KR870001986B1 - Process for preparing cephalosporin derivatives - Google Patents

Abstract

Cephalosporins I(R1=H, protective gp.; R2=alkyl, alkenyl, carboxyalkyl) are prepd.. Thus, I(R1=H, R2=Me) is prepd. by acylating the 7-amino-3-chloromethyl cepham, iodinating, and reacting with N-methylpyrrolidine.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법Method for preparing cephalosporin derivative

본 발명은 하기 구조식의 세팔로스포린 유도체, 그의 비독성 약학적 허용 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르와 용매화합물에 관한 것이다.The present invention relates to cephalosporin derivatives of the following structural formula, nontoxic pharmaceutically acceptable salts thereof, physiologically hydrolysable esters and solvates.

상기식에서In the above formula

R¹은 수소 또는 종래의 아미노-보호기이며;R ¹ is hydrogen or a conventional amino-protecting group;

R²는 알릴, 2-부티닐, 3-부테닐 또는 1-4탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 또는

이며,R ² is a straight or branched chain alkyl group containing allyl, 2-butynyl, 3-butenyl or 1-4 carbon atoms or

Is,

R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나 또는 R₃과 R₄는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5 탄소원자를 함유하는 시클로알킬이덴 링이다.R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl or R ₃ and R ₄ are cycloalkylidene rings containing 3-5 carbon atoms with the carbon atoms to which they are attached.

상기 화합물의 제조방법도 서술되어 있다.Also described are methods for preparing the compounds.

미합중국 특허 명세서 제1, 399, 086호에는 하기 구조식을 갖는 다수의 세괄로 스포린류를 포함하는 일반적인 서술이 기술되어 있다.U.S. Patent Specification Nos. 1,399,086 describe general descriptions involving a number of cusporosporins having the following structural formula.

상기식에서,In the above formula,

R은 수소 또는 유기기이며;R is hydrogen or an organic group;

R^a는 탄소원자를 통해 산소와 결합된 에테르화 1 가 유기기이며;R ^a is an etherified monovalent organic group bonded to oxygen via ^a carbon atom;

B는 〉S 또는 〉S→O이며;B is> S or> S → O;

P는 유기기이다.P is an organic group.

그러나, 2-아미노티아졸-4-일기가 R치환체와 같지 않고 P가 N-메틸피롤리디니움 메틸(또는 질소 원자를 통해 3-메틸부에 부착되어지고, 질소원자에 부가적 치환체를 함유하는 완전히 포화된 질소-함유링)이라는 것에 대해서는 시사된바가 없다. 미합중국 특허 제3, 971, 778호와 그의 분할출원인 제4, 024, 133, 4, 024, 137, 4, 064, 346, 4, 033, 950, 4, 079, 178, 4, 091, 209, 4, 092, 477, 및 4,093, 803호에 비슷한 내용이 서술되어 있다.However, 2-aminothiazol-4-yl groups are not the same as R substituents and P is attached to the N-methylpyrrolidinium methyl (or 3-methyl moiety via a nitrogen atom and contains additional substituents on the nitrogen atom). Completely saturated nitrogen-containing ring). United States Patent Nos. 3, 971, 778 and their subdivisions 4, 024, 133, 4, 024, 137, 4, 064, 346, 4, 033, 950, 4, 079, 178, 4, 091, 209, Similar contents are described in 4, 092, 477, and 4,093, 803.

미합중국 특허 제4, 278, 793호에는 하기 구조식의 여러 세팔로스포린 유도체에 대해 개시되어 있다.US Patent Nos. 4, 278, and 793 disclose various cephalosporin derivatives of the structure

상기식에서,In the above formula,

R₁, R₂, R₃, R₄, X 및 A는 본건 특허청구 범위의 구조식(I) 화합물의 치환체의 정의와 동일하다. 영국 특허 명세서 제1,604,971호는 상기와 일치하며 거의 유사한 내용이 개시되어 있다. 공보된 영국 특허출원 제2, 028, 305호는 형식상으로는 명확하게 연관되어 있지는 않지만, A가 수소인 것을 제외하고는, 일반적인 서술이 기술되어 있다.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X and A are the same as the definitions of substituents of the compound of formula (I) in the claims. British Patent Specification No. 1,604,971 is consistent with the above and discloses very similar content. The published British Patent Application Nos. 2, 028, 305, although not explicitly related in form, describe a general description, except that A is hydrogen.

서독 OLS 2, 805, 655호에는 하기 구조식의 2-[2-(2-아미노티아졸-4-일))-2-(신(syn) 메톡시이미노 아세트아미노] 세팔로스포린산 유도체가 서술되어 있다.West German OLS 2, 805, 655 describes the 2- [2- (2-aminothiazol-4-yl))-2- (syn methoxyimino acetamino] cephalosporinic acid derivative of the following structural formula. It is.

상기식에서,In the above formula,

R¹NH는 선택적으로 보호된 아미노기이며;R ¹ NH is an optionally protected amino group;

R²는 수소 또는 임의적으로 치환된 히드록실, 티올 또는 아미노기이며;R ² is hydrogen or an optionally substituted hydroxyl, thiol or amino group;

COOR은 임의적으로 에스테르화된 카르복시기이다.COOR is an optionally esterified carboxy group.

또한 R²가 아미노 기일때는 이중치환되며 N원자와 함께 치환체는 피롤리디노기를 형성한다. 그러나 N-메틸-피롤리디늄메틸기 (또는 그밖의 4차 암모늄기) 에 대해서는 시사된바가 없으며, 치환체 R²가 메틸렌기를 통하여 3-위치에 결합될 수 없다.In addition, when R ² is an amino group, it is double-substituted and the substituent together with the N atom forms a pyrrolidino group. However, nothing has been suggested for the N-methyl-pyrrolidiniummethyl group (or other quaternary ammonium group), and the substituent R ² cannot be bonded to the 3-position through the methylene group.

미합중국 특허 제4,278,671호는 다음 구조식의 7-[2-(2-아미노티아졸-1-4-일)-2-(신) 메톡시이미노아세트아미도] 세팔로스포린 유도체에 대해 개시하고 있다.U.S. Patent 4,278,671 discloses 7- [2- (2-aminothiazol-1-4-yl) -2- (new) methoxyiminoacetamido] cephalosporin derivative of the structure .

상기식에서,In the above formula,

R₂NH는 선택적으로 보호된 아미노기이며;R ₂ NH is an optionally protected amino group;

R₃는 수소 또는 "친핵성 화합물의 잔사"이다.R ₃ is hydrogen or “residue of a nucleophilic compound”.

"친핵성 화합물의 잔사"라는 용어는 광범위하게 정의되었으며,The term "residue of nucleophilic compounds" is broadly defined,

R₃는 "4차 암모늄기"이다. 피리디늄, 다양하게 치환된 피리디늄, 퀴놀리늄, 피클리늄 및 루티디늄이 4차 암모늄기로서 정의된다.R ₃ is a "quaternary ammonium group". Pyridinium, variously substituted pyridinium, quinolinium, piclinium and rutidinium are defined as quaternary ammonium groups.

4차 암모늄염이, 질소원자를 통하여 결합되고 그 질소원자에 부가적인 치환체를 함유하는 완전히 포화된 질소-함유 헤테로싸이클릭링 시스템으로 구성되는 것에 대해서는 어떠한 개시도 이루어지지 않았다.No disclosure has been made of the quaternary ammonium salts being composed of a fully saturated nitrogen-containing heterocyclic ring system bonded through a nitrogen atom and containing additional substituents to the nitrogen atom.

영국특허 명세서 제1, 581, 854호는 상기와 일치하며, 실질적으로 거의 유사하게 기술되어 있다. 형식적으로는 동일하지 않지만 거의 유사한 내용이 기술되어 있는 같은 출원인에 의한 그밖의 특허로는 미합중국 특허 제4, 098, 888호와 그것의 분할출원인 미합중국 특허 제4, 203, 899, 4, 205, 108과 4, 298, 606호 그리고 영국 특허 명세서 제1, 536, 281호가 있다.British Patents Nos. 1, 581 and 854 are consistent with the above and described substantially similarly. Other patents by the same applicant, which are not formally identical but have substantially similar contents, are described in U.S. Patent Nos. 4, 098, and 888 and its subdivisions in U.S. Patents 4, 203, 899, 4, 205, 108 And 4, 298, 606 and British Patent Specifications 1, 536, 281.

미합중국 특허 제4, 168, 309호에는 하기 구조식의 세팔로스포린 유도체가 기술되어 있다;US Patent Nos. 4, 168 and 309 describe cephalosporin derivatives of the following structural formulas;

상기식에서,In the above formula,

R은 페닐, 티에닐 또는 푸릴이며;R is phenyl, thienyl or furyl;

R^a및 R^b는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 시아노이거나, 또는 R^a와 R^b는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로알킬이덴 또는 시클로 알케닐이 덴링을 형성하며;R ^a and R ^b are each hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, carboxy, alkoxycarbonyl or cyano, or R ^a and R ^b are cycloalkyl with the carbon atom to which they are attached Idene or cyclo alkenyl forms a denring;

m과 n은 각각 0 또는 1 으로서 m과 n의 합은 0 또는 1 이며;m and n are each 0 or 1 and the sum of m and n is 0 or 1;

R¹은 부착된 질소원자와 함께 광범위하게 정의되지만 포화된 5-부재링은 아니다.R ¹ is broadly defined with attached nitrogen atoms but is not a saturated five-membered ring.

하기 구조식을 갖는 화합물은 상기 특허 실시예 5 에 예시되어 있다;Compounds having the following structural formula are exemplified in Patent Example 5 above;

영국 특허 명세서 제1, 591, 439호는 상기 특허와 일치되며 실질적으로 거의 유사한 기술내용이 서술되어 있다. 상기 특허에서 R치환체가 2-아미노티아졸-4-일부이거나 아미노치환체가 카르복실기를 함유하지 않는다는 것에 대해서는 서술하지 않고 있다.British Patent Specification Nos. 1, 591 and 439 are consistent with the above patents and describe substantially similar technical details. The patent does not describe that the R substituent is 2-aminothiazol-4-yl moiety or that the amino substituent does not contain a carboxyl group.

본 발명은 하기 구조식 (I)의 세팔로스포린 유도체 및 이것의 비독성 약학적 허용함과 생리화학적으로 가수분해 가능한 에스테르에The present invention is directed to cephalosporin derivatives of formula (I) and to nontoxic pharmaceutically acceptable and physiologically hydrolysable esters thereof

상기식에서,In the above formula,

R¹과 수소 또는 종래의 아미노보호기이며;R ¹ and hydrogen or a conventional aminoprotecting group;

R²는 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 또는

기이며;R ² is an allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms, or

Group;

R³R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나 또는 R³과 R⁴는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 3-5탄소 원자를 함유하는 시클로알킬리덴을 형성할 수 있다. 또한 본 발명의 범위에는 구조식 (I)화합물의 용매 화합물(수화물도 포함)뿐만 아니라 구조식(I)화합물의 토토머형, 예를들면 2-아미노 티아졸-4-일부의 2-이미노 티아졸린-4-일형도 포함한다.R ³ R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl or R ³ and R ⁴ together with the carbon atoms to which they are attached may form a cycloalkylidene containing 3-5 carbon atoms. Also within the scope of the present invention are not only solvent compounds (including hydrates) of the compound of formula (I), but also tautomeric forms of the compound of formula (I), for example 2-amino thiazol-4-yl moiety, 2-imino thiazoline- It also includes the 4-day form.

구조식에서 보는 것처럼, 구조식 (I)화합물은 알콕시이미노 (또는 알케닐옥 시이미노)기 또는 카르복시-치환 알콕시이미노기에 대하여 각각 "신" 또는 "Z"의 원자배열을 갖는다. 본 화합물이 기하이성질체이기 때문에 약간의 "안티(anti)" 이성질체도 또한 존재한다. 본 발명은 적어도 90%의 "신" 이성질체를 함유하는 구조식 (I)화합물로 구성되어진다. 바람직한 구조식 (I)의 화합물은 대응하는 "안티"이성질체가 거의 없는 "신" 이성질체이다.As shown in the structural formula, the compound of formula (I) has an atomic arrangement of "new" or "Z" with respect to the alkoxyimino (or alkenyloxymino) group or the carboxy-substituted alkoxyimino group, respectively. Some “anti” isomers also exist because the present compounds are geometric isomers. The present invention consists of a compound of formula (I) containing at least 90% of the "new" isomer. Preferred compounds of formula (I) are the "new" isomers with little corresponding "anti" isomers.

하기 구조식 (I)화합물의 약학적 허용염은 알칼리금속염 (예, 나트륨과 칼륨염)과 알칼리토금속염(예, 칼슘염)과 같은 무기염기염, 암모늄염, 유기염기염 (예, 트리에틸아민, 프로케인, 펜에틸벤질아민, 디벤질 에틸렌디아민의 염과 페니실린과 세팔로스포린의 공정에 사용되는 그밖의 염기)과 산부가염 (예, 염산, 수소화브롬산, 포름산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 인산, 초산 또는 트리플루오아로세트산과의 염), 그리고 페니실린과 세팔로스포린 공정에 사용되는 그밖의 염 등이 있다. 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르에는 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸등과 같은 (저급) 알카노일 (저급)알킬 에스테르등의 아실옥시 알킬에스테르가 포함된다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include inorganic base salts such as alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts), ammonium salts, organic base salts (eg, triethylamine, Salts of procaine, phenethylbenzylamine, dibenzyl ethylenediamine and other bases used in the processes of penicillin and cephalosporin) and acid addition salts (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Salts with phosphoric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid), and other salts used in the penicillin and cephalosporin processes. Physiologically hydrolyzable esters include acyloxy alkyl esters such as (lower) alkanoyl (lower) alkyl esters such as acetoxymethyl, acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl and the like.

