KR870001021B1 - 아릴페닐 에테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

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아놀드 자일러 에른스트 알테르
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Abstract

내용 없음.

Description

아릴페닐 에테르 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 구조식(I)의 치환된 아릴페릴 에테르 유도체 및 그 산부가염 및 금속 착화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 구조식(I)의 화합물의 제조방법 및 적어도 하나의 구조식(I)의 화합물을 활성 성분으로 지니는 농화학 조성물 및 제약학적 제제, 그 제조방법 및 그 조성물 및 제제의 용도, 그리고 식물병원성 미생물에 의한 발병을 박멸하거나 억제하기 위해 식물을 처리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 아릴페닐 에테르 유도체, 그 산부가염과 금속착화물은 다음 구조식을 지닌다 :
Figure kpo00001
상기식에서,
Y는 -CH=혹은 -N=이며 ;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 혹은 니트로이며 ;
Ar은 페닐 혹은 나프틸로서, 각각은 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 니트로 및/혹은 CF3로 단일 혹은 다중 치환되거나 혹은 치환되지 않으며 ;
U 및 V는 각각 할로겐 혹은 C1-C6알콕시로 치환되거나 혹은 치환되지 아니한 C1-C12알킬이거나 혹은 함께하기 알킬렌 다리중 하나를 형성하며 ;
Figure kpo00002
R1및 R2는 각각 수소, C1-C12알킬 혹은 할로겐에 의해 단일 혹은 다중치환된 C1-C12알킬 ; 페닐 혹은 할로겐 및/또는 C1-C3알킬에 의해 단일 치환되거나 혹은 다중 치환된 페닐이거나, 혹은 -CH2-Z-R7이며 ;
R7은 수소, C1-C8알킬 혹은 C1-C2알콕시에 의해 치환된 C1-C8알킬 ; C3-C4알케닐, 프로포프2-이닐, 3-할로프로프-2-이닐, 페닐 혹은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 니트로 및/혹은 CF3로 단일 혹은 다중 치환된 페닐 : 벤질 혹은 할로겐, C1-C3알킬 및/혹은 C1-C3알콕시로 단일 혹은 다중치환된 벤질이며 ;
R3,R4및 R5는 각각 수소 혹은 C1-C4알킬로서, R3,R4및 R5에서 탄소수의 총수는 6을 넘지 아니하며 ; R6는 수소 혹은 C1-C3알킬이다. 치환되거나 혹은 치환되지 아니한 페닐 혹은 나프틸에 있어서, 치환체 Ar은 다음 구조식을 지닌다 :
Figure kpo00003
상기식에서 Rc,Rd 및 Re는 각각 수소, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 니트로 혹은 CF3이다. 지시된 탄소원자의 수에 따라서, 그 자체 혹은 다른 치환체의 성분으로서 ″알킬″이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 혹은 도데실 및 이것의 이성체(예, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소펜틸 ）등을 의미한다. 알케닐의 보기로서는 프로펜-1-일, 알릴, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 혹은 부텐-3-일을 들 수 있다. 본 명세서에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 혹은 요오드를 의미하는데, 염소 혹은 브롬이 바람직하다.
본 발명에는 구조식(I)의 유리 화합물, 무기 또는 유기산과의 산부가염 및 금속염과의 착화물도 포함된다. 본 발명의 염은 특히 생리적으로 내성을 지니는 무기 혹은 유기산과의 부가염이다.
식물의 살균제로 생리적으로 사용될 수 있는 무기 및 유기산의 보기로서는 히드로할릭산( 예, 염산, 브롬산 혹은 요오드산), 황산, 인산, 아인산, 질산, 초산, 삼염화초산 및 옥살산과 같은 비치환 혹은 할로겐화된 지방산, 혹은 벤젠설폰산 및 메탄설폰산과 같은 설폰산 등을 들 수 있다.
의약품으로 유용한 생리학적 내성산, 즉 제약학적 허용산의 보기로서 제약학적으로 허용되는 무기산(예, 염산, 브롬산 혹은 요오드산과 같은 히드로할릭산, 질산, 황산, 혹은 인산), 제약학적으로 허용되는 카르복실산 및 설폰산(예, 초산, 푸마르산, 말레산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 임의의 히드록실화된 디카르복실화산 및 지방족 모노카르복실산)및 지방족 또는 방향족 설폰산(예: 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 P-톨루엔설폰산 및 P-브로모벤젠설폰과 같은 비치환 혹은 치환 벤젠설폰산 또는 저급알칸설폰산)뿐만 아니라 설팜산(예: N-시클로헥실설팜산)을 들 수 있다.
구조식(I)의 금속 착화물은 구리, 망간, 철, 아연 및 기타 금속의 무기 또는 유기 금속염(예: 할로겐화물, 질산염, 황산염, 인산염, 타르트레이트) 및 염기성 유기분자로 구성된다. 금속양이온은 다른 원자가 상태로 존재할 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 실온에서 안정하고, 생리학적으로 유용한 특성, 예를들면 살균성, 즉 식물 살균성 및 약물 특성, 특히 항진균성, 진경성 및 안시올리릭 특성을 지닌 오일, 수지 또는 고체이다. 따라서, 구조식(I)의 화합물은 한편으로는 식물 병원성의 미생물을 박멸하기 위해 농업 또는 그 관련 분야에 사용되며, 또 한편으로는 온혈 동물에서 기생충균을 박멸하고 또한, 간질, 근심, 긴장 및 흥분 상태 또한 정신의 흥분 상태를 치료하기 위해 제약학적 분야의 항진균성, 진경성 및 안시올리틱제로서 사용된다.
식물 보호에 유용한 살균제의 중요한 그룹은 각 기가 하기와 같은 구조식(I)의 화합물, 그 산부가염 및 그 금속 착화물을 포함한다 :
Y는 -CH= 혹은 -N=이고 ;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 혹은 니트로이고 ;
Ar은
Figure kpo00004
Rc, Rd 및 Re는 각각 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 니트로 혹은 CF3이고 ;
U 및 V는 각각 C1-C12알킬이거나,
Figure kpo00005
의 알킬렌 다리를 형성하고 ;
R1및 R2가 각각 수소, C1-C3알킬 혹은 할로겐으로 단일 혹은 다중치환된 C1-C12알킬이거나, 혹은 페닐 혹은 할로겐 및/또는 C1-C3알킬으로 단일 혹은 다중치환된 페닐이거나 -CH2-Z-R7이고 ;
Z는 산소 혹은 황이며 ;
R7는 수소, C1-C8알킬 혹은 C1-C2알콕시로 치환된 C1-C8알킬이거나, 혹은 C3-C4알케닐, 프로프-2-이닐, 3-할로프로프-2-이닐, 페닐 혹은 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 니트로 및/혹은 CF3로 단일 혹은 다중치환된 페닐이거나, 혹은 벤질 혹은 할로겐, C1-C3알킬 및/혹은 C1-C3알콕시로 단일 혹은 다중치환된 벤질이며 ;
R3, R4및 R5는 각각 수소 혹은 C1-C4알킬로서, R3, R4및 R5에서 총탄소수가 6을 넘지 아니하며, R6는 수소 혹은 C1-C3알킬이다.
상기 소 그룹은 (Ia)그룹으로 지칭된다.
농업적으로 유용한 살균제의 바람직한 그룹은 Y가 -CH= 혹은 -N=이고 ; Ra 및 Rb가 각각 수소, 할로겐 혹은 C1-C3알킬이고 ; Ar이
Figure kpo00006
Rc, Rd 및 Re가 각각 수소, CF3혹은 C1-C3알킬이고 ; U 및 V가 상기 구조식(I)에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물(이것의 염 및 금속 착화물 포함)을 포함한다. 이러한 그룹은（Ib)그룹으로 지칭된다.
소그룹(Ib)내의 바람직한 살균제는 U 및 V가 각각 C1-C3, 알킬이거나,
Figure kpo00007
의 알킬렌기를 형성하며 ;R1,R2,R3,R4및 R5가 수소 혹은 C1-C4알킬로서 R3,R4및 R5의 총탄소수가 6을 넘지 않는 구조식(I)의 화합물을 포함한다. 이 그룹은 (Ic)그룹으로 지칭된다.
농업적으로 유용한 살균제의 바람직한 그룹은, Y가 -CH= 혹은 -N=이고 ; Ar이 구조식(I)에서 정의된 대로이며 ; Ra,Rb,Rc,Rd 및 Re가 각각 염소, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시 혹은 니트로이고 : U 및 V가 각각 C1-C3알킬이거나 혹은 함께 구조식(I)에 정의된 바의 알킬렌기중의 하나를 형성하며 ; R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 각각 수소 혹은 C1-C3알킬이거나, 혹은 R1이 -CH2-O-R7(R7은 C1-C3알킬, C1-C3알콕시로 치환된 C2-C4알킬이거나, 혹은 C3-C4알케닐 혹은 페닐임)인 구조식(I)의 화합물을 포함한다. 상기 그룹은 (Id)그룹으로 지칭된다. (Id)그룹내에서 특히 양호한 살균제는 U 및 V가 함께 치환되지 아니하거나 혹은 단순히 치환된 에틸렌 혹은 프로필렌 다리를 형성할때이다. 이 그룹은 (Ie)그룹으로 지칭된다.
따라서, 다음 각각의 화합물이 농업적으로 유용한 화합물로 예시될 수 있다 :
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-4-메틸-1, 3 -디옥산.
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-4-에틸-1, 3 -디옥산.
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-4-메틸-1, 3 -디옥솔란.
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-4-에틸-1, 3 -디옥솔란.
