KR870001018B1 - Process for preparing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids - Google Patents

Abstract

7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline -3- crbonate(I)[R1, R2=C1-4 alkyl is prepd. for use as an antibiotic. 3.5g of 1-cyclopropyl-6,8-difluono-7-(piperazin-1-yl)-1, 4-dihydro-4- oxoquinoline-3-carbonate and 4g of benzyl acrylate are mixed and then refluxed for 5 hrs. After filtration, washing, drying of the product gives 2.3g of 7-[4-2-benzyl oxyconbonyl ethyl)-piperazin-1-yl 1- cycloropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4oxoquinoline-3-carbonate.

Description

7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조 방법Method for preparing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규의 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산류 및 그의 약리학적으로 유용한 염류의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention provides novel 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by the following general formula (I) and its It relates to a process for preparing pharmacologically useful salts.

위 식에서, R¹및 R²는 동일 또는 상이한 것으로서, 히드록실기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기에 의하여 임의 치환되는 C₁-C₄알킬기이고, 또한 R¹및 R²는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이들 고리는 추가의 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는

을 더 포함하고, 그 고리의 탄소 원자들은 C₁-C₄알킬, 히드록실기, 탄소 원자 수가 3개인 알콕시기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기에 의하여 임의로 모노 치환 또는 트리 치환된 수 있는데, 그 각 탄소 원자는 단지 하나의 치환체만으로 치환된 수 있다. 위에서, R³은 수소, 또는 히드록실기, 트리플루오로메틸메르캅토기, 알킬기 부분의 탄소 원자 수가 1내지 3개인 알콕시기 또는 알킬메르캅토기, 또는 알킬아미노기나 디알킬아미노기에 의하여 임의 치환된 수 있는 분지쇄 또는 직쇄의 탄소 원자 수가 1내지 6개인 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, 알코올 부분의 탄소 원자 수가 1내지 4개인 알콕시카르보닐기이거나, 벤질옥시카르보닐기, 지방족 부분의 탄소 원자 수가 최대 4개이면서 페닐 부분이 임의 치환된 수 있는 페닐알킬기, 또는 히드록실기와 메톡시기 또는 염소 또는 불소에 의하여 임의로 모노 치환 또는 디 치환될 수 있는 페닐기, 또는 탄소 원자 수가 최대 6개인 옥소알킬기 및 폐환부의 탄소 원자수가 최대 6개이고 비폐환부의 탄소 원자 수가 최대 3개인 시클로알킬-알킬기, 또는 -COR⁴, -CN이나 -SO₂R⁵를 나타낸다. 여기서, R⁴는 수소이거나, 아미노기, 알킬 부분의 탄소 원자 수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐, 카르복실기, 탄소 원자 소가 1내지 3개인 알콕시기 및 트리플루오로메틸티오 중에서 선정된 1개 또는 2개의 치환체에 의하여 임의 치환되는 탄소 원자 수가 1내지 4개인 분지쇄 또는 직쇄 알킬기이거나, 염소, 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 페닐기이거나 탄소 원자 수가 1내지 4개인 알콕시기, 탄소 원자 수가 1내지 2개인 알킬티오기, 벤질옥시기 또는 아미노기이거나, 알킬 부분의 탄소 원자 수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 탄소 원자 수가 1내지 5개인 알킬아미노기, 또는 카르복실기이고, R⁵는 탄소 원자 수가 1내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 페닐기 또는 메틸 페닐기이다.Wherein R ¹ and R ² are the same or different and are C ₁ -C ₄ alkyl groups optionally substituted by hydroxyl, amino, methylamino or dimethylamino groups, and R ¹ and R ² are nitrogen atoms to which they are attached Together with a five- or six-membered ring can be formed, which ring may be further ring members as -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -or

