KR870000909B1

KR870000909B1 - 결정성 s-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염의 제조방법

Info

Publication number: KR870000909B1
Application number: KR1019870002477A
Authority: KR
Inventors: 2세 버컬리 웬델 규; 디어트리치하멘 필립; 사젼트 마세트 스테펜; 쉴드즈 무어 버나드; 죤 시스코 로버트
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리엄 데이비스 휸
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1987-03-29
Publication date: 1987-05-06

Abstract

내용 없음.

Description

결정성 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 소르비닐을 제조하는데 사용되는 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

구조식(I)의 S-6-플루오로스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온은 S-2, 3-디하이드로-6-플루오로스피로-[4H-1-벤조피란-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(U.S.A.N. : 소르비닐)로도 명명되며, 당뇨병의 만성 합병증을 효과적으로 억제하는데 특히 유용한 매우 효능있는 알도스 환원 효소 억제제이다[사지즈 (Sarges), 미합중국 특허 제4130714호].

종래에 소르비닐은, 다음 구조식(II)의 상응하는 라세미 6-플루오로스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온을, 분할제로서 매우 유독한 브루신을 사용하여 대량의 용매중에서 분할하여 제조하였다(미합중국 특허 제4130714호).

놀랍게도, 본 발명에 의해 다음 구조식(III)의 전구체 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산을, D-(+)-(1-펜에틸)아민 또는 L-(-)-에페드린 염으로 분할시킨 후 빙초산 중에서 간단히 폐환시키는 소르비닐의 개선된 제조방법이 제공되었다. 라세미 전구체는 구조식(II)의 상기 라세미 이미다졸리딘으로부터 다음 구조식(IV)의 아미노산을 거쳐서 쉽게 유도된다. 이러한 방법으로, 매우 소량의 용매 및 쉽게 구입할 수 있고, 비교적 값싼 광학적으로 활성인 아민을 사용하여 높은 수율로 소르비닐이 수득된다. 또한 동시에 매우 유독한 분할제의 사용을 피할 수 있다. 이 공정의 효율은, 모액으로부터 원치않는 에난티오머를 분리시켜 전구체 6-플루오로-4-크로마논을 거쳐 새로운 라세미체로 재순환시킴으로써 더욱더 증가된다.

소르비닐은 또한 보다 최근에는 합성과정중에 목적하는 키랄리티(Chirality)가 유도되는 다른 합성법(사지즈, 미합중국 특허 제4286098호)에 의하여 제조되어 왔다.

본 발명은 또한

(a) 결정성 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산을, 각각 다음 구조식으로 표시되는 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 또는 L-(-)-에페드린을 사용하여 구조식(III)의 라세미 화합물로부터 분리시킨 다음 ;

(b) 과잉의 빙초산 내에서 상기 언급한 펜에틸아민 또는 에페드린염을 폐환시켜 소르비닐을 형성시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온 염을 제조하는 방법을 포함한다.

중간체인 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 또는 L-(-)-에페드린과의 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 공정은 용이하게 수행할 수 있다. 라세미 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산(미합중국 특허 제4130714호의 사지즈 방법에 따라 6-플루오로-4-크로마논으로 부터 수득가능)을 적합한 용매내에서 D-(+)-(1-펜에틸)아민 또는 L-(-)-에페드린과 결합시킨다. 아민의 양은 0.5몰/몰 정도의 소량으로부터 대 과량까지 변화시킬 수 있으나, 일반적으로 산과 아민은 대략 몰 대 몰량으로 사용한다. 또한 라세미 유리산의 침전을 방지하기 위해, 적어도 약 몰/몰량으로 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 보통 유기용매이다. 어떠한 아민의 경우라도, 메탄올이 특히 매우 적합하다. 아민이 에페드린일 경우에는 아세톤도 또한 바람직한 용매이다. 본 발명의 공정에 적합한 다른 용매는 간단한 실험으로 결정할 수 있을 것이다. 염은 일반적으로 승온, 예를 들어, 40 내지 100℃, 편리하게는 40℃ 내지 용매의 환류온도에서 형성된다. 어느 단계에서나 완전한 용액을 형성하는 것이 필수적인 것은 아니며, 즉 출발 라세미산(III)의 완전한 용액이 형성되기 전에 염이 결정화 될 수 있다. 결정성의 분할된 염은 온도를 예를 들어, 0 내지 40℃로 낮추고, 경우에 따라, 생성물을 분리에 사용한 온도에서 1 내지 24시간동안 교반하여 분해시킴으로써 회수한다. 분할된 염을 더 정제하기를 원한다면, 처음에 회수한 염을 상기에서 기술한 바와 같이, 같거나 다른 용매로부터 재펄프화 또는 재결정화시킬 수 있다.

