KR880002266B1

KR880002266B1 - 종양 발육 억제 조성물

Info

Publication number: KR880002266B1
Application number: KR1019850004549A
Authority: KR
Inventors: 개파 압둘
Original assignee: 콜 게이트-파아므올리브 캄파니; 해롤드 오브스트러
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1988-10-21
Also published as: AU578104B2; IE58434B1; FI84697B; IT1209961B; GR851575B; KR860000070A; AT392002B; IL75518A0; NZ212301A; LU85976A1; ZW9585A1; GB2161074A; CH668361A5; DK168191B1; PH25613A; JPH0623108B2; DK248085A; IE851597L; IT8548226A0; MC1672A1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

종양 발육 억제 조성물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 시험관내 종양 세포 및 온혈동물의 생체내에서 현존하는 종양의 발육을 억제하는데 관한 것이다.

암이란 질병은 악성 종양의 발육에 기인된 병이다. 암을 극복하고 감소시키는데 많은 의학적 노력이 있어왔다. 현재까지 암의 치료법은 발견되지 않았다. 그러나 온혈동물의 암으로 인한 고통을 피하는 기전에 대해 많이 알려져 있다. 본 발명은 종양 발육을 억제하는 물질 및 그런 발육을 억제하는 방법을 제공하는데 있다.

포유동물 체액중에 함유된 세포중에는 임파구, 단구, 대식세포 및 다형 핵 세포가 있다. 이들 세포는 하등 포유류 예컨대 설치류부터 인간에 이르기까지 종양 발육에 대한 천연 감시 시스템 역할을 한다. 근래 천연 킬러(Natural Killer) 또는 NK세포라 불리우는 특정 임파구 또는 임파세포부 집단이 종양 세포를 파괴하여 암 발육을 저지하는 것이 관찰되었다. NK세포가 과산화수소(H₂O₂) 또는 산소-함유 라디칼 예컨대 하이드록실 음이온(OH) 및 과산화물 음이온(O₂)같은 활성 산소 함유물질의 발생과 관련된 세포용액 활성을 갖고 있다는 것이 유력한 근거로 제시되었다.

NK세포와 활성 산소현상이 문헌에 언급되어 있다(by Herbrman et al, Science. Vol. 214, 2 October 1981, pages 24-30, Roder et al, Nature, Vol. 298.5 August 1982. pages 569-572 ; Nature et al ; Journal of Immunology, Vol. 129, No.5, November, 1982, pages 2164-2171 ; and Mavier et al, Journal of Immunology, Vol. 132, No. 4, April, 1984, pages 1980-1986.)

물론 활성 산소 종을 방출하는 많은 화합물들이 있다. 그러나 그런 인자 하나가 이런 화합물이 생체내 도입되어 NK세포의 작용을 보조해 준다거나 종양이 발생하지 않을 정도로 NK세포가 작용하게 하고 종양 발육을 억제해 줌을 의미하는 것은 아니다. 활성 산소종을 방출하는 화합물은 일반적으로 신속히 작용을 나타내나 인간과 같은 온혈동물에서 종양 발육에 대해 효과를 나타내기 위해서 적어도 좀더 느리고 좀더 지속적인 방출속도가 필요한 것으로 나타났다. 본 발명이 있기 전까진 이것이 효과적으로 성취되지 않았었다. 산소 방출이 너무 신속한 경우 종양세포와 정상 세포가 모두 공격을 받을 수 있다.

미국 특허 번호 4,041,149(August 9, 1977, 본 발명자 및 공동 발명자)에 활성 성분이 퍼옥시디포스페이트인 구취 형성을 지지하는 구강용 정제를 포함한 각종 형태의 조성물이 언급되어 있다. 퍼옥시디포스페이트 화합물은 이것이 초기에 과산화수소 방출을 제공하지 않는 점에서 대부분의 산소 공급 화합물과 상이하다. 오히려 이것은 과산화수소를 서서히 방출하며 과산화수소당량농도와 비교했을 때 퍼옥시디포스 페이트에 의해 방출된 산소량은 과산화수소에 의해 방출된 유효 산소량이 1/10이다. 또한 생쥐, 쥐, 인간 등을 포함한 온혈동물체내에 존재하는 알칼리성 포스파타제 또는 산성 포스파타제 존재하에 25℃에서 20시간동안 활성산소의 약50%만이 방출된다.