Wherein the carbon atoms of the ring may be optionally mono-substituted or tri-substituted by C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxyl group, alkoxy group having 3 carbon atoms, amino group, methylamino group or ethylamino group, Each carbon atom may be substituted with only one substituent. Wherein R ³ is hydrogen or a hydroxyl group, a trifluoromethylmercapto group, an alkoxy group or alkyl mercapto group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group moiety, or optionally substituted by an alkylamino group or a dialkylamino group. Alkyl groups, alkenyl or alkynyl groups, cyano groups, alkoxycarbonyl groups having 1 to 4 carbon atoms in the alcohol moiety, or benzyloxycarbonyl groups, aliphatic moieties having the maximum number of carbon atoms in the branched or straight chain carbon atoms; A phenylalkyl group which may be optionally substituted with four phenyl moieties, or a phenyl group which may be optionally mono-substituted or di-substituted by a hydroxyl group and a methoxy group or chlorine or fluorine, or an oxoalkyl group having up to 6 carbon atoms and a ring-closure part A cycloalkyl-alkyl group having up to 6 carbon atoms and up to 3 carbon atoms in the non-closed ring, or- COR ⁴ , -CN, or -SO ₂ R ⁵ . Wherein R ⁴ is hydrogen or one or two selected from an amino group, an alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and trifluoromethylthio Branched or straight chain alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by substituents, phenyl groups optionally substituted with chlorine, hydroxyl, amino or carboxyl groups, or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, having 1 to 4 carbon atoms An alkylthio group, a benzyloxy group or an amino group having 2, or an alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms optionally substituted with alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, or a carboxyl group, and R ⁵ is a carbon atom number 1 to 3 straight or branched alkyl, phenyl or methyl phenyl groups.

그러므로, 이들 화합물은 인체용 의약 및 동물용 의약의 활성 화합물로서 적당하다. 동물용 의약에는 어류 질병의 예방약 및 치료약이 포함된다.Therefore, these compounds are suitable as active compounds of human medicine and veterinary medicine. Veterinary medicine includes drugs for preventing and treating fish diseases.

상기 일반식(I)의 바람직한 화합물로서는, R¹및 R²가 동일 또는 상이한 것으로서, 히드록실기 또는 아미노기에 의하여 임의 치환되는 C₁-C₃알킬이고, 또한 R¹및 R²가 이들과 결합하는 질소원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이들 고리는 추가의 고리원으로서 -O-, -S-, -SO₂- 또는

을 더 포함하고, 그 고리의 탄소 원자들은 C₁-C₃알킬기, 히드록실기, 아미노기 또는 메틸아미노기에 의하여 임의로 모노 치환 또는 디 치환될 수 있고, 그 각 탄소 원자들은 단지 하나의 치환체만으로 치환되며, 위에 말한 R³은 수소 또는 히드록실기, 트리플루오리메틸메르캅토기, 히드록실기, 트리플루오로메틸메르캅토기, 알킬기 부분의 탄소 원자 수가 1내지 2개인 알콕시기 또는 알킬메르캅토기에 의하여 임의 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 원자 수가 1내지 4개인 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 시아노기 또는 알킬 부분의 탄소 원자수가 1내지 3개인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 지방족 부분의 탄소 원자 수가 최대 2개이고 페닐기 부분이 니트로기 또는 아미노기에 의하여 임의 치환되는 페닐알킬기, 펜아실기 또는 탄소 원자 수가 최대 5개인 옥소알킬기, 폐환부의 탄소 원자 수가 최대 6개이고 비폐환부의 탄소 원자 수가 최대 2개인 시클로알킬-알킬기, 또는 -COR⁴, -CN또는 -SOR⁵를 나타내는데, 여기서 R⁴는 수소, 또는 아미노기, 메톡시카르보닐기, 카르복실기, 탄소 원자 수가 1 또는 2개인 알콕시기 또는 트리플루오로메틸티오기 중에서 선정된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되는 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 염소나 히드록실기에 의하여 임의 치한되는 페닐기, 탄소 원자 수가 1내지 3개인 알콕시기, 아미노기 또는 알킬 부분의 탄소 원자 수가 1 또는 2개인 알콕시르보닐기에 의하여 임의치환되는 탄소 원자 수가 1내지 5개인 알킬아미노기, 또는 카르복실기이고, R⁵는 메틸기, 에틸기, 페닐기 또는 메틸페닐기인 화합물들이 있다.The preferable compound represented by the general formula (I), R ¹ and R ² are the same or different and represents a hydroxyl, and optionally substituted C ₁ -C ₃ -alkyl group or by an amino group, and R ¹ and R ² are combined with these Together with the nitrogen atom to form a 5- or 6-membered ring, these rings can be further ring members -O-, -S-, -SO ₂ -or