분할된 염은 경우에 따라서, 산성화 및 추출의 표준기술에 의하여 그의 산 형태로 전환시킨다. 분할제는 경우에 따라서, 염기성화 및 추출의 표준 기술에 의하여 수성 찌꺼기(raffinate)로부터 회수한다.

분할된 유리산, 또는 편리하게는 아민염 그 자체는 빙초산 중에서 70℃ 내지 110℃로 가열함으로써 소르비닐로 용이하게 전환된다. 이 단계는 편리하게는 90℃ 내지 100℃의 증기욕상에서 수행한다.

필요한 라세미 우레이도 카복실산(III)은 총합성법, 예를 들어 스트레커 (strecker)합성법에 의해 6-플루오로-4-크로마논을 아미노산(IV)으로 전환시킨 후 N-아미노카보닐화하여 제조한다. 중간체 아미노산(IV)은 미합중국 특허 제4130714호의 사지즈 방법에 따라 일단계로 6-플루오로-4-크로마논으로부터 용이하게 제조되는 라세미 히단토인(II)으로부터 제조하는 것이 바람직하다.

히단토인(II)의 아미노산(IV)으로의 전환반응은 여러가지의 수성, 염기성 조건하에서 수행한다. 적합한 염기는, 75 내지 100℃에서, 편리하게는 환류하에서, 물 중에서 과량(예를 들어, 히단토인 1몰당 염기 2 내지 4몰)으로 사용되는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨이다. 바람직한 염기는 히단토인 1몰당 염기 약 4몰로 사용하는 수산화나트륨이다. 아미노산은 중화 또는 산성화 및 용매 교체에 의하여 회수할 수 있다. 아미노산은 수용성이 매우 높기 때문에, 동일 반응계내에서, 즉 분리시키지 않고서, 아미노산을 N-아미노카보닐화 시키는 것이 바람직하다. 따라서 아미노산을 함유하는 수성 반응 혼합물을 단지 중화시키고, 바람직하게는 약간 산성화되게한 다음, 과량의 알카리금속 시아네이트로 처리한다. 생성되는 우레이도 유도체(III)는 산성화에 의하여 쉽게 침전된다.

6-플루오로-4-크로마논으로부터 소르비닐까지의 전체 공정의 효율은, 소르비닐 전구체의 조 에난티오머를 모액으로부터 회수함으로써 매우 증가된다. 바람직하게는 또한 염기성화 및 추출방법의 표준 기술을 사용하여 아민 분할제를 회수하고, 에난티오머 물질은 본원의 모출원인 특허원 제83-5294호로부터 ''6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법''이란 명칭으로 본원과 동일자로 분할 출원된 분할 특허원에 기술되고 특허 청구된 방법에 따라, 6-플루오로-4-크로마논으로 재순환시킨다. 상기 방법은 또한 하기의 구체적인 실시예에 기술되어 있다.

본 발명은 다음의 실시예에서 예증된다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 특정한 설명에만 한정되는 것으로 이해되서는 안된다. 모든 온도는 ℃이며, 달리 정의되지 않는한 주위 온도이다. 모든 용매제거는 진공중에서 수행한다.