살균활성면에서 구조식(I)의 중요한 화합물은, Y가 -CH= 혹은 -N=이고, Ra 및 Pb가 각각 수소, 할로겐 혹은 C1-C3알킬이고, Ar이
Figure kpo00008
Rd,Rd 및 Re가 수소, 할로겐, CF3,C1-C3알킬, C1-C3알콕시이며, U 및 V가 구조식 (I)에 정의한 바와 같은 (I f)그룹에 속하는 화합물이다.
소그룹(If)에서, 살균 활성면에서 특히 바람직한 구조식(I)화합물은 U 및 V가 각각 C1-C6알킬, 할로겐 혹은 C1-C2알콕시로 치환되거나 치환되지 아니한 C2-C4알킬이거나, 혹은 함께 결합하여
Figure kpo00009
의 알킬렌기를 형성하며 ; R1,R2,R3,R4및 R5가 각각 수소 혹은 C1-C4알킬로서, R3,R4및 R5의 총탄소수가 6을 초과하지 않는 기를 지닌 화합물이다. 이러한 그룹은 (Ig)그룹으로 지칭된다.
소그룹(Ig)에서, 살균활성면에서 바람직한 구조식(I)의 화합물은, U 및 V가 함께
Figure kpo00010
의 알킬렌게를 형성하며, R7은 C1-C4알킬, C1-C2알콕시로 치환된 C2-C4알킬, 혹은 C3-C4알케닐 혹은 프로프-2-이닐인 화합물이다. 이러한 그룹은 (Ih)그룹으로 지칭된다.
살균활성을 지니는 더욱 바람직한 그룹의 구조식(I)의 화합물은, Y가 -CH=이고, Ar이 구조식(I)에서 정의한 대로이며, Ra와 Rb가 각각 수소, 메틸, 염소, 혹은 브롬이며, Rc,Rd 및 Re가 각각 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, CF3또는 니트로이며, U 및 V가 각각 C1-C2알콕시 혹은 염소로 치환되거나 치환되지 아니한 C1-C3알킬, 혹은 함께 구조식(I)에 정의된 알킬렌기의 하나를 형성하며 R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 각각 수소 혹은 C1-C3알킬이거나, R1은 -CH2OR7인데 단 R7은 C1-C3알킬, C1-C2알콕시로 치환된 C2-C3알킬 혹은 C3-C4알케닐인 화합물이다. 이 그룹은 (Ii)그룹으로 지칭된다.
하기 화합물이 살균활성을 지니는 특히 양호한 화합물로서 예시될 수 있다 :
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-4-메틸-5-메틸-1, 3-디옥솔란,
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1, 2, 4-트리아졸릴)메틸]-1, 3-디옥산,
2-[P-(페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1, 3-디옥솔란,
2-[P-(2,4-디메틸페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(3-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(3-트리플루오로메틸)페시]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-클로로-3-메틸페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1, 3-디옥솔란,
2-[P-(2, 5-디클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1, 3-디옥솔란,
2-[P-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메틸-5-메틸-1, 3 -디옥솔란.
또한 상기 각각의 약학적으로 허용되는 산부가염도 포함된다.
항경련 활성을 지니는 상기 구조식(I)의 화합물은 Y가 -CH= 혹은 -N=이고, Ra 및 Rb 각각의 수소, 할로겐 혹은 C1-C3알킬이고, Ar이 페닐 혹은 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, CF3혹은 할로겐으로 치환된 페닐이고, U 및 V가 구조식(I)에서 정의된 바와같은 (I j)그룹의 화합물이다.
소그룹（Ij)에서, 특히 유용한 항경련 특성을 지닌 구조식(I)의 화합물은 Y가 -CH= 혹은 -N=이고 Ra와 Rb가 각각 수소, 메틸, 염소 혹은 브롬이고, Ar이 페닐 혹은 할로겐, 메틸 혹은 CF3로 치환된 페닐이며 U 및 V가 각각 C1-C3알킬, C1-C2알콕시로 치환되거나 치환되지 아니한 C2-C3알킬이거나 혹은
Figure kpo00011
의 알킬렌기를 형성하며, R1,R2,R3,R4및 R5가 각각 수소 혹은 C1-C4알킬인바, R3,R4및 R5의 총탄수소가 4를 초과하지 않는 기들을 갖는 화합물이다. 이 그룹은 그룹（Ik)로 지칭된다.
또한, 뚜렷한 항경련 특성을 지니는 더욱 바람직한 그룹의 화합물은, Y가 -CH=혹은 -N=이고, Ra 및 Rb가 수소이고, Ar이 페닐 혹은 할로겐 혹은 메틸로 치환된 페닐이며, U 및 V 가
Figure kpo00012
이고 R2는 C1-C4알킬(예 : 메틸 또는 에틸), 혹은 C1-C3히드록시알킬(예 : 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸) 혹은 C1-C2알콕시 -C1-C2알킬(예 : 메톡시메틸 또는 에톡시메틸)인 화합물이다. 이 그룹은 그룹(I1)로 지칭된다.
하기의 각각의 화합물은 항경련 활성을 지니는 특히 바람직한 화합물로 예시될 수 있다 :
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-1,3-디옥산,
2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-클로로-2-메틸페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-4-히드록시메틸-1, 3-디옥솔란,
2-[P-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란,
2-[P-(4-플루오로페녹시)페닐-2-]-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-1,3-디옥산,
또한 상기 각각의 약학적으로 허용되는 산부가염, 그 제조방법, 약학적 조성물도 포괄된다.
구조식(I)의 화합물은 다음 방법에 의해 제조될수 있다 :
A）하기 구조식(Ⅱ)의 화합물과 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 축합시키거나
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(상기식에서 Me는 수소 혹은 금속 양이온이며, X는 이탈기임）;
B）하기구조식(Ⅳ)의 화합물에서 카르보닐기를 구조식(Ⅴ)의 전환시키거나
Figure kpo00015
C）하기구조식(Ⅵ)과（Ⅶ)의 화합물을 서로 축합시켜서 U 및 V가 합께 -CH2-CH(CU2ZR'7)-이고, R'7는 수소와 다른 라디칼인기를 갖는 구조식(I)의 화합물 제조하거나
Figure kpo00016
（상기식에서 X1과 X2라디칼중의 어느 하나는 히드록실 혹은 -Z-Me의 염형태의 메르캅토이고, 다른 하나는 이탈기 X이거나 혹은 X1및 X2가 모두 히드록실기임）;
D）구조식(Ⅷ)과（Ⅸ)의 화합물을 서로 축합시키거나
Figure kpo00017
（상기식에서, X3및 X4중 어느 하나는 0-Me기(Me는 수소 혹은 바람직하게는 양이온이고, 다른 하나는 아릴옥시에 의해 치환될 수 있는 라디칼임) ;
E）하기 구조식(X)의 화합물을 분자내의 탈카르복실화에 수반시키고, 필요에 따라 결과의 화합물을 또 다른 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 유리 화합물을 산부가염으로, 산부가염을 유리화합물 혹은 또다른 산부가염으로 전환시키거나, 혹은 유리화합물 혹은 산부가염을 금속 착화물로 전환시킨다 :
Figure kpo00018
금속 양이온 Me의 보기로서는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 알칼리금속 양이온, 혹은 마그네슘 스트론튬 또는 바륨양이온과 같은 알칼리토금속 양이온을 들 수 있다. 이탈기의 보기로서 히드로할릭산(예 : 플루오르산, 염산, 브롬산 또는 요오드화산) 또는 저급 알칸설폰산, 비치환 또는 치환벤젠설폰산 또는 할로설폰산(예 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 플루오로설폰산)으로 에스테르화 될 수 있는 반응성 에스테르화 히드록실기를 들 수 있다.
Y가 -CH=또는 -N=이고 , M이 금속원자(특히 알칼리 금속원자)인 구조식(Ⅱ)의 아졸과 Ar,Ra,Rb,U 및 V가 상기 구조식(I)에서 정의된 바와 같고 X가 할로겐(특히, 염소, 브롬, 또는 요오드）또는 벤젠설포닐옥시, P-토실옥시, 트리플루오로아세틸옥시 또는 바람직하게는 저급알킬설포닐옥시(예 : 메실옥시)인 상기식(Ⅲ)의 화합물은 비교적 극성이지만 불활성 유기용매(예를들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 벤조리트릴등)에서 실시된다. 이러한 용매는 또한 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 석유에테르, 클로로벤젠, 니트로벤젠과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소와 같은 기타 불활성용매와 조합해서 사용할 수 있다.
만일 X가 염소 혹은 브롬이면, 알카리요오드(NaI 혹은 KI 등)를 반응촉진을 위해 첨가할 수 있다. 온도는 0℃-220℃, 특히 (80℃-170℃)가 유리하다. 반응혼합물을 환류하에서 가열하는 것이 유리하다.
구조식(Ⅱ)에서 Me가 수소인 경우, 염기 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 적합한 염기의 보기로서 알칼리 금속 및 트금속의 산화물, 수산화물, 하이드리이드, 탄산염 및 중탄산염과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 피페리딘, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤티딜피리딘과 같은 3차 아민 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
상기 방법에 있어서, 중간물질 및 최종 생성물을 반응 매질로부터 유리하고, 필요에따라 추출, 결정화, 크로마토그래피, 증류 등과 같은 종래방법에 의해 정제할 수 있다. 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물에서 카르보닐기를 상기 구조식(Ⅴ)의 기로 전환하는 반응은 U 및 V가 동일하게 치환 또는 비치환된 C1-C12알킬기인 상기식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 오르트카르복실산 C1-C12트리알킬 에스테르(C1-C12알킬기는 할로겐 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환됨)과의 반응에 의해 또는 산의 존재하에서 U-OH (Va)의 구조식을 갖는 적어도 2몰의 모노히드릭 알콜과의 반응에 의해 실시되거나 U 및 V가 함께 상기에서 정의된 바의 알킬렌 다리중의 하나인 상기식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 하기식(Vb)의 디올과의 반응에 의해 실시된다 : HO-U…V-OH(Vb)
상기식에 있어서, Ar,Y,Ra,Rb,U 및 V는 모두 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
상기 케탈화 반응은 공지의 케탈화반응, 예를들면 2-브로모메틸-2,4-디페닐 -1,3-디옥솔란[합성,1974(Ⅰ),23]의 제조와 동일한 방법에 의해 실시된다.