Wherein the carbon atoms of the ring may be optionally mono-substituted or di-substituted by a C ₁ -C ₃ alkyl group, a hydroxyl group, an amino group or a methylamino group, each carbon atom of which is substituted with only one substituent and R ³ is a hydrogen or a hydroxyl group, a trifluoromethyl mercapto group, a hydroxyl group, a trifluoromethyl mercapto group, an alkoxy group or alkyl mercapto group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl group moiety. Alkyl groups, alkenyl or alkynyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by alkoxy, or alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or aliphatic moieties having 1 to 3 carbon atoms in the cyano group or alkyl moiety. Phenylalkyl groups, phenacyl groups or tans having up to two numbers and the phenyl group moiety optionally substituted by a nitro group or an amino group Atoms up to five individual-oxoalkyl group, a carbon number of lung lesions for up to 6 carbon atoms numbered in bipye return up to two individual cycloalkyl-alkyl group, or -COR ^4, -CN or represent -SOR ^5, wherein R ⁴ is hydrogen Or straight or branched chain having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with one or two substituents selected from amino, methoxycarbonyl, carboxyl, alkoxy or trifluoromethylthio groups having 1 or 2 carbon atoms 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by an alkyl group or a phenyl group optionally substituted by chlorine or hydroxyl groups, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an amino group or an alkoxycarbonyl group having 1 or 2 carbon atoms in an alkyl moiety There are compounds which are a 5-membered alkylamino group or a carboxyl group, and R ⁵ is a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a methylphenyl group.

특히 바람직한 일반식(I)의 화합물로서는 R¹및 R²가 동일 또는 상이한 것으로서, 히드록실기에 의하여 임의 치환된 C₁-C₂알킬기이고, 또는 R¹및 R²가 이들과 견합하는 질소 원자와 함께 6원환 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 추가의 고리원으로서

을 더 포함하며, 그 고리의 탄소 원자들은 C₁-C₂알킬기 또는 히드록기에 의하여 모노 치환 또는 디 치환될 수 있는데, 그 각 탄소 원자는 단지 하나의 치환체만으로 치환되며, 위에 말한 R³은 수소, 또는 탄소 원자 수가 1내지 3개로서 히드록실기나 탄소 원자 수가 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기에 의하여 임의 치환되는 알킬기, 알케닐기 또는 알키니기, 페닐 부분이 아미노기로 임의 치환되는 벤질기, 또는 펜아실기, 탄소 원자 수가 최대 4개인 옥소알킬기 또는 시클로프로필-메틸기, 또는 -COR⁴, 또는 -SOR⁵를 나타내고, 여기서 R⁴는 수소, 또는 아미노기와 카르복실기 중에서 선택된 치환체로 임의 치환되는 탄소 원자 수가 1또는 2개인 알킬기, 탄소 원자 수가 1또는 2개인 알콜시기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R⁵는 메틸기를 나타내는 화합물들이 있다.Particularly preferred compounds of general formula (I) are those in which R ¹ and R ² are the same or different and are C ₁ -C ₂ alkyl groups optionally substituted by hydroxyl groups, or R ¹ and R ² are bonded to these nitrogen atoms Together with the 6-membered ring can form an additional ring member,

Wherein the carbon atoms of the ring may be mono-substituted or di-substituted by a C ₁ -C ₂ alkyl group or a hydroxyl group, wherein each carbon atom is substituted with only one substituent, and R ³ is hydrogen Or an alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group or an alkoxycarbonyl group having 1 or 2 carbon atoms with 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group or alkynyl group, or a benzyl group where the phenyl moiety is optionally substituted with an amino group , Oxoalkyl group or cyclopropyl-methyl group having up to 4 carbon atoms, or -COR ⁴ , or -SOR ⁵ , wherein R ⁴ represents 1 or 2 carbon atoms optionally substituted with a substituent selected from hydrogen or an amino group and a carboxyl group alkyl group, carbon number 1 or 2 represents a personal alcohol group or benzyloxy, R ⁵ is a methyl group are a compound represented The.

또한, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물들은, 피페라지닐기의 탄소 원자들이 C₁-C₄알킬기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기에 의하여 모노 치환 또는 트리치환될 수 있고, 각 탄소 원자는 단지 1개의 치환체만을 가질 수 있는 다음 일반식(Ⅴ)의 7-피페라지닐퀴놀론카르복실산을 다음 일반식(Ⅶ)의 미카엘 수용체(Michael acceptor)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.In addition, the compounds of formula (I) according to the present invention, the carbon atoms of the piperazinyl group may be mono-substituted or tri-substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl group, amino group, methylamino group or ethylamino group, each carbon Atoms can be prepared by reacting the 7-piperazinylquinolonecarboxylic acid of formula (V), which may have only one substituent, with the Michael acceptor of formula (VII).

위 식에서, B는 CN, COR⁶또는 OCOR⁷인데, 여기서 R⁶은 메틸 또는 에틸기이고, R⁷은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필, 또는 벤질기이다.Wherein B is CN, COR ⁶ or OCOR ⁷ wherein R ⁶ is a methyl or ethyl group and R ⁷ is a methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl, or benzyl group.