본 발명의 이점은 설치류부터 인간에 이르는 온혈동물에서 생체내 현존하는 악성 종양의 발육 및 시험관내 종양 세포에서 종양 발육을 저지하는데 있다.

본 발명의 또 다른 이점은 생체내에 산소를 서서히 방출하는 물질을 도입시킴으로서 종양 형성을 억제하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 한 일면에 따르면, 본 발명은 악제 담체내 용해되거나 분산되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 약 01-10% 양 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면 본 발명은, 약제 담체내 영해되거나 분산되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 온혈동물 체중 kg당 약 0.1-6g의 무독성 용량으로 구성된 조성물을 1일 온혈동물 체중 kg당 약 0.1-6g이 공급되는 용법으로 온혈동물에 경구 투여하는 것으로 구성된 악성 종양 세포를 갖고 있는 온혈동물에서 종양 생성을 저지하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면 본 발명은 약제 담체내 분산 또는 용해되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 악성 종양 세포를 갖고 있는 온혈동물 체중 kg당 약 0.1-2g에 해당하는 무독성 용량으로 구성된 조성물을 상기 온혈동물 체중 kg당 약 0.1-2g이 공급되는 용법으로 온혈동물에 전신 투여하는 것으로 구성된 종양 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

퍼옥시디포스페이트 화합물 (PDP)는 앞서 언급한 미국 특허 4,041,149에 나타나 있는 염보다 뛰어난 무독성 제약 허용되는 화합물 형태이다. 화합물에는 유기 퍼옥시디포스페이트 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴, 사이토실릴 및 티밀릴에스테르는 물론 알칼리 금속(예 : 리튬, 나트륨 및 칼륨) 알칼리토 금속염(예 : 마그네슘, 칼슘 및 스트톤튬), 아연 및 주석 염과 4차 암모늄 및 그밖의 같은 종류의 염이 포함된다. 무기 양이온중에선 알칼리금속, 특히 칼륨염이 바람직하다.

테트라칼륨 퍼옥시디포스페이트는 안정하고, 무취이며 분자량이 346, 35이며 활성 산소 함량이 4.6%인 미세하게 분할된 자유 유동성 백색 비흡수성 결정성 고체이다.

테트라칼륨 퍼옥시디포스페이트는 0-61℃에서 47-51% 수용성이나 아세토니트릴, 알콜, 에테르, 케톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드 같은 용매들에는 불용성이다. 2% 수용액은 pH 약 9.6이며, 그 포화용액은 pH가 약 10.9이다. 25℃에서 10% 수용액은 4달 후 어떤 활성 산소 손실도 나타내지 않았으며 50℃ 10%용액은 6개월 후 3% 활성 산소 손실을 나타냈다.

악성 종양에 투여하는데 유기 염이 특히 적합할 수 있다. 유기 에스테르 중에는 C₁-₁₂알킬라디칼 같이 소수성을 제공할 수 있는 것과 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴 및 티밀릴과 같이 세포에 의한 퍼옥시디포스페이트 성분의 급속한 흡수를 용이하게 할 수 있는 에스테르가 바람직하다.

