KR880001848B1 - 인돌린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

인돌린 유도체의 제조방법
본 발명은 의약품 중간체로 유용한 다음구조식(I) 의 인돌린 2-카르본산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, 메틸, 저급알콕시이며, R2는 수소 또는 아세틸기이며, R3는 메톡시, 에톡시, 아미드, N-메틸아미드이며, R4는 수소 또는 저급알킬기이다.
본 발명의 인돌린 2-카르본산 또는 인돌린-2-카르복스 아미드 유도체는 미합중국 특허 제 4,303,583호, 제 4,350,633호, 제 4,374,847 호 또한 일본국 특허 제 8,281,460호 또한 독일특허 제 2,937,779호 등에 기술되어 있는 바와 같이 매우 유용한 안기오텐신 변환효소 억제제를 합성하는 중간체로 사용되고 있다. 이러한 인돌린-2-카르본산 유도체의 제조방법은 Hudson과 Robertson(참조, Anstralian Jourmal of Chemistry,20, 1935(1967))에 의하여 최초로 알려졌다. 이들은 인돌-2-카르복스 아미드를 포스포니움 요오드와 발연 요오드산을 사용하여 환원시켜 인돌린-2-카르복스 아미드를 합성한 뒤 가수분해하여 인돌린-2-카르본산을 합성하였다. Corey 등은(참조, Jouranl of the Americal Chemical Society,92, 2476(1970)) 인돌-2-카르본산 에틸에스테르를 금속 주석과 무수 염산가스를 사용하여 고압 반응기내에서 36시간 환원하여 인돌린-2-카르본산 에틸에스테르를 제조하였다. 또한 Omote 등은(참조 Nippon Kagaka Zasshi87, 760(1966)) 1-아세틸 인돌-2-카르본산을 다량의 산화 백금 존재하에서 수소첨가반응을 시켜 1-아세틸 인돌린-2-카르본산을 합성한 뒤 가수분해하여 인돌린-2-카르본산을 제조하였다.
상기한 방법들은 수율이 저조할 뿐만 아니라, 대량 생산을 위한 여러가지 기술적인 문제를 내포하고 있다. 최근에 American Home Products 에서는 (참조, 미합중국 특허 제 4,485,241호) 인돌-2-카르본산 또는 인돌-2-카르본산 에스테르를 Birch 환원시켜 인돌린-2-카르본산을 제조할 수 있음을 보고하였다.
상기 방법은 앞서의 방법보다 진일보한 면이 있으나, 이직까지 대량 생산을 위하여 여러가지 기술적인 문제를 갖고 있다. 즉 잘 알려진 바와 같이 Birch환원을 시키기 위하여는 -35℃ 정도를 유지하면서 액화암모니아 및 다루기 힘든 리티움 금속을 사용해야 하는 단점이 있다.
본 발명은 환원제로써 다루기 쉬운 마그네시움과 알코올을 사용함을로써 매우 안전하며 고수율로 여러가지 인돌린-2-카르본산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
마그네시움과 알코올은 오래전부터 탄소-헤테로원소 이중결합 및 α,β-불포화니트릴, 아미드 또는 아릴치환 에틸렌 유도체등의 환원에 사용되어 왔다. (참조, Journal of the Chemical Society, Perkin Transl, 2912(1981)). 그러나 Profitt 등은(The Jouranl of Organic Chemistry,44, 3972(1979)) 최근에 2-페닐인돌은 상기 시약으로 2-페닐 인돌린으로 환원할 수 없음을 보고한 바 있다. 즉 아직까지는 방향족 화합물의 이중결합을 환원하는데 상기 시약을 사용하여 성공한 예가 없다. 그러나 본 발명자들은 오랜 연구를 행한 결과 적절히 치환된 인돌유도체로 마그네슘과 알코올에 의하여 쉽게 인돌린 유도체를 환원되는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 다음구조식(Ⅱ)의 인돌유도체를 마그네슘과 알코올로 환원시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 인돌린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
위 구조식에서, R1은 수소, 메틸, 알콕식 등을 나타내며, R2는 수소, 아세틸 그룹을 나타내며, R3는 메톡시, 에톡시, 아미드, N-메틸아미드등의 그룹을 나태내며 R4는 수소 또는 메틸등의 알킬기를 나타내며, R은 저급알킬기를 나타낸다.