상기 염기염과 에스테르는 구조식 (I)화합물의 카르복실기중의 하나와 형성한다.The base salt and the ester form with one of the carboxyl groups of the compound of formula (I).

R¹이 수소인 구조식(I)의 화합물은 다양한 그람 양성과 그람 음성 박테리아에 대하여 높은 항-박테이라성을 보이며, 사람을 포함하는 동물에 있어서 박테이아성 감염의 치료에 유용하다. 구조식(I)의 화합물은 공지된 약학적 담체와 부형제를 사용한 종래의 방법에 의하여 비경구적 사용을 위하여 제형화되기도 하며, 단위용량 또는 다-용량으로서 제형화된다. 조성물은 용액, 유상 또는 액체 기초제에 포함된 현탁 또는 유탁액의 형태이며, 종래의 분산, 현탁 또는 안정화제를 함유한다. 상기 조성물은 또한 사용전에 무균의 피로겐-유리물로 재조합될 수 있는 무수 분말 형태로 존재하기도 한다. 구조식(I)의 본 화합물은 코코아버터 또는 그밖의 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기본물질을 사용한 좌약제로 형성되기도 한다. 필요에 따라 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 그 밖의 세팔로스 포린과 같은 항생제와 함께 투여되기도 한다.Compounds of formula (I) wherein R ¹ is hydrogen show high anti-bacterial against a variety of Gram-positive and Gram-negative bacteria, and are useful for the treatment of bacteriostatic infections in humans, including animals. Compounds of formula (I) are also formulated for parenteral use by conventional methods using known pharmaceutical carriers and excipients, and are formulated as unit doses or multi-dose. The composition is in the form of a suspension or emulsion contained in a solution, oily or liquid base, and contains a conventional dispersion, suspension or stabilizer. The composition may also be present in anhydrous powder form that can be recombined into sterile pyrogen-free water before use. The present compounds of formula (I) may also be formed into suppositories using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides. If desired, the compound of the present invention may be administered with an antibiotic such as penicillin or other cephalosporins.

단위용량형으로 제조되었을때, 본 조성물은 구조식 (I)의 활성화합물을 약 50-1900mg 함유하는 것이 바람직하다. 어른의 치료를 위한 용량은 투여의 횟수와 방법에 의하여 하루에 약 500-5000mg의 범위가 바람직하다. 어른에 있어서, 근육내 또는 정맥내 투여시 하루의 총 용량은 분할 단위용량 투여시, 약 750-3000mg이면 충분하며, 수도모나스 (Pseudomonas) 감염시는 본 화합물의 단위용량을 높여야 한다.When prepared in unit dosage form, the composition preferably contains about 50-1900 mg of the active compound of formula (I). Dosages for the treatment of adults are preferably in the range of about 500-5000 mg per day, depending on the frequency and method of administration. In adults, the total daily dose for intramuscular or intravenous administration is about 750-3000 mg when administered in divided doses, and the unit dose of the compound should be increased during Pseudomonas infection.

바람직한 구조식(I)의 화합물은 R¹은 수소이고, R²는 메틸 또는 에틸이며, 또는 R³과 R⁴는 각각 수소 또는 메틸인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물로는 R²가 메틸이며 또는 또는 R³과 R⁴가 메틸인 화합물이다. 본 발명의 화합물의 주요 평가로서, 본 화합물과 참조된 2개의 화합물(세포탁십(cefotaxime)과 세프타지딤(ceftazidime))의 최소 억제농도 (Minimum Inhibitory Concentrations : MIC)는 6 개군에 있어서 시험 미생물의 32 균주에 대한 뭘러-힌튼 아가 (Mueller-Hinton agar)중의 2-열 시리즈의 아가 희석에 의하여 이루어진다.Preferred compounds of formula (I) are compounds wherein R ¹ is hydrogen, R ² is methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ are each hydrogen or methyl. Most preferred compounds are those wherein R ² is methyl or R ³ and R ⁴ are methyl. As the main evaluation of the compounds of the present invention, the Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) of this compound and the two compounds referred to (cefotaxime and ceftazidime) were determined in the six groups. By agar dilution of a two-row series in Mueller-Hinton agar for 32 strains.

상기 시험에 있어서 산출된 MIC의 기하 평균값은 하기 표1과 4 에 개시되어 있다.The geometric mean values of the MIC calculated in this test are shown in Tables 1 and 4 below.

시험 미생물인 (G-)-Ⅱ와 (G-)-Ⅲ군에 대하여 모든 시험화합물이 세포탁심보다 활성임을 알 수 있고, 가장 바람직한 화합물 (Ia)가 가장 활성이다. 시험 미생물인 (G+)-Ia와 (G+)-Ib군에 대하여 모든 시험화합물이 세프탈지염보다 활성이며, 가장 바람직한화합물 (Ia)가, (G-)-Ⅲ을 제외한 시험 미생물의 모든 군에 대하여 세프타지딤보다 뛰어난 활성을 갖는데 이는 세프타지딤보다 어떤면에서 더욱 민감하다는 것을 보여주는 것이다.For the test microorganisms (G-)-II and (G-)-III, all test compounds were found to be more active than Cytoxime, and the most preferred compound (Ia) was the most active. For the test microorganisms (G +)-Ia and (G +)-Ib groups, all test compounds are more active than septalitis, and the most preferred compound (Ia) is for all groups of test microorganisms except (G-)-III. It has better activity than ceftazidime, showing that it is more sensitive in some ways than ceftazidime.

가장 바람직한 화합물(Ia)와 모든 참조화합물 (세포탁심과 세프타지딤)의 흡수성은 20mg/kg용량에서 시험화합물(0.1M 인산염 완충용액에 용해 ; pH 7)을 쥐의 근육내 1회 주사한뒤 산출된다. 즉, 혈액샘플을 안구공정맥동 (orbital sinuses)으로부터 채혈하여 헤파린 처리시킨 모세관에 주입한뒤, 시험 미생물로서 Morganella Morganii A9695를 사용한 뮐러-힌튼 배지(ㅡmedium)에서 분석한다. 여러 시간간격에서의 혈액준위, 반감기 값 (t₁/₂) 및 커브아래의 면적 (AUC)값이 표2에 개시되어 있다.The most desirable compound (Ia) and the absorbency of all reference compounds (Cetaxim and Ceftazidime) were injected once each intramuscularly with the test compound (dissolved in 0.1 M phosphate buffer; pH 7) at 20 mg / kg. Is calculated. That is, blood samples are collected from orbital sinuses, injected into heparinized capillaries, and analyzed in Müller-Hinton medium (-medium) using Morganella Morganii A9695 as a test microorganism. The blood levels, a half-life value of the area (AUC) value: (t _1/2) and the curve at various time intervals disclosed in Table II.

바람직한 구조식 (Ia)의 화합물, 세포탁심과 세프타지딤에 대한 미생물의 저항력을 확인하는 시험을 실시했다. 즉, 엔테로박테리아키(Enterobacteriaceoe)의 240균주에 대한 상기 3 화합물의 MIC가 뮐러 힌튼 배지에서 측정되며, 시험화합물중 적어도 하나에 있어서, MIC가 8 보다 크거나 같으면 임의적으로 저항 미생물로서 지칭된다. 240균주중에서, 27균주가 적어도 하나의 시험화합물에 대하여 저항성을 갖는다는 것을 알게 되었다.A test was conducted to confirm the resistance of the microorganisms to the preferred compound of formula (Ia), cephataxime and ceftazidime. That is, the MIC of the above 3 compounds against 240 strains of Enterobacteriaceoe is measured in Mueller Hinton medium, and in at least one of the test compounds, if the MIC is greater than or equal to 8, it is optionally referred to as a resistant microorganism. Of the 240 strains, 27 strains were found to be resistant to at least one test compound.

3개의 미생물이 화합물(Ia)에 대하여, 15개의 미생물이 세프타지딤에 대하여, 그리고 18개의 미생물이 세토탁심에 대하여 저항을 갖는다는 것을 표 4 의 결과로부터 알 수 있다.It can be seen from the results in Table 4 that three microorganisms have resistance to compound (Ia), 15 microorganisms to ceftazidime, and 18 microorganisms to cetotaxime.

[표 1]TABLE 1

(G+)-Ia : 페니실린-민감 S. aureus ( 5균주)(G +)-Ia: penicillin-sensitive S. aureus (5 strains)

(G+)-Ib : 페니실린-저항 S. aureus ( 5균주)(G +)-Ib: penicillin-resistant S. aureus (5 strains)

(G-)-Ia : 세팔로틴-민감 E. coli ( 2균주), K1. pneumoniae ( 1균주)와 pr. mirabilis ( 2균주)(G-)-Ia: cephalotin-sensitive E. coli (2 strains), K1. pneumoniae (strain 1) and pr. mirabilis (2 strains)

(G-)-Ib : 세팔로틴-저항 E. coli ( 3균주)와, K1. pneumoniae ( 3균주)(G-)-Ib: cephalotin-resistant E. coli (strain 3) and K1. pneumoniae (3 strains)

(G-)-Ⅱ : pJ. morganii(1균주), Ent.cloacae(2균주)와 Ser. marcescens ( 2균주)(G-)-II: pJ. morganii (strain 1), Ent. cloacae (strain 2) and Ser. marcescens (2 strains)

(G-)-Ⅲ : Ps. aeruginosa ( 6 균주)(G-)-III: Ps. aeruginosa (6 strains)

(a) 5회 시험의 평균(a) average of five tests

[표 2]TABLE 2

쥐의 근육내 투여후 혈액준위(20mg/kg)Blood level after intramuscular administration of rats (20mg / kg)

(a) 2 시험의 평균 (b) 1 회 시험 (c) 3 회 시험의 평균(a) average of two trials (b) one trial (c) average of three trials

[표 3]TABLE 3

뮐러-힌튼 배지에서, 엔테로박테리아키의 240균주중의 1 또는 그 이상의 시험화합물에 대한 저항성 (MIC

8μg/ml)In Müller-Hinton medium, resistance to one or more test compounds in 240 strains of enterobacterial bacteria (MIC

8μg / ml)

[표 4]TABLE 4

MIC의 기하 평균값 (mcg/ml)의 화합물Compound of geometric mean value of MIC (mcg / ml)

(G+)-Ia : 페니실린-민감 S. aureus ( 5균주)(G +)-Ia: penicillin-sensitive S. aureus (5 strains)

(G+)-Ib : 페니실린-저항 S. aureus ( 5균주)(G +)-Ib: penicillin-resistant S. aureus (5 strains)

(G-)-Ia : 세팔로틴-민감 E. coli ( 2균주), K1. pneumoniae ( 1균주)와 pr. mirabilis ( 2균주)(G-)-Ia: cephalotin-sensitive E. coli (2 strains), K1. pneumoniae (strain 1) and pr. mirabilis (2 strains)

(G-)-Ib : 세팔로틴-저항 E. coli ( 3균주)와, K1. pneumoniae ( 3균주)(G-)-Ib: cephalotin-resistant E. coli (strain 3) and K1. pneumoniae (3 strains)

(G-)-Ⅱ : pr. morganii ( 1균주), Ent. cloacae(2균주)와 Ser. Marcescens ( 2균주)(G-)-II: pr. morganii (strain 1), Ent. cloacae (2 strains) and Ser. Marcescens (2 strains)

(G-)-Ⅲ : Ps. aeruginosa ( 6 균주)(G-)-III: Ps. aeruginosa (6 strains)

(a) 5회 시험의 평균값(a) average of five tests

구조식 (Ie)의 화합물이, 시험 미생물 (G-)-Ⅱ군에 대하여서는 세포 탁심보다 활성이며 시험 미생물 (G-)-Ⅲ군 (Ps. aeruginosa)에 대하여서는 뛰어난 활성을 보임을 알 수 있다. 또한, 상기 화합물은 (G-)-Ⅲ (Ps. aeruginosa)를 제외한 모든 군의 그람-음성 시험 미생물에 대하여 세프타지딤 보다 활성인데 이는 세프타지딤 보다 어떤 면에서 더욱 민감하다는 것을 뜻한다.It can be seen that the compound of the formula (Ie) is more active than the cell taksim for the test microorganism (G-)-II group and excellent activity for the test microorganism (G-)-III group (Ps. Aeruginosa). . In addition, the compound is more active than ceftazidime on Gram-negative test microorganisms in all groups except (G-)-III (Ps. Aeruginosa), which means that it is more sensitive in some ways than ceftazidime.

