KR890002104B1 - 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 - Google Patents
4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR890002104B1 KR890002104B1 KR1019870000408A KR870000408A KR890002104B1 KR 890002104 B1 KR890002104 B1 KR 890002104B1 KR 1019870000408 A KR1019870000408 A KR 1019870000408A KR 870000408 A KR870000408 A KR 870000408A KR 890002104 B1 KR890002104 B1 KR 890002104B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- groups
- azetidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일반식(VII)의 신규 4-치환된-2-아제티디논 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R8은 수소원자, 저급알킬그룹 또는 아르알킬그룹을 나타낸다. 상기 일반식(VII)에서 R8로 표시되는 저급알킬그룹은 예를들어 메틸그룹, 에틸그룹, 프로필그룹, 부틸그룹, 펜틸그룹, 이소프로필그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 알킬그룹이며, R8로 표시되는 아르알킬그룹의 예로는 벤질그룹, 펜에틸그룹, 나프틸메틸그룹등과 같은 아릴 저급알킬그룹이 있다.
일반식(VII) 화합물은 구조식(VIII)의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(IX)의 아민 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R8은 상술한바와 동일한 의미를 갖는다. 이 반응은 펩타이드 합성 반응이며 이하에 기재된 공지의 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(VII)의 신규 화합물은, 본 발명의 모출원인 대한민국 특허원 제 84-1506호의 목적 화합물인 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 중간체 화합물로 유용하다.
하기 일반식(I)의 4-치환된-2-아제티디논 화합물 및 그의 염은(a) 다음 일반식(II)의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 다음 일반식(VI)의 아민 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고 반응 생성물에 보호그룹이 있는 경우에는 그 그룹을 제거하거나, 또는 (b) 다음 일반식(IV)의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 다음 일반식(V)의 아민 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고 반응 생성물에 보호그룹이 있는 경우에는 그 그룹을 제거함을 특징으로하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 저급알킬그룹을 나타내고 ; R2는 일반식또는의 이미다졸그룹(여기에서, R5는 수소원자, 저급알킬그룹, 방향족 아실그룹 또는 아릴그룹을 나타낸다)을 나타내며; n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; X는 메틸렌그룹, 에틸렌그룹, 산소원자 또는 황원자를 나타내며, Y는 하이드록시그룹, 저급알콕시그룹, 아르알콕시그룹, 또는 일반식의 치환되거나 비치환된 아미노그룹(여기에서 R6및 R7은 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자, 저급알킬그룹, 하이드록시 저급알킬그룹, 저급 알콕시 저급알킬그룹, 사이클로 알킬그룹, 아릴그룹, 아미노 저급알킬그룹 또는 아실옥시 저급알킬그룹을 나타내거나, R6와 R7은 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 결합하여 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원사이클릭그룹을 형성할 수 있다)을 나타내고, 단 Y가 하이드록시그룹이거나, R6또는 R7이 하이드록시 저급알킬그룹 또는 아미노 저급알킬그룹을 나타내는 경우에, 이들그룹은 보호그룹을 가질 수 있다. 전술한 일반식들에서 R1, R3, R4, R5, R6및 R7으로 표시되는 저급알킬그룹은 메틸그룹, 에틸그룹, 프로필그룹, 이소프로필그룹, 부틸그룹, 펜틸그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 포함한다. R3및 R4가 둘다 저급알킬그룹인 경우에, 이들 저급알킬그룹들은 동일한 탄소원자에 결합할 수 있다.
R5로 표시되는 방향족 아실그룹은 비치환되거나 치환된 벤조일 또는 벤젠설포닐그룹이며, 여기에서의 치환체는 메틸그룹, 에틸그룹, 프로필그룹, 이소프로필그룹, 부틸그룹, 펜틸그룹 등과 같은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이다.
R5로 표시되는 아릴그룹은 비치환되거나 치환된 페닐그룹이다. 페닐그룹의 치환체는 예를들어 니트로그룹이며, 페닐그룹은 이러한 치환체 1개 내지 3개를 함유할 수 있다.
Y로 표시되는 저급 알콕시그룹은 메톡시그룹, 에톡시그룹, 프로폭시그룹, 이소프로폭시그룹, 부톡시그룹, 3급-부톡시그룹, 펜틸옥시그룹등과 같은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시그룹을 포함한다. Y로 표시되는 아르알콕시그룹에는 벤질옥시그룹, 펜에틸옥시그룹, 3-페닐 프로필옥시그룹, α-메틸펜에틸옥시그룹()등과 같은 페닐 저급알콕시그룹등이 포함된다.