본 발명의 방법에 의한 일반식(Ⅳ)와 (Ⅶ)의 반응에 있어서, 1-시클로프로필 -6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(피폐라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산과 메틸비닐케톤을 출발 물질로 사용하면, 그 반응 경로는 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (piperazin- in the reaction of general formula (IV) and (iii) by the method of the present invention) When 1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid and methylvinylketone are used as starting materials, the reaction route can be represented by the following scheme.

일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물의 반응은 디메틸 술폭사이드, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 또는 글리콜 모노메틸 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제 중에서 행하는 것이 바람직하다.The reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (VII) is dimethyl sulfoxide, dioxane, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, or glycol monomethyl ether or these It is preferable to carry out in a diluent, such as a mixture of these.

반응 온도는 비교적 광범위하게 변화시킬 수 있다. 통상적으로, 그 반응은 약 20°-250℃, 바람직하게는 50°-100℃의 온도에서 진행된다.The reaction temperature can vary relatively broadly. Typically, the reaction proceeds at a temperature of about 20 ° -250 ° C, preferably 50 ° -100 ° C.

반응은 대기압하에서 진행시킬 수 있으나, 이보다 높은 압력에서도 진행시킬 수도 있다. 일반적으로, 그 반응은 약 1 내지 약 100 bar,바람직하게는 1 내지 10 bar에서 진행된다.The reaction may proceed at atmospheric pressure, but may also proceed at higher pressures. Generally, the reaction proceeds at about 1 to about 100 bar, preferably 1 to 10 bar.

본 발명의 방법을 수행함에 있어서는, 화합물(Ⅳ) 1몰당 화합물(Ⅶ) 1-5몰, 바람직하게는 1-2몰을 사용한다.In carrying out the method of the present invention, 1-5 mol, preferably 1-2 mol, of compound (VII) per mol of compound (IV) is used.

본 발명에 의한 신규의 유효 화합물로서는 다음에 열거하는 화합물들과 약리적으로 유용한 그의 산부가염 알킬기 금속염, 알칼리토 속염 또는 수화물(水和物)을 들 수가 있다.The novel effective compounds according to the present invention include the following compounds and their pharmacologically useful acid addition salt alkyl group metal salts, alkaline earth salts or hydrates thereof.

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,4-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-히드록시에틸)-3-메틸피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-hydroxyethyl) -3-methylpiperazin-1-yl] -quinoline- 3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-(3-히드록시프로필)-3-메틸피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4- (3-hydroxypropyl) -3-methylpiperazin-1-yl] -quinoline- 3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드록-4-옥소-7-(2,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydroxy-4-oxo-7- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-2,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxyl mountain,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxyl mountain,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-ethylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-n-프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-n-propylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-이소프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-isopropylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-이소부틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-isobutylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-(3-메틸-4-n-프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo- (3-methyl-4-n-propylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-4-이소프로필피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-methyl-4-isopropylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxylic acid ,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-n-부틸-3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-n-butyl-3-methylpiperazin-1-yl) -quinoline-3-carboxyl mountain,

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-모르폴리닐퀴놀린-3-카르복실산,1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-morpholinylquinoline-3-carboxylic acid,

[실시예 1]Example 1

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.5g(0.01몰)을 벤질아크릴레이트 4g과 함께 환류하에 5시간동안 가열시켰다. 가열된 용액을 여과시키고, 석출된 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 에탄올로 세척하고, 건조시킨 결과, 7-[4-(2-벤질옥시카르보닐-에틸)-피페라진 -1-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.3g이 생성되었다. 분해 온도 132°-135℃Benzyl acrylamide 3.5 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (piperazin-1-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Heated under reflux with 4 g of rate for 5 hours. The heated solution was filtered, the precipitate precipitate was suction filtered, washed with ethanol and dried to afford 7- [4- (2-benzyloxycarbonyl-ethyl) -piperazin-1-yl] -1 2.3 g of cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid were produced. Decomposition Temperature 132 ° -135 ℃

[실시예 2]Example 2

메틸 비닐 케톤을 사용하여 실시예 1과 비슷한 방법을 실시하여, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-옥소부틸)-피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산을 얻었다. 분해 온도 155°-158℃1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-oxobutyl) was carried out in a similar manner to Example 1 using methyl vinyl ketone. ) -Piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid was obtained. Decomposition Temperature 155 ° -158 ℃

본 발명에 의한 화화물들은 그람 양성균 및 그람 음성균, 더욱 상세히 말하자면 장내균과, 특히 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 여러 가지 항생제에 내성을 갖는 균주에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼 및 저독성을 갖는다.The compounds according to the invention are resistant to Gram-positive and Gram-negative bacteria, more particularly enteric bacteria, and in particular to strains resistant to various antibiotics, for example penicillin, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides and tetracyclines. It has a broad antimicrobial spectrum and low toxicity.