상기 케탈화의 바람직한 구체예에서, 두 반응물은 수시간동안 환류하에 통상의 유기용매에서 공비형성체와 함께 가열된다. 적합한 공기 형성체의 보기로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름 혹은 카본테트라클로라이드를 들 수 있다. 반응을 촉진하기 위하여 강산(예, P-톨루엔설폰산)을 첨가하는 것이 바람직하다. 사용되는 유기용매의 보기로서 이 경우에 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 포화탄화수소(예 : n-헥산) 혹은 포화할로겐화된 탄화수소(1,1,1-트리클로로에탄)을 들 수 있다. 케탈화는 상기 구조식(Va) 또는（Vb)의 알칸올 또는 디올과 다른 알콜 또는 페놀로 케탈화되는 케톤(Ⅳ)을 반응시킨후 과량의 알칸올(Va) 또는 디올(Vb)로 상기 구조식(I)의 화합물로 트란스케탈화함으로써 실시될 수 있다. 출발물질은 A), D) 및 E)의 방법중의 하나에 의해 제조된다.
방법 C)에서 U 및 V가 -CH2-CH(CH2ZR7)인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 X1이 -ZH기이고 X2는 X인 구조식(Ⅶ)의 화합물과 구조식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 불활성 유기용매에서 실시되는 것이 바람직하다. 이 반응에 적합한 용매의 보기로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디메틸설폭시드, 4-메틸-3-펜타논 등을 들 수 있다. 다른 불활성 용매와의 혼합물, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소와의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 경우에 따라 반응속도를 증가시키기 위하여 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 적합한 염기의 보기로서 알카리 금속 하이드라이드 혹은 알카리금속 탄산염을 들 수 있다. 또한, 몇몇 경우에 구조식(Ⅵ)의 화합물을 먼저 적합한 금속염으로 전환하는 것이 유리하다. 상기 반응은 구조식(Ⅵ)와 나트륨 화합물(예, 소디움 하이드라이드, 수산화나트륨)과 반응시킴으로써 실시된다. 구조식(Ⅵ)의 염은 구조식(Ⅶ)과 계속 반응된다. 반응속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도, 바람직하게 80℃-130℃ 혹은 용매의 비점에서 실시할 수 있다.
X1이 X기이고 X2가-ZH기인 구조식(Ⅵ)와（Ⅶ)의 화합물은 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
X1및 X2가 히드록실인 구조식(Ⅵ)화합물과 (Ⅶ)화합물을 축합반응시켜서 Z가 산소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산출하는 반응에 있어서, 반응물을 적합한 용매에서 환류하에 가열하면서 공비로서 반응 혼합물로부터 물을 증류시킨다. 적합한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 HO-R7의 알콜이다. 상기 반응은 강산(예, P-톨루엔설폰산)의 존재하에서 편리하게 실시된다.
방법 D)에 있어서, 출발은 화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 반응으로부터 시작되는데 상기 구조식에서 X3는 -OMe기이고 X4는 이탈기이거나, 혹은 역으로 X3는 이탈기이고 X4는 -OMe기이며, Ra,Rb,U,V,Y 및 Ar은 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와같으며 Me는 할로겐이다. 방법 A)에서 서술된 조건하에서 반응을 실시하는 것이 유리하다. 방법 E)에 있어서, 상기 방법 B)에 기술된 방법에 따라 하기 구조식(Ⅸ)의 케탈화에 의해 산출되는 상기 구조식(Ⅹ)화합물의 탈카르복실화합물은 무수 혹은 고비점에 용매(예 : 디페닐에테르 혹은 에틸렌글리콜,디메틸에테르와 같은 고비점의 에테르)에서 약 120°내지 220℃의 온도로 가열되는데, 하기 구조식(XI)의 화합물은 하기 구조식(XII)의 화합물을 카르본산의 이가 유도체,할로포름산의 저급알킬 에스테르 또는 디-저급알릴 혹은 디페닐카바메이트와 반응시킨후 하기 구조식(XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00019
본 발명에 따른 화합물은 공지의 방법으로 구조식(Ⅰ)의 또다른 화합물로 전화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라서 산출된 화합물은 또다른 구조식(Ⅰ)의 화합물로 트란스 케탈화될 수 있다. 예를들면 U 및 V 가 동일하게 치환되거나 혹은 치환되지 아니한 C1-C12알킬 라디칼인 구조식(Ⅰ)의 화합물에서, U는 1몰의 치환 혹은 비치환된 구조식 V-OH(Vc)의 C1-C12알카놀과의 반응에 의해 V로 치환될 수 있고, 혹은 U는 화합물 (Vb)의 디올과의 반응에 의해 이기의 라디칼로 치환될 수 있다.
트란스알킬화는 통상의 방법, 예를들면 무기산, 설폰산, 또는 강한 카르복실산 (예 : 염산 또는 브롬산, 황산, P-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산)과 같은 산 축합제의 존재하에서, 바람직하게는 증류 혹은 등비 증류에 의해 휘발성 반응 생성물을 제거하는 방법에 의해 실시된다. 또한, 필요에 따라 본 발명의 방법에 의해 산출된 화합물의 카르보싸이클릭 아릴부속에 부가적인 치환체가 도입될 수 있다. 예를들면, 할로겐은 루이스산(예 : 철, 아연보론 또는 안티몬의 할라이드)의 존재하에서 할로겐과의 반응에 의해 혹은 N-클로로숙신이미드와의 처리에 의해 도입될 수 있다.
또한, 니트로기는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 착화물 하이드라이드에 의해 아민으로 환원될 수 있는데, 그후 아민은 할로겐 또는 알콕시에 의해 종래의 방법에 따라 치환된 디아조늄기 및 아질산으로 디아조화된다. 또한, 할로겐은 알킬리튬 또는 알킬 마그네슘 할라이드와 같은 알킬 금속 화합물과의 반응에 의해 알킬기에 의해 치환될 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물이 염기로서 산출되면, 그 화합물들은 무기 혹은 유기산으로 구조식(Ⅰ)의 대응하는 염으로, 혹은 동물양의 금속염을 사용하여 구조식(Ⅰ)의 금속 착화물로 전환될 수 있다. 반대로, 구조식(Ⅰ)의 염은 알카리 탄산염 혹은 중탄산염 혹은 알카리 수산화물과의 반응에 의하여 구조식(Ⅰ)의 유리염기로 전환될 수 있다.
상기 구조식(Ⅲ)의 케탈은, 하기구조식(XIV)의 메틸아릴케톤으로부터 예를들면 할로겐화탄화수소(예: 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소)와 같은 불활성 용매중에서 바라는 바의 디올과의 반응과 동시적인 또는 순차적인 할로겐화에 의해 제조된다 :
Figure kpo00020
P-톨루엔설폰산을 가하여 상기 반응을 촉진시키는 것이 유리하다.
구조식(Ⅳ)의 케톤은 (XIV)를 (XV)로 할로겐화하고, 방법 A)와 동일한 방법에 따라 구조식(Ⅱ)의 아졸과(XV)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00021
상기 구조식(XV)에서 Hal은 염소 혹은 브롬이다.
케탈 Ⅲ,Ⅵ,Ⅸ 및 Ⅹ는 방법 B)과 유사방법에 따라 구조식(Ⅳ)의 케톤과 알콜 혹은 디올을 반응시킴으로써 제조된다.
상기한 여러 방법은 본 발명의 목적을 구성한다.
케톤과 치환된 α,β-혹은α,γ-디올과의 반응의 케탈화반응은, 먼저 케탈의 디아스테레오 이성체의 혼합물의 형성을 유발한다. 이와 유사하게 구조식(Ⅰ)의 최종 생성물의 디아스테로 이성체 혼합물은 일반적으로 캐톤으로부터 산출된다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 디아스테레오 이성체형으로 산출될 수 있다 :
Figure kpo00022
A형의 배열은 본 명세서에서 지정된 것으로, ″트란스″-이성체로 분류된다.
Figure kpo00023
상기 삼차원 구조의 심볼 다음과 같다 :
Figure kpo00024
B형의 배열은 ″시스″이성체로 분류된다. 두 디아스테레오 이성체의 분리는 분별결정 혹은 크로마토그라피(예 : 얇은 막 크로마토그래피, 칼럼크로마토그래피, 액체고압크로마로그래피)에 의해 이루어질 수 있다. 두 이성체는 다른 생물학적 특성을 지닌다. 실제로 디아스테레오 이성체의 혼합물이 통상 사용된다.
본 발명은 구조식(Ⅰ)의 모든 이성체, 그 염 및 그 착화물에 관한 것이다.
공정 A), B), C) 및 E)에 서술된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 또한 본 발명의 목적을 구성한다.
상기 A)-E) 방법에 쓰인 중간체 및 출발물질은 공지된 것이며 또 다른 것은 공지된 방법으로 제조될수 있다.