경구 투여에 적합한 제약 담체는 퍼옥시디포스페이트가 이런 위산에 의해 불활성 되기 때문에 위의 pH(약 1-3)에서 위산에 의한 붕해에 견디는 물질로 구성된 제피정이 적합하다. 그 내에 퍼옥시디포스포린산염 고체물질로 된 과립을 타정하여 얻은 정제의 담체는 더 높은 pH(약 5.5-10)를 갖고 있으며, 퍼옥시디포스페이트를 불활성으로 만들지 않는 장액에 용해되며 인간 또는 기타 온형동물에 존재하는 포스파타제에 의한 효소작용을 받는다. 바람직한 정제 코팅액은 N-부틸스테아레이트 같은 지방산 에프테르(보통 약 40-50, 바람직하게는 약 45중량부) 카나우바 왁스와 같은 왁스(보통 약 15-25, 바람직하게는 25중량부) 스테아린산 같은 지방산(보통 약 20-30부, 바람직하게는 25중량부 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 같은 셀룰로오즈 에스테르(보통 약 5-15, 바람직하게는 약 10중량부 및 유기 용매(보통 약 400-900부 으로 구성된다. 기타 바람직한 물질에는 쉘락 및 폴리비닐메틸에테르 같은 에틸렌 화합물과 무수말레인산의 공중합체가 포함된다. 이런 코팅제들은 구강내에서 붕해되는 정제와는 구별되며 구상내에서 붕해되는 정제물질은 보통 약 80-90중량부의 만니톨과 약 30-40중량부의 스테아린산 마그네슘을 함유한다.

퍼옥시디포스페이트염의 과립정제는 약 30-50중량부의 퍼옥시디포스페이트염을 약 45-65중량부의 만니톨 같은 폴리하이드록시 당질 고체와 혼합해준 다음 솔비톨 같은 폴리하이드록시당질 화합물용액 약 20-35중량부로 습윤케하고, 일정 크기로 사별한 후 스테아린산 마그네슘 같은 결합제 약 20-35중량부와 혼합하여 과립을 가지고 타정기내에서 정제로 압축시켜 제조한다. 과립 정제는 그 위치에 코팅물질 용액의 포움을 스프테이한 후 용매를 건조제거하여 코팅한다. 이런 정제는 특별한 보호 코팅없이 과립을 그냥 압축시켜 만든 구강용 정제와는 다르다.

경구 투여시 퍼옥시디포스페이트의 유효 투여량은 1일 체중 kg당 약 0.1-6g이며, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사 같은 전신 투여시 용량은 약 0.1-2g/체중 kg/일 이다.

전신 투여로 사용시 생리적으로 허용되는 발열성 물질을 함유치 않은 용매가 적당한 담체이다. 인산염으로 완충시킨 생리 pH인 pH7-7.4를 갖고 있는 식염수가 전신 투여용으로 바람직한 담체이다. 이런 용매에는 치약에 보통 사용되는 물에 의해 습윤되는 부형제와는 상이하다. 이런 용액은 탈이온 증류수를 멸균한 다음, LAL시험(Limulus amebocyte lysate test) (Tsuji et al in "Pharmaceutical Manufacturing", October, 1984, p35-41)을 이용하여 발열성 물질이 없나 확인하고 이어 여기서 발열성 물질이 없는 멸균수로 만든 인산염 환충액(pH 예컨대 약 8.5-10)과 약 1-100mg의 퍼옥시디포스페이트 화합물 유도체와 염화나트륨을 약 0.5-1.5중량% 농도로 첨가해 줌으로써 제조된다. 용액은 한의 여과기를 통과시켜 제멸균시킨 후 바이알내 충전시킬 수 있다. 또한, 염화나트륨 0.86 중량%, 염화칼륨 0.03 중량% 및 염화칼슘 0.033 중량%를 함유하는 링거 용액 같은 다른 용액도 사용될 수 있다.

퍼옥시디포스페이트 화합물(PDP)는 하기 반응식에 따라 포스파타제 효소 존재하에 과산화수소를 서서히 방출한다.

(여기서 X는 무독성 제약상 허용되는 양이온이나 또는 유기 에스테르 성분이다) 퍼옥시디포스페이트를 붕해시키는 포스파타제는 혈장, 장액 및 백혈구는 물론 타액에 존재한다. 이 산소의 서방출은 퍼옥시디포스페이트 요법에 반응하는 악성 종양 세포에 대해 NK세포의 효과를 보조해 주는데 특히 효과적이다. 온혈동물을 본 발명에 따라 PDP로 처리해 주는 경우 적어도 종양이 저지될 때까지 치료가 계속될 수 있는 요법을 사용하는 것이 바람직하다.

하기 비교 실시예들을 본 발명을 예시해 준다. 모든 양은 따로 언급이 없는 한 중량 기준이다.