[실시예 1]

RS-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산

585ml H₂O중의 RS-6-플루오로스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(78g, 0.33몰) 및 Ba(OH)₂ㆍ8H₂O(208ㆍ3g, 0.66몰)의 교반 슬러리를 3시간에 걸쳐 서서히 환류로 가열하고, 16시간동안 환류시킨다. 슬러리를 80°로 냉각시키고 분말의(NH₄)₂CO₃(78g)을 5분에 걸쳐서 조금씩 가한다. 적당한 포움이 확인돤다. 80°에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 60°로 냉각시키고 세척용 2×100 ml 뜨거운 H₂O를 사용하여 규조토상에서 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 200ml로 증발시키고 밤새 정치시킨다. 2-프로판올(600ml)를 가하고 혼합물을 70°로 가열하여 침전된 고체를 용해시킨다. 뜨거운 용액을 활성화 탄소로 처리하고, 규조토상에서 여과하고 뜨거운 1:1 H₂O : 2-프로판올로 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 200ml로 증발시키고, 물을 3×300ml 신선한 2-프로판올로 제게한다. 생성되는 두꺼운 슬러리를 200ml의 추가의 2-프로판올로 희석하고, 5°로 냉각시키고, 0.5시간 동안 과립화시키고, 여과하고 공기 건조시켜 융점이 252 내지 253(분해)인 표제화합물 63.6g(91.2%)을 수득한다.

[실시예 2]

RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산

방법 A

선행 실시예의 표제 생성물(21.1g, 0.1몰)을 250ml H₂O에서 슬러리화시킨다. KOCN(16.2g, 0.2몰)을 2.5분에 걸쳐서 조금식 가한다. 거의 전체의 용액을 22시간 동안 23°에서 교반시키면, 이 동안에 pH는 6.8에서 9.1로 증가하고 완전한 용해가 이루어진다.

진한 HCl(19.0ml)를 1시간동안 가하고 온도를 25 내지 29°로 유지시킨다. 생성되는 슬러리를 1시간동안 과립화시키고(pH3.2 내지 3.5), 표제 생성물을 150ml H₂O 세척액으로 여과하여 회수하고, 공기중 및 이어서 진공중 50 내지 55°에서 18시간 동안 부분적으로 건조시킨다. 20.0g, 79%.

방법 B

선행 실시예에서 사용된 동일한 출발 이미다졸리딘(47.2g, 0.2몰) 및 NaOH펠렛(28g, 0.7몰)을 600ml H₂O에서 합하여 40시간 동안 환류로 가열한다. 반응 혼합물을 24°로 냉각시키고 pH를 6N HCl로 11.8에서 5.0로 떨어뜨린다. 가스 발생은 pH8 이하에서 확인되었다. 슬러리를 20분 동안 pH5에서 교반시킨 후에, KOCN(32.5g, 0.4몰)을 2시간에 걸쳐서 가하고, 혼합물을 20시간 교반한 다음, 소량의 고체를 세척용 50ml물로 여과하여 제거한다. 여액과 세척액을 합하여 6N HCl로 pH8.5에서 4.0으로 조절한다. 침전된 표제 생성물을 여과하여 회수하고 따뜻한 물로 세척하고 공기 건조시킨다. 39.7g(78%), 융점 198 내지 199(분해).

또한, NaOH 가수분해단계는 118°및 27psig에서 18시간 동안 수행한다. KOCN과 반응시키고 상기와 같이 즉시 분리시키면 융점 199 내지 200(분해)의 표제 생성물 38.8g(76.4%)이 수득된다.

또한, KOH(26.4g, 85%, 0.4몰)를 NaOH 대신 사용하여 22시간 동안 환류시킨다. KOCN과 반응시키고 상기와 같이 즉시 분리시키면 융점 198 내지 199(분해)의 표제 생성물 36.8g이 수득된다.

[실시예 3]

D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트

선행 실시예의 표제 생성물(10.0g, 39.4밀리몰)을 400ml의 메탄올 중 45±5°에서 1시간 동안 슬러리화 시킨다. 4분에 걸쳐 45ml 메탄올 중의 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 4.87g(40.1밀리몰)을 생성되는 엷은 슬러리에 가하여 용액을 수득한다. 욕(bath)을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 조표제 생성물을 여과하여 회수하고 공기 중 60°에서 건조시킨다. 6.4g, 86.6%, 융점 206 내지 210, [α]_D ²⁵=+54.3°(c=0.3, 메탄올). 조 표제 생성물 6g을 180ml 메탄올 중 40 내지 50°에서 1시간 동안 재펄프화하고, 주위 온도로 냉각시키고, 3시간 동안 과립화시키고, 여과하고 공기 건조시켜 정제된 표제 생성물을 수득한다. 4.4g, 융점 214 내지 216°[α]_D ²⁵=+69°(C=0.3, 메탄올), 73.3% 회수, 전체 수율 63.5%.