R6및 R7로 표시되는 하이드록시 저급알킬그룹에는 하이드록시그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 5의 저급알킬그룹이 포함되며, 예를들면 2-하이드록시 에틸그룹, 2-하이드록시프로필그룹(), 4-하이드록시부틸그룹(-CH2CH2CH2CH2OH)등이다.
R6및 R7으로 표시되는 저급 알콕시 저급알킬그룹은 전술한 하이드록시 저급알킬그룹에서 하이드록시그룹의 수소원자가 탄소수 1 내지 5의 저급알킬그룹으로 치환된 것이다.
R6및 R7로 표시되는 사이클로 알킬그룹은 사이클로펜틸그룹, 사이클로헥실그룹, 아다만틸그룹 등과 같은, 교차 결합될 수 있는 탄소수 5 내지 10의 사이클로 알킬그룹이다.
R6및 R7으로 표시되는 아릴그룹은 페닐그룹, 나프틸그룹 등과 같은 방향족 탄화수소그룹을 포함한다.
R6및 R7으로 표시되는 아미노 저급알킬그룹은 비치환된 아미노그룹, 또는 메틸 아미노그룹, 에틸 아미노그룹, 디메틸 아미노그룹, 에틸 메틸 아미노그룹, 피롤리디닐그룹, 피페리디닐그룹, 2-케토피페리디노그룹(), 2-케톤-1-피롤리디닐그룹()등과 같은 치환된 아미노그룹을 갖는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이다. 또한 R6및 R7으로 표시되는 아실옥시 저급알킬그룹은 아세틸옥시그룹, 프로피오닐 옥시그룹, 이소부티릴옥시그룹, 부티릴옥시그룹 등과 같은 저급 아실옥시그룹을 갖는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹이다.
R6및 R7은 상술한바와 같이 R6및 R7이 결합된 질소원자와 함께 서로 결합하여 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 환그룹을 형성할 수 있으며, 5- 또는 6-원 환그룹의 예로는 1-피롤리디닐그룹(), 피페리디노그룹(), 옥사졸리딘-3-일그룹(), 티아졸리딘-3-일그룹(), 2-피라졸리디닐그룹(), 모르폴리노그룹(), 티오모르폴리노그룹(), 1-피페라지닐그룹()등이 있다.
일반식(I)의 화합물은 적어도 3개의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 이들은 입체 이성체이다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 각각으로 분리된 이성체 및 이성체들의 혼합물을 포함한다. 일반식(I)의 화합물은 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 포합되는 화합물의 염은 비독성산과의 염(예 : 염산염, 황산염 등과 같은 무기산 염, 및 시트레이트, 아세테이트, 타타레이트 등과 같은 유기산 염) 및 비독성 염기와의 염(예 : 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 무기염기와의 염, 및 암모늄염, 트리 메틸아민염등과 같은 유기염기와의 염)이다.
일반식(I)의 화합물과 연관성을 갖는 화합물로는 "티로트로핀 방출 호르몬(TRH)"으로 불리우는 L-피로글루타밀-L-히스티딜-L-프롤린아미드(pGlu-His-Pro-NH2)가 알려져 있다.
TRH의 존재는 이미 1960년 이래로 알려져 왔으나, 그의 구조는 1970년에 확인되었다[참조 : Endocrinology, 86, 1143(1970)]. TRH는 포유동물의 뇌하수체에서 티로트로핀(TSH)의 방출을 조절하는 호르몬이다. 그러나, 연구 결과로 트리펩타이드 TRH의 생물학적 작용이 TSH의 방출을 조절하는 데만 그치는 것이 아니라 TRH가 중추신경계(CNS)에도 광범위하게 작용함이 명백해졌고, 이러한 발견을 기초로 하여 새로운 연구 분야가 개발되었다.[참조 : Science, 178, 417(1972) 및 Lancet, 2, 999(1972)]. 따라서 TRH와 그의 유도체가 TRH 방출 활성 이외에 발비투레이트 또는 알콜에 의한 연속 수면 시간의 감소, 여러가지 약제의 자극에 의한 저온중의 조절, 운동성의 항진, 할로페리들 유도된 카탈렙시(catalepsy)의 방지, 기억력 강화효과, 정신병치료 효과의 개선, 우울증 치료작용 등과 같은 CNS에 대한 작용을 갖는다고 알려졌다.(참조 : 미합중국 특허 제 3, 865, 934호 및 3, 932, 623호). 또한, TRH는 두부 손상, 뇌수술, 뇌혈관 장애, 뇌종양 등에 의해 야기된 의식장애, 특히 급성 또는 아급성 의식장애와 같은 뇌의 기능적 장애 또는 기질적 장애를 개선시키거나 치료하는데 유용한 것으로도 알려졌다(벨기에 특허 제 839, 833호).