이와 같이 유익한 성질로 인하여 본 발명의 화합물들은 의약품에 있어서 화학요법 활성 화합물로서, 그리고 무기 및 유기 물질, 특히 모든 종류의 유기 물질, 예를 들면, 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식료품 및 물의 방부제 화합물로 사용될 수 있다.Due to this beneficial property, the compounds of the present invention are used as chemotherapeutic active compounds in pharmaceuticals and in inorganic and organic materials, in particular all kinds of organic materials, for example polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood. It can be used as preservative compound of food, food and water.

본 발명의 활성 화합물들은 극히 광범위한 미생물에 대하여 유효하다. 이들 화합물은 그람 음성균, 그람 양성균 및 박테리아 유사 미생물을 박멸시키고, 이들 병원균에 의하여 유발되는 질병을 예방, 경감시키거나 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.The active compounds of the present invention are effective against a wide variety of microorganisms. These compounds can be used to eradicate Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria and bacterial like microorganisms, and to prevent, alleviate or treat diseases caused by these pathogens.

본 발명의 활성 화합물들은 특히 박테리아 및 박테리아 유사 미생물에 대하여 활성을 갖는다. 그러므로, 이들 화합물은 인체용 의약 및 수의용약품에 있어서 상기 병원균에 의하여 유발되는 국부 및 전신(계통)감염의 예방 및 화학요법에 특히 적당하다. 예를 들면, 아래에 나열된 병원균 또는 이들의 혼합균에 의하여 유발되는 국부 질환 및(또는) 전신(계통) 질환들이 처치 및(또는) 예방될 수 있다.The active compounds of the invention are particularly active against bacteria and bacterial like microorganisms. Therefore, these compounds are particularly suitable for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic (system) infections caused by these pathogens in human medicine and veterinary medicine. For example, local and / or systemic (system) diseases caused by the pathogens listed below or mixtures thereof can be treated and / or prevented.

-황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균 등의 포도상 구균속과 같은 구균과-Staphylococcus aureus, such as Staphylococcus aureus and Epidermal Staphylococcus

-화농 연쇄 구균, α-또는 β-용혈 연쇄 구균, (γ)-비용혈 연쇄 구균, 장내 구균, 폐렴 쌍구균(폐렴 구균)등의 연쇄 구균과 같은 젓산균과Lactobacillus such as streptococci such as purulent streptococci, α- or β-hemolytic streptococci, (γ) -cost hemolytic streptococci, enterococci, and pneumococci (pneumococci)

-대장균군의 에세리히아균 등의 장내 세균과 : 에세리히아균(예컨대, 대장균), 장내균[예컨대,양기균(釀氣菌)과 엔테로박터 클로아케에(E. cloacae)〕, 협막 간균속(폐렴 간균), 세리티아속〔영균(靈菌)〕,프로테우스균군의 프로테우스균 : 프로테우스속(예컨대, 심상 변형균, 모르간 변형균, 렛트거 변형균 및 기괴 변형균)Enterobacteria such as Escherichia coli of the E. coli group: Escherichia coli (e.g., Escherichia coli), Enterococci (e.g., Yang Ki-bacteria and Enterobacter cloacae), (Pneumococcal bacillus), genus Ceritia [Yung bacteria], Proteus bacteria of the Proteus group: Proteus genus (for example, image-modified bacteria, Morgan-modified bacteria, Lettger-modified bacteria and pneumococcal bacteria)

-슈도모나스균과 같은 슈도모나스과(예컨대, 녹농균)Pseudomonas family, such as Pseudomonas (eg Pseudomonas aeruginosa)

-박테로이드균과 같은 박테로이드족(예컨대, 박테로이드프라길리스), 마이코플라스마(예컨대, 마이코플라스마뉴모니에).Bacteroids such as bacteroids (eg, bacteroid pragillis), mycoplasma (eg mycoplasma pneumoniae).

상기 병원균들의 기재는 예시적인 것에 지나지 않으므로 결코 제한적인 의미로 해석되어서는 아니 된다.The description of the pathogens is merely exemplary and should not be construed in a limiting sense.

본 발명에 의한 활성 화합물로서 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 질환에는 호흡 기관 및 인두강의 질환, 이염(耳炎), 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 시크스티시스 (cycstitis), 심내막염, 전신 감염, 기관지염, 관절염, 국부감염 및 부패성 질병 등이 있다.Diseases that can be prevented, alleviated or treated as the active compounds of the present invention include diseases of the respiratory tract and pharynx, otitis, pharyngitis, pneumonia, peritonitis, pyelonephritis, cycstitis, endocarditis, systemic infection , Bronchitis, arthritis, local infection and decay disease.