조 표제 생성물로부터 모액을 증발시켜 주로 D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트와 6-플루오로-4-크로만으로 이루어진 혼합물을 수득하는데 [8.3g, 융점 198 내지 200℃, [α]_D ²⁵=-35.4°(C=0.5, 메탄올)], 이는 6-플루오로-4-크로마논의 재순환용에 적합하다. 임의로 이 염 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 처음에는 10으로 조절한다. 에틸아세테이트 층을 분리시키고, 광학적 활성 아민을 증발시켜 제거한다. 수성상의 pH를 염산으로 1 내지 2로 조절한 다음, 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 소량의 추가량의 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 R 및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 혼합물을 수득한다.

[실시예 4]

소르비닐

선행 실시예의 표제 생성물(4.3g, 11밀리몰)을 30ml 빙초산 중 93℃에서 2시간 동안 슬러리화시키면, 개시 15분 후에 용액이 생성된다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고 10ml로 증발시킨다. 따뜻한 물(21.5ml, 50°)를 가하여 pH3.5인 슬러리가 되게 한다. 5분 후에, pH를 4ml 4N NaOH로 4.5로 조절하고(온도 28°), 혼합물을 30분에 걸쳐서 20℃로 냉각시킨다. 여과하면, 비교적 순수한 소르비닐이 직접 수득된다. 2.35g, 90.3%, 융점 238 내지 241℃, [α]_D ²⁵=+52.7°(c=1, 메탄올). 소르비닐을 27.4ml의 비등 아세톤에서 2.2g 용해시켜 정제하고, 열 여과하여 청정시키고, 모액을 13ml로 증발시킨다. 생성되는 슬러리를 여과하고 공기 건조시켜 정제된 소르비닐을 수득한다. 1.924g, 87.5%, 융점 239.5 내지 242.5°, [α]_D ²⁵=+54.5(C=1, 메탄올).

이러한 식으로 선행 실시예의 표제 생성물로부터 89.8%의 수율로 제조된 비교적 순수한 소르비닐[56.2g, 융점 237 내지 241, [α]_D ²⁵=+52.3°(C=1, 메탄올)]을 700ml의 비등 아세톤에 용해시키고, 여과하여 청정시키고, 300ml로 증발시킨다. 헥산(400ml)을 서서히 가하고 혼합물을 300ml로 재증발시킨다. 헥산 첨가 및 증발 단계를 반복하여 정제된 표제 생성물을 수득하고, 40℃에서 18시간 동안 진공 건조시킨다. 54.9g, 97.7%, 융점 236 내지 241°, [α]_D ²⁵=+53.4°(C=1, 메탄올).

[실시예 5]

S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 L-(-) 에페드린 염

방법 A

실시예 2의 표제 생성물(35.6g, 0.14몰)을 1.07ℓ아세톤에서 슬러리화시키고, 30분 동안 환류(59°)로 가열하고, 54°로 냉각시킨다. L-(-)-에페드린(24.4g, 0.148몰)을 한꺼번에 가한다. 슬러리가 얇아지고 거의 용액이 생성된다. 55°에서 2분 못미쳐서 급격한 결정화가 시작된다. 슬러리를 2시간 동안 환류시키고, 40℃로 냉각시키고 조 표제 생성물의 설탕 같은 결정을 여과하여 회수한다. 26.1g, 융점 204°(분해) [α]_D ²⁵=+37.0(C=1, 메탄올).

주위 온도에서 모액으로부터 두번째의 고체 수득물이 생성된다. 1.3g, 융점 180 내지 185°(분해), [α]_D ²⁵=0(C=1, 메탄올).

모액을 농축시켜 포움상 고체를 수득한다. 32.9g, 융점 72 내지 90°(분해), [α]_D ²⁵=-55.7°(C=1, 메탄올).