본 발명에서는 보통 2당량 이하의 마그네슘을 사용하여 인돌린 유도체를 제조할 수 있다. 또한 일반적으로 본 반응은 발열 반응으로써 마그네슘의 첨가속도 혹은 외부 냉각에 의하여 쉽게 반응을 조절할 수 있다. 통상 반응은 0℃-60℃에서 수행할 수 있으나, 바람직하기는 10°-15℃에서 수행하는 것이다.
또한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올등을 사용할 수 있으나, 메탄올을 사용하는 것이 바람 직하다. 용매의 양은, 반응에 미치는 영향이 그리크지 않으므로 인돌 유도체(Ⅱ)의 용해도에 따라 변화시킬 수 있다. 본 발명에서는 통상 1몰당 5리터의 무수 메탄올을 사용하였다. 본 발명에서 환원 반응외의 중요한 점은 반응도중 에스테르 그룹이 사용한 용매에 따라 바뀌는 것이다. 따라서 본 발명에서는 인돌-2-카르본산 메틸 에스테르를 제공한다. 한편 1-아세틸인돌-2-카르본산 에틸에스테르는 반응 중 1-아세틸 그룹이 떨어진 뒤 앞서와 같이 반응하여 인돌린-2-카르본산 메틸 에스테르를 제공한다. 그러나 인돌-2-카르복스아미드 유도체는 단지 환원만 되어 해당하는 인돌린-2-카르복스아미드 유도체를 고수율로 제공한다.
다음 실시예로써 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 이 예가 본 발명의 일반성을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
인돌-2-카르본산 메틸에스테르로부터 인돌린 2-카르본산 메틸에스테르의 제조
1리터 3구 플라스크에 냉각기와 가스 배출구를 장치하고, 교반기를 단뒤 17.5그람(0.1몰)의 인돌 카르본산 메틸 에스테르와 500밀리리터의 무수 메탄올을 넣은 뒤, 4.86그람(0.2몰)의 마그네슘을 천천히 가한다. 30분 후 발열반응이 시작되면서 수소가 발생한다. 이때 얼음물로 플라스크를 냉각시키면서 2시간 가량 교반 시킨다. 이때 내부 온도는 약 15℃를 유지한다. 마그네슘이 소모되면 반응 혼합물을 냉각된 300밀리리터의 3노르말 염산용액에 격렬한 교반을 하여 주면서 천천히 붓는다. 다음에 이 산성 용액에 3노르말 암모니아수를 가하여 pH를 8.5-9.0으로 조절한 뒤 염화메틸렌을 사용하여 추출한다. (300밀리리터×4).
합친 유기층을 200밀리리터의 냉수로 닦아낸 뒤 무수황산 마그테슘으로 건조한 뒤 용매를 제거하여 17.0그람의 오일상의 인돌린 2-카르본산 메틸 에스테르를 수득하였다. (이론량의 96% 수율) 비점 85-86℃(0.03 torr) 가스 크로마토그래피로부터 순도가 98% 이상임을 알았다.
[실시예 2]
인돌-2-카르본산 에틸 에스테르로부터 인돌린 2-카른본산 메틸에스테르의 제조.
실시예 1의 반응기에 18.9그람(0.1몰)의 인돌 2-카르본산 에틸에스테르와 500밀리리터의 무수 메탄올을 넣어 교반하면서 4.86그람(0.2몰)의 마그네슘을 천천히 가한다. 수소가 발생하면서 발열반응이 시작되면 앞서 실시예1과 같이 냉각하여 내부온도를 10℃로 유지하여 마그네슘이 소모될 때까지 교반한다. 약 2시간 후 반응이 완결되면 실시예 1과 같이 처리하여 17.3그람의 오일상 인돌린-2-카르본산 메틸 에스테르를 수득하였다. (이론량의 98% 수율). 가스크로마토그래피로부터 순도가 99% 이상임을 알았다.