[실시예들]

PDP 종양 세포 독성에 대한 시험관내 시험

본 연구에서 PDP는 상이한 농도에서 쥐고 동물의 골수종(SP₂라인) 세포의 성장에 대한 효과를 검사하였다 (표 1). 인간 치육섬유 아세포를 정상세포 대조로 사용했다(표 2). 세포는 10% 태아 송아지 혈청, IXMEM 비타민류, IXL-글루타민, IX NEAA₃, IX 겐타마이신을 보충시킨 둘베 콕스 모디화이드 이글스 배지내에서 성장시켰다. (Dulbecco's modified Eagles's medium) 이들은 습도를 조절한 CO₂분위기 하에서 37℃에서 배양되었다. 배지 2ml를 함유하는 24웰 마이크로 타이터플레이트 각 웰내에 약 1-3×10⁼세포를 넣었다. PDP(칼륨염)을 각종 다른 농도로 첨가했다. 배양후 표 1에 표시된 시간에 웰로부터 부분 표준을 취하여 세포 생육성을 측정했다. 생육성은 트리판청 배타시험으로 평가했다. 필요한 성장조건을 유지시키기 위해 매일 각 웰에 깨끗한 배지를 첨가해 주었다. 인산염 완충식염수(PBS) 중 생존해 있는 세포의 비율%를 PDP에서와 비교하여 저지율을 계산했다. 그 결과를 하기 표 1에 요약해 놓았다.

[표 1]

쥐과 동물 골수종(SP₂라인) 세포에 대한 PDP의 효과

이들 결과를 보면 완충액 대조와 비교시 PDP의 칼륨 염이 쥐과 동물 골수종(암) 세포에 대해 더 큰 세포독성과 억제성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

표 2는 정상 세포(인간 치육 섬유 아종)에 대한 효과를 나타낸 것이다.

[표 2]

인간 치육 섬유 아종에 대한 PDP의 효과

표 2의 데이타는 PDP 100-500mcg/ml 농도에서 세포 성장에 유의한 효과가 나타나지 않았으나 1000 및 2500mcg/ml에서는 정상 세포에서 조차 생육성이 감소되었다. 고농도에서 골수종 종양 세포(표 1)에 대한 효과가 정상 세포에 대한 효과(표 2)보다 더 탁월함은 주목할 만한 가치가 있다.

PDP의 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴, 티밀릴에스테르 및 테트라메틸 암모늄 염은 물론 유기 퍼옥시디포스페이트와 PDP의 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 아연 및 주석에서 유사한 결과가 얻어졌다.

[실시예 2]

: 생체내에서 종양 발육에 대한 PDP, 피로 인산칼륨(KPP) 및 PBS(인산염)완충낵염수의 효과 각군은 평균 체중 20g±3g을 갖고 있는 75% 유전적으로 동일한 Balb/C 생쥐 25마리씩으로 구성되어 있다.

(a) 인산염 완충 식염수(PBS)로 처리된 대조군(b) 칼륨퍼옥시디포스페이트(PDP, pH 7.0으로 처리된 군(c) 인산염 대조로서 PBS 및 피로인산칼륨(KPP).

각 동물에 악성 SP₂세포(쥐과 동물 골수 종암종 종양 세포) 이식 배양을 위해 동물에 0.2ml의 프리스탄을 복강내(I.P)로 투여했다. 3주 후 하기와 같이 동물에 약물을 경구 투여했다 : (a) 군에는 PBS 0.2ml를 복강내 투여했으며 (b) 군에는 PBS 0.2ml에 현탁시킨 PDP 2.0mg을 투여했으며, (c) 군에는 PBS 0.2ml 중 용해된 KPP 2.0mg를 3일간 투여했다. 세번째 주사한지 48시간이 지난 후 각 동물에 2-3×10⁶SP₂세포(생쥐 종양 세포, 쥐과 동물 골수종)을 접종시켰다(I.P). 그런다음 동물에 일주일에 5일간 1일 1회(a) PBS, (b)PDP (c) 및 KPP를 각기 투여했다. 각 주마다 동물의 종양 발육 및 사망율을 체크했다. 만텔-헨젤법(Mantel-Haenszei)을 사용하여 데이타를 분속했다(Statistical Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease, J. National Cancer Institute. Vol. 3, 719-748, 1959).