또다른 면에 있어서, 본 발명은 구조식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 시판되는 세팔로스포린을 7-과 3-위치에 다른 치환체를 갖는 세팔로스포린으로 전환시키는데는 기본적인 2가지 방법이 있다. 1가지 방법은 우선 7-치환체를 제거한뒤 그 자리에 적당한 7-치환체로 대치시킨뒤, 적당한 3-치환체를 삽입시키는 것이다. 다른 방법은 적당한 3-치환체를 삽입시킨뒤 계속해서 7-치환체로 변환시키는 것이다. 구조식 (I)의 화합물은 상기 방법중의 하나에 의하여 제조되며 두 방법도 본 발명의 범주에 속한다. 바람직한 방법은 하기 반응 도표 1 에 기술되어 있으며 또 다른 한 벙법은 하기 반응 도표 2 에 개시되어 있다. 약자 "Tr"은 트리틸 (트리페닐메틸)기를 나타내는데, 이것은 바람직한 아미노 보호기이다. 약자 "Ph"는 페닐기를 나타낸다. 또한 -CH(Ph)₂부는 벤즈히드릴기인데 이것은 바람직한 카르복실-보호기이다. 반응도표 3 과 4 는 R¹이 수소이고 R³과 R⁴가 각각 메틸인 구조식 (Ie)화합물의 제조방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (I). There are two basic ways to convert commercially available cephalosporins to cephalosporins with different substituents at the 7- and 3-positions. One method is to first remove the 7-substituent, replace it with the appropriate 7-substituent, and insert the appropriate 3-substituent. Another method is to insert the appropriate 3-substituent and then continue to convert to 7-substituent. Compounds of formula (I) are prepared by one of the above methods and both methods are within the scope of the present invention. Preferred methods are described in Reaction Scheme 1 below and another method is disclosed in Reaction Scheme 2 below. The abbreviation “Tr” refers to a trityl (triphenylmethyl) group, which is a preferred amino protecting group. The abbreviation "Ph" stands for phenyl group. Also, -CH (Ph) ₂ part is a benzhydryl group which is a preferred carboxyl-protecting group. Schemes 3 and 4 relate to the preparation of compounds of formula (Ie) wherein R ¹ is hydrogen and R ³ and R ⁴ are methyl, respectively.

[반응도표 1][Schematic Table 1]

[반응도표 2][Schematic Table 2]

[반응도표 3][Schematic Diagram 3]

[반응도표 4][Reaction Chart 4]

상기 반응도표가 구조식 (I) 화합물의 양호한 다-단계의 제조방법을 보이고 있지만, 각 반응도표의 주단계 (Key step)에 사용되는 중간물질의 제조에는 그밖의 출발물질과 방법이 사용될 수도 있다. 즉, 반응 도표 1의 주단계는 화합물 (Ⅶ)와 N-메틸피롬리딘의 반응이다. 화합물 (Ⅶ) 그 자체는 기타 방법에 의하여 제조될 수 있다. 마찬가지로 반응도표 2의 주단계는 화합물 (XII)을 화합물 (Ⅳ)로 아실화시키는 것이다, 화합물 (XII)와 (Ⅳ)는 기타 방법에 의하여 제조된다.Although the schemes show good multi-step preparation of compounds of formula (I), other starting materials and methods may be used to prepare the intermediates used in the key steps of each scheme. In other words, the main step of Reaction Chart 1 is the reaction of compound (VII) with N-methylpyrrolidin. Compound (iii) may be prepared by other methods. Likewise, the main step of Scheme 2 is the acylation of compound (XII) with compound (IV). Compounds (XII) and (IV) are prepared by other methods.

반응도표3의 주단계는 화합물 (Ⅵa)와 N-메틸피롬리딘의 반응이다. 화합물 (Ⅵa) 그 자체는 기타 방법으로 제조된다. 마찬가지로 반응 도표 4의 주단계는 화합물 (XII)를 화합물 (Ⅲa')로 아실화시키는 것이다. 화합물 (XII) 및 (Ⅲa')는 기타 방법에 의하여 제조된다.The main step in Scheme 3 is the reaction of compound (VIa) with N-methylpyrrolidin. Compound (VIa) itself is prepared by other methods. Likewise, the main step of reaction table 4 is to acylate compound (XII) with compound (IIIa ′). Compounds (XII) and (IIIa ') are prepared by other methods.

본 발명은 하기 구조식 (XIV)의 화합물을 N-메틸피롤리딘과 반응시켜 하기 구조식(XV)의 화합물을 제조한뒤 계속하여 종래의 방법에 의하여 모든 보호기를 제거하거나, 하기 구조식(XIVa)의 화합물을 N-메틸피롤리딘과 반응시켜 하기 구조식(XVa)의 화합물을 제조한뒤 계속하여 종래의 방법에 의하여 모든 보호기를 제거하는 것으로 구성된 하기 구조식 (I)의 화합물, 이것의 비독성 약학적 허용염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 및 그의 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention is prepared by reacting a compound of formula (XIV) with N-methylpyrrolidine to produce a compound of formula (XV) and then removing all protecting groups by conventional methods, or by the following formula (XIVa) A compound of formula (I), wherein the non-toxic pharmaceutical composition consists of reacting the compound with N-methylpyrrolidine to produce a compound of formula (XVa), followed by removal of all protecting groups by conventional methods. It relates to an acceptable salt, a physiologically hydrolysable ester, and a process for preparing the solvates thereof.

상기식에서,In the above formula,

R²는 알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐, 1-4탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나 또는

기이며 ;R ² is an allyl, 2-butenyl or 3-butenyl, straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms or

It is a group;

R³및 R⁴는 각각 수소 메틸 또는 에틸이거나 또는 R³및 R⁴는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5탄소 원자를 함유하는 시클로 알킬리덴링을 형성하며 ;R ³ and R ⁴ are each hydrogen methyl or ethyl or R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms;

B¹와 B³은 종래의 카르복실-보호기이며 ;B ¹ and B ³ are conventional carboxyl-protecting groups;

B²는 종래의 아미노-보호기이다.B ² is a conventional amino-protecting group.

상기 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포롬, 에틸에테르, 헥산에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 비-수용성유기 용매하에서 진행된다.The reaction proceeds under non-aqueous organic solvents such as methylene chloride, chloroform, ethyl ether, hexaneethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile or mixtures of these solvents.

반응은 약 -10℃ 내지+50℃의 온도 범위에서 주로 실시되는데, 주로 실온에서 양호하게 반응한다. 화합물 (NIV) 또는 (XIVa)의 1몰당 최소한 1 몰의 N-메틸피롤리딘이 사용되는데 ; 50% 내지 100%의 과량의 N-메틸피롤리딘을 사용하는 것이 바람직하다.The reaction is carried out mainly in the temperature range of about −10 ° C. to + 50 ° C., and mainly reacts well at room temperature. At least 1 mole of N-methylpyrrolidine per mole of compound (NIV) or (XIVa) is used; Preference is given to using an excess of 50% to 100% N-methylpyrrolidine.

상기 반응에서 B¹과 B³으로서 적합한 카르복실-이탈기는 본 공정의 숙련자에게는 공지되었는데 그 보기로서 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴)과 같은 아르알킬기 ; t-부틸과 같은 알킬기 ; 2, 2, 2-트리 클로로에틸과 같은 할로알킬기 등과, 영국 특허 제1, 399, 086와 같은 문헌에 서술되어진 카르복실-보호기를 들 수 있다. 산에 의하여 쉽게 제거되는 카르복실-보호기가 바람직하게 사용된다. 특허 벤즈히드릴 및 t-부틸부가 바람직한 카르복실-보호기이다.Carboxyl-leaving groups suitable as B ¹ and B ³ in this reaction are known to those skilled in the process, for example aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl and diphenylmethyl (benzhydryl) ; alkyl groups such as t-butyl; Haloalkyl groups such as 2, 2, 2-trichloroethyl and the like, and carboxyl-protecting groups described in documents such as British Patent Nos. 1, 399, 086. Carboxyl-protecting groups which are easily removed by acid are preferably used. Patented benzhydryl and t-butyl moieties are preferred carboxyl-protecting groups.

B²로서 사용되는 적합한 아미노-보호기는 당 분야에 공지되어 있는데, 클로로아세틸기와 같은 아실기 및 트리틸기를 그 보기로서 들 수 있다. 아미노-보호기는 산에 의하여 쉽게 제거되어야 하는데 트리에틸기가 바람직하다.Suitable amino-protecting groups used as B ² are known in the art, examples of which are acyl groups such as chloroacetyl groups and trityl groups. Amino-protecting groups should be easily removed by acid, with triethyl groups being preferred.

본 발명은 하기 구조식 (XVI)의 화합물 또는 그의 N-실릴 유도체를 하기 구조식 ( XVII) 산의 아실화 유도체로 아실화시켜 하기 구조식 (XV)의 화합물을 제조한뒤 계속하여 모든 보호기를 제거하거나, 화합물 (XVI) 또는 그의 N-실릴유도체를 하기 구조식(XVIIa) 산의 아실화 유도체로 아실화하여 하기 구조식 (XVa)의 화합물을 제조한뒤 계속하여 모든 보호기를 제거하는 단계로 구성되는 하기 구조식 (I)의 화합물, 비독성 약학적 허용염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 및 그들의 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다:The present invention acylates a compound of formula (XVI) or an N-silyl derivative thereof with an acylated derivative of the formula (XVII) acid to prepare a compound of formula (XV) and subsequently removes all protecting groups, The following structural formula consists of acylating a compound (XVI) or an N-silyl derivative thereof with an acylated derivative of the following structural formula (XVIIa) to prepare a compound of the following structural formula (XVa) and subsequently removing all protecting groups A compound of I), a non-toxic pharmaceutically acceptable salt, a physiologically hydrolysable ester, and a process for preparing their solvates:

상기식에서,In the above formula,

R²는 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나 또는

기이며 ;R ² is a straight or branched chain alkyl group containing allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or 1-4 carbon atoms or

It is a group;

R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나 또는 R³과 R⁴는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 3-5탄소 원자를 함유하는 시클로 알릴리덴링을 형성하며 ;R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl or R ³ and R ⁴ together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloallylidene ring containing 3-5 carbon atoms;

B¹은 수소 또는 종래의 카르복실보호기이며 ;B ¹ is hydrogen or a conventional carboxyl protecting group;

B²는 종래의 아미노보호기이며 ;B ² is a conventional amino protecting group;

B³은 종래의 카르복실 보호기이다.B ³ is a conventional carboxyl protecting group.

구조식 (XVII) 또는 (XVIIa)의 산의 아실화 유도체는 산 할라이드 (특히 산-염화물), 혼합된 산 무수물 (피발산 또는 에틸 클로로포르 메이트와 같은 할로포르 메이트와 형성되는 산무수물), 그리고 활성화된 에스테르 (디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서 N-히드록 시벤즈트리아졸로 형성됨)등이 있다. 아실화 반응은 다시클로 헥실 카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 이소옥사졸륨염과 같은 축합제의 존재하에서 구조식 (XVII) 또는 (XVIIa)의 유리된 산에 의하여 실시된다. 본건에 사용된 것처럼 구조식 (XVII) 또는 (XVIIa) 의 산의 "아실화 유도체"는 상기 서술된 축합제의 존재하의 유리산도 포함된다. 구조식 (XVII) 또는 (XVIIa)의 산의 바람직한 아실화 유도체는 산염화물인데 산결합제 (트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘과 같은 특히 3 차 아민의 산 결합제)의 존재하에서 바람직하게 사용된다.Acylated derivatives of acids of formula (XVII) or (XVIIa) are acid halides (especially acid-chlorides), mixed acid anhydrides (acid anhydrides formed with haloformates such as pivalic acid or ethyl chloroformate), and activation Esters (formed with N-hydroxybenztriazole in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide). The acylation reaction is carried out by the liberated acid of formula (XVII) or (XVIIa) in the presence of a condensing agent such as dacyclo hexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole or isoxoxazolium salt. As used herein, “acylated derivatives” of acids of formula (XVII) or (XVIIa) also include free acids in the presence of the condensing agents described above. Preferred acylated derivatives of the acid of formula (XVII) or (XVIIa) are acid chlorides which are preferably used in the presence of acid binders (especially acid binders of tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine).

아실화가 산 할라이드에 의하여 주도되었을때, 비-수용성 매체가 바람직하지만 액체 반응 매체를 사용할 수 있다. 축합제의 존재하에서 산 무수물, 활성화된 에스테르 또는 유리된 산이 아실화에 사용되며 반응매체는 비-수용성이다. 아실화 반응에 특히 바람직한 용매는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로 겐화된 탄화수소이지만, 디메틸아세트 아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 3 차 아민 뿐만 아니라 테트라하이트로푸란, 아세토니트릴 등과 같은 종래의 용매가 사용될 수도 있다.When acylation is driven by acid halides, non-aqueous media are preferred but liquid reaction media may be used. Acid anhydrides, activated esters or free acids in the presence of condensing agents are used for the acylation and the reaction medium is water-insoluble. Particularly preferred solvents for the acylation reaction are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, but conventional solvents such as tetrahytrofuran, acetonitrile and the like may be used as well as tertiary amines such as dimethylacetamide or dimethylformamide. .

아실화 반응은 약 -50℃ 내지 +50℃의 온도 범위내에서 실시된다.The acylation reaction is carried out in a temperature range of about -50 ° C to + 50 ° C.

그러나 실온 이하에서 실시되는 것이 바람직하며 가장 바람직하게는 약 -30℃ 내지 0℃ 범위이다. 구조식(ⅩⅥ)의 화합물의 아실화에는 구조식(ⅩⅦ) 또는 (ⅩⅦa)인 아실화제의 화학 양론적 양이 사용되는 것이 바람직하지만 소량(약5-25%)의 아실화제가 사용될 수도 있다.However, it is preferably carried out at room temperature and most preferably in the range of about -30 ° C to 0 ° C. It is preferable to use a stoichiometric amount of the acylating agent of formula (VII) or (VIIa) for the acylation of the compound of formula (XIV), but a small amount (about 5-25%) of the acylating agent may be used.