TRH보다 약한 TSH 방출활성을 나타내거나 TSH 방출활성이 거의 없으며, 전술한 TRH의 CNS에 대한 작용과 같거나 보다 큰 작용을 나타내는 TRH 유도체의 개발이 요구되었다. 따라서, 전술한 목적으로 여러가지 TRH 유도체가 합성되었으며, CNS에 대한 작용은 훨씬 강해졌다. 이러한 목적으로 합성된 화합물로 TRH보다 약한 TSH방출 활성을 나타내며, 마약 길항 작용, 자발적 활성 증가 작용 또는 도파민-양 작용을 갖고 소니페이션트 중독(sonifacients poisoning). 의식장애, 소아의 기능 항진, 정신분열증, 신경성우울증 및 파킨슨씨병의 개선 또는 치료에 유용한 TRH 유도체[참조 : 일본국 특허공보(심사되지 않음) 제 116, 465/77호] 및, 두부의 외적 손상후의 의식장애의 개선 및 치료작용 및 헥소발비탈에 의한 연속 수면시간의 감소 작용을 나타내며 뇌의 기질적 또는 기능적 장애에 기인한 의식장애 환자의 치료, 노쇠 또는 정신 피로를 나타내는 환자의 치료 및 우울증의 치료에 유용한 TRH 유도체[참조 : 일본국 특허 공보(심사되지 않음) 제 59, 714/81호]가 알려졌다.
일반식(I)의 화합물은 TRH의 피로글루타밀(pGlu)구조부분이 이전에는 사용되지 않았던 아제티디논 구조(β-락탐구조)로 전환되었다는 점에서 구조적 특징을 나타낸다. 의약적 작용에 관하여, 일반식(I)의 화합물은 TRH 및 통상적으로 알려진 TRH 유도체보다 매우 현저하게 강력한 CNS 작용을 나타내며, 따라서 매우 유용한 약제이다. 예를들어, 일반식(I)의 화합물은 정신분열증, 신경성 우울증, 뇌혈관 장애의 속발증, 두부 손상, 노인성 치매, 간질 등에 있어서의 의식 장애를 개선 시키거나, 의지박약, 우울성증후군, 기억 상실 등의 개선에 유용하다.
일반식(I)의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과의 혼합물로서, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 주사제(정맥내, 피하 또는 근육내 주사제) 또는 좌제의 형태로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 일반식(I)로 표시되는 화합물의 용량은 일반식(I)의 화합물의 종류, 환자의 연령, 체중 및 증상, 투여방식등에 따라 변화하며, 주사시에는 약 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.1mg(1회용량)이고, 경구 투여시는 바람직하게는 0.1 내지 10mg(1회 용량)이다.
다음 실험은 일반식(I)의 화합물중 대표적인 화합물의 펜토 발비탈에 의한 저체온에 대한 작용(실험 1), 두부 손상에 의한 의식장애에 대한 작용 (실험 2) 및 급성독성에 대한 작용(실험 3)을 나타내는 것이다.
[실험 1]
펜토발비탈-유도된 저온증
시험 화합물의 각 용량당 체중 18 내지 22g의 수컷 쥐 9마리씩을 사용한다. 쥐에게 펜토발비탈(55mg/kg, 복강내)투여 10분후에, 여러 용량의 TRH 또는 시험 화합물을 정맥내 투여한다. 펜토 발비탈 투여전에 직장 온도를 측정하고 시험 화합물 투여직전 및 30분 후에 직장 온도를 측정한다. 시험 화합물의 효과는 펜토발비탈과 식염수만을 투여한 대조군의 쥐의 펜토발비탈-저온증 1.5℃ 감소시키는데 필요한 용량인 ED1.5℃로 평가한다. 결과는 표1에 나타내었다.