첫번째의 고체 수득물(25g)을 환류 아세톤 250ml에서 재펄프화시키고, 40°로 냉각한 후에 고체 24g을 회수한다. 융점 205°(분해), [α]_D ²⁵=+38.2(C=1, 메탄올). 모액을 증발 건고시켜 고체 1.2g을 수득한다. 융점 90 내지 110°(분해), [α]_D ²⁵=+31.4°(C=1, 메탄올).

한번 재펄프화된 고체(13g)를 환류 아세톤 260ml에서 재펄프화시키고, 45°로 냉각시킨 후에 고체 11.7g을 회수한다. [α]_D ²⁵=+39.3(C=1, 메탄올). 모액을 증발시켜 추가의 고체 1.1g을 수득한다.

방법 B

실시예 2의 표제 생성물(100g)을 374ml 메탄올에서 30분 동안 환류(65°) 교반시킨 다음, 59°로 냉각시킨다. 물론(7.42ml) 및 L(-)-에페드린(68g)을 가하면, 두꺼운 침전이 생성된다. 슬러리를 66°에서 45분동안 환류시키고, 27°로 냉각시키고, 고 순도로 정제된 표제 생성물을 여과하여 직접 회수한다. 70.4g, [α]_D ²⁵=+44. 36(C=1.04, 메탄올). 여액을 증발시켜 조 부분입체 이성체의 염인 L-(-)-에페드린 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트 116.3g을 수득한다.

[실시예 6]

소르비닐

선행 실시예의 한번 재펄프화된 표제 생성물(9.6g, 방법 A로 제조) 및 68ml 빙초산을 95℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 중 60°에서 증발시켜 20g의 오일상 잔류물을 수득한 다음, 60℃에서 50ml H₂O, 및 이어서 10℃에서 50ml H₂O로 희석한다. 생성되는 슬러리를 4N NaOH로 pH3에서 4.5로 조절하여 조 소르비닐을 수득한다. 4.7g, 융점 234 내지 240°, [α]_D ²⁵=+50.5(C=1, 메탄올).

이 조 소르비닐 4.0g을 60ml의 비등 무수 에탄올에 용해시키고, 여과하여 청정시키고, 24°로 냉각시키고, 정제된 소르비닐을 여과하여 회수한다. 2.0g, 융점 240.5 내지 243.0°, [α]_D ²⁵=+55.4(C=1, 메탄올).

같은 방법으로, 선행 실시예의 고 순도로 정제된 표제 생성물(10g, 방법B로 제조)을 매우 순수한 소르비닐로 전환시킨다. 4.93g, 융점 240 내지 242°, [α]_D ²⁵= +54.7°(C=1, 메탄올).

[실시예 7]

R-및 RS-6-플루오로스피로-[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온

실시예 4의 공정에 따라, R-및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 D-(+)-1-(펜에틸) 아민염을 표제 생성물로 전환시킨다.

[실시예 8]

소르비닐 에난티오머 및 라세미체로부터의 조 6-플루오로-4-크로마논

좌선성(R-) 및/또는 라세미(RS-)6-플루오로스피로-[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(100g, 0.423밀리몰)을 750ml H₂O에서 슬러리화시킨다. Ba(OH)₂ㆍ8H₂O(267.0g, 0.846몰)을 가하고, 생성되는 얇은 슬러리를 48시간 동안 환류시킨다. 생성되는 농 현탁액을 60 내지 65°로 냉각시키고, (NH₄)₂CO₃(100g, 0.876몰)을 가한다.

슬러리를 30분 동안 교반시킨 다음 50 내지 55°에서 수집한 무기염의 따뜻한 세척액 300ml로 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 염산으로 pH8.5에서 4.5 내지 5.0으로 조절한다. 산성화된 용액에, N-클로로 숙신이미드(57.0g, 0.427몰)를 30 내지 45분 간격으로 5시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 생성되는 슬러리를 실온에서 17시간 동안, 및 이어서 15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과하여 회수하고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 활성화 탄소로 처리하고, CH₂Cl₂를 헥산을 사용하여 포트 온도가 68 내지 69°이고 최종 부피가 400 내지 500ml가 되도록 이동시키면, 이 동안에 결정화가 일어난다. 냉각시키고, 20 내지 25°에서 1시간 동안 분해시킨 후에 공지된 물질의 물리적 특성을 갖는 정제된 표제 생성물 50.2g을 여과하여 회수한다.