구조식(XVI)의 화합물은 N-실릴 유도체의 형으로 아실화되는 것이 바람직하다 (비-수용성 반응 매체를 사용하였을 때). 이것은 구조식 (XVII)또는 (XVIIa)인 아실화제의 첨가에 앞서, 적당한 실릴화제(예, N, O-비스트리메틸실릴아세트 아미드)를 구조식 (XVI)의 용액에 단순히 첨가함으로서 달성된다. 결정적이지는 않지만 화합물((XVI) 1 몰당 약 3 몰의 실릴화제를 사용하는 것이 바람직하다. 실릴화합물은 물을 첨가함으로서 아실화후에 쉽게 제거될 수 있다.The compound of formula (XVI) is preferably acylated in the form of an N-silyl derivative (when a non-aqueous reaction medium is used). This is accomplished by simply adding a suitable silylating agent (eg, N, O-bistrimethylsilylacetamide) to the solution of formula (XVI) prior to the addition of the acylating agent of formula (XVII) or (XVIIa). Although not critical, it is preferred to use about 3 moles of silylating agent per mole of compound ((XVI).) The silyl compound can be easily removed after acylation by adding water.

카르복실-및 아미노 보호된 유도체를 포함한, 구조식(XVII) 또는 (XVIIa)의 아실화산은 공지되었거나 공지된 방법으로 제조된다. 즉, (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트산 (Ⅲa)은 미합중국 특허 제4, 258, 041호 및 영국특허출원 제2, 025, 395호에 기술된 방법으로 제조된다. 상기 문헌에 기술된 융점은 152-156℃ (분해)이지만, 본 발명자들에 의한 본 화합물이 융점은 174-175℃ (분해)이다.Acylated acids of formula (XVII) or (XVIIa), including carboxyl- and amino protected derivatives, are prepared by known or known methods. That is, (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid (IIIa) 4, 258, 041 and British Patent Application No. 2, 025, 395. Although the melting point described in the above document is 152-156 ° C (decomposition), the melting point of the present compound by the inventors is 174-175 ° C (decomposition).

[제조방법 제1번][Manufacturing Method No. 1]

에틸(Z)-2메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세테이트 Ⅲa)Ethyl (Z) -2methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate IIIa)

무수메틸-설폭사이드 (DMSO, 100mι)중의 K₂CO₃(4. 54g, 32.8mmoles), CH₃I(2. 04mι, 32.8mmoles)과 에틸 (Z)-2-히드록시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트산염 (Ⅱ) (5, 00g, 10. 9mmoles)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한뒤 물 (250mι)에 부었다. 생성된 침전을 여과, 수집한후 수세하고, 건조하면 표제 화합물(5. 15g, 정량수율, 융점 115°(분해)이 산술된다.K ₂ CO ₃ (4.54 g, 32.8 mmoles), CH ₃ I (2. 04 mmol, 32.8 mmoles) and ethyl (Z) -2-hydroxyimino-2- (in anhydrous methyl-sulfoxide (DMSO, 100 mM) A mixture of 2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetate (II) (5, 00 g, 10. 9 mmoles) was stirred overnight at room temperature and then poured into water (250 mM). The resulting precipitate is filtered, collected, washed with water and dried to give the title compound (5.15 g, quantitative yield, melting point 115 ° (decomposition)).

NMR : δCDC1₃ppm 1.32 (3H, t), 3. 98 (3H, s), 4. 30 (2H, q), 6. 42 (1H, s), 7. 2 (1H, m), 7. 25 (15H, s)NMR: δCDC1 ₃ ppm 1.32 (3H, t), 3. 98 (3H, s), 4. 30 (2H, q), 6. 42 (1H, s), 7. 2 (1H, m), 7. 25 (15H, s)

화합물 (Ⅲb), (Ⅲc), (Ⅲd)는 메틸 아이오다이드 대신 적당한 아이오 다이드를 사용하여 상기 일반적인 방법에 의하여 제조된다.Compounds (IIIb), (IIIc) and (IIId) are prepared by the above general method using suitable iodides instead of methyl iodide.

화합물 R₂수율(%) 융점(℃) 문헌의 용점(℃)Compound R ₂ Yield (%) Melting Point (° C) Melting Point (° C) of Literature

Ⅲa 메틸 100 115℃(분해) 약 120℃(분해)IIIa Methyl 100 115 ° C (decomposition) Approx. 120 ° C (decomposition)

Ⅲb 메틸 67 97-98° *IIIb methyl 67 97-98 ° *

Ⅲc 이소프로필 26 51-55° *Ⅲc isopropyl 26 51-55 ° *

Ⅲd 알릴 * * *Ⅲd Allyl * * *

*에스테르는 유리없이 가수분해 되었다.* Ester hydrolyzed without glass

(1) (Tetrahedrom, 34, 2233(1978)(1) (Tetrahedrom, 34, 2233 (1978)

[제조방법 제2번][Manufacturing Method No. 2]

(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리릴아미노 티아졸-4-일) 아세트산 (Ⅳa)(Z) -2-methoxyimino-2- (2-triylamino thiazol-4-yl) acetic acid (IVa)

제조방법 제1번에 따라 제조된 에틸에스테르 (Ⅲa) (6. 00g, 12. 7mmoles)이 있는 에탄올 (120mι)을 실온에서 하룻밤 동안 2N의 NaCH(12. 7mι)로 처리한다. 반응 혼합물을 분말화드라이 아이스로 처리하여 pH8로 조절한다음 용매를 감압 제거한다. 잔사를 물(100mι)에 용해시킨 뒤 1N의 HC1로 pH2가 되도록 산성화시킨뒤 에틸아세트산 염 (3×50mι)으로 추출한다. 합쳐진 추출물을 포화된 NaCl수용액으로 세척, 건조한뒤 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세트 산염-헥산으로부터 재결정화하여 5. 56g (수율 98%)인 표제화합물을 얻는다. 융점 138-143℃ (분해).Preparation Method Ethanol (120mι) with ethyl ester (IIIa) (6.00g, 12.7mmoles) prepared according to the first step is treated with 2N NaCH (12.7mι) overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with powdered dry ice to adjust to pH 8 and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was dissolved in water (100mι), acidified to pH2 with 1N HC1 and extracted with ethyl acetate salt (3x50mι). The combined extracts are washed with saturated aqueous NaCl solution, dried and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate-hexanes to give 5. 56 g (98% yield) of the title compound. Melting point 138-143 ° C. (decomposition).

NMR : δCDCl₃ppm 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.2 (15H, s).NMR: δ CDCl ₃ ppm 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.2 (15H, s).

화합물 (Ⅳb), (Ⅳc), (Ⅳd)는 상기 일반적 방법에 의하여 제조된다.Compounds (IVb), (IVc) and (IVd) are prepared by the above general method.

화합물 R₂수율(%) 융점(℃분해) 문헌의 용점(℃분해)Compound R ₂ Yield (%) Melting Point (° C Decomposition)

Ⅲa 에틸 98 138-143 약 140℃IIIa ethyl 98 138-143 approx. 140 ° C

Ⅳb 메틸 85 140-145 기록없음Ⅳb Methyl 85 140-145 No record

Ⅳc 이소프로필 85 166-169 약 170IVc Isopropyl 85 166-169 Approx. 170

Ⅲd 알릴 66 170-178 약 170IIId allyl 66 170-178 approx. 170

(1) Tetrahedrom, 34, 2233(1978)(1) Tetrahedrom, 34, 2233 (1978)

[제조방법 제3번][Manufacturing Method No. 3]

벤즈히드릴 3-히드록시메틸-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅷ)Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cefe-4-carboxylate

실온에서, 인산염 완충용액 (pH 7, 162. 5mι)와 밀기울(20g, 건조)의 잘교반된 현탄액을 7-페닐아세트아미도 세팔로스포런산 나트륨 염 (5g, 12. 1mmoles)에 한번에 붓는다. 가수분해가 완결될때까지 (5시간) HPLC로 모니터한다. 밀기울을 여과하여 현탄액으로부터 제거한뒤, 추출성 에스테르화 하기 위하여 여액을 5-10℃는 냉각한다. 냉각된 용액을 메틸렌 클로라이드(32mι)에 첨가한뒤 메틸렌클로라이드 (24mι)중의 0.5M의 디페닐디아조 메탄 용액에 첨가한다.At room temperature, the well-stirred suspension of phosphate buffer (pH 7, 162. 5mι) and bran (20 g, dry) is poured into 7-phenylacetamido cephalosporonic acid sodium salt (5 g, 12. 1 mmoles) at a time. . Monitor by HPLC until hydrolysis is complete (5 hours). The bran is filtered off from the suspension and the filtrate is cooled to 5-10 ° C. for extractive esterification. The cooled solution is added to methylene chloride (32mι) and then to 0.5M diphenyldiazo methane solution in methylenechloride (24mι).

28% 인산으로 pH를 3.0으로 조절한다. 1시간후 반응혼합물의 온도를 20℃로 상승시킨다. 헵탄 (56mι)을 천천히 첨가하고 생성된 결정성표제 화합물을 여과하여 회수한다. 표제생성물의 수율은 3.0g (50%)이었다.Adjust pH to 3.0 with 28% phosphoric acid. After 1 hour, the temperature of the reaction mixture is raised to 20 ° C. Heptane (56mι) is added slowly and the resulting crystalline title compound is recovered by filtration. Yield of the title product was 3.0 g (50%).

[제조방법 제4번][Manufacturing Method No. 4]

벤즈히드릴 7-아미노-3클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅴ)Benzhydryl 7-amino-3chloro methyl-3-cepem-4-carboxylate (Ⅴ)

CH₂Cl₂(100mι) 중의 PCl₅(8.3g 40mmoles) 슬러리를 피리딘 (3.2g 40mmoles)에 첨가한뒤, 혼합물을 20℃에서 20분간 교반한다. 상기 혼합물에, 제조방법 제3번에 따라 제조된 벤즈히드릴 3-히드록시메틸-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4카르복실레이트 (5.1g, 10mmoles)을 -40℃에서 교반하면서 한번에 붓는다. 혼합물을 -10℃ 에서 15분간 교반한뒤 -10℃ 내지 -15℃ 에서 7시간동안 방치시킨다. 냉각된 용액(-20℃)에 프로판-1, 3-디올 (10mι)를 첨가한뒤 -20℃에서 16시간 정치한뒤 실온에서 20분간 교반시킨다. 생성된 용액을 얼음-물 (2×20mι)과 포화된 NaCl (10mι) 수용액으로 세척한뒤 MgSO₄로 건조시킨뒤 진공하에서 농축시킨다. 검상 (Gummy)의 잔사 (12g)를 CHCl₃과 n-헥산 (2 : 1)의 혼합물에 용해시킨뒤 실리카겔컬럼 (200g)과 똑같은 용매를 용출액으로 사용하여 크로마로 그라피시킨다. 표제화합물을 함유하는 부분액을 진공하에서 증발시킨뒤, 잔사를 n-헥산으로 연마하여 표제생성물 (2. 1g, 51%)을 얻는다.A slurry of PCl ₅ (8.3 g 40 mmoles) in CH ₂ Cl ₂ (100 mM) is added to pyridine (3.2 g 40 mmoles), and the mixture is stirred at 20 ° C. for 20 minutes. To the mixture, benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cefe-4carboxylate (5.1 g, 10 mmoles) prepared according to Preparation Method No. 3 was stirred at −40 ° C. Pour at once. The mixture is stirred at -10 ° C for 15 minutes and then left at -10 ° C to -15 ° C for 7 hours. Propane-1, 3-diol (10mι) is added to the cooled solution (-20 ° C), and the mixture is left at -20 ° C for 16 hours and then stirred at room temperature for 20 minutes. The resulting solution is washed with ice-water (2 × 20 mM) and saturated aqueous NaCl (10 mM) solution, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. Gummy residue (12 g) is dissolved in a mixture of CHCl ₃ and n-hexane (2: 1) and chromatographed using the same solvent as silica gel column (200 g) as eluent. The partial liquid containing the title compound is evaporated in vacuo and the residue is triturated with n-hexane to give the title product (2. 1 g, 51%).

융점＞100℃ (분해)Melting Point> 100 ° C (Decomposition)

[실시예 1]Example 1

7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-2(2-아미노티아졸-4-일) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 (Ia) A. 벤즈하드릴 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트 아미도]-3-세펨-카르복실레이트(Ⅵa')7-[(Z) -2-methoxyimino-2-2 (2-aminothiazol-4-yl) acet amido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3 -Cefem-4-carboxylate (Ia) A. Benzhadyl 3-chloromethyl-7-[(Z) -2-methoxyimino-2 (2-tritylaminothiazol-4-yl) acet ami Fig.]-3-cepem-carboxylate (VIa ')

제조 방법 제4번에 따라 제조된 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.9 2g, 5. 52mmoles) 및 CH₃CN (57mι)를 비스 (트리메틸실릴) 아세트아미드 (BBA, 4. 09mι, 16. 6mmoles)로 실온에서 50분 동안 처리하면 맑은 용액이 산출된다. 상기 용액에 (Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일) 아세트산 (Ⅳa)로 부터 제조되는 산염화물 용액과 메틸렌클로라이드 (20mι) 중의 PC1₅(1. 15g, 5. 52mmoles)을 첨가한다.Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate (2.9 2g, 5.52mmoles) and CH ₃ CN (57mι) prepared according to Preparation No. 4 were obtained by adding bis (trimethylsilyl ) Treatment with acetamide (BBA, 4.09 mM, 16.6 mmoles) at room temperature for 50 minutes yields a clear solution. The solution was prepared from (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acetic acid solution (IVa) and PC1 ₅ in methylene chloride (20mι). 15 g, 5. 52 mmoles) is added.