[실험 2]
진탕성 두부 손상에 의해 유도된 의식 장애
시험 화합물의 각 용량당 체중 18 내지 22g의 수컷 쥐 9마리 씩을 사용한다. 납을 함유하는 아클릴 레이트 추(20.5g, 직경과 두께가 모두 19mm)를 18cm높이에서 쥐의 두부에 떨어뜨린다. 쥐는 의식이 상실되어 얼마간 움직이지 않은 채로 있게 된다. 쇼크로부터 자발적 운동의 발현까지의 시간을 자발적 운동시간으로 기록한다. 시험 화합물을 진탕성 두부 손상을 일으키기 10분 전에 정맥내 투여하고, 시험 화합물의 효과는 대조군의 자발적 운동 시간을 50%까지 단축시키는데 필요한 용량인 Ed50%로 평가한다. 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
(*) : (A) 펜토발비탈-저온증에 대한 역전효과 ED1.5℃(mg/kg, 정맥내)
(B) 자발적 운동의 발현시간 ED50%(mg/kg, 정맥내)
[실험 3]
[급성독성]
시험화합물, Nα-[(S-)-2-아제티디논-4-카보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드 1493mg/kg의 생리식염수용액을 수컷 쥐 9마리의 한군에 정맥내 투여하고, 이들을 24시간 동안 관찰하였지만 사망한 예는 관찰되지 않았다. 즉, 일반식(I)의 화합물의 LD50(정맥내)은 1493mg/kg 이상 이었으며, 이와는 반대로, 쥐에게 TRH를 투여한 경우에는 LD50(정맥내)이 751mg/kg(정맥내)이었다.
화합물(I)의 제조공정은 이하에서 더욱 상세히 설명한다.
화합물(I)의 제조공정의 반응 경로는 다음과 같은 도식으로 나타낸다.
일반식(I1)로 표시되는 화합물은 Y가 알콕시그룹 또는 아르알콕시그룹인 경우에는 가수분해 또는 촉매적 환원에 의해, Y가 하이드록시 그룹인 경우에는 비치환되거나 치환된 아민과의 반응에 의해 다음 일반식(I2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, R2로 표시되는 이미다졸릴그룹중의 치환체 R5가 방향족 아실그룹 또는 아릴그룹인 경우에는 통상적인 방법으로 치환체를 제거함으로써 R5가 수소원자인 일반식(I2)의 화합물이 수득된다.
상기 반응도식에서, R1, R2, R3, R4, n, x 및 Y는 상술한 바와 동일한 의미를 가지며, R2'는 R2로 표시되는 이미다졸릴그룹중의 치환체 R5가 수소원자인 경우를 나타내고, Y'는 하이드록시그룹 또는 비치환 되거나 치환된 아미노그룹을 나타낸다.
즉, 상기한 공정에 따르면 일반식(I)의 화합물은 (a)일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 생성시킨후, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, (b) 일반식(III)의 화합불을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물 생성시킨 후, 수득된 일반식(VI)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 일반식(I1)의 화합물을 치환체 Y를 전화시킴으로써 일반식(I2)의 다른 화합물로 유도시킬 수 있다. 전술한 공정(a) 또는 (b)에서 사용된 일반식(I)화합물의 제조 반응은 펩타이드 합성 반응이며, 공지의 방법으로 수행한다. 일반적으로 사용되는 방법으로는 축합제로 디사이클로헥실 카보디이미드를 사용하는 방법, 아지드 방법, 산 클로라이드 방법, 산 무수물 방법, 활성 에스테르 방법 등이 있다. 이들 방법은 다음과 같이 수행한다 : 즉, 각 단계에서 펩타이드 형성 반응을 수행하기 전에 반응에 참여하지 않은 아미노그룹, 이미노그룹, 또는 카복시그룹등과 같은 출발화합물의 작용성그룹은 통상적으로 보호하고 화합물중의 반응에 참여하는 아미노그룹, 이미노그룹 또는 카복시그룹은 필요하다면 할성화 시킨다. 아미노그룹, 이미노그룹, 또는 카복시그룹이 활성화된 화합물, 예를들어 활성 에스테르는 반응 혼합물로 부터 일단 분리한 후에 펩타이드 합성 반응에 사용 할 수 있다.
아미노그룹에 대한 보호그룹의 예로는 벤질 옥시카보닐그룹, 3급-부틸옥시카보닐그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐그룹, 프탈로일그룹, 트리플루오로아세틸그룹등이 있으며, 이미노그룹에 대한 보호그룹의 예로는 토실그룹, 벤질옥시 카보닐그룹, p-메톡시 벤질옥시카보닐그룹, 벤질그룹, 2,3-디니트로페닐그룹등이 있다. 또한, 카복시그룹에 대한 보호그룹은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, 3급-부틸 에스테르 등과 같은 에스테르 형태로 사용된다.