이러한 식으로 제조된 표제 생성물은 불순물로서 6-플루오로-4-클로로이미노크로만을 함유한다. 6-플루오로-4-클로로이미노크로만은, 추가의 소르비닐의 합성에 있어서 표제 생성물의 더 이상의 사용을 방해한다. 상기에서 언급한 불순물을 다음 실시예에 따라 제거한다(목적하는 6-플루오로-2-크로마논으로 전환됨).

[실시예 9]

수소화에 의한 조 6-플루오로-4-크로마논의 정제

불순물로서 6-플루오로-4-클로르이미노크로만을 함유하는 조 6-플루오로-4-크로마논(5.0g), 5% Pd/C(50% 습윤, 0.25g) 및 1:1 H₂O : C₂H₅OH(100ml)를 합하고 혼합물을 수소의 45psig(4기압)에서 2시간 동안 수소화시키면, 이 시간 동안에 실리카겔상에서의 tlc(용출제로서 톨루엔 : 메틸에틸케톤 : 아세트산 5:2:1을 사용)에 의해 6-플루오로-4-크로마논(Rf 0.7) 내에 빨리 이동하는 클로르이민(Rf 0.8)의 부재가 확인된다. 반응 혼합물을 100ml의 메탄올로 희석하고(촉매를 제외한 다른 고체를 전부 용해시키기 위해서), 촉매는 규조토의 패드상에서 진공 여과하여 회수하고 여액을 진공 중에서 50ml로 증발시키고(45°의 수욕으로부터), 5°로 냉각시키고, 15분 동안 과립화시키고 여과하여 정제된 표제 생성물을 수득한다. 2.65g, 융점 108 내지 112°, tlc는 상기에서 지적한 바와 같다.

[실시예 10]

R-및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산

방법 A

회수한 D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트(소량의 상응하는 D-암모늄 S-카복실레이트염도 함유) 32.3g을 1N HCl 215ml와 합하고 16 내지 23°에서 21시간 동안 교반시킨다. 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 20.6g, 94%, 융점 195 내지 198°(분해).

방법 B

앞에서 사용한 이온교환수지(Amberlite IRA 900) 50ml 부피를 함유하는 칼럼을 250ml 탈이온화 H₂O, 250ml 1N NaOH, 250ml N₂처리한 H₂O 및 250ml N₂처리한 메탄올로 서서히 계속해서 가득 채운다. 50ml 메탄올 중의 조 에난티오머염(10g)을 칼럼에 넣고, 추가의 메탄올 100ml로 용출시키고, 용출제를 진공 중에서 증발시켜서 메탄올 중의 0.1N HCl로 적정법 분석하여, 회수한 에페드린 0.0199몰을 수득한다. 칼럼은 4.4g 건조 HCl을 함유하는 메탄올 150ml로, 및 최종적으로 신선한 메탄올 150ml로 용출시킨다. 신선한 메탄올 HCl과 메탄올 용출제를 합하고 진공 중에서 증발시켜 에난티오머(R) 및 라세미(RS) 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산 5.86g을 수득한다.

[실시예 11]

R-및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터의 조 6-플루오로-4-크로마논

선행 실시예의 표제 생성물(100g)을 475ml H₂O에서 슬러리화시킨다. 50% NaOH 32g을 가하여 불완전한 용액을 생성시킨다. 혼합물을 40분에 걸쳐서 포트 온도 100°(환류)로 가온하면, 이 기간 동안에 완전한 용해가 이루어진다. 환류를 18시간 동안 계속하고 혼합물을 냉각시킨다. pH는 9.6이고, tlc에 의해 불완전한 반응이 일어났음이 확인된다. pH를 50% NaOH 13.8g으로 12.0으로 증가시키고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류로 재가열하면, 이 기간 동안에 실리카겔상에서의 tlc(용출제로서 톨루엔 : 메틸에틸케톤 : 아세트산 5:2:1을 사용)에 의해 단지 미량의 출발물질(Rf 0.5)와 함께 높은 수준의 중간체 R-및 RS-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산(Rf 0.0)이 확인된다. 반응 혼합물을 20°로 냉각시키고, 30°이하로 유지시키고 진한 HCl로 pH4.5로 조절하면, 침전이 형성된다.