혼합물을 실온에서 30분간 교반한뒤 음얼 물 (200mι)에 붓고 에틸아세테이트 (3×100mι)로 추출시킨다. 결합된 축출물을 용액으로 세척한 뒤 건조, 증발시킨다. 남겨진 시럽 (4g)을 10 : 1 및 3 : 1의 톨루엔 및 에틸아세테이트의 혼합물로 차례로 용출시켜 실리카겔 (150g) 에서 크로마토그라피화한다. 바람직한 화합물을 함유하는 부분액을 결합한뒤 증발시켜 비결정형 분말로서 화합물 (Ⅵa') 2. 61g (68%)을 얻는다.The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, poured into water of water (200mι) and extracted with ethyl acetate (3 × 100mι). The combined effluent is washed with solution, dried and evaporated. The remaining syrup (4 g) is chromatographed on silica gel (150 g) by eluting with a mixture of 10: 1 and 3: 1 toluene and ethyl acetate in turn. The aliquots containing the desired compounds are combined and evaporated to yield 2.61 g (68%) of Compound (VIa ') as amorphous powder.

NMR : δ CDCl₃3. 50 (2H, s), 4. 02 (3H, s), 4. 33 (2H, s), 4. 98 (1H, d), 5. 87 (1H, q), 6. 65 (1H, s), 6. 90 (1H, s), 7.3 (25H, m).NMR: δ CDCl ₃ 3. 50 (2H, s), 4. 02 (3H, s), 4. 33 (2H, s), 4. 98 (1H, d), 5. 87 (1H, q), 6. 65 (1 H, s), 6. 90 (1 H, s), 7.3 (25 H, m).

B. 벤즈히드릴 3-아이오도메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅶa')B. Benzhydryl 3-iodomethyl-7-[(Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cepem-4- Carboxylate (VIIa ')

3-클로로케틸유도체 (Ⅵa') (1. 5g, 1.79mmoles), NaI (1. 34g, 8. 93mmoles) 및 메틸에틸케톤 (30mι)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 용매증발후 잔사를 에틸아세테이트(100mι)에 용해시킨뒤, 물, Na₂S₂O₃NaC1용액으로 세척한뒤 건조, 증발시켜 비결정성 분말인 표제화합물 (Ⅷa') (1. 47g, 9%)얻는다.A mixture of 3-chloroketyl derivative (VIa ') (1.5 g, 1.79 mmoles), NaI (1.34 g, 8. 93 mmoles) and methyl ethyl ketone (30 mmol) is stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate (100mι), washed with water, Na ₂ S ₂ O ₃ NaC1 solution, dried and evaporated to give the title compound (VIIa ') as an amorphous powder (1.47g, 9% )

NMR : δ CDCl₃ppm 3. 55 (2H, ABq), 4. 00 (3H, s), 4. 25 (2H, s), 4. 97 (1H, d), 5. 80 (1H, q), 6. 65 (1H, s), 6. 90 (1H, s), 7.3 (25H, m).NMR: δ CDCl ₃ ppm 3. 55 (2H, ABq), 4. 00 (3H, s), 4. 25 (2H, s), 4. 97 (1H, d), 5. 80 (1H, q) , 6. 65 (1H, s), 6. 90 (1H, s), 7.3 (25H, m).

C. 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-1피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ia)C. 7-[(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-1pyrrolidinium) methyl] -3-cefe-4-carboxylate (Ia)

화합물((Ⅶa')(4.5g, 4. 83mmoles), N-메틸피롬리딘(0. 65㎖, 6.28mmoles) 및 CH₂CI₂(45㎖)의 혼합물은 실온에서 20분간 교반시킨다. 블록 (Block)된 세팔로스포린의 4 차 염을 분리하기 위하여 혼합물에 에테르 (300mι)를 첨가한뒤, 여과, 채집하고 90%의 트리플루오로아세트산 (THA) (40mι)으로 실온에서 1 시간 처리한다. 혼합물을 20℃ 이하의 온도에서 감압증발시킨다. 잔사를 에테르로 연화하여 구조식 (Ia)의 TFA 염 (2. 40g)을 산출한뒤, 메탄올 (5mι)에 용해시키고, 에틸아세테이트 (8mι) 중의 소듐-2-에틸헥소에이트(SEH) 1M용액으로 실온에서 30분간 처리한다. 에틸아세테이트 (100mι) 첨가후 형성된 침전 (1. 94g)을 여과, 수집한다.A mixture of (VIIa ') (4.5 g, 4. 83 mmoles), N-methylpyrrolidin (0. 65 mL, 6.28 mmoles) and CH ₂ CI ₂ (45 mL) is stirred at room temperature for 20 minutes. To separate the quaternized salt of blocked cephalosporin, ether (300mι) is added to the mixture, filtered, collected and treated with 90% trifluoroacetic acid (THA) (40mι) at room temperature for 1 hour. The mixture is evaporated under reduced pressure at a temperature below 20 ° C. The residue is triturated with ether to give the TFA salt of formula (Ia) (2.40 g), which is dissolved in methanol (5mι) and sodium in ethyl acetate (8mι). Treat with ethyl acetate (SEH) 1M solution for 30 minutes at room temperature, precipitate (1.94 g) formed after addition of ethyl acetate (100 mM) is filtered and collected.

HPL분석으로부터 △³이성질체와 △²이성질체의 비가 1 : 8인 7% 순수도를 갖는 생성물이 산출되었음을 알 수 있다. HPL에 의한 생성물의 정제를 3 번 반복 (Lichrosorb RPㅡ18, 8×300mm)하고 CH₃OH의 5% 수용액 또는 5% CH₃OH를 함유하는 0. 1M 암모늄포스페이트 완충용액 (pH7.2)으로 용출시켜 무색분말인 표제화합물 35㎎ (1. 5%)를 얻는다. 순수도 (HPLC에 의한)는 90%이었고, 융점은 150℃ (분해)이었다.It can be seen from the HPL analysis that a product having a 7% purity ratio of Δ ³ and Δ ² isomers 1: 8 was obtained. Purification of the product by HPL was repeated three times (Lichrosorb RP-18, 8 × 300 mm) and with 0.1 M ammonium phosphate buffer (pH 7.2) containing 5% aqueous solution of CH ₃ OH or 5% CH ₃ OH. Elution yields 35 mg (1. 5%) of the title compound as a colorless powder. Purity (by HPLC) was 90% and melting point was 150 ° C. (decomposition).

NMR : δ D₂O ppm 2. 31 (4H, m), 3. 08 (3H, s), 3. 63 (4H, m), 4. 09 (3H, s), 5. 43 (1H, d, J=4.8Hz), 5. 93 (1H, d), 7. 08 (1H, s)NMR: δ D ₂ O ppm 2. 31 (4H, m), 3. 08 (3H, s), 3. 63 (4H, m), 4. 09 (3H, s), 5. 43 (1H, d , J = 4.8 Hz), 5. 93 (1H, d), 7. 08 (1H, s)

[실시예 2]Example 2

7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-1피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ia)7-[(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-1pyrrolidinium) methyl] -3 Cefem-4-carboxylate (Ia)

150mι의 무수메틸렌클로라이드 중의 20. 4g (21. 9mmoles)구조식 (Ⅶa')화합물의 교반된 용액에 2. 42g (28. 5mmoles)의 1-메틸 피롤리딘을 실온에서 한번에 첨가시킨다. 혼합물을 5 분간 교반한뒤 100mι의 에테르에 붓고 심하게 교반하여 침전을 형성한뒤 여과하고, 에테르(5×30mι)로 세척한뒤 진공하에서 건조시켜 흐린 노란색 분말의 블록 생성물 19. 3g을 얻는다.2.42 g (28. 5 mmoles) of 1-methyl pyrrolidine are added to the stirred solution of 20. 4 g (21. 9 mmoles) of the compound of 150 mι anhydrous methylene chloride at room temperature at a time. The mixture is stirred for 5 minutes, then poured into 100 mM ether and vigorously stirred to form a precipitate which is then filtered off, washed with ether (5 x 30 mM) and dried under vacuum to give 19. 3 g of a blocky yellow powder.

TLC : 용매에탄올-CHCI₃(1 : 3), Rf=0.30(Ⅶa')에 대하여 0. 95)TLC: solvent ethanol-CHCI ₃ (1: 3), 0.95 for Rf = 0.30 ('a')

고체를 185mι의 트리플루오로아세트산-물(99 : 1)에 용해시킨뒤, 1시간 동안 실온에서 교반한뒤 10℃이하의 온도에서 약 30mι로 농축시킨다. 농축액을 심하게 교반하면서 100mι의 에테르에 부어 침전을 형성한뒤, 여과하고, 에테르 (5×400mι)로 세척한뒤 진공에서 건조시켜 흐린 노란색을 분말 10. 6g을 얻는다. 분말을 20mι의 메탄올에 용해시키고 용액을 여과시킨다. 여액에 에틸아세테이트중의 45mι의 0.8M SEH를 첨가한다. 생성된 현탄액을 400mι의 에틸아세테이트에 붓고 여과하여 8. 08g의 고체를 얻은 후 HPLC(Lichrosrb RP-18, 0.01M 포스테이트 완충용액중의 10-15% 메탄올 용액 pH 7)에 의해 분석하면 상기 고체는 표제화합물 및 대응하는 △²이성질체 (△³/△²=1 : 8)이 산출된다. HPLC (시스템 (500, Waters Associates, Prep PAK 500/C₁₈, 5-10% CH3oH)를 사용하여, 조합된 생성물 (24. 08g)로 부터 △³이성질체를 유리하면 769mg의 화합물(Ia)가 산출된다.The solid is dissolved in 185 mM trifluoroacetic acid-water (99: 1), stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to about 30 mM at a temperature below 10 ° C. The concentrate is poured into 100 mM ether with vigorous stirring to form a precipitate, filtered, washed with ether (5 x 400 mM) and dried in vacuo to give 10. 6 g of a pale yellow powder. The powder is dissolved in 20 mM methanol and the solution is filtered. To the filtrate add 45 mM 0.8 M SEH in ethyl acetate. The resulting suspension was poured into 400 mM ethyl acetate and filtered to obtain 8. 08 g of solid, which was analyzed by HPLC (Lichrosrb RP-18, pH 10-15% methanol solution in 0.01 M four-state buffer solution). The solid yields the title compound and the corresponding Δ ² isomer (Δ ³ / Δ ² = 1: 8). Using HPLC (System (500, Waters Associates, Prep PAK 500 / C ₁₈ , 5-10% CH3oH) yielding 769 mg of compound (Ia) when Δ ³ isomer is liberated from the combined product (24.08 g) do.

[실시예 3]Example 3

7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-1피롤리디늄)에틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ia)7-[(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-1pyrrolidinium) ethyl] -3 Cefem-4-carboxylate (Ia)

화합물 (Ia)의 수율과 반응 생성물에서의 △³/△²의 비율에 대한 용매, 용매의 양과 반응시간의 효과를 알아보기 위한 일련의 실험을 행하였다. 일반적인 실험 방법은 다음과 같다.A series of experiments were conducted to determine the effect of solvent, amount of solvent and reaction time on the yield of compound (Ia) and the ratio of Δ ³ / Δ ² in the reaction product. The general experimental method is as follows.

지시된 양의 지시된 용매와 3-아이오도 메틸유도체(Ⅶa') 45mg, 0.048mmoles)의 현탄액에 에테르(0.1mι)중의 N-메틸피롤리딘 (0.01mι, 0.097mmoles)첨가한뒤 혼합물을 지시된 시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르 (5mι)로 희석한뒤 생성된 침전을 여과수집하고 90% TFA와 혼합시킨다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한뒤 20℃ 이하의 온도에서 감압증발건조시켜 생성물을 얻는다.Add N-methylpyrrolidine (0.01mι, 0.097mmoles) in ether (0.1mι) to a suspension of the indicated amount of the indicated solvent and 45 mg, 0.048 mmoles of 3-iodo methyl derivative ('a') Stir at room temperature for the indicated time. The reaction mixture is diluted with ether (5mι) and the resulting precipitate is collected by filtration and mixed with 90% TFA. The mixture is stirred for 1 hour and then evaporated to dryness at a temperature of 20 ° C. or lower to obtain the product.

생성물중의 △³/△²비율은 HPLC (Lichrosorb RP-18 ; 모빌상 15%의 CH3OH를 함유하는 0. 01서의 암모늄 포스페이트 완충용액 (pH 7. 2) ; 보유시간, △³6. 60분 : △²5. 56분)에 의해 측정된다. 각 실험에서의 생성물의 수율과 △³/△²이성질체의 비율로 하기와 같다.The Δ ³ / Δ ² ratio in the product was determined by HPLC (Lichrosorb RP-18; 0.01 ammonium phosphate buffer solution containing 15% CH ³ OH on mobile (pH 7. 2); retention time, Δ ³ 6. 60 Min: Δ ² 5. 56 min). The yield of the product in each experiment and the ratio of Δ ³ / Δ ² isomers are as follows.