표 3,4 및 5의 데이타는 PDP가 PBS 또는 KPP와 비교했을 때 생쥐에서 종양 발육을 조절하는데 유의한 효가가 있음을 나타내주며 따라서 종양 발육을 억제하는 효과는 인산 염이 아니라 활성 산소 종을 공급해 준데 기인된 것임이 입증되었다.

[표 3]

Mantel-Haenszel chi-square=0.36 with 1, d.f., P=0.55 Odds ratio=1.34

이들 결과는 유의한 것이 아니며 동물에서 종양발육을 감소시키는데 PBS와 KPP 사이의 유의한 차이가 없음을 나타내준다.

*PBS=인산염 완충 식염수

**KPP=피로 인산칼슘

[표 4]

10주 종양 연구

PBS^*: KPP^**

Mantel-Haenszel chi square=10.40 with 1, d.f.,

P=0.001.

우열비=3.66

이들 데이타는 PBS 대조군이 PDP로 처리된 동물보다 더 빨리 종양이 퍼짐을 나타낸다(P=0.001)

^*PBS=인산염 완충 식염수

^**PDP=칼슘 퍼옥시디포스페이트

[표 5]

10주 종양 연구

KPP^*: PDP^***

Mantel-Haenszel chi square=5.86 with 1, d.f.,

P=0.02.

우열비 2=2.60.

이 데이타는 KPP군이 PDP 처리 동물보다 유의하게 더 빨리 종양을 전개시킴을 나타내고 있다.

^*KPP=피로 인산칼륨

^***PDP=칼륨 퍼옥시디포스페이트.

PBS, KPP 및 PDP 각각을 동일 농도로 근육내 및 정액내 투여했을 때나 또는 45부의 N-부틸 스테아레이트, 20부의 카누바왁스, 25부의 스테아린산 및 10부의 셀룰로오즈 아세데이트 프탈레이트로 구성된 안정한 담체 중 1mg/ml 0.1%) 농도로 경구 투여했을 때 유사한 결과가 관찰되었다.

PDP의 다른 무기염 특히 리듐, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 아연 및 주석염에서도 유사한 결과가 얻어졌다. PDP의 유기 화합물 특히 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴, 티밀릴에스테르 및 테트라메틸 암모늄염 역시 쥐과 동물 골수종 악성 종양 세포의 성장을 억지하는데 효과적이었다.

[실시예 3]

칼륨 퍼옥시디포스페이트 500부와 만니톨 641부를 혼합한 후 10% 솔비톨 용액 32,5부로 습윤케 하여 습윤과립을 생성하고 49℃에서 건조한 후 12 메시 체를 통해 사별했다(스크린 구멍 1.68mm). 스테아린산 마그네슘 35부를 결합제로서 첨가한 후 과립을 타정기 내에서 압축 타정하여 과립 정제를 얻었다.

정제를 하기 조성을 가진 제피 용액으로 피복했다.

셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 120부

카나우바왁스 30부

스테아린산 10부

95% 에탄올 450부

아세톤 1000부가 될 때까지 적량

코팅은 통상적인 코팅 팬내에서 주입법으로 수행했다.