[실시예 3]
1-아세틸 인돌 2-카르본산 에틸에스테르로부터 인돌린 2-카르본산 메틸에스테르의 제조.
앞의 실시예1과 같은 장치에 23.1그람(0.1몰)으 1-아세틸 인돌-2-카르본산 에틸 에스테르와 500밀리리터의 무수 메탄올을 넣은 뒤 교반하면서 4.86그람(0.2몰)의 마그네슘을 천천히 가한 다음 상온을 유지하면서 1.5시간 교반하여 반응을 완결한 뒤 처리하여 16.0그람의 인돌린 2-카르본산 메틸 에스테르롤 수득하였다. (이론량의 90% 수율). 가스크로마토그래피로부터 순도가 99% 이상임을 알았다.
[실시예 4]
3-메틸 인돌 2-카르본산 에틸 에스테르로부터 3-메틸 인돌린 2-카르본산 메틸 에스테르의 제조.
실시예 1과 같은 장치에 20.3그람(0.1몰)의 3-메틸 인돌 2-카르본산 에틸에스테르와 500밀리리터의 무수 메탄올을 넣은 뒤 7.3그람(0.3몰)의 마그네슘을 천천히 가한 다음 2시간 동안 20℃를 유지하면서 반응시킨 뒤 실시예1과 같이 처리하여 18.9그람의 오일상의 3메틸 인돌린 2-카르본산 메틸 에스테르를 얻었다. (이론량의 98% 수율). 가스크로마토그래피 및 핵자기 공명스펙트럼 분석에 의하여 시스, 트란스의 혼합물 임을 알았다. (75 : 25).
[실시예 5]
인돌 2-카르복스 아미드로부터 인돌린 2-카르복스 아미드의 제조.
16.0그람(0.1몰)의 인돌 2-카르복스 아미드와 500밀리리터의 무수 메탄올 혼합물에 교반하여 주면서 9.7그람(0.4몰)의 마그네슘을 천천히 넣어준 뒤 15℃에서 3시간 동안 반응시킨 뒤 400밀리리터의 냉각된 3노르말 염산 용액에 부은 뒤 0℃에서 1시간 동안 방지하여 생성된 침전물을 걸러낸 뒤 100밀리리터의 냉수로 세척한 뒤 건조하여 14.6그람(이론량의 90% 수율)을 수득하였다. 융점 202-204℃
[실시예 6]
N-메틸 인돌 2-카르복스 아미드로부터 N-메틸 인돌린 2-카르복스 아미드의 제조.
앞의 실시예 1과 같은 장치에 17.4그람(0.1몰)의 N-메틸 인돌 2-카르복스 아미드와 500밀리리터의 무수 메탄올을 넣은 뒤 24.3그람(1.0몰)의 마그네슘을 천천히 가한 뒤 3시간 동안 15℃에서 반응시킨 뒤 1리터의 냉각된 3노르말 염산 용액에 부은뒤 앞서와 같이 pH를 9조 조절한 뒤, 염화메틸렌(500밀리리터×3)으로 추출하였다. 유기층을 500밀리리터의 냉수로 세척한 뒤 무수 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 용매를 제거하여 16.5그람의 흰색 고체를 얻었다. (이론량의 94% 수율). 융점 111-113℃.

Claims (4)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 인돌유도체를 알코올 용매중에서 마그네슘으로 환원시켜서 다음구조식(Ⅰ)의 인돌린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00003
    상기식에서, R1은 수소, 메틸, 저급알콕시이며, R2는 수소 또는 아세틸기이며, R3는 메톡시, 에톡시, 아미드, N-메틸아미드이며, R4는 수소 또는 저급 알킬기이다.
  2. 제 1 항에서 알콜 용매로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올을 사용하는 방법.
  3. 제 1 항에서 반응을 0℃ 내지 60℃의 온도에서 행하는 방법.
  4. 제 1 항에서 마그네슘을 0.5 내지 5당량의 량을 사용하는 방법.
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