(Ⅶa') (g)에 대한 반응시간 수율 △³/△² (VIIa) Reaction time yield for (g) △ ³ / △ ²

실험번호 용 액 한용매(mι)의 비율 (분) (%) 비율Experiment No. Solution Solvent (mι) Ratio (min) (%) Ratio

1 CH₂C₁₂1 : 100 15 73 1/81 CH ₂ C ₁₂ 1: 100 15 73 1/8

2 CH₂CI₂-에테르(1/10) 1 : 100 15 725 4/12 CH ₂ CI ₂ -ether (1/10) 1: 100 15 725 4/1

3 에틸아세이트-에테르(1/10) 1 : 100 15 27 4/13 ethyl acetate-ether (1/10) 1: 100 15 27 4/1

4 에틸아세테이트-에테르(1/10)1 : 100 60 64 2/14 ethyl acetate-ether (1/10) 1: 100 60 64 2/1

5 에테르 1 : 100 15 31 6/15 ether 1: 100 15 31 6/1

6 에테르 1 : 100 60 62 3/16 ether 1: 100 60 62 3/1

7 에테르 1 : 60 15 55 3.5/17 ether 1: 60 15 55 3.5 / 1

8 에테르 1 : 60 60 82 1/18 ether 1: 60 60 82 1/1

[실시예 4]Example 4

7-[(z)-2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-1피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ib)7-[(z) -2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-1pyrrolidinium) methyl] -3 Cefem-4-carboxylate (Ib)

A. 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[(z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(VIb)A. Benzhydryl 3-chloromethyl-7-[(z) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cepem-4-car Voxylate (VIb)

(z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 (IVb) (1. 095g, 2. 4mmoles) 및 디클로로메탄 (20mι)용액에 포스포로스 펜타클로라이드 (500mg)을 첨가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한후 혼합물을 화합물 (Ⅴ) (1. 083g, 2. 4mmoles), BSA(1mι), 및 디클로로메탄 (20mι)-의 얼음-냉각된 용액 한꺼번에 붓는다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 교반한뒤 10%의 NaHCO₃(200mι) 수용액에 붓고 CHCI₃(100mι)로 추출하였다. 추출물울 수세하고 MgSO₄상에서 건조시키고 감압증발시킨다.(z) 2-Ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVb) (1.95 g, 2. 4 mmoles) and dichloromethane (20 mM) solution in phosphorus pentachloride (500 mg) is added. After stirring for 1 hour at room temperature the mixture is poured into an ice-cooled solution of compound (V) (1.083 g, 2. 4 mmoles), BSA (1 mM), and dichloromethane (20 mmol)-. The reaction mixture was stirred for 0.5 hours and then poured into 10% aqueous NaHCO ₃ (200mι) solution and extracted with CHCI ₃ (100mι). The extract is washed with water, dried over MgSO ₄ and evaporated under reduced pressure.

잔사를 실리카겔칼럼에서 크로마토그라피화 한다. CHC1₃로 용출시켜 1. 75g(86%)의 비결정성 분말(Ⅳb)을 얻는다.The residue is chromatographed on silica gel column. Elution with CHC1 ₃ affords 1.75 g (86%) of amorphous powder (IVb).

NMR : δ CDCI₃ppm 1. 40 (3H, t, CH₂CH₃), 3. 53(2H, ABq, 2-CH₂), 4. 37 (2H, s, -CH₂CI), 4. 60(2H, q, -CH₂CH₃), 4. 90(1H, d, 6-H), 5. 89(1H, d, 7-H), 6. 88 (1H, s, 티아졸-H), 6. 91(1H, s, 벤즈히드릴-CH).NMR: δ CDCI ₃ ppm 1. 40 (3H, t, CH ₂ CH ₃ ), 3. 53 (2H, ABq, 2-CH ₂ ), 4. 37 (2H, s, -CH ₂ CI), 4. 60 (2H, q, -CH ₂ CH ₃ ), 4. 90 (1H, d, 6-H), 5. 89 (1H, d, 7-H), 6. 88 (1H, s, thiazole- H), 6. 91 (1H, s, benzhydryl-CH).

B. 디페닐메틸 7-[(z)-2-에톡시이미노-3-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3--아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅶb)B. Diphenylmethyl 7-[(z) -2-ethoxyimino-3- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3--iodomethyl-3-cepem-4 Carboxylate

구조식(Vb) 화합물 (1. 07g, 1. 25mmoles) NaI(562mg, 2. 75mmoles)및 아세톤 (20mι)의 혼합물을 1 기간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 물에 부은뒤 에텔아세테이트로 추출시킨다. 유기상을 5%의 Na₂S₂O₃수용액, 물, NaC1 포화용액으로 계속하여 세척한뒤 HgSO₄상에서 건조시킨뒤 증발시켜 화합물 (Ⅶb) 1. 04g (89%)을 얻는다.A mixture of Structural (Vb) compound (1.07 g, 1. 25 mmoles) NaI (562 mg, 2. 75 mmoles) and acetone (20 mmol) is stirred for 1 period. The mixture is filtered and the filtrate is poured into water and extracted with etheracetate. The organic phase is continuously washed with 5% Na ₂ S ₂ O ₃ aqueous solution, water, and saturated NaC ₁ solution, dried over HgSO ₄ , and evaporated to give 1.04 g (89%) of compound (VIIb).

NHR : δ CDCI₃ppm 3. 55 (2H, q, 2-CH₂), 4. 27(2H, s, CH₂-I), 5. 02 (1H, d, 6-H), 5. 87(1H, d, 7-H), 6. 68(1H, s, 티아졸링 H), 6. 93 (1H, s, 벤즈히드릴-CH).NHR: δ CDCI ₃ ppm 3. 55 (2H, q, 2-CH ₂ ), 4. 27 (2H, s, CH ₂ -I), 5. 02 (1H, d, 6-H), 5. 87 (1H, d, 7-H), 6. 68 (1H, s, thiazoling H), 6. 93 (1H, s, benzhydryl-CH).

C. 7-[(z)-2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-1피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ib)C. 7-[(z) -2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-1pyrrolidinium) methyl] -3-cefe-4-carboxylate (lb)

구조식(Ⅶb) 화합물(333mg, 0. 035mmoles), N-메틸피롤리딘 (60mg, 0. 7mmoles) 및 CH₂C1₂(5mι)의 혼합물을 실온에서 0. 5시간 동안 교반한다음 진공, 증발시킨다. 잔사를 에테르로 세척한뒤 90% TFA수용액에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 0. 5시간동안 정치시킨뒤 감압농축시킨다. 4 차 생성물을 분리하기 위하여 에테르를 농축물에 첨가하고, 생성물을 여과 채집한후 소량의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 HP-2-칼럼(40mι)에서 크로마토그라피화한다. 30%의 CH₃OH 수용액으로 용출한뒤 동결 건조시켜 △²과 △³이성질체의 혼합물(△^{2 :}△³=5 : 1)0. 062g을 얻는다. 혼합물을 HPLC (Lichrosorb PR-18, 8×300mm, 15% 메탄올)에 의해 정제하면 바라는 바의 △³이성질체가 흐린 노란색 분말 4. 9mg(2.7%)로서 산출된다.A mixture of structural compound (333b, 0.35mmoles), N-methylpyrrolidine (60mg, 0.7mmoles) and CH ₂ C1 ₂ (5mι) was stirred at room temperature for 0.5 hours and then vacuum, evaporated. Let's do it. The residue is washed with ether and dissolved in 90% TFA aqueous solution. The mixture is left at room temperature for 0.5 hours and then concentrated under reduced pressure. Ether is added to the concentrate to separate the quaternary product, the product is collected by filtration and dissolved in a small amount of methanol. The solution is chromatographed in HP-2-column (40 mM). Elution with 30% aqueous CH ₃ OH solution and freeze-drying to give a mixture of Δ ² and Δ ³ isomers (Δ ^2: Δ ³ = 5: 1) 0. Get 062 g. Purification of the mixture by HPLC (Lichrosorb PR-18, 8 × 300 mm, 15% methanol) yielded the desired Δ ³ isomer as a pale yellow powder 4.9 mg (2.7%).

pH 7 nm(ε)235(15000), 258(14000)

pH 7 nm (ε) 235 (15000), 258 (14000)

NMR : δD₂Oppm 1.43(3H, t), 2.33(4H, m), 3.10(3H, s), 3.64(4H, m), 4.36(2H,q), 5.44(1H, d), 5.95(1H, d), 7.08(1H, s).NMR: δD ₂ Oppm 1.43 (3H, t), 2.33 (4H, m), 3.10 (3H, s), 3.64 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.44 (1H, d), 5.95 (1H , d), 7.08 (1 H, s).

[실시예 5]Example 5

7-[(z)-2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ic)7-[(z) -2-propoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3- Cefem-4-carboxylate (Ic)

A. 디페닐메틸 3-클로로메틸 -7-[(z)-2-2-프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅳc)A. Diphenylmethyl 3-chloromethyl-7-[(z) -2-2-propoxyimino) -2- (2-tritylaminozol-4-yl) acetamido] -3-cepem-4 -Carboxylate (IVc)

(Z)-2-(2-프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트산(Ⅳc) (707 mg, 1. 5mmoles) 및 포스포러스펜타 클로라이드 (344mg, 1. 65mmoles) 및 디클로로메탄 (14mι)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한뒤 화합물 (Ⅴ) (677mg, 1. 5mmoles), BSA(1. 1mι, 4. 5mmoles) 및 디클로로메탄 (15mι)에 붓는다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한뒤, 에틸아세테이트(200mι) 및 물 (3×100mι)로 희석한뒤 황산나트륨상에서 건조, 증발시켜 화합물 (Ⅵc) 1. 4g (100%)을 산출한다.(Z) -2- (2-propoxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid (IVc) (707 mg, 1.5 mmoles) and phosphorus penta chloride (344 mg, 1. A mixture of 65 mmoles) and dichloromethane (14 mmol) is stirred for 1 hour at room temperature and then added to Compound (V) (677 mg, 1.5 mmoles), BSA (1.1 mmol, 4.5 mmoles) and dichloromethane (15 mmol). Pour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, diluted with ethyl acetate (200mι) and water (3 × 100mι), dried over sodium sulfate and evaporated to yield 1.4 g (100%) of compound (VIc).

B. 디페닐메틸 3-아이오도메틸-7-[(z)-2-2-프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅶc)B. Diphenylmethyl 3-iodomethyl-7-[(z) -2-2-propoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cepem- 4-carboxylate (Ⅶc)

화합물 (VIc) (500mg, 0. 55mmoles), 소듐아이오다이드 (248mg, 1. 66mmoles) 및 아세톤 (10mι)의 혼합물을 실온에서 50분간 교반시킨다. 증발후 잔사를 에틸 아세테이트(10mι)로 계속하여 세척한뒤 황산나트륨상에서 증발건조하여 표제 화합물(Ⅶc) 을 (494mg(90%)을 얻는다.A mixture of compound (VIc) (500 mg, 0. 55 mmoles), sodium iodide (248 mg, 1. 66 mmoles) and acetone (10 mM) is stirred at room temperature for 50 minutes. After evaporation, the residue was washed continuously with ethyl acetate (10 mM) and evaporated to dryness over sodium sulfate to give the title compound (VIIc) (494 mg (90%)).

C. 7-[(Z)-2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디놀)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ic)C. 7-[(Z) -2-propoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinol) methyl]- 3-cefe-4-carboxylate (Ic)

화합물(Ⅶc) (545mg, 0. 55mmoles), 1-메틸피롤리딘 (70mg, 0. 82mmoles) 및 디클로로메탄 (10mι)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨후 에테르 (100mι)로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수취한다. 90% TFA(4. 5mι)중의 침전용액을 실온에서 30분간 간교반한뒤 진공증발시킨다. 잔사를 에테르로 연화하여 317mg의 생성물을 산출한뒤, HP-20칼럼 (50mι)에서 크로마토그라피한뒤 물 (500mι)과 30%의 CH₄OH (500mι)로 용출시킨다. 30%의 CH₄OH 용출액을 농축한다음 냉각 건조하면 △²와 △³이성질체의 혼합물 (△²/ △³=6/1)109mg이 산출되는 바, 100mg을 HPLG(Lichrosorg RP-18, 15% MeOH)로 정제하면 원하는 표제화합물(Ic) 5mg(3%)이 산출된다.A mixture of VIIc (545 mg, 0. 55 mmoles), 1-methylpyrrolidine (70 mg, 0. 82 mmoles) and dichloromethane (10 mM) is stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with ether (100 mM). The resulting precipitate is taken up by filtration. The precipitated solution in 90% TFA (4.5mι) was stirred for 30 minutes at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue was triturated with ether to yield 317 mg of product, chromatographed on HP-20 column (50 mι) and eluted with water (500 mι) and 30% CH ₄ OH (500 mι). Concentrate 30% of the CH ₄ OH eluate, and then cool and dry to yield 109 mg of a mixture of △ ² and △ ³ isomers (△ ² / △ ³ = 6/1), 100 mg of HPLG (Lichrosorg RP-18, 15% MeOH) afforded 5 mg (3%) of the title compound (Ic) as desired.

[실시예 6]Example 6

7-[(z)-2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-피롤리디)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Id)7-[(z) -2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-pyrrolidi) methyl] -3-cepem-4- Carboxylate (Id)

A. 벤즈히드릴 7-[(z)-2-알릴옥시이미노-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅵd)A. Benzhydryl 7-[(z) -2-allyloxyimino-2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acetamido] -3-chloromethyl-3-cepem-4-car Voxylate (VId)

화합물(V) (1. 35g 3mmcles) 및 메틸렌클로라이드(20㎖)의 현탁액에 BSA(1. 1㎖, 4. 5mmoles)을 첨가한뒤 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여 맑은 용액으로 되게 한다.To a suspension of compound V (1.35 g 3 mmoles) and methylene chloride (20 mL) is added BSA (1.1 mL, 4. 5 mmoles) and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes to give a clear solution.