아릴이 치환된 페닐 혹은 나프틸인 1-(β-아릴)에티이미다졸릴케탈은 하기 문헌에 살균제 및 진균제로 서술되어 있다 : 미합중국 특허명세서 3,575,999,3,936, 470 : 4,101,664 : 4,101,666: 4,156,008.
본 발명의 화합물은 병원성 진균과 박테리아에 매우 유리한 살균 스펙트럼을 지녔고, 의약으로 사용될 수 있는 항경련 및 혹은 살균성을 지닌다는 것을 알게 되었다. 예를들면, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 매우 양호한 치료성, 예방성 및 계통적 병원치료성을 지녔으며, 원예작물의 보호에 이용될 수 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 여러가지 유용한 식물(과실, 꽃, 잎, 줄기, 뿌리, 괴경)에서 발생하는 미생물 저해 혹은 파괴를 가능하게 하고, 동시에 늦게 성장하는 식물을 이같은 미생물의 공격으로부터 보호한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 특히 다음 그룹의 병원성 진균류에 효과가 있다 : 낭자균류(예 : 벤투리아포도스포애라, 에리시페, 모니리니아, 운시누라 ) : 불완전 간균류(예, 헤미레이아, 리조크토니아, 푸시니아）: 불완전 진균류(예, 보트리티스, 헬민토스포리움, 푸사리움, 셉토리아, 세르코스포라 및 알터라리아). 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 계통 작용을 지닌다. 또한 토양에서 발생하는 병원성 미생물 및 진균감염에 대한 씩앗(과실, 괴경, 낟알）및 작물 절단면을 보호하기 위한 씨앗드레싱으로서 사용된다. 또한, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 작물에 의해 우수한 내성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 식물 병원성 미생물, 특히 진균류를 박멸하고, 상기 미생물에 의한 공격 및 발병으로부터 작물을 보호하기 위해 작물을 처리하기 위한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 용도 및 살균성 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 화합물과 하나 또는 그 이상의 물질을 혼합하는 것으로 구성되는 농화학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 또한 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 또는 상기 화합물을 함유한 신규 조성물을 사용하는 것으로 구성되는 작물을 처리하는 방법에 관한 것이다.
본 화합물의 범위내에서 보호되는 작물은 다음과 같다 : 곡류(밀, 보리, 라이, 오트, 쌀, 고림 및 관련식물), 근채류(사탕 무우 및 포더비트), 핵과, 포메 및 연과류(사과, 배, 복숭아, 알몬드, 체리, 딸기, 라스베리), 협과류(땅콩, 렌즈콩, 소아빈, 완두), 유채류(평지, 격자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 카스터유, 코코아, 빈, 땅콩), 오이류(오이, 메로우, 멜론), 섬유작물(목화, 플락스, 헴프, 쥬트), 산과(오렌지, 레몬, 포도, 만다린), 야채(시금치, 홍당무, 아스파라거스, 캐비지, 캐롯, 양파, 토마토, 감자, 파프티카), 로라새(아보카드, 시나몬, 캠포르）혹은 메이즈, 담배, 너트, 커피, 사탕수수, 차, 바인, 호프, 바나나 및 천연고무나무 및 정원수(조성물).
구조식(Ⅰ)의 본 발명 화합물은 일반적으로 조성물 형태로 사용될 수 있으며 토양과 작물 또는 식물에 동시 혹은 연속으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비료 혹은 미세영양물 혹은 식물 성장에 영향을 주는 기타 물질과 함께 제제화될 수 있다. 즉, 상기 기타 물질은 선택적 살충제, 살균제, 제초제, 선충박멸제, 박테리시드, 플루시시드, 혹은 그 제조물의 혼합물, 필요하면 다른 표면활성제 혹은 실제 사용될 수있는 사용-촉진보조제이다. 모든 제제에 적합한 담체 및 보조제는 고체 혹은 액체 형태로서 존재하여 천연 혹은 재생된 무기재, 용매, 분산제, 보습제, 비후제, 점착제, 결합제 등의 제제 기술면에서 통상 사용되는 비독성물질을 포괄한다.
구조식(Ⅰ)화합물 및 농화학적 조성물을 감염식품에 처리하는 바람직한 방법은 엽면살포이다. 살포 횟수와 살포 비율은 병원균의 오염정도에 따른다. 그러나, 본 발명의 화합물은 액체 조성물을 식물 주위에 흡습시킴으로써 혹은 고체에 고체형태의 본 발명의 화합물(예 : 토양사용용 입제)을 살포함으로써 토양 및 뿌리를 통해 해당식물에 침투한다(계통 작용). 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유한 액체제제로 혹은 고체제제로 씨앗을 흡습시키거나 제피함으로써 씨앗에 적용될 수 있다. 식물의 줄기 또는 싹에 선택적으로 처리하는 경우도 있다.
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 수정되지 않은 형태로 혹은 제제 기술면에서 통상 사용되는 보조제와 함께 사용되며, 따라서 공지의 방법으로 유제농축물, 피복성 연고, 직접분무용액, 희석용액, 묽은 유제, 습윤성 분말, 용해성 분말, 더스트, 입제 및 캡슐화(중합체 물질로의 캡슐화)형태로 제제화된다. 또한, 조성물의 성질과 같이 분무, 애토마이징, 더스팅, 스케터링 또는 포울링과 같은 적용 방법이 의향 목적 및 환경에 따라 선택된다. 적용비율은 헥타아르당 50g 내지 5kg 의 활성성분, 바람직하게는 100g 내지 2kg, 가장 바람직하게는 200g 내지 600g 의 활성성분이다.
농화학적 제제, 즉 구조식(Ⅰ)의 화합물(활성성분) 및 고체 또는 액체 보조제를 함유한 조성물은 활성 성분을 증량제, 예를들면 용매, 고체 담체, 필요에 따라 표면 활성 화합물과 균일하게 혼합 및 /또는 연마하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
알맞는 용매는 다음과 같다 : 방향족 탄화수소, 특히 8-12 탄소원자(예, 크실렌 혼합물 혹은 치환된 나프탈렌, 디부틸 프탈레이트 또는 디옥틸프탈레이트와 같은 프탈레이트), 지방족 탄화수소(예 : 시클로헥산 또는 피라핀), 알콜, 글리콜 및 그 에테르 및 에스테르(예 : 에탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르), 케톤(예 : 시클로헥산온), 강한 극성용매(예 : N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드), 에폭시드화식물원(예 : 에폭시드화코코넛 오일 또는 두유) 또는 물.
더스트 및 분산성 분말에 사용되는 고체 담체는 방해석, 활석, 점토, 몬트모릴로나이트 혹은 애터펄자에트와 같은 천연 광물이다. 물리적 특성을 개선하기 위하여, 고분산된 규산 혹은 고분산된 흡착제 중합체를 첨가할 수도 있다. 적합한 입제화된 흡착담체는 푸미스, 조각벽돌, 세폴라이트 혹은 벤토나이트와 같은 기공성 형태이며 적합한 비흡착성 담체는 방해석 혹은 모래와 같은 물질이다. 또한 수많은 무기 혹은 유기의 예비 입제화된 물질, 즉 돌로마이트 혹은 분말화된 식물 잔유물이 사용되기도 한다.
제제화된 구조식(Ⅰ)의 화합물의 성질에 따라서, 적합한 표면활성 화합물로서 우수한 유제화, 분산화 및 습윤 특성을 지니는 비이온성, 양이온성 및 / 혹은 음이온 표면활성제가 사용된다. ″표면활성″이란 표면활성제의 혼합물로 구성된다.
적합한 음이온 표면활성제는 수용성 비누와 수용성 합성표면 활성화합물이다. 적합한 비누는 고지방산(C10-C22)의 알카리 금속염, 알카리 토금속염, 치환되거나 혹은 치환된 암모늄염(예, 올레익 혹은 스테아르산의 나트륨 혹은 칼륨염), 혹은 코코넛유 혹은 탤로우유 에서 산출할 수 있는 천연지방산 혼합물의 알카리 금속염, 알카리 토금속염 또는 비치환 혹은 치환 암모늄염이다. 또한 지방산 메틸 타우린염도 포함된다. 지방산 설포네이트, 지방산 설페이트, 설폰화된 벤즈이미다졸 유도체 혹은 알킬아릴설포네이트와 같은 합성표면활성제가 특히 자주 사용된다.
지방산 설포네이트 혹은 셀페이트는 항상 알카리 금속염, 알카리 토금속염, 혹은 치환 또는 비치환 암모늄염의 형태이며, 아실라디칼의 알킬성분을 함유한 C8-C22알킬 라디칼을 함유한다. 즉 리그노설폰산, 도데실 설페이트 혹은 천연지방산으로부터 산출된 지방산 알콜 설페이트 혼합물의 나트륨 혹은 칼슘형태이다. 이러한 화합물은 지방산 알콜의 설폰산 및 황산 에스테르 / 에틸렌 옥사이드의 부가 생성물로 구성된다. 설폰화된 벤즈이미다졸 유도체는 2개의 설폰산기와 8-22탄소원자를 지니는 하나의 자방산 라디칼을 함유한다. 알킬아릴설포네이트의 보기로서는 도데실벤젠설폰산, 디부틸나프탈렌설폰산, 혹은 나프탈렌설폰산 / 포름알데히드축합 생성물의 나트륨, 칼슘 혹은 트리에탄올 아민염이다. 4내지 14몰의 에틸렌옥사이드와 P-노닐페놀과의 부가생성물의 인산에스테르염과 같은 대응하는 인산염이 적합하다.