N-클로로숙신이미드(53g)을 15분에 걸쳐서 가하고, 50% NaOH 7ml를 동시에 첨가하여 온도는 30℃이하로, pH는 4.0 내지 4.5로 유지시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키면, 이 기간 동안에 pH는 5.2이고 tlc(상기계)에 의해 중간체 아미노산의 생성물로의 완전한 전환이 일어났음이 확인된다. pH를 50% NaOH 약 27ml로 9.6으로 조절한 다음, 염기성 슬러리를 20°에서 2시간 동안 과립화시키고, 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 50.0g, 융점 55 내지 58°(부분) 65 내지 75°(전체, 그러나 명확하게 녹지는 않음), tlc(상기계)에 의해 6-플루오로-4-클로로이미노크로만(Rf 0.8)을 함유하는 표제 생성물(Rf 0.7)이 확인된다.

또한, 소량의 상응하는 D-암모늄 S-카복실레이트를 함유하는 D-(+)-(1-펜에틸) 암모늄 R-6-플루오로-4-우레이도크만-4-카복실레이트를 본 공정에 사용한다. 공정의 처음 단계에서, 염을 50% NaOH와 동일한 부피의 CH₂Cl₂사이에 분배시킨다. 수성상을 CH₂Cl₂의 1/3의 부피로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 증발시키고 순환에 적합한 D-(+)-(1-펜에틸)아민을 수득한다. 수성상을 본 공정의 평형을 통하여 수행하여 표제 생성물을 수득한다.

[실시예 12]

R-및 RS-6-플루오로-4-우레이도크로만으로부터의 6-플루오로-4-클로르이미노크로만

선행 실시예를 1/10의 규모로 반복 수행하여 NaOH 용액 중의 중간체 R- 및 RS-6-플루오로-4-아미노크로만-4-카복실산을 수득한다. 이 용액에 15% w/w NaOCl(48.2ml)를 (적)가하고, 온도를 20 내지 30°로 유지시킨다. 혼합물을 20 내지 25°에서 3.5시간 동안 교반시키면, 이 기간 동안에 tlc(앞의 실시예에서와 동일한 계)에 의해 아미노산의, 극미량의 6-플루오로-4-크로마논을 함유하는 거의 맑은 표제 생성물로의 전환이 일어났음이 확인돤다. 표제 생성물은 여과하여 회수한다. 3.8g, 상기계에서 Rf 0.8.

[실시예 13]

클로르이민으로부터의 6-플루오로-4-크로만

선행 실시예의 표제 생성물(3.6g) 및 5% Pd/C, 50% 습윤 물(0.18g 건량 기준)을 메탄올:물 9:1의 72ml에서 합한다. pH를 진한 HCl로 2.0으로 조절하고 혼합물은 수소의 40 내지 45psig(3.7 내지 4기압)에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 규조토의 패드상에서 여과하여 회수한다.

tlc(실시예 12에서의 계에서 Rf 0.7)에 의해 여액이 표제 생성물만이라는 것이 확인되면, 진공 중에서 증발시켜 쉽게 회수한다. tlc에 의해 약간의 생성물이 촉매 케이크 상에 남아 있음이 확인되면, 메탄올 중에서 촉매 케이크를 재펄프화하여 쉽게 회수한다.

Claims

구조식(III)의 라세미 화합물을 반응-불활성 용매 중에서 D-(+)-(1-펜에틸) 아민 또는 L-(-)-에페드린 적어도 1/2몰량과 결합시킨 다음, 생성된 결정성 염을 회수함을 특징으로 하여, D-(+)-(1-펜에틸)아민 또는 L-(-)-에페드린과의 결정성 S-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 회수된 결정성 염을 빙초산 중에서 폐환시켜 소르비닐을 형성시키고, 생성된 소르비닐 또는 이의 약제학적으로 무독한 양이온염을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.