(Z)-2-알릴옥시이미노-2-2(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(Ⅵd) (1. 40g, 3. 0mmoles), 포스포러스 펜타클로라이드(690mg, 3. 3mmoles) 및 메틸렌클로라이드(20㎖)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한뒤 트리메틸실리에이트 화합물(V)에 부었다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한뒤 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고 소듐 비카르보네이트 수용액과 물로서 세척한뒤 감압하에서 건조, 증발시킨다. 유상의 잔사를 실리카렐칼럼 크로마토그라피(wako-gel, C-200, 30g)에 의해 정제시킨다. 칼럼을 클로로포름으로 용출한뒤 원하는 바의 생성물을 함유하는 부분액을 조합시킨다. 감압하에서 증발시켜 비결정성 분만인 표제화합물(Ⅶd) 2. 32g(89%)를 얻는다. 융점 100-115℃(분해)(Z) -2-allyloxyimino-2-2 (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (VId) (1.40 g, 3.0 mmoles), phosphorus pentachloride (690 mg, 3. 3 mmoles) ) And methylene chloride (20 mL) were stirred at room temperature for 15 minutes and then poured into trimethylsilicate compound (V). The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, diluted with ethyl acetate (200 mL), washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried under reduced pressure and evaporated. The oily residue is purified by silica column chromatography (wako-gel, C-200, 30 g). The column is eluted with chloroform and the aliquots containing the desired product are combined. Evaporation under reduced pressure yields 32 g (89%) of the title compound (VIId), which is amorphous. Melting Point 100-115 ° C (Decomposition)

B. 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-알릴옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸)-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅶd)B. Benzhydryl 7-[(Z) -2-allyloxyimino-2- (2-tritylaminothiazol) -4-yl) acetamido] -3-iodomethyl-3-cepem-4 Carboxylate

화합물 (Ⅵd)(2. 30g, 2. 65mmoles), 소듐 아이오다이드(2g, 13. 3mmoles) 및 아세톤 (15mι)의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한뒤 감압증발시킨다. 에틸아세테이트(200mι)중의 유상의 잔사를 10% 소듐티오설 페이트와 물로서 세척하고, 감압증발시켜 비결정성 분말인 화합물(Ⅶd)을 얻는다. 이 화합물은 더이상의 정제없이 다음 단계에 사용될 수 있다. 수율 2. 52g(99%)A mixture of compound (VId) (2. 30 g, 2. 65 mmoles), sodium iodide (2 g, 13. 3 mmoles) and acetone (15 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour and then evaporated under reduced pressure. The oily residue in ethyl acetate (200 mmol) was washed with 10% sodium thiosulfate and water, and evaporated under reduced pressure to obtain compound (VIId) as an amorphous powder. This compound can be used in the next step without further purification. Yield 2. 52 g (99%)

C. 7-[(Z)-2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Id)C. 7-[(Z) -2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl]- 3-cefe-4-carboxylate (Id)

화합물(Ⅶd)(478mg, 0. 5mmole), N-메틸피롤리딘 (0. 05mι, 0. 5mmole) 및 메틸렌클로라이드(5mι)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반한뒤 에테르(50mι)로 희석하여 4 차생성물 (수율 500mg)을 침전시킨다. 4 차 생성물과 TFA(2mι)의 혼합물을 실온에서 1. 5시간 방치하고 에테르로 희석하여 조-TFA염의 생성물(수율 265mg)을 침전시킨후HP-20(1. 8×18cm)칼럼에서 크로마토그라피화 한다. 칼럼을 물과 30% 메탄올 수용액으로 용출시킨다. 메탄올성 용출액을 감압증발시키고, 잔사를 냉각-건조하여 비결정성 분말(수율 124mg)을 얻는다. 상기 분말은 원하는 생성물(17%)과 대응하는 이성질체(83%)을 함유하고 있다. 혼합물을 HPLC (Lichrososb RP-18 ; 0. 1M의 NH₄H₂PO₄(pH7) ; CH₃OH-85 : 15)로 정제시킨다. 용출액을 묽은 HCI로 pH3이 되도록 조절한 다음 HP-20(1. 8×10cm)의 칼럼에서 크로마토그라피화 한다. 칼럼을 물로서 용출한다음 30%의 메탄올성 수용액으로 용출시킨다. 메탄올성 용출액을 감압증발시키고 잔사를 냉각, 건조하여 비결정성 분말인 표제화합물(Id)(수율 13mg, 5. 1%)을 얻는다. 융점 : 155℃(분해).A mixture of Compound (VIId) (478 mg, 0.5 mmol), N-methylpyrrolidine (0.05 mM, 0.5 mmol) and methylene chloride (5 mM) was stirred at room temperature for 20 minutes and diluted with ether (50 mM). Quaternary product (yield 500 mg) is precipitated. The mixture of quaternary product and TFA (2mι) was left at room temperature for 1.5 hours, diluted with ether to precipitate the crude-TFA salt product (yield 265 mg), and then chromatographed on HP-20 (1.8 x 18 cm) column. To be angry. The column is eluted with water and 30% aqueous methanol solution. The methanolic eluate is evaporated under reduced pressure, and the residue is cooled and dried to give an amorphous powder (yield 124 mg). The powder contains the desired product (17%) and the corresponding isomer (83%). The mixture is purified by HPLC (Lichrososb RP-18; 0.1 M NH ₄ H ₂ PO ₄ (pH 7); CH ₃ OH-85: 15). The eluate is adjusted to pH 3 with dilute HCI and chromatographed on a column of HP-20 (1.8 × 10 cm). The column is eluted with water and then eluted with 30% methanolic aqueous solution. The methanolic eluate was evaporated under reduced pressure, and the residue was cooled and dried to yield the title compound (Id) (yield 13 mg, 5. 1%) as an amorphous powder. Melting point: 155 DEG C (decomposition).

NMR : δ D₂O ppm 2.1-2.5 (4H, m, 피롤리딘-H), 3.10(3H, s, NCH₃), 3.4-3.8(4H, m, .피롤리딘-H), 5.95(1H, d, 4Hz,-H), 7.10(1H, s, 티아졸-H)NMR: δ D ₂ O ppm 2.1-2.5 (4H, m, pyrrolidine-H), 3.10 (3H, s, NCH ₃ ), 3.4-3.8 (4H, m, .pyrrolidine-H), 5.95 ( 1H, d, 4 Hz, -H), 7.10 (1H, s, thiazole-H)

[실시예 7]Example 7

7-[2-2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-2(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-[(1-메틸1--피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ie)7- [2-2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-2 (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] -3-[(1-methyl1- -Pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate (Ie)

A. 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(Va)A. Benzhydryl 3-chloromethyl-7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl Acetamido] -3-cepem-4-carboxylate (Va)

[과정 1][Course 1]

(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(Ⅲa')(1.94g, 3.6mmoles), DDC(74mg, 3.6mmoles), N-히드록시벤즈트리아졸(486mg, 3.6mmoles)및 테트라하이드로푸란(THF)(451mι) 혼합물을 실온에서 45분간 교반하는데, 그동안에 디시클로헥실우레아가 분리된다. 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 제거하고, 여액을 구조식(Ⅴ)화합물 (1.5g, 3.6mmoles)와 혼합시킨다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 정치한뒤 진공에 서 증발시킨다. 유상의 잔사를 CHC1₃(20mι)에 용해시킨뒤, 포화된 NaHCO₄수용액과 포화된 NaC1 수용액으로 세척한뒤 MgSO₄상에서 건조, 증발시킨다. 잔사(3.9g)를 n-헥산 CHC1₃(1 ; 2)에 용해시키고, 같은 용매계를 사용한 실리카겔칼럼 (40g)에 통과시킨다. 표제화합물을 함유하는 부분액을 진공증발시켜 융점이 100℃(분해) 이상인 구조식(Ⅴa)화합물 1. 3g(39%)을 얻는다.(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IIIa ') (1.94 g, 3.6 mmoles ), DDC (74 mg, 3.6 mmoles), N-hydroxybenztriazole (486 mg, 3.6 mmoles), and tetrahydrofuran (THF) (451 mM) mixture is stirred for 45 minutes at room temperature, during which dicyclohexylurea is separated. do. Dicyclohexylurea is removed by filtration and the filtrate is mixed with the compound of formula (V) (1.5 g, 3.6 mmoles). The mixture is left at room temperature overnight and then evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in CHC1 ₃ (20mι), washed with saturated aqueous NaHCO ₄ and saturated aqueous NaC1 solution, dried over MgSO ₄ and evaporated. The residue (3.9 g) is dissolved in n-hexane CHC1 ₃ (1; 2) and passed through a silica gel column (40 g) using the same solvent system. The partial solution containing the title compound was evaporated in vacuo to give 1.3 g (39%) of compound (Va) having a melting point of 100 ° C. or higher.

NMR : δ CDCI₃ppm 1. 45 (9H, s), 1. 63 및 1. 66(6H, 각각 s), 3. 49(2H, 넓은 s), 4. 34(2H, s), 4. 96(1H, d, J=4.5Hz), 5. 60(1H, d-d, J=4. 5 및 7. 5), 6. 66(1H, s), 6. 86 (1H, s), 7. 0-7. 5 (25H, m), 8. 23 (1H, d, J=7.5Hz)NMR: δ CDCI ₃ ppm 1. 45 (9H, s), 1. 63 and 1. 66 (6H, s respectively), 3. 49 (2H, wide s), 4. 34 (2H, s), 4. 96 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5. 60 (1H, dd, J = 4.5 and 7. 5), 6. 66 (1H, s), 6. 86 (1H, s), 7 0-7. 5 (25H, m), 8. 23 (1H, d, J = 7.5Hz)

[과정 2][Course 2]

구조식(V)와합물(1.86g, 4. 49mmoles) 및 CH₂CN (46. 5mι)용액을 실온에서 50분간 BSA (3.33mι, 13.5mmoles)로 처리하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액에서 산 염화물 용액 [(Ⅲa')(2.56g, 4. 49mmoles), PC1₅(1. 12g, 5. 38mmoles), 및 메틸렌클로라이드 (26mι)로부터 제조됨]을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한뒤, 찬물(100mι)에 붓고 에틸아세테이트(3×50mι)로 추출시킨다. 조합된 추출액을 NaC1용액으로 세척한뒤 건조, 증발시킨다. 생성된 시럽 (5g)을, 톨루엔과 에틸아세테이트가 10 : 1의 비율인 혼합물로 용출하여 실리카겔 (100g)칼럼에서 크로마토그라피화 한다. 바라는 바의 화합물을 함유하는 부분액을 조합하고 증발시켜 구조식 (Ⅴa)의 화합물 2. 84g(65%)을 얻는다.Compound (V) and the mixture (1.86 g, 4. 49 mmoles) and CH ₂ CN (46. 5 mmol) solution were treated with BSA (3.33 mmol, 13.5 mmoles) at room temperature for 50 minutes to obtain a clear solution. To this solution is added an acid chloride solution [(IIIa ') (2.56 g, 4. 49 mmoles), PC1 ₅ (1. 12 g, 5. 38 mmoles), and methylene chloride (26 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, poured into cold water (100 mι) and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mι). The combined extracts are washed with NaCl solution, dried and evaporated. The resulting syrup (5 g) is eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate in a ratio of 10: 1 and chromatographed on silica gel (100 g) column. Combine and evaporate the aliquots containing the desired compound to afford 2.84 g (65%) of compound of formula (Va).

B. 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-1-옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ⅵa)B. Benzhydryl 7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-1-oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] 3-Iodomethyl-3-cepem-4-carboxylate (VIa)

구조식(Ⅴa)화합물 (500mg, 0. 53mmoles), NaI(240mg, 1. 6mmoles)및 아세톤(30mι)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 진공, 증발시킨다. 잔사에 CH₂C1₂(20mι)와 물(10mι)을 첨가한다. 유기상을 10%의 S/V 소듐트리셀페이트 (5㎖)와 NaC1 수용액 (5mι)으로 세척한뒤 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 비결정성 분말인 융점 106℃(분해)의 구조식(Ⅵa) 화합물 540mg을 얻는다.A mixture of the formula (Va) compound (500 mg, 0. 53 mmoles), NaI (240 mg, 1.6 mmoles) and acetone (30 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours and then vacuumed and evaporated. To the residue add CH ₂ C1 ₂ (20mι) and water (10mι). The organic phase was washed with 10% S / V sodium trisulfate (5 ml) and aqueous NaC1 solution (5 mM), dried over MgSO ₄ and evaporated to give 540 mg of compound (VIa) as a amorphous powder, melting point 106 ° C. (decomposition). Get

NMR : δ CDCI₃ppm 1. 44 (9H, s), 1. 65(6H, s, 3. 54 (1H), 4. 28(2H, s), 4. 98(1H, d, J=4.5Hz), 5. 85(1H, d-d, J=4. 5 및 7. 5Hz), 6. 70(1H, s), 6. 90 (1H, s), 7. 1-7. 5 (25H, m)NMR: δ CDCI ₃ ppm 1.44 (9H, s), 1. 65 (6H, s, 3. 54 (1H), 4. 28 (2H, s), 4. 98 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5. 85 (1H, dd, J = 4.5 and 7.5 Hz), 6.70 (1H, s), 6. 90 (1H, s), 7. 1-7.5 (25H, m)

C. 7-[2-2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-[(1-메틸-1--피롤리디늄)메틸)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ie)C. 7- [2-2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] -3-[(1-methyl- 1-pyrrolidinium) methyl) methyl] -3-cepem-4-carboxylate (Ie)

아이오도메틸 유도체(Ⅵa)(538mg, 0. 51mmoles), N-메틸피롤리딘(0.079㎖, 0. 076mmoles) 및 CH₂C1₂(10. 8mι)의 혼합물을 30분간 실온에서 방치시킨뒤 에테르(80mι)로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과에의해 수취하고 에테르로 세척하여 4 차 생성물 420mg을 얻고, 그 생성물을 실온에서 1 시간동안 90% 트리플루오로 아세트산 TFA) (4. 2mι)로 탈블록시킨다. 반응 혼합물을 증발, 건조시킨다. 잔사를 에테르에 첨가하여 구조식(Ia)의 조-TFA염 (245g, 4차)을 얻는다. 그 염은 △³과 △²이성질체의 1 : 4혼합물이다. 생성물을 HPLC [Lichrosorb RP-18, 4×300mm, 10% CH₃OH를 함유하는 0. 01M의 암모늄 포스페이트 완충용액(pH 7. 0)으로 용출)에 의해 정제시킨다. 바라는바의 생성물을 함유하는 부분액을 수취하고 작은 부피로 증발시킨다.A mixture of iodomethyl derivative (VIa) (538 mg, 0. 51 mmoles), N-methylpyrrolidine (0.079 ml, 0.076 mmoles) and CH ₂ C1 ₂ (10.8 mmol) was allowed to stand at room temperature for 30 minutes and then ether Dilute to (80mι). The resulting precipitate is taken up by filtration and washed with ether to give 420 mg of quaternary product, which is deblocked with 90% trifluoro acetic acid TFA) (4. 2 mι) for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is evaporated and dried. The residue is added to ether to give crude-TFA salt of formula (Ia) (245 g, quaternary). The salt is one of the △ ³ and △ ² isomer: 4 mixture. The product is purified by HPLC [eluted with 0.1 M ammonium phosphate buffer (pH 7. 0) containing Lichrosorb RP-18, 4 × 300 mm, 10% CH ₃ OH). The aliquot containing the desired product is received and evaporated to small volume.