Claims

약제 담체중에 용해 또는 분산되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 제약상 허용되는 화합물 유도체 약 0.1-10% 용량으로 구성되어 있으며, 약제 담체가 pH 약 7.0-7.4인 인산염 완충 식염수이거나 또는 위산에 의한 붕해에는 견디면서 pH 약 5.5-10인 정액내에서 붕해되는 제피 물질인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제 담체가 상이한 인산염 완충 식염수인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제 담체가 위산에 의한 붕해에는 견디면서 pH 약 5.5-10인 장액내에서 붕해 되는 제피물질인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 약제 담체의 제피 물질이 약 40-50 중량부의 지방산 에스테르, 약 15-25 중량부의 왁스, 약 20-30 중량부의 지방산 및 약 5-15 중량부의 셀룰로오즈 에스테르로 구성되어 있는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 지방산 에스테르, N-부틸 스테아레이트이며, 상기 왁스가 카나우바왁스이며, 상기 지방산이 스테아린산이며 상기 셀룰로오즈 에스테르가 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트인 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 알칼리금속, 알칼리토금속, 아연 및 주석으로 구성된 군으로부터 선택된 염인 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴 시토실릴 티밀릴, 에스테르 및 4급 암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제6항에 있어서, 상기 염이 칼륨 퍼옥시디포스페이트인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 C₁-₁₂에스테르인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 아데노실, 구아닐릴, 시토실 또는 티밀릴 에스테르인 조성물.
위산에 대한 붕해에는 견디면서 pH 약 5.5-10의 장액에 의해선 붕해되는 제피정으로 된 약제 담체내에 용해 또는 분산되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 온혈동물 체중 kg 당 약 0.1-6g으로 구성된 조성물을 1일 상기 온혈동물 체중 kg당 약 0.1-6g이 제공되는 경구 요법으로 온혈동물에 투여하는 것으로 구성된 온혈동물에서 악성 종양 세포의 생성을 억제하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 정제의 코팅 성분이 약 40-50 중량부의 N-부틸 스테아레이트, 약 15-25 중량부의 카나우바왁스, 약 20-30 중량부의 스테아린산 및 약 5-15 중량부의 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트로 구성되어 있는 방법.
제11항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 알칼리금속, 알칼리토금속, 아연 및 주석으로 구성된 군으로부터 선택된 염인 방법.
제11항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴, 티밀릴 에스테르 및 4급 암모늄염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제13항에 있어서, 상기한 염이 칼륨 퍼옥시디포스페이트인 방법.
제14항에 있어서, 상기한 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 C₁-₁₂알킬 에스테르인 방법.
제14항에 있어서, 상기 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴 또는 티밀릴 에스테르인 방법.
pH 약 7.0-7.4인 생리적 pH를 갖고 있는 약제 담체내에 용해 또는 분산되어 있는 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 온혈동물 체중 kg 당 약 0.1-2g의 무독성 용량으로 구성된 조성물을 1일 온혈동물 체중 kg 당 약 0.1-2g이 제공되는 요법으로 온혈동물에 전신 투여하는 것으로 구성된 온혈동물에서 악성 종양 세포의 생성을 억제하는 방법.
제18항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 알칼리금속, 알칼리토금속 아연 및 주석으로 구성된 군으로부터 선택된 염인 방법.
제18항에 있어서, 상기한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체가 C₁-₁₂알킬, 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴, 티밀릴 에스테르 및 4급 암모늄 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 염이 칼륨 퍼옥시디포스페이트인 방법.
제20항에 있어서, 상기 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 C₁-₁₂알킬 에스테르인 방법.
제20항에 있어서, 상기한 화합물 유도체가 퍼옥시디포스포린산의 아데닐릴, 구아닐릴, 시토실릴 또는 티밀릴 에스테르인 방법.
제18항에 있어서, 상기한 생리적으로 허용되는 발열성 물질을 함유치 않은 용매가 인산염 완충 식염 용액인 방법.
퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체를 폴리하이드록시 당질 고체와 혼합해준 후 혼합물을 폴리하이드록시 당질 화합물 용액으로 습윤시키고, 일정 크기로 사별하고, 결합제와 혼합해 주고 압축시켜 과립 정제를 생성한후 그 위에 위산에 의해 불활성화되지 않으면서 pH 약 5.5-10의 장액에 용해되는 코팅 용액 필름을 분무해 주어 과립 정제를 코팅해 주는 것으로 구성된 코팅이 5.5-10의 장액에 용해되어 위를 통과하는 도중 분해되지 않는 코팅을 갖고 있는 과립정제를 만드는 방법.
탈이온 증류수를 발열성 물질이 제거되도록 멸균한 후 거기에 인산염 완충액과 퍼옥시디포스포린산의 상기한 화합물 유도체와 염화나트륨을 첨가해 주는 것으로 구성된 위장내 투여하기 적합한 퍼옥시디포스포린산의 무독성 수용성 제약상 허용되는 화합물 유도체 용액을 제조하는 방법.