반응에 참여하는 그룹의 활성화는그룹이 아미노그룹 또는 이미노 그룹인 경우에는 삼염화인을 사용하는 포즈파조 방법, 포스겐을 사용하는 이소시아네이트 방법 또는 아인산 에스테르 방법으로 수행하며, 또는 그룹이 카복시그룹인 경우에는 활성 에스테르(예 : 2,4-디니트로 페놀 에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르 등), 아지드그룹 또는 카복실산 무수물의 형태로 수행한다.
펩타이드 합성 반응을 수행하는 전술한 방법 중에서, 아지드 방법 또는 축합제로 디사이클로헥실 카보디이미드를 사용하는 방법에 의해 일반식(IV)의 화합불과 일반식(V) 화합물과의 커플링(coupling)반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 보호그룹을 사용하지 않고 아미노산의 N-카복시 무수물을 사용하여 직접 펩타이드를 형성시키는 방법을 사용할 수도 있다.
펩타이드 형성 반응은 불황성 용매중 실온에서 수행하거나 통상적 방법으로 가열하여 수행한다. 반응에 사용되는 적합한 용매의 예는 디메틸포름 아미드(DMF), 에틸 아세테이트, 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드), 테트라하이드로푸란 등이다.
반응 생성물로 부터 보호그룹을 제거하는 것이 필요하다면, 보호그룹은, 보호그룹이 벤질 에스테르인 경우에는 촉매적 환원에 의해 : 보호그룹이 p-톨루엔 설포닐그룹인 경우에는 무수불화 수소, N-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT) 또는 불화수소-피리딘 착화합물을 사용하여 : 보호그룹이 알킬 에스테르인 경우에는 가수분해에 의해 : 보호그룹이 p-메톡시벤질옥시카보닐인 경우에는 촉매적 환원 또는 브롬화 수소산-아세트산 처리에 의해 : 또는 보호 그룹이 3급-부틸옥시카보닐그룹인 경우 산 분해에 의해 제거할 수 있다.
또한, 일반식(I) 화합물의 치환체 Y를 전환시켜 일반식(I)을 다른 목적 화합물로 유도하는 반응에서, 반응 조건은 반응에 관여하는 화합물의 특성에 따라 적절히 선택할 수 있다. 상세한 조건은 실시예에서 설명한다.
본 발명은 다음 실시예에 더욱 상세히 설명되나, 이들 실시예로 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 및 참고 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 나타낸다.
NMR 핵자기 공명 스펙트럼
IR 적외선 흡수 스펙트럼
Mass 질량 분석 스펙트럼
His 히스티딘
DMF 디메틸포름아미드
HOBT N-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
HOS11N-하이드록시석신이미드
[참조 실시예 1]
DMF 200ml에 (S)-2-아제티디논-4-카복실산(2) 10g(8.68밀리몰)과 펜타클로로페놀 24.4g(8.68밀리몰)을 용해시킨후, 용액에 DCC 17.93g(8.70밀리몰)을 냉각(0 내지 5℃)시키면서 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 형성된 잔사를 가열하면서 에틸아세테이트 200ml에 용해시킨후 냉각시킨다. 이렇게 하여 침전된 결정을 여과하여 모아 융점 177 내지 179℃인(s)-4-펜타클로로펜옥시-카보닐-2-아제티디논(58)의 황색 결정 25.6g을 수득한다.
NMR(90MHZ, d6-DMSO-D2O)
δPPm : 3.23(1H, q, 아제티디논 환 3-위치), 3.75(1H, q, 아제티디논 환 3-위치), 4.70(1H, q. 아제티디논 환 4-위치)
IR(KBr)cm-1: 3200, 1775, 1755, 1720
Mass : 363(M+), 335, 266, 237
[참고 실시예 2]
DMF 20ml에(S)-2-아제티디논-4-카복실산.