농축물을 1M의 HCI 첨가에 의해 약2pH로 조절한 다음 무기염을 제거하기 위하여 HP-20칼럼 (2×15cm)에 통과시킨다. 칼럼을 H₂O(1000mι)로 세척한 뒤 30% CH₃OH로 용출시킨다. 용출액을 증발시키고 냉각건조하여 무색 분말인 표제 생성물(Ie) 21mg(10%)을 얻는다. 융점 160℃(분해).The concentrate is adjusted to about 2 pH by the addition of 1 M HCI and then passed through an HP-20 column (2 x 15 cm) to remove inorganic salts. The column is washed with H ₂ O (1000 mM) and eluted with 30% CH ₃ OH. The eluate is evaporated and freeze dried to yield 21 mg (10%) of the title product (Ie) as a colorless powder. Melting point 160 ° C. (decomposition).

NMR : δ^D2⁰ppm 1.65(6H, s), 2. 3(4H,s), 2.3(4H, m), 3. 09(3H, s), 3. 6 (4H, m), 4. 0 (2H, m), 5. 44 (1H, d, J=4.8Hz), 5. 94(1H, d), 7. 15(1H, s)NMR: δ ^D 2 ⁰ ppm 1.65 (6H, s), 2. 3 (4H, s), 2.3 (4H, m), 3. 09 (3H, s), 3. 6 (4H, m), 4. 0 (2H, m), 5. 44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5. 94 (1H, d), 7. 15 (1H, s)

[실시예 8]Example 8

(Z)-2-(2-t-부톡시 카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 대신,Instead of (Z) -2- (2-t-butoxy carbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 ,(Z) -2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐 에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 ,(Z) -2- (1-t-butoxycarbonyl ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐부트-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 ,(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylbut-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(3-t-부톡시카르보닐펜트-3-옥시이미노)-1-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 ,(Z) -2- (3-t-butoxycarbonylpent-3-oxyimino) -1- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐시클로프로프-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 ,(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid,

(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐시클로부트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 및(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid and

(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐시클로펜트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산을 각각 등몰량씩 사용하여 실시예 7의 방법을 반복하면,(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid was used in the same manner as in Example 7 If you repeat the method,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (carboxymethoxyimino) acet amido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cefe-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카르복시메톡시이미노) 아세트 아미노]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (1-carboxymethoxyimino) acetamino] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(2-카르복시부트-2-옥시이미노) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (2-carboxybut-2-oxyimino) acet amido] -3-[(1-methyl-1-pi Lolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(3-카르복시펜트-3-옥시이미노) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (3-carboxypent-3-oxyimino) acet amido] -3-[(1-methyl-1-pi Lolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카르복시시클로프로필-1-옥시이미노) 아세트 아미도]-3-[(-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (1-carboxycyclopropyl-1-oxyimino) acet amido] -3-[(-methyl-1-pi Lolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-1-카르복시시클로부트-1-옥시이미노) 아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트,7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -1-carboxycyclobut-1-oxyimino) acet amido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium ) Methyl] -3-cepem-4-carboxylate,

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카르복실시클로펜트-1-옥시이미노) 아세트 아미도]-3-[(메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트가 각각 제조된다.7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (1-carboxycyclopent-1-oxyimino) acet amido] -3-[(methyl-1-pi Lolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate is prepared respectively.

Claims (6)

하기 구조식(XVI)의 화합물 또는 그의 N-실릴 유도체를 하기 구조식(XVII)의 산의 아실화 유도체와 반응시켜 하기 구조식(XV)의 화합물을 생성한 뒤 계속하여 모든 보호기를 제거하는 것으로 구성된 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그의 비독성 약학적 허용염, 생리학적으로 가수 분해 가능한 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.Wherein the compound of formula (XVI) or an N-silyl derivative thereof is reacted with an acylated derivative of acid of formula (XVII) to produce a compound of formula (XV), followed by removal of all protecting groups A process for producing the compound of (I) or a nontoxic pharmaceutically acceptable salt, physiologically hydrolysable ester or solvate thereof.

상기식에서, R¹은 수소 또는 종래의 아미노 보호기이며 ; R²는 알일, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬이거나 또는

기이며 ; R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나 R³과 R⁴는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5탄소원자를 함유하는 시클로알킬리덴링을 형성하며 ; B¹은 수소 또는 종래의 카르복실 보호기이며 ; B²는 종래의 아미노보호기임.Wherein R ¹ is hydrogen or a conventional amino protecting group; R ² is alyl, 2-butenyl, 3-butenyl or straight or branched chain alkyl containing 1-4 carbon atoms or

It is a group; R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl or R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms; B ¹ is hydrogen or a conventional carboxyl protecting group; B ² is a conventional aminoprotecting group. 하기 구조식(XIV)의 화합물 N-메틸피롤리딘과 반응시켜 하기 구조식(XV)의 화합물을 생성한뒤 계속하여, 종래의 방법으로 모든 보호기를 제거하는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)의 화합물과 그의 약학적 허용염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.A compound of formula (I) consisting of reacting with compound N-methylpyrrolidine of formula (XIV) to produce a compound of formula (XV), followed by removal of all protecting groups by conventional methods; Pharmaceutically acceptable salts thereof, physiologically hydrolysable esters or solvates.

상기식에서, R³는 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 또는

기이며 ; R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R³과 R⁴는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬리덴링을 형성하며 ; B¹는 종래의 카르복실-보호기이며 ; B²는 종래의 아미노보호기임.Wherein R ³ is an allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms or

It is a group; R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms; B ¹ is a conventional carboxyl-protecting group; B ² is a conventional aminoprotecting group. 제2항에 있어서, 벤즈히드릴 7-아미노-3클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드의 혼합물을 (Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산, 또는 (Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트산 또는 (Z)-2-(2-프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산 또는 (Z)-2-알일옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트산의 산염화물과 방응시켜 2-서메톡시이미노 또는 2-에톡시이미노 또는 2-프로폭시이미노 또는 2-알릴옥시아미노기를 함유하는 대응되는 농축된 유도체를 산출한뒤, 상기 농축된 유도체를 아이오 다이드염과 반응시켜 대응되는 3-아이오드 메틸 유도체를 산출한뒤, 3-아이오도 메틸 유도체를 유기 용매 또는 용기용매의 혼합물에서 N-메틸-피롤리딘과 반응시켜 피롤리디늄 유도체를 산출한뒤, 최종적으로 상기 피롤리디늄 유도체를 탈블록하여 7-[(Z)-2-메톡시 이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 또는 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 또는 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 또는 7-[(Z)-2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법.A mixture of benzhydryl 7-amino-3chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate and bis (trimethylsilyl) acetamide is prepared by (Z) -2-methoxyimino-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid or (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid or (Z) -2- ( 2-propoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid or (Z) -2-alyloxyimino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid Reacted with an acid chloride of to yield a corresponding concentrated derivative containing 2-termethoxyimino or 2-ethoxyimino or 2-propoxyimino or 2-allyloxyamino group, and then the concentrated derivative was subjected to iodide salt. To yield the corresponding 3-iod methyl derivative, and then the 3-iodo methyl derivative is reacted with N-methyl-pyrrolidine in a mixture of organic solvent or container solvent to pyrrolidinium. After the derivative was calculated, the pyrrolidinium derivative was finally deblocked to obtain 7-[(Z) -2-methoxy imino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3. -[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate, or 7-[(Z) -2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazole-4 -Yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate, or 7-[(Z) -2-ethoxyimino-2 -(2-aminothiazol-4-yl) acetimido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate, or 7-[(Z ) -2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-car A method for producing a compound of formula (I), wherein the compound is prepared.

상기식에서,In the above formula, R¹은 수소,R ¹ is hydrogen, R²는 메틸 또는 에틸, 이소프로필 또는 알릴.R ² is methyl or ethyl, isopropyl or allyl. (만약 필요하다면 상기 탈블록된 유도체를 비독성 약학적 수용성염 또는 용매화합물로 전환시킬 수 있다.)(If necessary, the deblocked derivative can be converted to a nontoxic pharmaceutical water soluble salt or solvate.) 하기 구조식(XVI)의 화합물 또는 그의 N-실릴유도체를 하기 구조식 (XVIIa) 산의 아실화유도체와 반응시켜 하기 구조식(XVa)의 화합물을 생성한뒤 계속하여 모든 보호기를 제거하는 것으로 구성된 하기 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 비독성 약학적 허용염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.The following structural formula consists of reacting a compound of formula (XVI) or an N-silyl derivative thereof with an acylation derivative of the following formula (XVIIa) acid to generate a compound of formula (XVa) and subsequently removing all protecting groups A process for preparing a compound of I) or a nontoxic pharmaceutically acceptable salt, physiologically hydrolysable ester or solvate thereof.

상기식에서, R¹은 수소 또는 종래의 아미노보호기이며 ; R²는 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 또는

기이며 ; R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R³과 R⁴는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5 탄소원자를 함유하는 시클로알킬리덴링을 형성하며 ; B¹은 수소 또는 종래의 카르복실 보호기이며 ; B²는 종래의 아미노보호기이며 ; B³는 종래의 카르복실보호기임.Wherein R ¹ is hydrogen or a conventional aminoprotecting group; R ² is an allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms or

It is a group; R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms; B ¹ is hydrogen or a conventional carboxyl protecting group; B ² is a conventional amino protecting group; B ³ is a conventional carboxyl protecting group. 하기 구조식(XIVa)의 화합물을 N-메틸피롤리딘과 반응시켜 하기 구조식 (XVa)의 화합물을 생성한뒤 계속하여, 종래의 방법으로 모든 보호기를 제거하는 것으로 구성된 하기구조식 (I)의 화합물과 그의 약학적 허용염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.A compound of formula (I) consisting of reacting a compound of formula (XIVa) with N-methylpyrrolidine to produce a compound of formula (XVa), followed by removal of all protecting groups by conventional methods; Pharmaceutically acceptable salts thereof, physiologically hydrolysable esters or solvates.

상기식에서, R²는 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1-4 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나 또는

기이며 ; R³과 R⁴는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R³과 R⁴는 그들이 부착되어진 탄소원자와 함께 3-5의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬리덴링을 형성하며 ; B¹과 B³는 종래의 카르복실 -보호기이며 ; B²는 종래의 아미노보호기임 ;Wherein R ² is an allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms or

It is a group; R ³ and R ⁴ are each hydrogen, methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms; B ¹ and B ³ are conventional carboxyl-protecting groups; B ² is a conventional amino protecting group; 제5항에 있어서, 벤즈히드릴 7-아미노-3클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노졸-4-일) 아세트산, DCC, N-히드록시벤즈트리아졸의 혼합물을 유기용매에서 반응시켜 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트 아미노]-3-세펨-4-카르복실레이트(If)를 생성하거나, 벤즈 히드릴 7-아미노-3클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 비스(트리메틸 실릴) 아세트 아미드의 혼합물을 (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노졸-4-일) 아세트산의 산염화물과 반응시켜 상기 (If)를 생성한뒤, (If)를 아이오 다이드염과 반응시켜 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노졸-4-일) 아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(Ig)를 산출하고, (Ig)를 유기용매에서 N-메틸 피롤리딘과 반응시켜 (Ih)를 생성한 뒤, 최종적으로 (Ih)를 탈블록하여, 융점이 160℃ (분해)인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트 아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ie) 또는 그의 비독성약적 수용성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 용매화합물을 제조하는 방법.The compound according to claim 5, wherein benzhydryl 7-amino-3chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate, (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) A mixture of 2- (2-tritylaminozol-4-yl) acetic acid, DCC, and N-hydroxybenztriazole was reacted in an organic solvent to give benzhydryl 3-chloromethyl-7-[(Z) -2 -(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamino] -3-cepem-4-carboxylate (If) Or a mixture of benzhydryl 7-amino-3chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate and bis (trimethyl silyl) acetamide (Z) -2- (2-t-butoxycarbonyl React with an acid chloride of prop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminozol-4-yl) acetic acid to produce the above (If), and then react the (If) with an iodide salt to Hydrill 7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminozol-4-yl) acet Mido] -3-iodomethyl-3-cepem-4-carboxylate (Ig) was calculated and (Ig) was reacted with N-methyl pyrrolidine in an organic solvent to produce (Ih), followed by final Deblocking (Ih) with 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2- (2-carboxyprop-2-oxy) having a melting point of 160 ° C. Mino) -acetamido] -3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cepem-4-carboxylate (Ie) or a nontoxic pharmaceutical water soluble salt thereof, physiologically hydrolyzed Process for preparing possible esters or solvates.