또한, 본 발명은 비독성이고 약리학적으로 적합한 불활성 부형제에 본 발명에 의한 화합물을 1종 이상 함유하거나, 또는 본 발명에 의한 활성 화합물을 1종 이상 함유하는 약리학적 제제와 그 제조 방법도 포함한다.The present invention also includes pharmacological preparations containing at least one compound according to the present invention in a nontoxic and pharmacologically suitable inert excipient, or at least one active compound according to the present invention, and a method for preparing the same. .

본 발명은 또한 투여 단위의 약리학적 제제도 포함한다. 이와같은 제제의 형태로는, 예를 들면 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 좌제 및 앰플제 등이 있는데, 활성 화합물의 함량은 단일 투여량의 분할량 또는 배수량에 해당한다. 각 투여 단위는, 예를 들면 단일 투여량의 1,2,3 또는 4배, 또는 1/2,1/3 또는 1/4배로 함유시킬 수 있다. 단일 투여량은 1회 투여에 사용되는데, 통상 1일 투여량의 전부, 1/2배, 1/3배 또는 1/4 배에 해당되는 활성 화합물의 양을 함유시키는 것이 좋다.The invention also encompasses pharmacological preparations in dosage units. Such forms of preparations include, for example, tablets, dragees, capsules, pills, suppositories, and ampoules, etc. The amount of the active compound corresponds to a divided dose or multiple of a single dose. Each dosage unit can be contained, for example, at 1,2,3 or 4 times, or 1/2, 1/3 or 1/4 times a single dose. Single doses are used for single administration, usually containing an amount of the active compound corresponding to all, 1/2, 1/3 or 1/4 times the daily dose.

비독성이고 불활성인 약리학적으로 적합한 부형제란 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 모든 종류의 제제 보조제를 의미한다.By nontoxic and inert pharmacologically suitable excipients are meant solid, semisolid or liquid diluents, fillers and all kinds of formulation aids.

정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탁제 및 유제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크리임제, 로오션제, 분제 및 분무제를 적합한 제제로서 예시할 수 있다.Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays can be exemplified as suitable formulations.

정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제에는 본 발명의 활성 화합물과 함께 통상적인 부형제, 예를 들면 (a) 충전제 및 증량제(예, 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글투코오스, 만니를 및 실리카), (b) 결합제(예, 카르복시메틸셀롤로오스, 알긴산염, 젤라틴 및 플리비닐 피롤리돈), (c) 보습제(예, 글리세롤), (d) 붕해제(예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산타트륨), (e) 용해 저지제(예, 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예, 사급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예, 아세틸 알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡착제(카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제(예, 활석, 스테아린산칼슘), 스테아린산마그네슘 및 고체 플리에틸렌글리콜) 또는 상기 (a)-(i)물질의 혼합물을 함유시킬 수 있다.Tablets, dragees, capsules, pills, and granules, together with the active compounds of the invention, include conventional excipients, such as (a) fillers and extenders (e.g., starch, lactose, sucrose, glucose, manny and silica). ), (b) binders (e.g. carboxymethylcellulose, alginate, gelatin and polyvinyl pyrrolidone), (c) humectants (e.g. glycerol), (d) disintegrants (e.g. agar, calcium carbonate and Tartium carbonate), (e) dissolution inhibitors (e.g. paraffin), (f) absorption accelerators (e.g. quaternary ammonium compounds), (g) wetting agents (e.g. acetyl alcohol or glycerol monostearate), (h) adsorbents (Kaolin and bentonite) and (i) lubricants (e.g., talc, calcium stearate), magnesium stearate and solid polyethylene glycol) or mixtures of the above (a)-(i) materials.

정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 유백제를 임의로 함유시킨 통상의 코오팅 및 외피로 형성시킬수 있으며, 이 제제들은 활성 화합물만을 방출시키거나, 또는 중합성 물질이나 왁스류와 같은 봉매(封埋)재료를 사용하여 선택적으로 장관(腸管)의 일정 부분에서 지연 방출되는 방식으로 제제시킬 수도 있다.Tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be formed into conventional coatings and shells, optionally containing milk whites, which release only the active compound, or contain a polymeric or waxy seal ( (Iii) The material may be optionally formulated in such a way as to be delayed release in certain parts of the intestinal tract.

본 발명에 의한 활성 화합물은 전술한 부형제의 1종 이상과 함께 소형 캡슐제로 제제할 수도 있다.The active compounds according to the invention may be formulated in small capsules with one or more of the aforementioned excipients.