(2) 690gm을 용해시키고 여기에 HOSu 690mg 및 DCC 1.236g을 빙냉하에서 가한 후, 빙냉하에서 30분 동안 및 실온에서 4시간 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과제거한 후, 용매를 증류 제거하여 담갈색 고체 생성물을 수득한다. 생성물을 디옥산-석유 에테르(5 : 1)로 재결정시켜(s)-4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-옥시카보닐-2-아제티디논 750mg을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,TMS)δppm : 8.70(브로드, 1H), 4.62(dd, 1H), 3.84(S, 4H)
IR(KBr)cm1: 3320, 2920, 2840, 1810, 1780, 1750, 1730, 1720, 1650, 1620, 1570
Mass(빔(beam)중의 CI) : 213(M++1), 185, 171, 116
[실시예 1]
DMF 75ml에 L-히스티딘 메틸 에스테르 2-염산염(59) 6.05g(25밀리몰)을 현탁시키고 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 5.05g(50밀리몰)을 현택액에 서서히 적가한다. 그후, 혼합물을 동일온도에서 15분동안 교반한다.
그후, 혼합물에 분말상의 화합물(58) 9.50g(25밀리몰)을 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 정지시킨다. 이렇게 하여 침전된 트리에틸아민 염산염은 여과제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 형성된 잔사를 에틸 아세테이트 40ml 및 물 30ml와 혼합하고 이어서 진탕한 후, 형성된 수층을 모은다. 에틸 아세테이트 층을 물 20ml씩으로 2회 추출한다. 수층을 각각 합하여 감압하에서 물을 증류제거한다. 잔사를 아세토니트릴 및 벤젠과 혼합하고 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올 30ml로 부터 결정화 시켜 형성된 결정을 모아 융점 142 내지 147℃인 Nα-[(S)-2-아제티디논-4-카보닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르 (60)의 무색결정 4.1g을 수득한다.
NMR(90MHZ, d6-DMSO)δ ppm : 2.94(2H, d, 히스티딘그룹중의 β-위치메틸렌), 3.60(3H, S, 메틸그룹), 4.02(1H, q, 아제티디논 환 4-위치), 4.54(1H, m, 히스티딘 그룹중의 α-위치메틴), 6.72(1H, S, 이미다졸 환), 7.56(1H, S, 이미다졸환), 8.20(1H, S, NH), 8.56(1H, d, 아제티디논 환 NH)
IR(KBr)cm1: 3250, 3100, 2950, 1770, 1750, 1740, 1720, 1650, 1550
[실시예 2]
클로로포름 20ml에 히스트딘 벤질 에스테르 2-p-톨루엔설포네이트 1.178g(2밀리몰)을 용해 시키고 용액에 트리에틸아민 404mg(2밀리몰)을 0℃로 냉각하면서 서서히 가한다. 용액에 분말상의(S)-4-펜타클로로펜옥시카보닐-2-아제티디논(58)766mg(2밀리몰)을 가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름 30ml를 가하고 목적 생성물을 물 30ml씩으로 2회 추출한다. 그 후, 물을 감압하에서 증류제거하고 형성된 잔사를 벤젠-아세토니트릴과 함께 공비적으로 탈수시켜 무색 점성생성물을 수득한다. 생성물을 50 ml와코(Wako)겔 c-200을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 하고 에틸 아세테이트-메탄올-진한 수성 암모니아(60 : 30 : 3)로 용출시켜 융점 196 내지 199℃의 무색 결정으로 Nα-[(S)-2-아제티디논-4-카보닐]-L-히스티딘 벤질 에스테르 (60-1) 470mg을 수득한다.
NMR(90MHz, d6-DMSO)δ ppm : 2.58(1H, m, 아제티디논 환 3-위치), 2.96(2H, d, 히스티딘그룹 β-위치메틸렌), 3.12(1H, m, 아제티디논 환 3-위치), 4.00(1H, m, 아제티디논 환 4-위치), 4.62(1H, m, 히스티딘그룹 α-위치메틴), 5.10(2H, S, 벤질위치), 6.80(1H, S, 이미다졸 환), 7.36(5H, S, 벤젠 환), 7.56(1H, S, 이미다졸 환), 8.20(1H, S, NH), 8.58(1H, d, NH)
IR(KBr)cm1: 3260, 2980, 2760, 1750, 1650, 1540
[실시예 3]
메탄올 20ml에 화합물(60-1)342mg을 현탁시키고 화합물을 주위온도 및 상압하에서 10% 팔라듐-탄소 20mg을 가하여 촉매적으로 환원시킨다. 수소흡수가 중지된 후에 촉매를 여과제거하고 감압하에서 메탄올을 증류제거하여 융점 213 내지 215℃(분해)의 무색 결정으로 Nα-[(S)-2-아제티디논-4-카보닐]-L-히스티딘(61) 230mg을 수득한다.
