거하고 세포펠릿을 Ca++및 Mg++함유 HBSS 및 10mM L-시스테인중에 2×10n세포/㎖농도로 재현탁한다. 세포 현탁액 1㎖부에 시험 약제 또는 부형제를 가하고 37℃에서 10분 배양한다. 이 예비배양에 이어서 칼슘 아이아너퍼(calcium ionophore ; 10μM)A 23187을 0.5μCi[14C]아라키돈산과 함께 가하고 10분 더 배양한다. 얼음 냉수(3㎖)를 가하고 pH 3.5로 산성화하여 반응을 정지시킨다. 지방산 산소효소 생성물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 질소하에 증발 건조시키고, 잔사를 소량의 메탄올에 재용해하며, 알루미늄으로 뒷면을 미리 피복한 박층 크로마토그래피 플레이트에 스포트(spot)한다. 이어서 샘플을 용매 시스템-헥산 : 에테르 : 아세트산(50 : 50 : 3)중의 확실한 참조 5-HETE, 12-HETE 및 5,12-di HETE와 함께 공동-크로마토그래피한다. 크로마토그래피후 5-HETE 및 5,12-di HETE 표준품과 관련이 있는 지역을 자동방사선 사진술에 의해 식별하고, 절단해 내며 액체 신틸레이션(scintillation)에 의해 양을 측정한다.
결과는 [14C] 5-HETE 및 [14C]LTB4(5,12-HETE) 합성의 억제도로서 표기한다.
Figure kpo00023
이 검정에서 본 발명의 화합물을 시험하고, 표준품으로서 항산화제 3-아미노-1-[m-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피라졸린(BW 755C)을 사용하여 하기의 결과가 수득되었다.
Figure kpo00024
이 시험에서 본 발명의 다른 화합물을 100μm의 수준에서 시험하여 하기의 억제 백분율을 수득하였다 :
Figure kpo00025
이 발명의 기타 화합물을 이 검정에서 50μm의 수준으로 시험하였더니 ＞50% 억제도를 나타내었으며, 이들은 하기 표에 ＂+＂로 표기하였다 :
Figure kpo00026
상기 결과는 이 발명의 화합물이 아라키돈산 지방산 산소효소 산화 생성물 5-HETE 및 LTB의 합성을 억제하는데 상당한 활성이 있음을 보여준다.
[실시예 4]
아라키돈산 사이클로옥시게네이스 산화 생성물 TxB2의 합성을 억제하는 본 발명 화합물의 효능을 측정하기 위해 실시예 3의 방법을 또한 사용한다.
이 검정에서 실시예 3의 방법은 기술한 바와 같이 수행한다. 그러나 사이클로옥시게네이스 활성을 측정하기 위해서 샘플을 용매 시스템 에틸 아세테이트 : 포름산(80 : 1) 및 에틸 아세테이트 : 이속탄 : 아세트산 : 물(110 : 50 : 20 : 100)의 상부 상중에서 확실한 참조물 TxB2와 공동 크로마토그래피한다. 크로마토그래피후 TxB2표준품과 관련된 지역을 자동방사선 사진술로 식별하고, 절단해 내며, 액체 신틸레이션 기술로 양을 측정한다.
결과가 실시예 3에 계산되어 있다.
이 검정에서 본 발명 화합물의 시험 결과가 하기에 있다.
Figure kpo00027
이 시험에서 본 발명의 다른 화합물을 5μm의 수준에서 시험하고, ＞50% 억제도가 있는 화합물을 ＂+＂표기하였으며, 하기 결과가 수득되었다 :
Figure kpo00028
이 결과는 본 발명의 화합물이 아라키돈산 사이클로옥시게네이스 산화 생성물 TxB2의 합성을 억제하는데 커다란 활성이 있음을 나타내고 있다.
[실시예 5]
이 실시예의 검정은 외부에서 투여한 루코트리엔 C4및/또는 D4에 의해 기니아 피그에서 유발한 기관지 경련을 억제하는 본 발명 화합물의 생체내 효능을 측정하고 있다. 검정은 기본적으로 시험한 화합물의 SRS-A길항물질 특성의 측정이다.
검정은 하기와 같이 수행한다.
숫컷 하틀리주(Hartley strain)기니아 피그(350-600g)를 펜토바르비탈 나트륨(50㎎/㎏, 복강내)으로 마취시킨다. 약제의 주입을 위해 경정맥(頸靜脈)에 카뉼레를 삽입하고 혈압을 측정하기 위해 경동맥에도 카뉼레를 삽입한다. 소형 스타를링 펌프(Starling pump)로 인공 환류시키고 하기에 기술한 바와같이 호흡 용적 변화를 간접적으로 측정하기 위해 기관에 카뉼레를 삽입한다. 부가적인 펜토바르비탈 나트륨(15㎎/㎏, 정맥내)을 투여하여 자연발생적인 호흡을 정지시킨다. 기관지 수축의 최저 반응은 대조 동물에서 루코트리엔의 투여량을 달리하여 측정한다. LTC4의 정맥내 투여량은 1 내지 2μg/㎏범위이고 LTD4는 0.3내지 1μg/㎏범위이다. LTC4에 대한 기관지 유발 연무질 용량은 6.1μM용액으로부터 생성되었고 LTD4에 대해서는 2.0μM용액으로부터 생성되었다.
시험약제는 LTC4또는 LTD4를 예정한 용량으로 투여하여 기관지 경련을 유발시키기 1 또는 10분정에 정맥내, 분무 주입에 의한 위내(胃內) 또는 경구로 투여한다.
용해성 약제 또는 루코트리엔의 에어졸은 초음파 분무기(Monagham)을 사용하여 10초동안 생성시킨다. 분무된 약제용량은 용액 농도의 용어로, 고정된 에어졸 노출시간(약 10초)에 의해 표기한다. 대조용 동물은 약제대신 염수를 투여한다.
호흡용적 변화는 눈금을 매긴 피스톤에 의해 이의 운동을 Beckman Dynograph기록기상에 선형 변환기를 통해 기록함으로써 측정한다. 최대 기관지 수축 용적은 실험의 말기에 기관을 죈 것을 풀어서 측정한다. 1,3 및 5분에 유출 용적을 기록된 도표로부터 수득한다.
1,3 및 5분의 유출 용적은 최대 기관지 수축의 백분율로서 표기한다. 이 시간 간격 각각으로부터의 여러종류의 값을 이용하여 약제의 억제효과를 측정한다.
Figure kpo00029
맞지 않는 자료에 대한 스튜던트(Students) t-시험을 사용하여 통계적인 유효량을 측정한다. 용량반응 곡선을 산출하고 ED50용량을 희귀선으로부터 수득한다.
이 검정에서 기관지 경련의 유발용으로 LTD4를 사용하여 본 발명 화합물에 대한 결과가 하기에 주어져 있다 :
Figure kpo00030
이 발명의 두가지 다른 화합물을 이 검정에서 시험하였고 결과는 1,3 및 5분의 유출 용적에 대해 수득한 값을 사용한 하기 계산을 기본으로 하여 표기하였다.
용적 유출 곡선(AUC)아래의 면적은 1,3 및 5분의 유출 용적을 사용하여 계산하였고 최대 유출 AUC의 백분율로 표기하였다(식 1) :
Figure kpo00031
약제 효능은 적절한 대조 동물로부터 수득한 % 최대 AUC 값의 % 억제도로서 기록한다(식 2) :
Figure kpo00032
맞지 않는 자료에 대한 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계적인 유효량을 측정한다(p＜0.05). IC50값은 또한 10 내지 90% 억제도 사이의 점들을 통과하는 직선의 회귀선으로부터 역으로 추정하여 측정할 수 있다.
본 발명의 다른 화합물의 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00033
본 발명의 다른 화합물의 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00034
상기 결과는 본 발명의 화합물이 LTD4가 유발한 기관지 경련에 대해 커다란 생체내 활성이 있음을 보여준다.
[실시예 6]
이 실시예의 검정은 기관지 수축의 내래성 중재물에 의해 기니아 피그에서 유발된 기관지 경련을 억제하는 본 발명 화합물의 생체내 효능을 측정하고자 한다.
검정은 하기와 같이 수행한다 :
250-350g의 숫컷 하틀리주 기니아 피그를 1일 및 3일에 닭의 오발부민(OA)(10㎎, 복강내)에 감작화시켜서 26일에 사용하기 시작한다. 동물을 펜토바르비탈 나트륨(50㎎/㎏, 복강내)으로 마취하고 좌우 양측의 미주신경 절단술을 수행하며, 약제 주입을 위해 경정맥에 그리고 혈압 측정을 위해 경동맥에 각각 카뉼레를 삽관한다. 소형 스타를링 펌프로 인공 통기 및 하기 기술한 바와 같이 호흡 용적 변화의 간접적 측정을 위해 기관에 카뉼레를 삽관한다. 석시닐 콜린(2㎎/㎏, 정맥내)을 투여하여 자연발생적 호흡을 정지시킨다. 사이클 로옥시게네이스 억제물, 인도메타신(트리스 완충액중 10㎎/㎏, 9분에 정맥내)을 투여하여 아라키돈산 대사를 지방산 산소효소 회로로 전환시킨다. 1분뒤에 클로르페니라민(염수중 1.0㎎/㎏, 정맥내)을 투여하여 과민성 기관지 수축의 히스타민성 성분을 감쇄시킨다. 시험 약제(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 염수)를 항원 투입 2분 또는 10분전에 십이지장내, 위내 또는 에어졸에 의해 투여한다. 과민성 기관지 수축은 분무된 OA(1%)의 호흡투여 또는 염수중 0.1-0.3㎎/㎏ OA의 정맥내 투여에 의해 유도된다. 대조용 동물은 약제대신 용매(2㎖/㎏ 십이지장내 또는 적절한 에어졸)를 투여한다.
호흡 용적 변화는 눈금을 매긴 피스톤으로 선형 변환기를 통해 그의 운동을 Beckman Dynograph기록기에 기록하여 측정한다. 최대 기관지 수축 용적은 실험말기에 기관의 클램프를 풀어서 측정한다. 1,3 및 5분에 넘쳐 나오는 용적을 기록된 도표로부터 수득한다.
용적 유출 곡선(AUC)하의 면적은 1,3 및 5분의 유출 값을 사용하여 계산하고 최대 유출 AUC의 백분율로서 표기한다(식 1) :
Figure kpo00035
약제 효능은 적절한 대조용 동물로부터 수득한 % 최대 AUC 값의 % 억제도로서 기록한다(식 2) :
Figure kpo00036
맞지 않는 자료에 대한 스튜던트 t-시험을 사용하여 통계적인 유효량을 측정한다. 투여량 반응 곡선을 산출하고 ED50용량을 회귀선으로부터 수득한다.
이 검정에서 기관지 경련 유발용으로 LTD4를 사용한 본 발명 화합물의 결과는 다음과 같다 :
Figure kpo00037
상기 결과는 시험한 화합물이 아라키돈산의 지방산 산소효소 산화의 내래성 생성물에 의해 중재된 오발부민이 유발시킨 기관지 경련을 억제하는데 상당한 생체내 활성이 있음을 나타낸다.

Claims (17)

  1. (a) 일반식(II)의 아닐린 유도체를 일반식 R3SO2OH(여기에서, R3는 하기 정의한 바와 같음)의 설폰산의 반응성 유도체와 반응시키거나, 또는 (b) R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화시켜 R2가 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, 또는 (c) 일반식(V)의 할로 화합물을 일반식(VI)의 설폰아마이드 유도체와 축합시켜 Y가 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NR4-인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, 또는 (d) 일반식(I)의 염기를 약제학적으로 허용되는 산과 반응시켜 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득함으로써 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서, X는
    Figure kpo00039
    또는 -N-이고 ; W는 n=0인 경우 -O-, -S-,
    Figure kpo00040
    또는
    Figure kpo00041
    이거나, n=1인 경우
    Figure kpo00042
    또는
    Figure kpo00043
    이며, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; Y는 -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-,
    Figure kpo00044
    ,
    Figure kpo00045
    ,
    Figure kpo00046
    또는
    Figure kpo00047
    이며 ; n은 0 또는 1이고 : 각각의 R1은 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이며 : R2는 수소 또는 저급 알킬이고 : R3는 저급알킬, 퍼플루오로 저급알킬 또는 퍼플루오로페닐이나, 단 n=0인 경우, R3는 저급알킬 이외의 것이며 : 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고 : Hal은 할로 라디칼이며 : Z는 -OH, -SH 또는 -NHR4이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 아닐린 유도체를 일반식 Hal-SO2-R3(여기에서, Hal은 할로라디칼이고 R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)의 알킬설포닐 할라이드 또는 일반식(R3SO2)2O(여기에서, R3은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 무수 알킬 설폰산과 반응시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 R2Z(여기에서, R2는 저급알킬이고 Z는 알킬화제 R2Z의 치환가능 부위임)의 제제로 알킬화시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생성물이 N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드, N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-부탄 설폰아마이드, N-[3-[(2-나프탈레닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드, N-[3-[(2-벤조[b]-티에닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드 또는 N-[3-[(2-벤조[b]-티에닐)메톡시]페닐]-1-프로판 설폰아마이드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 생성물이 N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]트리플루오로메탄 설폰아마이드인 방법.
  6. 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 결합시켜 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 활성 성분을 제1 내지 5항중의 어느 한 항의 방법으로 제조하는 방법.
  8. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00048
    상기식에서, X는
    Figure kpo00049
    또는 -N-이고 ; W는 n=0인 경우 -O-, -S-,
    Figure kpo00050
    또는
    Figure kpo00051
    이거나, n=1인 경우또는
    Figure kpo00053
    이며, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ; Y는 -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-,
    Figure kpo00054
    ,
    Figure kpo00055
    ,
    Figure kpo00056
    또는
    Figure kpo00057
    이며 ; n은 0내지 1이고 : R1은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이며 : R2는 수소 또는 저급 알킬이고 : R3는 저급알킬, 퍼플루오로 저급알킬 또는 퍼플루오로페닐이나, 단 X가 질소이고, W가 산소 또는 황이며, n=0인 경우 R3는 저급알킬 이외의 것이다.
  9. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-부탄 설폰아마이드인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-나프탈레닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-벤조[b]-티에닐)메톡시]페닐]에탄 설폰아마이드인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-벤조[b]-티에닐)메톡시]페닐]-1-프로판 설폰아마이드인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, N-[3-[(2-퀴놀리닐)메톡시]페닐]트리플루오로메탄 설폰아마이드인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, N-에틸-3-[(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)메톡시]페닐 설폰아마이드인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, N-프로필-3-[(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)메톡시]페닐 설폰아마이드인 화합물.
  17. 제8항에 있어서, N-부틸-3-[(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)메톡시]페닐 설폰아마이드인 화합물.
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