좌제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 수용성 또는 비수용성 부형제(예, 플리에틸렌글리콜), 지방(예, 카카오지방 및 고급 에스테르튜(에, C₁₀-지방산과의 C₁₃-알코올), 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.In addition to suppositories, the active compounds according to the present invention, a conventional water-soluble or water-insoluble excipients (e.g., replicon glycol), fats (e.g., cocoa fat and high esters tube (a, C ₁₀ - fatty acids and of C ₁₃ - alcohol), Or mixtures thereof.

연고, 페이스트제, 크리임제 및 겔제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 왁스류, 파라핀류, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 플리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활성 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.Ointments, pastes, creams and gels include, in addition to the active compounds of the present invention, conventional excipients such as animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanths, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites , Silica, active and zinc oxide, or mixtures thereof.

분제 및 분무제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예컨대 락토오스, 활석, 실리카, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 플리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다. 분무제는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.Powders and sprays may contain, in addition to the active compounds according to the invention, conventional excipients such as lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and plyamide powder or mixtures thereof. Sprays may further contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons.

용액제 및 유제에는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에 용매, 용해 보조제 및 유화제와 같은 통상의 부형제, 예를들면 물, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 초산에틸, 벤질알코올, 벤조산벤질, 프로필렌글리코올, 1,3-부틸렌글리코올, 디메틸 포름아미드, 오일류(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유,올리브유, 피마자유 및 참깨기름), 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 함유시킬 수 있다.Solutions and emulsions include, in addition to the active compounds according to the invention, conventional excipients such as solvents, dissolution aids and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol All, 1,3-butylene glycol, dimethyl formamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn seed oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, glycerol formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene Fatty acid esters of glycol and sorbitan, or mixtures thereof.

비경구 투여용의 용액제 및 유제는 또한 혈액과 등장성을 갖는 멸균 형태로 할 수 있다.Solutions and emulsions for parenteral administration can also be in sterile form which isotonic with blood.

현탁제는 본 발명에 의한 활성 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 액체 희석제(물, 에틸알코올 또는 프로필렌 글리콜), 현탁제(에톡실화 이소스테아릴 알코올, 플리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 소르비탄 에스테르), 미세 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타-히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.Suspending agents, in addition to the active compounds according to the invention, include conventional excipients, for example liquid diluents (water, ethyl alcohol or propylene glycol), suspending agents (ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and sorbitan esters), Microcrystalline cellulose, aluminum meta-hydroxy, bentonite, agar and tragacanth, or mixtures thereof.

전술한 제형들은 또한 염료, 방부제, 그리고 냄새와 향미를 개선시키는 박하유 및 유칼리유(eucalyptus oil)와 같은 첨가제 및 삭카린 등의 감미료를 함유할 수 있다.The formulations described above may also contain dyes, preservatives, and additives such as peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharin to improve odor and flavor.

치료학적으로 활성인 본 발명의 화합물들은 상기 제형에 있어서, 혼합물 전체의 중량에 대하여 약 0.1-99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5-95 중량%의 농도로 함유시키는 것이 좋다.The therapeutically active compounds of the invention are preferably contained in the formulation at a concentration of about 0.1-99.5% by weight, preferably about 0.5-95% by weight, based on the total weight of the mixture.

상기 약제에는 본 발명에 의한 화합물 이외에, 약리학적으로 활성인 다른 화합물들을 첨가시킬 수도 있다.In addition to the compound according to the present invention, the medicament may be added with other pharmacologically active compounds.

상기 제형들은 공지된 방법, 예를 들면 본 발명에 의한 활성 화합물을 부형제와 혼합시켜 통상의 방법으로 제제할 수 있다.The formulations may be formulated in a conventional manner by known methods, for example by mixing the active compounds according to the invention with excipients.

본 발명에 의한 활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 함유하는 제제는 국부 투여, 경구 투여, 비경구 투여, 복강내 투여 또는 직장내 투여, 바람직하게는 경구 투여 또는 비경구 투여로 투여시키거나, 또는 정맥내 주사 또는 근육내 주사로 투여시킬 수 있다.The active compounds or preparations containing the active compounds according to the invention may be administered by topical administration, oral administration, parenteral administration, intraperitoneal administration or rectal administration, preferably oral administration or parenteral administration, or intravenously. It can be administered by injection or intramuscular injection.