비이온성 표면활성제는 지방족 혹은 시클로지방족 알콜의 폴리글리콜 에테르유도체, 혹은 포화 혹은 불포화 지방산 및 알킬페놀로서, 상기 유도체는 3-30글리콜에테르기와(지방족) 탄화수소에서 8-20탄소원자와 알킬페놀의 알킬성분에서 6-18탄소원자를 함유한다.
더욱 적합한 비이온성 표면활성제는 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 디아민 프로필렌 글리콜과 알킬쇄에 1-10탄소원자를 지니는 알킬폴리프로필렌글리콜과 폴리에틸렌 옥사이드와의 수용성 부가생성물인데, 상기 부가생성물은 20-250에틸렌 글리콜 에테르기 및 10-100프로필렌 글리콜 에테르기를 함유한다. 상기 화합물은 프로필렌 글리콜 단위마다 1-5에틸렌 글리콜 단위를 함유한다.
비이온성 표면제의 보기로서 노닐페놀폴리에톡시에탄올, 캐스터유폴리글리콜에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥사이드부가 생성물 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시에톡시에탄올을 들 수 있다. 폴리에틸렌소르비탄과 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올래이트의 지방산 에스테르가 특히 적합한 비이온성 표면제이다.
바람직한 양이온 표면제는 N-치환체로서 적어도 하나의 C8-C22알킬라디칼을, 또다른 치환체로서 저급의 비치환 혹은 할로겐화된 알킬, 벤질 혹은 저급 히드록시알킬라디칼을 포함하는 사차 암모늄염이다. 바람직한 염은 할라이드, 메틸설페이트 혹은 에틸설페이트, 즉 스테아릴트리메틸암모늄 염화물 혹은 벤질 디(2-클로로에틸)에틸암모늄브로미드 형태로서 존재한다.
제제분야에서 통상 사용되는 표면활성제는 ″Ma Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual″(MC Publishing Corp. Ringwood, New Iersey, 1979 and Sisely and Wood）, “Encyclopedia of Surface Active Agents″(Chemical Publishing Co., Inc. New York, 1980)이다.
농화학 조성물은 0.1-99％(바람직하게는 0.1-95％)의 구조식(Ⅰ)의 화합물, 99.1-1％(바람직하게는 99.8-5％)의 고체 또는 액체보조제 및 보조제중 0-25％(바람직하게는 0.1-25％)의 계면활성제를 함유한다.
상용 생성물은 농축물 형태로서 제제되는 반면 최종 사용자는 희석하여 사용된다.
상기 조성물은 또한 안정제, 항거품제, 점성조절제, 결합제, 점착제, 비료 혹은 특정 효과를 얻기 위한 기타 활성 성분을 함유한다.
상기 농화학 조성물도 또한 본 발명의 목적을 구성한다.
온혈동물에서 파라시트 진균을 박멸하기 위해 약학적으로 허용되는 산부가염 및 구조식(Ⅰ)의 화합물의 유용성을 나타내는 살균성은, 실험관내 통상의 미생물 테스트 방법에 의해, 예를들면 트리코피톤멘타그리피트, 마이크로스포럼카니스, 스포로트리컴쉔키, 아스퍼질러스 푸미가투스 및 칸디다 알비칸과 같은 온혈동물의 파라시트류의 진균 균주에 대한 독성작용을 측정하는 방법에 의해, 혹은 기니아 돼지의 생체내 테스트에서 경구 또는 국소적용후, T.rubrum과 같은 트리코피톤으로의 피부상의 실험적 감염상에서 치료효과를 측정함으로써 증명된다.
본 화합물 및 제약학적으로 알맞는 산부가염의 항경련성은 생체내 실험에서, 즉 생쥐에게 10-100mg/kg을 경구적으로 투여하는 펜타테트라졸스파즘 테스트에 의해, 또한 10-100mg/kg을 경구적으로 투여하는 전기충격 테스트에 의해 증명될 수 있다. 앵자오리틱 특성은, 생쥐 및 다른 작은 로덴트 동물에게 10-100mg/kg을 경구적으로 투여하는 Gellert 테스트 및 Quatre-Plague 테스트에 의해 증명될 수 있다. 또한 본 발명의 신규 화합물은 뚜렷한 안티매닉(antimanic) 특성을 지닌다.
따라서, 본 발명은 온혈동물의 파라시트의 진균의 국소, 부위적 및 계통적 박멸에 사용되고, 간질, 근심상태 및 정신의 불안 및 긴장 상태의 계통적 치료에 사용되는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 약학적 허용산부가염의 용도, 특히 장내, 비경구적, 국소 또는 국부 적용용의 약학적 제제 생성물 또는 약학적 제제의 활성성분으로서의 용도에 관한 것이며 또한 본 발명의 상기 약학적 제제에 관한 것이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염을 함유하는 본 발명의 약학적 제제는 온혈동물의 경구 또는 직장과 같은 장내, 비경구적 투여뿐만아니라 국소 투여에도 사용되는바, 본 발명의 제제는 약물학적 활성 성분만을, 혹은 약학적 허용 담체 및 약물학적 활성 성분을 함유한다. 활성 성분의 투여량은 온혈동물 종류, 환자의 나이 및 개인적 증상 및 사용 방식에 따라 다르다.
75kg의 온혈동물의 경구투여시 일일복용량은 50-500mg으로서 편리에 따라 수회 나누어 투여된다.
본 발명의 약학적 제제는 10-80％(특히 20-60％)의 활성 성분을 함유한다. 장내 혹은 비경구 투여용의 약학적 제제는 정제, 캡슐, 당의정 혹은 좌제 및 앰폴의 단위 복용 형태로 제조된다. 이것은 통상의 혼합, 입제화, 당피복, 용해, 동결건조 등의 방법으로 제조된다. 경구투여용 약학적 제제는 활성 성분과 고체담체를 혼합하고 결과의 혼합물을 임의적으로 입자화하고, 필요에따라 적합한 보조제를 첨가한후 정제, 혹은 당의정으로 입자화하거나 혹은 화합물을 가공처리함으로써 제조된다.
정제 및/혹은 당의정에 적합한 담체는 당류(에, 락토스, 사카로스, 만니톨 혹은 소르비톨), 셀룰로스 제제 및/혹은 인산칼슘(예, 트리칼슘 포스페이트 혹은 칼슘 하이드로겐 포스페이트)와 같은 충진제 또는 전분 페이스트(예, 메이즈, 옥수수, 쌀 혹은 감자 전분 페이스트), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스 및/혹은 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및/혹은 필요에 따라 상기 전분과 같은 분산제, 카르복시메틸전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 혹은 그 염등이다. 보조제는 주로 윤활제와 마찰제로서 그 보기에는 규산, 활석 마그네슘 스테아레이트 혹은 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아르산 또는 그염, 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당-제피 정제코어는 위액에 내성이 있는 피막을 쓰는데, 용액 그 자체는 아라빅 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/혹은 이산화티타늄을 함유하며 유기용매 혹은 그 혼합물의 쉘락 용액은 위액에 내성이 있도록 아세틸셀룰로스 프탈레이트 혹은 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 셀룰로스 제제를 함유한다. 염료 혹은 색소가 다른 용량의 활성성분을 표시하기 위해 당의제 또는 정제에 첨가될 수 있다.
경구투여용 약학적 제제는 건조 충진 캡슐, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로부터 제조된 연질 캡슐이다. 건조 충진 캡슐에는 활성 성분 및 예를들면 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 혹은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 안정제가 혼합 형태로 함유되어 있다. 연질 캡슐에서, 활성성분은 지방유, 파라핀유 혹은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체(안정제 첨가됨)에 용해되거나 혹은 현탁된다.
직장 투여형태는 활성성분과 좌약용 기재를 혼합함으로써 제조한다. 즉, 천연 혹은 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 혹은 고급알콜이 좌약용 기재이며, 활성 성분 및 기재물질로서 구성된 젤라틴좌제 캡슐도 쓸 수 있다. 적합한 기재물질은 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜 혹은 파라핀탄화수소류이다.
비경구 투여용으로서는 활성 성분이 수용성 상태를 존재하거나 지방유(예, 참기름, 에틸올레이트 혹은 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르)의 친유성 용매를 함유한 오일상의 주사용액과 같은 현탁액 상태로 활성성분이 존재하거나 점도를 증가시키기 위한 물질(예 : 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비탄 및/또는 덱스트란）및 안정제를 함유한 수용성 주사 현탁액 상태로 활성성분이 존재하는 것이 바람직하다.
국부용 약학적 제제는 0.5％ 내지 20％의 활성 성분을 함유한 크림, 페이스트, 거품, 팅크튜어 및 용액이다.
크림은 50％ 이상의 물을 함유하는 오일-물유제이다. 지방산 알콜은 유성기재로 사용되는데, 그 보기로서 라우릴, 세틸 혹은 스테아릴 알콜, 지방산(예, 팔미트산 혹은 스테아릴산), 고체 왁스에 대한 액체(예, 이소프로필 미리스테이트 울왁스 혹은 비스왁스）및/혹은 탄화수소(예, 석유 젤리 혹은 파라핀유)를 들 수 있다. 적합한 유제는 친수성 특성을 지니는 표면 활성제 물질인데, 그 보기로서 폴리알콜 혹은 에틸렌옥사이드의 지방산 에스테르(예, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 혹은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(트윈), 폴리옥시에틸렌지방 알콜에테르 혹은 에스테르)와 같은 비-이온성 유제, 혹은 지방 알콜 설페이트의 알카리 금속 염(예, 소디움 로릴설페이트, 소디움 세틸설 페이트 혹은 소디움 스테아릴 설페이트)와 같은 이온성 유제를 들 수 있는데, 이러한 유제는 세틸알콜 혹은 스테아릴 알콜과 같은 지방산 알콜의 존재하에 통상 사용된다. 수용성상에 첨가되는 첨가제는 증류를 통하여 물이 감소되는 시약, 예를들면 글리세롤, 소르비롤, 프로필렌글리콜 및/혹은 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜 뿐아니라 방부제, 향료 등을 포함한다.
연고는 70％까지, 특히 20-50％의 물 혹은 수용액을 지니는 물-오일 유제이다. 유성층은 주로 흡습성을 좋게하는 히드록시화합물, 예를들면 세틸알콜 혹은 울왁스알콜, 혹은 울왁스와 같은 지방산 알콜 또는 그에스테르를 함유하는 탄화수소(예 : 석유젤리 파라핀 오일 및/또는 경파라핀)을 포함한다. 유제는 소르비탄 지방산 에스테르 (Spans)(예 : 소르비탄 올레이트 또는 소르비탄 이소스테아레이트)와 같은 친지성 물질이다. 수층첨가제는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비롤 및/혹은 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜의 연석제, 방부제, 향료 등을 포함한다.
그리이스성 연고는 무수물이며 기재로서 탄화수소를 포괄하는데, 그 보기로서 파라핀, 석유 젤리 및/혹은 액체 파라핀, 천연 혹은 합성지방(예, 코코넛 지방산 트리글리세리드, 수화된 땅콩유 및 혹은 키스터유와 같은 경화유）및 글리세롤의 지방산 부분에스테르(예, 글리세롤 모노-및 디스테아레이트) 및 지방산 알콜을 들 수 있으며, 물의 흡수성을 증가시키기 위해 유제 및 첨가제가 함유될 수 있다.
페이스트는 존재하는 습기 및 분비물을 결합하기 위한 알루미늄 실리케이트 활석 및 산화 티타늄 또는 산화 아연과 같은 금속산화물과 같이 분비물을 흡착하는 분말화 성분을 함유한 크림 및 연고이다.
거품(포움)은 압력 분배기로부터 투여되며, 클로로플루오로-저급알칸(예 : 디클로로디플루오로메탄 및 디클루오로-테트라플루오로에탄)과 같은 할로겐화 탄화수소를 지닌 에어로졸 형태의 오일-물 유제액상이다. 유상 상태의 경우, 파라핀 오일, 지방산 알콜(예 : 세틸알콜), 지방산 에스테르(예 : 이소프로필 미리스테이트) 및/또는 기타 왁스 등이 사용된다. 유제에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (Tweens)와 같은 친수성을 지닌 유제의 혼합물 및 소르비탄 지방산 에스테르(Spans)와 같은 친지성을 지닌 유제의 혼합물이 사용된다. 또한, 방부제와 같은 종래의 첨가제가 사용된다. 팅크튜어 및 용액은 일반적으로 수용성 에탄올 기재를 함유하는데, 그 기재에 글리세롤, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과같은 폴리알콜, 물의 손실을 감소시키고 지방-유지를 위한 물질로서 저급 폴리에틸렌 글리콜을 지닌 지방산 에스테르, 즉 피부로부터 취해진 지방성 물질에 대한 대용물로서 에탄올과 혼합된 수용성 혼합물에 용해된 친지성 물질 및 필요에 따른 기타 보조제 등이 첨가된다.
국소 적용용의 약학 조성물은 공지된 방법, 예를들면 기재에 활성 성분을 용해하거나 현탁시킴으로써 제조된다. 용액 형태로 활성 성분을 가공처리할때는 유탁화하기전에 두상중에 어느 하나에 활성 성분을 용해하고, 현탁액 형태로 활성 성분을 가공처리할때는 유탁화하기전에 기재의 일부분에 활성 성분을 혼합한후 나머지의 제제에 첨가한다.
하기 실기예는 본 발명을 예시하는 것으로, 하기 실기예에 의해 본 발명이 제한되지 않는다. 모든 부와 퍼센트는 중량에 대한 값이며, 압력은 밀리바(mbar)이다.
제조 실시예
[실시예 1]
Figure kpo00025
2-[P-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸]-4-메틸-1,3-디옥산
a）2-[P-(페녹시페닐]-2-브로모메틸-4-메틸-1,3-디옥산중간체의 제조
Figure kpo00026
10부의 2-[P-(페녹시)페닐]-2-옥시-1-브로모에탄과 4부의 1,3-부탄디올을 촉매로서 0.2부의 P-톨루엔설폰산의 존재하의 40㎖의 무수 톨루엔에서 3시간 환류, 가열하면서 물 분리기로 반응중의 물을 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20㎖의 물로 2번 세정하고 소디움 설페이트 상에서 건조후 여과한다. 용매는 증류로 제거하고 이소프로판올에서 재결정화하면 96。-106℃의 융점의 무색결정이 산출되었다.
b）최종 생성물의 제조
3.3부의 1,2,4-트리아졸의 나트륨염과 요오드화칼륨의 촉매적양을 10.2부의 2-[P-(페녹시)페닐]-2-브로모메틸-4-메틸-1,3-디옥산(상기 (a)에서 제조됨)과 함께 30시간동안 120℃로 40㎖ 디메틸 설폭시드에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 300㎖ 물로 희석후 30㎖ 에틸아세테이트로 3번 추출한다. 추출물을 20㎖ 물로 2번 세척후, 소디움 설페이트상에서 건조시키고 여과한후 용매를 증류시킨다.
유상의 잔사를 에틸아세테이트로 실리카겔상의 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하였다. 용출물을 증류에 의해 제거하고, 잔사를 석유에테르에서 재결정화하면 99.5 -101℃의 융점을 지닌 갈색결정이 산출된다.
[실시예 2]
Figure kpo00027
2-[P-(3-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸일메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란의 제조
2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란의 제조
a）중간물질의 합성
α）2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-메틸-4-에틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure kpo00028
4-(P-클로로페녹시)아세토페논 37부, 1,2-부탄디올 18부와 촉매로서 P-톨루엔설폰산 2부를 물분리기상에서 14시간동안 무수 톨루엔 400㎖에 용해시켜 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한후 물 400㎖씩으로 두 번 세척하고, 소디움 설페이트상에서 건조하고 여과시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고 조생성물을 리그로인/헥산/에틸아세테이트/톨루엔(5 : 3 :1 : 1)로 실리카겔의 1m 킬럼상에서 정제시킨다. 생성물은 담황색 오일 형태로 얻어진다 :
Figure kpo00029
β）2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-브로모메틸-4-에틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure kpo00030
α）에서 얻어진 2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-메틸-4-에틸-1,3-디옥솔란 36.8부를 클로로포름 350㎖에 용해시켜 끓을 정도로 가열한다. 150와트의 스포트램 조사하에 클로로포름 50㎖에 용해시킨 브롬 19.4부 용액을 적가하고 반응혼합물을 환류하에서 2시간동안 계속 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 200㎖씩으로 두번 세척하고, 소디움 설페이트상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 물제트 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 톨루엔으로 실리카겔의 1m 컬럼상에서 크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 생성물은
Figure kpo00031
의 굴절율을 갖는 오일형태로 제조된다.
b）최종생성물의 합성
이미다졸의 나트륨염 4.4부, 요오드화 칼륨 촉매양과 상기 β)에서 얻어진 2-[P-(4-클로로페녹시)페닐]-2-브로모메틸-4-에틸-1,3-디옥솔란 14.7부를 125℃의 배스 온도에서 17시간동안 디메틸포름아미드 80㎖에 용해시켜 교반시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨후 물 600㎖에 붓고 에틸아세테이트200㎖씩으로 3번 추출한다. 조합된 추출물을 물 200㎖씩으로 두번 세척한후, 소디움 설페이트 상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고 오일상의 잔사를 톨루엔/에틸 아세테이트(1 : 1)로 실리카겔의 50cm 컬럼상에서 크로마토그라피화한다. 용출물을 증발에 의해 제거하면 1.5750의 굴절율을 갖는 갈색 오일 형태의 생성물이 산출된다.
[실시예 4]
Figure kpo00032
2-[P-(페녹시)페닐]-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥솔란의 제조
2-[P-(페녹시)페닐]-2-브로모메틸-4-에틸-1,3-디옥솔란 17부, 탄산칼륨 8.4부, 1,2,4-트리아졸 4.2부와 요오드화나트륨의 촉매양을 디메틸포름 아미드 100㎖에 용해시켜 125℃의 온도에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한후 물 600㎖에 붓고 에틸아세테이트 200㎖씩으로 3번 추출한다. 조합된 추출물을 물 200㎖로 세척하고, 소디움 설페이트상에서 건조한후 여과시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고 오일상의 잔사를 클로로포름/에테르(1 : 1)로 실리카겔의 50cm 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물을 증발에 의해 제거시키고 오일상의 잔사를 석유에테르 결정화하면 85.5°-83.5℃의 융점을 지닌 백색 결정체가 산출된다.
[실시예 5]
Figure kpo00033
2-[P-(페녹시)페닐]-2-(1H-1,2,4-트리아릴졸메틸)-1,3-디옥산의 제조
2-[P-(페녹시페닐)]-2-브로모메틸-1,3-디옥산 14부, 탄산칼륨 7.2부, 1, 2, 4-트리아졸 3.6부와 요오드화칼륨의 촉매양을 디메틸포름 아미드 100㎖에 용해시켜 140℃ 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한후, 물 600㎖로 희석하고 에테르 200㎖씩으로 3번 추출한다. 조합된 추출물을 물 200㎖씩으로 두번 세척하고, 소디움 설페이트상에서 건조시킨후 여과시킨다. 용매를 증발시키고 오일상의 잔사를 클로로포름 /에테르(1 : 1)로 실리카겔의 50cm 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다. 용출물을 증발시키고 잔사를 석유 에테르로 결정화시키면 129-130℃의 융점을 지닌 백색 결정체가 산출된다.
[실시예 6]
Figure kpo00034
2-[P-(페녹시)페닐]-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-4-히드록시메틸-1 ,3-디옥솔란의 제조
2-[P-(페녹시)페닐]-2-브로모메틸-4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 4.5부 , 탄산칼륨 2.2부, 1,2,4-트리아졸 1.1부와 요오드화칼륨의 촉매양을 디메틸설폭시드 50㎖에 용해시켜 140℃의 온도에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 물 600㎖에 붓고 에틸아세테이트 200㎖씩으로 두번 추출한다. 조합된 추출물을 물 200㎖씩으로 두번 세척하고 소디움설페이트상에서 건조시킨 후 여과시킨다. 용매를 증발시키고 오일상의 잔사를 아세톤으로 실리카겔의 50cm 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다. 용매를 증발시키고 오일상의 잔사를 석유에테르로 결정화하면 111°-112℃의 융점을 지닌 베이지색 결정체가 산출된다.
구조식(Ⅰ)의 하기 화합물들을 상기와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. (특별한 언급이 않는한, 디아스테레오 이성체의 혼합물은 다른 혼합비를 갖는다) :
다음표에서, 심볼 A는 A형태의 디아스테레오 이성의고 B는 B형태의 디아스테레오 이성체를 나타낸다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
구조식(I)의 액체활성성분을 함유하는 농화학 조성물을 위한 제제 실시예(퍼센트는 중량%이다)
[실시예 7]
Figure kpo00043
상기 농축물을 물로 희석시킴으로써 바라는 바의 농도를 지닌 유제를 얻을 수 있다.
[실시예 8]
Figure kpo00044
Figure kpo00045
상기 용액은 마이크로드럽(micro drop)형태로 사용하기에 적합하다.
[실시예 9]
Figure kpo00046
활성성분을 메틸렌 클로라이드에 용해하고 용액을 담체상에 분무시킨 후 용매를 진공에서 연속적으로 증발, 제거시킨다.
[실시예 10]
Figure kpo00047
즉시 사용용 더스트는 활성성분과 담체를 혼합함으로써 제조된다.
구조식 I의 고체활성성분을 함유하는 농화학 조성물을 위한 제제 실시예(퍼센트는 중량%이다)
[실시예 11]
Figure kpo00048
활성성분을 보조제와 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 적합한 마쇄기에서 전반적으로 마쇄시켜 습윤분말을 얻어 이것을 물로 희석하여 원하는 농도의 현탁액을 얻는다.
[실시예 12]
Figure kpo00049
상기 농축물을 물로 희석함으로써 필요로 하는 농도를 지닌 유체를 얻을 수 있다.
[실시예 13]
Figure kpo00050
즉시 사용용의 더스트는 담체와 활성성분을 혼합하고 그 혼합물을 적합한 마쇄기에서 마쇄시킴으로써 제조된다.
[실시예 14]
Figure kpo00051
활성성분을 보조제와 함께 혼합 및 마쇄시킨 후 혼합물을 물로 연속적으로 습윤시킨다. 혼합물을 압출한 후 공기스팀에서 건조시킨다.
[실시예 15]
Figure kpo00052
미세하게 마쇄된 활성성분을 혼합기에서 폴리에틸렌글리콜로 습윤된 카올린에 균일하게 칠한다. 먼지가 없는 피복된 입제가 본 방법에 따라 제조된다.
[실시예 16]
Figure kpo00053
미세하게 마쇄된 활성성분을 보조제와 혼합하여 현탁농축물을 얻은 후 원하는 바에 따라 상기 농축물의 현탁제를 물로 희석한다.
약학 제조를 위한 제제 실시예
[실시예 17]
연고
5% 2-[p-(4-클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-디옥솔란을 함유하는 연고는 하기에 따라 제조된다.
Figure kpo00054
지방물질과 유제를 함께 용융시킨다.
방부제를 물에 용해하고 용액을 상승온도에서 지방용융물로 유제화시킨다. 냉각후 지방용융물에 현탁된 활성성분의 현탁액을 유제와 결합시킨다.
[실시예 18]
크림
10%의 2-[p-(클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3 -디옥소란을 함유하는 크림은 하기에 의해 제조된다.
Figure kpo00055
「아크릴산 중합체를 탈광물화된 물과 1,2-프로필렌 글리콜의 혼합물에서 현탁시킨다. 트리에탄올아민을 교반하여 점액을 얻는다.
이소프로필팔미테이트, 세틸팔미테이트, 실리콘오일, 소르비탄모노스테아레이트 및 폴리소르베이트의 혼합물을 75℃로 가열한 후 점액으로 교반시키고, 이것을 75℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 크림기재를 사용하여 활성성분을 지닌 농축물을 제조한다. 상기 농축물을 연속 균질화기를 사용하여 균질시킨 후 상기 기재에 적가시킨다.
5%의 2-[p-(클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸-1,3-디옥소란을 함유하는 크림은 하기에 따라 제조된다.
Figure kpo00056
세틸알콜, 세틸팔미테이트, 트리글리세리드혼합물, 스테아르산 및 글리세롤스테아레이트를 함께 용융시킨다. 미세결정성 셀루로우스를 물에 분산시킨다. 세로마크로골을 나머지의 물에 용해시키고 프로필렌 글리콜 및 점액을 함께 혼합시킨다. 지방층을 수성층으로 교반하고 혼합물을 교반하고 냉각시킨다. 최종적으로, 활성성분을 상기재와 함께 연마한 후 나머지의 크림과 혼합한다.
[실시예 19]
하이드로겔
5%의 2-[p-(클로로페녹시)-페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸디옥솔란을 함유하는 투명하이드로겔은 하기 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00057
히이드록시프로필 메틸 셀루로우스를 물에 확장시킨다. 활성성분을 이소프로판올 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 용해시킨다.
활성성분 용액을 확장된 셀루로우스 유도체와 혼합하고, 필요에 따라 향료 (0.1%)를 첨가한다.
[실시예 20]
기포분무제
1%의 2-[p-(클로로페녹시)페닐]-2-(1-이미다졸릴메틸)-4-에틸 디옥솔란을 함유하는 기포분무제는 하기에 따라 제조된다.
Figure kpo00058
세틸알콜, 액체파라핀, 이소프로필미리스테이트, 세토마크로골과 소르비탄스테아레이트를 함께 융합시킨다. 메틸 및 프로필 파라벤을 뜨거운 물에 용해시킨다. 용융물과 용액을 함께 혼합시킨다. 프로필렌 글리콜에 현탁된 활성성분의 현탁액을 기재와 혼합한 후, 케모데름을 첨가하고 조성물에 최종 중량까지 물을 첨가한다.
충진제
20㎖의 조성물을 알루미늄 디스펜서에 충진시킨다. 디스펜서를 압력캡으로 부착하고 압력하에 반발가스를 채운다.
[실시예 21]
캡슐
활성성분으로서 200mg의 [p-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-1,3-디옥산을 함유하는 젤라틴 캡슐은 하기에 따라 제조된다:
Figure kpo00059
활성성분 및 락토우스(미세화된)를 잘 혼합한다. 생성분말을 체로치고 0.2g의 젤라틴 캡슐로 포장한다.
[실시예 22]
정제
활성성분으로서 25mg의 2-[p-(페녹시)페닐]-2-[1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸]-1,3-디옥산을 함유하는 정제는 하기에 따라 제조된다:
Figure kpo00060
제조
모든 고체성분을 0.6mm 메쉬크기의 체를 통해 통과시킨다. 그후 활성성분, 락토우스, 활석, 마그네슘스테아레이트 및 전분중 반을 함께 혼합시킨다. 나머지의 전분 반을 물 40㎖에 현탁시키고 그 현탁액을 물 1000㎖에 용해시킨 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가하고 혼합물을 과랍화(입체화)하고 필요에 따라 물을 첨가한다. 입제를 35℃에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, 1.2mm의 체를 통하여 통과시키고 6mm의 직경을 갖는 정제로 압착시킨다.
Figure kpo00061
제조
모든 고체성분을 0.6mm의 메쉬크기를 갖는 체를 통하여 통과시킨다. 그후 활성성분, 락토우스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 약 반을 함께 혼합시킨다. 나머지 반의 전분을 물 40㎖에서 현탁시키고 그 현탁액을 물 100㎖에 용해시킨 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 첨가하고 혼합물을 과립화(입체화)시킨다. 만약 필요하다면, 물을 첨가한다. 입제를 35℃에서 하룻밤 동안 건조시키고, 1.2mm의 체를 통하여 통과시키고 6mm 직경의 정제로 압착시킨다.
표1 내지 10의 또다른 화합물을 함유하는 약학제제가 상기와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 실시예
[실시예 23] : 밀상의 푸시니아그 라미니스에 대한 작용
a）잔류-보호작용
밀작물을 파종 6일 후 활성성분(0.06％)의 습윤분말제제로부터 제조된 분무혼합물로 처리한다. 24시간 후 처리된 작물을 진균의 우레도스포오 현탁액으로 감염시킨다. 감염된 작물을 95-100％ 상대습도 및 20℃에서 48시간 동안 항온배양시킨 후 22℃의 그린하우스에 방치시킨다. 전개평가는 감염 12일 후 이루어진다.
b）계통작용
밀작물을 파종 5일 후 활성성분(토양의 체적을 기준으로 했을 때 0.06％)의 습윤분말제제로부터 제조된 분무혼합물로 처리한다. 48시간 후 처리된 작물을 진균의 우레도스포오 현탁액으로 감염시킨다. 작물을 95-100％ 상대습도 및 20℃에서 48시간 동안 배양하고 22℃의 그린하우스에 방치시킨다. 평가는 감염 12일 후 이루어진다.