NMR(90MHz, D2O) δ ppm : 2.80(2H, q, 아제티디논 환 3-위치), 3.20(2H, m, 히스티딘그룹 β-위치), 3.38(1H, q, 아제티디논 환 3-위치), 4.28(1H, q, 아제티디논 환 4-위치), 4.58(1H, m, 히스티딘 α-위치 메틴), 7.30(1H, S, 이미다졸환), 8.60(1H, S, 이미다졸 환)
IR(KBr)cm1: 3400, 3260, 2560, 1750, 1630, 1570, 1390
Claims (1)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58048989A JPS59225182A (ja) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | 2−アゼチジノン−4−カルボン酸の誘導体 |
JP48989/83 | 1983-03-25 | ||
JP221469/83 | 1983-11-25 | ||
JP58221469A JPS60115577A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | 2−アゼチジノン−4−置換体 |
JP221470/83 | 1983-11-25 | ||
JP58221470A JPS60115578A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | 2−アゼチジノン−4−置換化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019840001506A Division KR870000357B1 (ko) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR880009549A KR880009549A (ko) | 1988-09-15 |
KR890002104B1 true KR890002104B1 (ko) | 1989-06-19 |
Family
ID=27293483
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019840001506A KR870000357B1 (ko) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 |
KR1019870000408A KR890002104B1 (ko) | 1983-03-25 | 1987-01-20 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 |
KR1019870000409A KR890002105B1 (ko) | 1983-03-25 | 1987-01-20 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019840001506A KR870000357B1 (ko) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019870000409A KR890002105B1 (ko) | 1983-03-25 | 1987-01-20 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4564609A (ko) |
EP (1) | EP0123444B1 (ko) |
KR (3) | KR870000357B1 (ko) |
CA (1) | CA1256650A (ko) |
DE (1) | DE3476399D1 (ko) |
DK (1) | DK164684A (ko) |
ES (4) | ES530960A0 (ko) |
NO (1) | NO158740C (ko) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4719207A (en) * | 1984-06-25 | 1988-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | CNS active substituted azetidinone compounds |
JPS6253994A (ja) | 1985-05-09 | 1987-03-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1−置換シリル−4−オキソ−2−アゼチジンカルボン酸低級アルキルエステル |
ZA868957B (en) * | 1985-12-06 | 1987-07-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Crystals of nalpha-(((s)-4-oxo-2-azetidinyl)carbonyl)-l-histidyl-l-prolinamide and process for producing the crystals |
US5686420A (en) * | 1987-06-05 | 1997-11-11 | Georgetown University | Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use |
US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
DK437289D0 (da) * | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Hans Bundgaard | Prodrug derivatives of thyrotropin-releasing hormone (trh) |
IT1249728B (it) * | 1991-11-06 | 1995-03-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono |
JP2001524132A (ja) * | 1997-05-09 | 2001-11-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CoA−ITのベータ−ラクタム阻害剤 |
US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
US7202279B1 (en) * | 1998-02-11 | 2007-04-10 | Georgetown University | Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders |
US20030175350A1 (en) * | 2000-07-11 | 2003-09-18 | Katsuji Sugita | Enteric preparations containing physiologically active peptides |
JP4817281B2 (ja) | 2000-08-31 | 2011-11-16 | 塩野義製薬株式会社 | パーキンソン病治療剤 |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
JP4777602B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2011-09-21 | シェーリング コーポレイション | ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(ppar)活性化剤およびステロール吸収阻害剤の組合せおよび血管症状の処置 |
PL369033A1 (en) * | 2001-01-26 | 2005-04-18 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
PL205343B1 (pl) * | 2001-01-26 | 2010-04-30 | Schering Corp | Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu |
WO2002058733A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
DE60224163T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-12-04 | Schering Corp. | Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
PT1392287E (pt) * | 2001-05-25 | 2007-02-28 | Schering Corp | Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito |
US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
AU2002336609B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
DE60229406D1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-11-27 | Schering Corp | Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en) |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
WO2004043456A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
CA2517573C (en) * | 2003-03-07 | 2011-12-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
JP5137228B2 (ja) * | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
US7462595B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-12-09 | Prange Jr Arthur Jergen | Methods for treating cancer-related fatigue |