일반적으로, 인체용 의약품 및 수의용 약품에 있어서, 소기의 결과를 달성하기 위하여는, 본 발명에 의한 활성 화합물을 24시간마다 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 500mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 양, 때로는 수회 분할 투여량으로 하여 투여하는 것이 유리하다는 것이 입증되었다.In general, in human medicine and veterinary medicine, in order to achieve the desired results, the amount of the active compound according to the present invention is about 0.5 to about 500 mg, preferably 5 to 100 mg per kg of body weight every 24 hours, Sometimes it has proven advantageous to administer in several divided doses.

단일 투여량은 본 발명에 의한 활성 화합물을 체중 1kg당 약 1 내지 약 250mg, 바람직하게는 3 내지 60mg의 양으로 함유시키는 것이 적합하다. 그러나, 상기 투여량을 변경시킬 필요가 있을 수 있는데, 특히 치료할 환자의 체질 및 체중, 질환의 특성 및 심도, 의약의 제제 특성과 투여 특성 및 투여 시간과 간격 등의 기능에 따라 그렇게 할 필요성이 생긴다. 따라서, 본 발명에 의한 활성 화합물은 전술한 투여량보다 소량으로 사용할 수도 있는 반편, 전술한 투여량보다 과량으로 사용할 수도 있다. 본 발명에 의한 활성 화합물의 최적 투여량과 투여 형태는 이 기술 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있다.Single doses are suitable for containing the active compound according to the invention in an amount of about 1 to about 250 mg, preferably 3 to 60 mg per kg body weight. However, there may be a need to alter the dosage, especially depending on the nature and weight of the patient to be treated, the nature and depth of the disease, the nature of the drug's formulation and administration, and the time and interval of administration. . Therefore, the active compound according to the present invention may be used in a smaller amount than the above-mentioned dosage, or in an excess of the above-mentioned dosage. Optimal dosages and dosage forms of the active compounds according to the invention can be readily determined by those skilled in the art.

본 발명에 의한 신규 화합물들은 통상의 농도 및 제형으로 하여 사료 또는 사료 제제와 함께 투여하거나, 또는 음료수에 투여시킬 수 있다. 따라서, 그람 양성균 또는 그람 음성균에 의한 감염이 예방, 경감 또는 치료될 수 있고, 그 결과 특히 비육 동물을 사육함에 있어서 성장 효과를 가져올 수 있고, 사료 이용의 개선을 달성할 수 있다.The novel compounds according to the present invention can be administered with a feed or feed formulation, or in a beverage, at conventional concentrations and formulations. Therefore, infection with Gram-positive or Gram-negative bacteria can be prevented, alleviated or treated, resulting in a growth effect, especially in raising livestock animals, and achieving improved feed utilization.

본 발명에 의한 몇 가지 화합물들의 MIC 값을 다음의 표에 기재한다.The MIC values of some compounds according to the invention are listed in the following table.

한천 희석 시험Agar Dilution Test

이소센시테스트 매질(Isosensitest medium)Isosensitest medium

덴리식 다중점 접종기(Denley multipoint inoculator)Denley multipoint inoculator

Claims (2)

피페라지닐기의 탄소원자들의 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알킬기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기로 치환될 수 있고, 각 탄소 원자는 단지 1개의 치환체만에 의하여 치환되는 다음 일반식(Ⅳ)의 7-피페라지닐퀴놀론카르복실산을 다음 일반식(Ⅶ)의 미카엘 수용체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 7-아미노-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법.The carbon atom of the piperazinyl group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a methylamino group or an ethylamino group, and each carbon atom is substituted with only one substituent of the following general formula (IV) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-, wherein 7-piperazinylquinolonecarboxylic acid is reacted with a Michael acceptor of the general formula Process for preparing 4-oxo-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable salts.

위 각 식에서, R¹및 R²는 이들과 결합되는 질소 원자와 함께 5원환 또는 6원환 고리를 형성하며, 이들 고리는 추가의 고리원으로서

를 더 포함할 수 있는데, 여기서 R³은 탄소 원자 수가 최대 5개인 옥소알킬기 또는 벤질옥시카르보닐-알킬기를 나타내고, B는 COR⁶(R⁶은 메틸기)또는 OCOR⁷(R⁷은 벤질기)을 나타낸다.In each formula above, R ¹ and R ² together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring, which ring is an additional ring member.

It may further include wherein R ³ represents an oxoalkyl group or benzyloxycarbonyl-alkyl group having up to 5 carbon atoms, B represents COR ⁶ (R ⁶ is a methyl group) or OCOR ⁷ (R ⁷ is a benzyl group) Indicates. 제1항에 있어서, 미카엘 수용체가 메틸비닐케톤 또는 벤질아크릴레이트인 것이 특징인 방법.The method of claim 1 wherein the Michael acceptor is methylvinylketone or benzylacrylate.