표 1 내지 10의 화합물은 푸치니아 진균에 대해 매우 효과적이다. 푸치니아 감염은 처리되지 않은 감염대 조작물상에서는 100％이었다.
화합물 1.9,1.17,1.24,1.26, 2.17,3.1,3.2,3.6-3.8,3.12,3.26,3.51,3.52,3.54 ,3.55,3.70,3.75,3.78,3.83,3.85,3. 86.3.127,3.133,3.155,3.156,3.160,3.162,3.16 4,3.168,3.171,3.172,3.176,3.177,3.193,3.212,3.213,3.220,3.226,3.227,3.231to 3.234,3.263,3.267,3.274,3.279,3.287,3.292,3.311,3.314,3.340,3.348,3.373,3.376,3.384,3.386,4.2,4.15,4.23,4.50,4.55,4.57,4.66,4.70,4.77,4.78,4.81,4.89-4. 94,4.113,4.116,4.136,4.138 to 4.147,5.13,5.14,5.36,5.40,5.70,5.71,5.76,5.78 ,5.105,5.113,5.117,6.8,6.93,7.7,7.33 및 8.66로 처리된 잔류보호성 처리는 진균발병을 0-5％로 저해한다. 부가해서 화합물 6.8 및 6.82는 0.006％의 농도로 희석될 때에도 전체 계통작용(0％ 공격)을 갖는다.
[실시예 24] : 땅콩작물에서 세트코스모라 아라키디코라에 대한 작용
높이 10-15cm의 땅콩작물에 활성화합물(농도 0.02％)의 습윤분말제제로부터 제조된 분무혼합물을 분무시키고 48시간 후 진균코니디아 현탁액으로 감염시킨다. 감염된 작물을 21℃와 높은 습도에서 72시간 동안 배양시킨 후 잎반점이 일어날 때까지 그린하우스에서 방치한다. 진균작용의 평가는 감염 12일 후 만들어지는데, 반점의 크기가 평가된다.
처리되지 않는 감염된 대조군(수와 반점의 크기=100％)과의 비교시 표 1 내지 10의 화합물로 처리된 작물은 세르코스포타에 의해 크게 감소된 발명을 나타낸다. 예를 들면, 화합물 1.1,1.4,1.9,1.14,1.17,1.24-1.27,3.17,3.1,3.2,3.6,3.7,3.11, 3.51,3.52,3.54,3.55,3.57,3.78,3.85,3.86,3.127,3.133,3.155,3.156,3.162,3.171,3.172,3.176,3.177,3.212,3.213,3.220,3.221,3.226,3.231,3.232,3.233,3.234,3.267,3.292,3.314,3.348,3.384-3.388,4.15,4.23,4.50,4.57,4.59,4.66,4.89-4.94,4. 113,4.116,4.136-4.148,5.13,5.14,5.36,5.40,5.70,5.71,5.73,5.75 to 5.78,5.105 -5.110,5.113-5.118,6.1,6.8,6.93,6.94,7.33,7.34 및 8.72은 상기 테스트에서 거의 완전한 반점의 형성을 억제한다.
[실시예 25] : 보리상 에리시페그라미니스에 대한 작용
a) 잔류-보호성작용
높이 8cm의 보리작물에 습윤분말로서 제제된 활성성분으로부터 제조된 분무혼합물(0.02％)을 분무된다. 처리된 작물을 3-4시간 후 진균코니디아로 감염시킨다. 감염된 보리작물을 약 22℃의 그린하우스에서 방치한다. 진균발명은 10일 후 평가된다.
a）계통-작용
높이 8cm의 보리작물을 습윤분말로서 제제된 활성성분으로부터 제조된 분무혼합물(0.006％, 토양의 체적을 기준)로 처리시킨다. 이때 분무혼합물은 상기 토양상의 작물의 일부분과 접촉되지 않도록 주의한다. 처리된 작물은 진균의 코니디아 현탁액으로 48시간 후 감염된다. 감염된 보리작물은 22℃의 그린하우스에서 방치되고 진균감염의 평가는 10일 후 이루어진다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 에리시페진균에 대해 좋은 잔류보호성작용을 갖는다. 처리되지 않은 감염된 대조작물의 에리시페감염은 100％이다. 1.1,1.4,1.9,1.14,1.17, 1.23-1.27,2.17,3.1,3.2,3.6,-3.8,3.11,3.12,3.26,3.51,3.52,3.54,3.55,3.70,3.75, 3. 78,3.85,3.86,3.103,3.127,3.133,3.156,3.160,3.162,3.164,3.168,3.171,3.172, 3.174,3.176,3.177,3.193,3.212,3.213,3.220,3.3.221,3.226,3.227,3.231,3.232 t o 3.234,3,263,3.267,3.274,3.279,3.287,3.292,3.311,3.314,3.340,3.348,3.378, 3. 383-3. 388,4.2,4.15,4.23,4.50,4.57,4.59,4.66,4.77,4.78,4.81,4.89-4.94,4. 113,4.116, 4.137,4.139,4.140,4.141,4.146,4.148,4.150,5.13,5.14,5.36,5.40,5. 70,5.71,5.73,5.75-5.78,5.106-5.114,6.1,6.8,6.17,6.79,6.80,6.82,6.93,7.3,7.7, 7.21,7.33,7.34,8.66,8.72 및 10.7은 5％ 이하로 진균발명을 억제한다. 화합물 4.50 및 6.82는 0.006％의 농도로 희석될 때 토양처리(계통작용)에서 또한 효과적이다.
[실시예 26] : 사과발아상 벤트리아 인 애쿠아리스에 대한 잔류-보호작용
10-20cm 크기의 사과접목을 활성성분(0.06％)의 습윤분말제제로부터 제조된 분무혼합물로 분무시킨다. 24시간 후 처리된 작물을 균류의 코니디아 현탄액으로 감염시킨다. 작물은 90-100％ 상대습도에서 5일간 배양하고 20℃-24℃의 그린하우스에서 10일간 방치시킨다. 가피감염은 감염 15일 후 평가된다. 화합물1.4,1.9,1.17, 1.24,1.26,2.17,3.1,3.6,3.7,3.11,3.52,3.55,3.3.85,3.86,3.156,3.160,3.164,3.172,3.176,3.177,3.213,3.221,3.233,3.314,3.383-3.387,4.15,4.23,4.50,4.59,4.66,4. 78,4.81,4.89,4.90-4.94,4.113,4.116,4.137-4.141,4.146-4.150,5.13,5.14,5.36 ,5.40,5.70,5.73,5.75,5.76,5.106-5.110,5.112,5.114,5.118,6.1,6.8,6.93 및 10.7은 10％ 이하로 진균 감염을 억제한다. 벤추리아 감염은 처리되지 않은 감염된 싹에 대해서는 100％이었다.
[실시예 27] : 콩의 보트리티스 시네레아에 대한 작용
a）잔류-보호작용
10cm 크기의 콩작물을 습윤분말로서 제제된 활성성분으로부터 제조된 분무혼합물(0.002％)로 분무시킨다. 48시간 후, 처리된 작물을 균류의 코니다아 현탁액으로 감염시킨다. 감염된 작물을 95-100％ 상대습도 및 21℃에서 3일간 배양하고 균류발병의 평가를 조사한다. 표 1 내지 10의 화합물은 많은 경우에서 균류감염을 매우 강하게 억제시킨다. 0.002％의 농도에서, 화합물1.1,1.4,1.9,1.17,3.6,3.7,3.12,3.51, 3.55,3. 86,3.226,3.231,3.267,3.311,4.15,4.50,4.59,4.66,4.78,4.90 to 4.93,4.113 ,5.13, 5.36,5.40,5.70,5.71,5.73,5.75,5.76,5.78,6.1,6.8,7.3,7.33 and 8.72이 매우 효과적이었다(0 내지 5％ 발병). 처리되지 않은, 감염된 콩작물의 보드리티스 감염은 100％이었다.

Claims (1)

  1. 하기식(Ⅱ)의 화합물을 하기식(Ⅲ)의 화합물로 축합시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물, 그 산부가염 및 그 금속착화물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00062
    상기 구조식에서, Y는 -C=또는 -N=이며 ; Ra와 Rb는 각각 수소, 할로겐, C1-C3알킬 혹은 C1-C3알콕시이며 ; Ar는 나프틸이거나, 할로겐, C1-C3알킬, 메톡시 혹은 CF3로부터 선택된 많아야 3개의 치환제에 의해 치환된 페닐이며 ; U 및 V는 각각 C1-C3알킬이거나, 혹은 함께 다음 알킬렌다리중의 하나를 형성하며
    Figure kpo00063
    R1및 R2는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2-O-R7기이며 ; R7은 수소, C1-C4알킬, 페닐, 할로페닐, 벤질, 할로벤질, C3-C4알케닐이거나 혹은 C1-C2알콕시에 의해 치환된 C1-C2알킬이며 ; R3,R4,R5,R22,R23및 R24는 각각 수소 또는 C1-C3알킬인데, R3,R4,R5,R22,R23및 R24의 탄소총수는 6을 넘지 않으며 ; Me는 수소 또는 금속 양이온이며 ; X는 이탈기임.
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