KR101137503B1 (ko) * | 2009-07-14 | 2012-04-20 | 웰이앤씨 주식회사 | 고분자 고체 지지체를 이용한 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 제조 방법 |
MA38833B2 (fr) | 2013-08-16 | 2019-04-30 | Los Alamos National Security Llc | Composés et procédés pour améliorer des performances d'une plante |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
GB1523598A (en) * | 1975-03-08 | 1978-09-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Tripeptides |
US4271164A (en) * | 1979-04-16 | 1981-06-02 | Warner-Lambert Company | 6-Substituted-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amines and derivatives |
HU180926B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
US4328134A (en) * | 1980-05-06 | 1982-05-04 | Schally Andrew Victor | Anorexigenic peptides |
US4426378A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Thyrotropin releasing hormone in therapy of shock and as a central nervous system stimulant |
-
1984
- 1984-03-15 CA CA000449641A patent/CA1256650A/en not_active Expired
- 1984-03-23 US US06/592,866 patent/US4564609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-23 NO NO841158A patent/NO158740C/no unknown
- 1984-03-23 ES ES530960A patent/ES530960A0/es active Granted
- 1984-03-23 KR KR1019840001506A patent/KR870000357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 DK DK164684A patent/DK164684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-26 EP EP84302016A patent/EP0123444B1/en not_active Expired
- 1984-03-26 DE DE8484302016T patent/DE3476399D1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544236A patent/ES8604136A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES85544234A patent/ES8604209A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES544235A patent/ES8604208A1/es not_active Expired
- 1985-10-07 US US06/785,168 patent/US4610821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-07 US US06/785,169 patent/US4636567A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-20 KR KR1019870000408A patent/KR890002104B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 KR KR1019870000409A patent/KR890002105B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880009550A (ko) | 1988-09-15 |
CA1256650A (en) | 1989-06-27 |
US4636567A (en) | 1987-01-13 |
ES8604209A1 (es) | 1986-01-16 |
KR840008021A (ko) | 1984-12-12 |
DK164684A (da) | 1984-09-26 |
ES8600279A1 (es) | 1985-10-01 |
EP0123444B1 (en) | 1989-01-25 |
NO158740C (no) | 1988-10-26 |
KR890002105B1 (ko) | 1989-06-19 |
US4564609A (en) | 1986-01-14 |
DK164684D0 (da) | 1984-03-23 |
US4610821A (en) | 1986-09-09 |
ES544236A0 (es) | 1986-01-16 |
KR870000357B1 (ko) | 1987-03-05 |
KR880009549A (ko) | 1988-09-15 |
ES544234A0 (es) | 1986-01-16 |
NO841158L (no) | 1984-09-26 |
ES8604136A1 (es) | 1986-01-16 |
EP0123444A1 (en) | 1984-10-31 |
ES8604208A1 (es) | 1986-01-16 |
ES544235A0 (es) | 1986-01-16 |
NO158740B (no) | 1988-07-18 |
DE3476399D1 (en) | 1989-03-02 |
ES530960A0 (es) | 1985-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890002104B1 (ko) | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 | |
EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
US4289759A (en) | Immunoregulatory diketopiperazine compounds | |
DE69008454T2 (de) | Nitrolsothiolderivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
US5366992A (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
EP0873308B1 (en) | O-carbamoyl-phenylalaninol compounds and their pharmaceutically useful salts | |
JP3889623B2 (ja) | 置換ジアゼパン類 | |
US4900752A (en) | Pyranobenzoxadiazole derivatives | |
HU203891B (en) | Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components | |
US4719207A (en) | CNS active substituted azetidinone compounds | |
JPS59141559A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法並びに該ペプチドを含有する医薬 | |
CN107382967B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用 | |
US5466801A (en) | Process for the preparation of 3-, 6-substituted 2,5-morpholinediones | |
CZ287985B6 (cs) | Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu | |
HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
JPS6238353B2 (ko) | ||
Obase et al. | New Antihypertensive Agents. II. Studies on New Analogs of 4-Piperidylbenzimidazolinones | |
KR20060120164A (ko) | 항고혈압제의 니트록시유도체들 | |
JPS59141544A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬 | |
JPS6110578A (ja) | 1−および/または3−置換−4−オキソ−2−アゼチジニルカルボニル誘導体およびその製造法 | |
JPS6183182A (ja) | N−(N▲α▼−置換ヒスチジル)−ω−(2−オキソ−1−ピロリジニル)低級アルキルアミン | |
KR820000666B1 (ko) | N(1-벤질피롤리디닐-2-알킬)치환 벤즈아미드류의 제법 | |
KR820002295B1 (ko) | N-(2-피롤리디닐 알킬) 치환벤즈아미드류의 제법 | |
AU3006401A (en) | Vla-4 integrin antagonists | |
JPH0545583B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19920526 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |