KR870000904B1 - 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 혈관 확장제로 유용한 하기 일반식(I)의 디하이드로피리딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소, C1-C4알킬 또는
Figure kpo00002
각 R2는 독립적으로 수소, 메틸 또는 아미노이며; 각 R3는 독립적으로 수소, -COR7, -CO2R7또는 -S(O)nR7이고; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 니트로 또는 아미노이며; R5는 수소, 메틸, 메톡시, 할로 또는 C1-C4알킬티오이고 ; R6은 수소, 할로,C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 니트로이며; m은 0,1,2,3 또는 4이고, Z는 O,S 또는 NH이며; A1,A2,A3및 A4중 3개 또는 4개는 CH이고, A1,A2,A3및 A4중 나머지, 존재하는 경우, N이며; R7은 -alK-(Y-alK-)t-R8알릴, 프로파길, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로중에서 선택된 치환제 1개 내지 3개로 치환된 페닐이고; 각 “alK”는 C1-C6지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기 라디칼이며; Y는 -O-, -NH- 또는 하나의 결합이고; t는 0또는 1이며; R8은 수소, 페닐, 피리딜, -CN 또는 -NR9R10-이고; n은 0,1 또는 2이며; R9및 R10은 독립적으로 C1-C3알킬 또는 벤질이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 호모피페리디노 환을 형성한다.
글리세릴 삼질산 염(니트로글리세린)과같은 유기 질산염이 여러해동안, 특히 협심증(angina pectoris)과 같은 질병상태를 치료함에 있어, 혈관 확장제로 사용되어 왔다. 니트로글리세린과 같은 약제가 앙기나 관련 통증 치료에 유용한 것으로 생각되지만, 그들은 때때로 심박동수를 증가시키고, 일반적으로 짧은 생물학적 반감기 및 작용 기간을 갖는다.
본 발명은 서맥활성(bradycardic activity)을 갖는 말초 및 뇌 혈관확장제인 특정의 디하이드로피리딘 유도체를 제공한다. 이 활성들의 조합으로 반사 빈맥(reflex tachycardia)을 저해하거나 최소화하면서 앙기나 및 발작(stroke)과 같은 질병 상태를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다.
미합중국 특허 명세서 제4,398,070호 및 제 4,442,112호에 디하이드로피리딘 유도체가 기술되어 있다.
혈관 확장을 일으킬 수 있는 그들의 능력으로 인해, 상기 일반식(I)의 화합물은 포유동물에서 협심증 및 발작의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 제형도 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 제형은 특히 협심증 또는 발작으로 고통을 받거나 감수성이 있는 포유동물과 같이 혈관확장을 필요로 하는 포유동물을 치료하는데 유용하다.
A1,A2,A3및 A4가 모두 CH이고, R1,R4및 R5가 수소이며, R2가 둘다 메틸이고, R3가 둘다 CO2C2H5이며, Z가 NH 또는 S인 것을 제외한 일반식(I)의 화합물은 신규이고 본 발명의 한 면을 제공한다.
하기 정의들은 본 발명의 설명을 통해 사용되는 여러가지의 용어에 관한 것이다.
용어 “C1-C4알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸과 같은 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼에 관한 것이다. 용어 “C1-C4알킬”의 정의내에 포함된다.
용어 “alK”는 -CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,CH2CH2-,-CH2(CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, CH2C(CH3)-,-CH2CH(C2H5)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(C3H5)CH2-, -CH2CH2CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-. -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2CH(C2H5)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, 등과 같이 C1-C6직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기 라디칼에 관한 것이다.
용어 “C3-C6사이클로알킬”은 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 탄소수 3내지 6의 포화 지환족 환에 관한 것이다.
용어 “C1-C4알콕시”는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시에 관한 것이다. 용어 “C1-C4알킬티오”는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸이오, 2급-부틸티오, 이소부틸티오 및 3급-부틸티오에 관한 것이다.
용어 “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 관한 것이다. 용어 “피리딜”은 2-,3-, 및 4-피리딜에 관한 것이다.
상기 일반식(I)의 구조에 딸 ,그룹 R4는 바이사이클릭계의 6-원 환에서 가능한 탄소 원자 어느것에나 결합될 수 있다. 유사하게, R5치환체는 바이사이클릭핵의 5-원 환의 가능한 탄소원자 어느것에나 결합될 수 있다. 디하이드로피리딘 그룹은 바이사이클릭 환 계의 두환 중 어느 환의 가능한 탄소원자 어느것에나 결합될 수 있다.
본 분야의 숙련가에 의해 인지될 수 있는 바대로, 일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 특정의 이성체로 제한되지 않고 모든 개개의 이성체 뿐만 아니라 라세미체도 포함한다.
본 발명 화합물의 바람직한 그룹은 A1,A2,A3및 A4중 하나가 N을 나타내는 화합물을 구성한다.
더욱 바람직한 화합물은
(a) R1이 수소이고, (d) R4가 수소이며,
(b) 각 R2그룹이 메틸이며, (e) R5가 수소이고,
(c)각 R3그룹이 -CO2R7이고, (f) Z 가 S인 것중에 하나 이상을 갖는다.
디하이드로피리딘 그룹이 바이사이클릭 환계의 5-원 환의 탄소원자중 하나에 결합되는 것이 바람직하다. A1,A2,A3및 A4중 하나가 N인 경우, 바람직한 위치는 A2, 및 A3이다. 특히 바람직한 바이사이클릭 환계는 티에노 [3,2-C] 피리딘 -3-일 그룹이다.[A1,A3및 A4는 CH이고; A2는 N이며; Z는 S이고;R4및 R5는 H이며; 디하이드리딘 환은 3-위치에 결합된다.]
일반식(I)로 나타내는 염기의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 충분한 산도를 갖는 그러한 산을 사용하여 산 부가염을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 이들 산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말레산등과 같은 무기 및 유기산 둘다가 포함된다. 염 형성에 바람직한 산은 무기산 특히 염산이다.
본 발명의 화합물은 본 분야에 공지된 여러 방법중 한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(II)의 중간물질을 하기 일반식(III)의 중간물질 및 일반식(R1-NH2의 화합물, 또는 그들의 공급원과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
R2COCH2R3(Ⅲ)
상기식에서, Q는 -CHO(또는 그의 아세틸 또는 케탈 유도체), 또는 -CHX2(여기에서, X는 할로겐이다), 바람직하게는 -CHBr2이고, R3는 -COR7, -CO2R7또는 -S(O)nR7이다.
이 반응으로 R3가 둘다 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물이 제공된다. 목적하는 디하이드로피리딘이 대칭인 경우,즉, R2그룹 둘다가 동일하고 R3그룹 둘다가 동일한 경우, 반응은 중간물질(II)의 당량당 중간물질(III)2당량 이상을 사용하여 수행한다. 또한 목적하는 디하이드로피리딘이 대칭이 아닌 경우, 두개의 상이한 중간물질(III)각 1당량을 중간물질(II) 1당량과 반응시킨다. 어느 반응에서도, 일반식 R1-NH2의 화합물 적어도 1당량이 사용된다. R1이 수소인 경우, 암모니아 공급원은 통상적으로 수산화 암모늄 용액이다.
반응은 일반적으로 알콜과 같은 비반응성 용매에서 수행한다. 사용되는 아민이 수성 수산화암모늄인 경우, 용매는 물론 수용액과 혼화성이어야 한다. 반응은 일반적으로 약 20℃내지 반응 혼합물의 환류온도에서, 예를 들어 80℃에서 수행한다. 반응혼합물은 에탄올에서 환류로 가열하는데 바람직한 조건이 사용되는 경우, 반응은 일반적으로 약 2내지 6시간 내에 완료된다. R2가 수소인 경우, 중간물질(III)은 알데하이드 또는 그의 아세틸 유도체중 하나로 사용될 수 있다.
또한, 중간물질(II)와의 반응은 중간물질(III) 1당량 및 하기 일반식(IV)의 주간물질 1당량을 사용하여 수행할 수 있다.
R2C(NHR1)=CHR3(IV)
이 반응 순서를 수행하는 경우, 세 반응물 동 몰량을 다른 아민 부재하에 상기 기술한 바와같이 동일한 조건하에서 반응시킨다. 또한, 반응은 중간물질(III)부재하에 동일한 시약(IV) 2당량을 사용하거나 2개의 상이한 중간물질(IV) 각 1당량을 사용하여 수행할 수 있다.
R3치환체 또는 하나 또는 둘다가 수소인 일반식(I)의 화합물은 상기 반응기전에 의해 제조된 카복실산에스테르 유도체(예를 들어 R3가 -CO2R7인 일반식(I)의 화합물로부터, 표준 방법에 따라 카복실산 에스테르 하나 또는 둘다를 가수분해시킨 다음, 탈카복실화시킴에 의해 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한,-CO2R7로 제한되지 않는 에스테르(예:2-시아노에탄올 에스테르)도 사용될 수 있는데 이들은 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 더욱 쉽게 제거된다. 다른 쉽게 제거가능한 에스테르 그룹은 본 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
또한, R1이 수소인 경우, 일반식(I)의 화합물은 R1이 수소가 아닌 치환체인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 표준 알킬화 또는 아릴화 반응이고, 일반식(I)의 화합물(R1은 수소이다)을 충분한 강도의 염기로 처리하여 수소원자를 제거하고 계속해서 음이온을 본 분야에 공지된 방법에 의해 적절한 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 할라이드와 반응시키는 단계로 이루어진다.
중간물질(II)(III) 및 (IV)는 시판되고 있으며, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 알데하이드 중간물질(II)(Q는 -CHO이다)는 다양한 화학적 전환방법을 통해 수득가능하다. 포르밀 그룹이 Z원자에 인접한 탄소원자상에 존재하는 경우, 포르밀 그룹은 디메틸포름 아미드 및 강 염기(예: 리튬 디이소프로필 아미드 또는 n-부틸 리튬)로 직접 처리함에 의해 도입될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비반응성 용매중 약 -40내지 0℃의 온도에서 수행한다. 포르밀 그룹이 5-원 환의 다른 탄소원자상에 존재하는 경우, 도입의 바람직한 경로는 하기 도식을 따른다:
Figure kpo00004
브로모 중간물질(VI)은 비치환된 중간물질(V)로부터, 사염화탄소와 같은 비반응성 용매중 약 0내지 40℃의 온도에서 브롬과 반응시켜 제조한다. 다음, 이 브로모 중간물질을 상기 기술한 바와 같이 포르밀 그룹을 Z원자에 인접한 위치에 도입하는 방법과 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드 및 강염기(예:n-부틸 리튬) 및 비반응성 용매(예:디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)로 처리함에 의해 알데하이드(VII)로 전환시킨다.
디브로모메틸 중간물질(II, Q는 -CHBr2)의 제조방법은 특히 Q 치환체가 6-원 환의 탄소원자에 결합된 중간물질(II)를 위해 사용된다. 이 디브로메틸 중간 물질은 상응하는 메틸 유도체로 부터, 사염화 탄소와 같은 비반응성 용매중에서 과량의 N-브로모숙신이미드로 처리함에 의해 제조할 수 있다. 디클로로 화합물은 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
중간물질 및 최종 생성물의 다른 전환방법은 본 분야의 숙련가에게는 자명할 것이다. 예를 들어 니트로유도체(I,R4는 니트로이다)는 일반적으로 R4가 수소인 상응하는 중간물질(II)로 부터, 환을 질소화시킴에 의해 제조한다. 일반적으로 표준의 질소화 방법으로 다양한 니트로 이성체의 화합물이 생성되지만, 이들은 액체 크로마토그라피 또는 결정화와 같은 표준 방법에 의해 분할 될 수 있다. 다음, 이들 니트로 중간물질을 R4가 니트로인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일반식(I)의 아미노화합물은 상응하는 니트로화합물로부터, 라니니켈(Raney nickel)촉매 존재하의 수소화와 같은 표준의 수소화방법에 의해 가장 잘 제조된다.
다양한 R5치환체의 도입방법도, 분야에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간물질(V)은 클로로포름과 같은 비반응성 용매중에서 2당량의 브롬으로 처리함에 의해 R5가 브로모인 중간물질(VI)로 전환시킬 수 있다. 다음, 다른 R5치환체를 도입시킬 수 있다. 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라 하이드포푸란과 같은 비반응성 용매중에서 중간물질(VI)(R5는 브로모이다)를 강염기(예:n-부틸 리튬) 및 C1-C4알킬 디설파이드로 처리함에 의해 R5가 C1-C4알킬티오인 상응하는 중간물질(VI)이 생성된다. 이 중간물질은 상기 기술한 바와같은 반응에 따라 중간물질(VII)로 전환시킬 수 있다. 유사한 방식으로, R5가 브로모인 중간물질(VI)를 먼저 n-부틸리튬과 같은 강염기로 처리한 다음 디메틸설페이트로 처리하여 R5가 메틸인 상응하는 중간물질(VI)을 생성시킬 수 있다. 이 중간물질도 마찬가지로 알데하이드 중간물질(VII)로 전환시킬 수 있다.
하기 화학적 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 더 설명하기 위해 제공된 것이다. 실시예는 설명만을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
[실시예1]
4-벤조[b]티엔-2-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
A. 벤조[b]티오펜-2-카복스알데하이드의 제조
-20℃에서, 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 31.25ml 및 무수 디에틸 에테르 100ml의 용액에, 무수디에틸 에테르 100ml중 1-벤조티오펜 6.7g의 용액을 가한다. -20℃에서 2시간동안 교반시킨다.디메틸포름 아미드 3.8ml 및 무수디에틸 에테르 10ml의 용액을 가하고 이 반응혼합물을 0℃로 가온한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반시키고, 이때 1N 염산 75ml를 가한다. 15분동안 교반시킨 후에, 층들을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 생성된 오일을 약 0℃에서 3일동안 저장하는데, 이때 고체가 형성된다. 이 고체는 8.5g이며 질량 스펙트럼 및 양성자 NMR 데이타에 의해, 이 고체가 목적하는 부제 중간물질임이 확인된다.
C9H6OS ; 에 대한 원소분석;
계산치 : C, 66.64; H,3.73;
실측치 : C,66.39; H,3.95.
B. 4-벤조[b]티엔-2-일-1,4-디하이드로-2,6-디에틸-3,5-피리딘디카복실산,디에틸 에스테르의 제조.
벤조[b]티오펜-2-카복스알데하이드 3.24kg, 에틸 아세토아세테이트 5.2ml, 수산화암모늄 2ml 및 에탄올 4ml의 혼합물을 4시간동안, 환류로 가열시킨다. 용액을 진공중에서 농축시키는데 이때, 황색 고체가 침전된다. 이 고체를 여과로 회수하여, 목적하는 표제생성물을 2.62g을 수득한다. 융점: 167 내지 169℃.
C21H23NO4S에 대한 원소분석;
계산치: C, 65.43; H,6.01; N,3.63;
실측치: C,65.67; H,6.00;N,3.51.
[실시예2]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-C]-피리딘-2-일)-3,5-피리딘 디카복실 산, 디에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라, 상응하는 알데하이드 중간물질로부터 표제생성물을 제조한다.
수욜:65%, 융점:203.5 내지 205℃
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16; H,5.74;N,7.25;
실측치:C,62.42; H,5.52; N,6.95.
4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
A. 3-브로모벤조[b]티오펜의 제조
15℃에서, 사염화탄소 100ml중의 1-벤조티오펜 25g의 용액에, 브롬 29.5g을 6시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시키는데 이때, 반응혼합물을 1N 티오황산 나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시킨다. 생성된 오일을 2토르(torr)에서 진공증류 시킨다. 약 86내지 90℃사이에서 분획을 회수하여 목적하는데 부제 중간물질 27.7g을 수득한다.
C8H5BrS에 대한 원소분석;
계산치:C,45.09; H,2.37;
실측치:C,45.26; H,2.36.
B. 벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
-70℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 17ml 및 무수 디에틸 에테르 100ml용액에 디에틸 에테르 65ml중의 3-브로모벤조[b] 티오펜 5.3g의 용액을 가한다. 약 30분동안 교반시킨 후에 무수 디에틸에테르 2.5ml중의 무수 디메틸 포름아미드 2.2ml를 가한다. 혼합물을 -70℃에서 약 3.5시간동안 교반시킨 다음, -5℃로 가온한다. 1N 염산 및 약 100ml를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨다. 충들을 분리하고 수성층을 에테르 1l로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 생성된 오일을 0℃에서 밤새 보관하는데, 이때 오렌지색 고체가 형성된다. 이 고체 약 4.6g을 회수하여, 양성자 NMR에 의해 목적하는 부제 카복스 알데하이드 중간물질임을 확인한다. 이 카복스알데하이드 중간물질을 더 정제하지 않고 사용한다.
C. 4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르의 제조
실시예 1B의 방법에 따라, 벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 2.04g에 에틸 아세토아아세테이트 3.2ml, 및 수산화암모늄 1.5ml를 에탄올 15ml중에서 반응시켜, 목적하는 표제생성물 1.4g을 수득한다. 융점:139 내지 142℃.
C21H23NO4S에 대한 원소분석;
계산치: C,65.43, H,6.01; N, 3.63;
실측치: C,65,18; H,5.96; N,3.65.
실시예4-14
실시예 3의 방법에 따라, 적절한 브로모중간물질 및 상응하는 β-케토 에스테르로부터 하기 화합물들을 제조한다. 수율은 알데하이드 중간물질로부터 수득한 몰 퍼센트로 나타낸다.
4. 4-(5-클로로벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
수율:86%, 융점: 154 내지 157℃
C21H23CINO4S에 대한 원소분석;
계산치:C,60.07; H,5.24;N,3.33;
실측치:C,61.64; H,5.38;N,3.15.
5.1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르.
수율:52%, 융점:228 내지 231℃
C20H22N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치:C,62.16; H,5.74;N:7.25;
실측치:C,62.05;H,5.64;N,7.24.
6.1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-메틸티에노[3,2-C]피리딘-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산 디에틸 에스테르, 수율:18%, 융점:252 내지 253℃
C21H24N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치:C,63.16;H,6.25;N,6.88.
7.1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-메틸티에노[3,2-C]피리딘-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디이소프로필 에스테르, 수율:28%, 융점:205 내지 206℃
C22H26N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,63.75;H.6.32;N,6.76;
실측치:C,64.03;H,6.24;N,6.78.
8. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 비스(2-메톡시에틸)에스테르, 수율:35%, 융점:155 내지 157℃
C22H26N2O6에 대한 원소분석;
실측치:C,59.19;H,5.83;N,6.28;
계산치:C,58.81;H,5.93;N,6.11.
9. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디메틸 에스테르 수율:59%, 융점:238 내지 241℃.
C18H18N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,60.32;H,5.06;N,7.82;
실측치:C,60.55;H,5.13;N,7.94.
10.1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디프로필에스테르, 수율:53%, 융점:174 내지 176℃.
C22H26N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치:C,63.75;H,6.32;N,6.76;
실측치:C,63.81;H,6.48;N,6.67.
11. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르, 수율:36%, 융점:172. 5 내지 174℃.
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치:C,62.31;H,6.01;N,7.29.
12.1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸에스테르, 수율:37%, 융점:198 내지 200℃.
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치:C,61.90;H,6.00;N,7.13.
13. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸에스테르, 수율:40%, 융점 190 내지 193℃.
C10H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치:C,61.98;H,5.79;N,7.11.
14. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(7-A메틸티에노[2,3-C]피리딘-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르, 수율:8%, 융점:199 내지 202℃.
C21H24H2O4S에 대한 원소 분석;
계산치:C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치:C,62.72;H,5.92;N,6.71.
[실시예15]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(메틸리오)벤조[b]티엔-3-일]-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
A. 2,3-디브로모벤조[b]티오펜의제조
크로로포름 50ml중의 브롬 64g의 용액을 클로로포름 150ml중의 1-벤조티오펜 26.8g의 용액에 가한다. 약 18시간동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 0.1N 수산화 나트륨, 0.1N 수성 티오황산 나트륨, 및 물로 계속해서 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시킨다. 잔류물을 메탄올로 2회 결정화하여 목적하는 부제 중간물질 20.54g을 수득한다. 융점:57 내지 59℃.
C8H4Br2S에 대한 원소 분석 ;
계산치:C,32.91;H,1.38;
실측치:C,32.72;H,1.49.
B. 3-브로모-2-(메틸티오)벤조[b]티오펜의 제조.
디에틸 에테르 75ml중의 2,3-디브로모벤조[b]티오펜 8.76g의 용액을 0℃로 냉각시키고 헥산중의 n-부틸 리튬 1.6M용액 19ml 및 디에틸 에테르 10ml를 가한다. 형성된 분홍색 슬러리를 1시간동안 교반시킨다. 디에틸 에테르 10ml중의 메틸 디설파이드 2.7ml의 용액을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 4시간동안 교반시킨다. 1N 염산 약 100ml를 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 층들을 분리하고 수성층을 디에틸에테르로 추출한다. 유기추출물을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발건고시킨다. 생성된 오일을 1.5토르에서 진공 증류하여 목적하는 부제 중간물질 1g을 수득한다.
C9H7BrS2에 대한 원소 분석;
계산치:C,41.71;H,2.72;S,25.00;
실측치:C,42.00;H,3.02;S,24,74.
C. 2-(메틸리오)벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
실시예3B의 일반적인 방법에 따라 3-브로모-2(메틸리오)벤조[b]티오펜 3g을 목적하는 부제 중간물질 1.4g으로 전환시킨다. 융점: 50내지 53℃.양성자 NMR 스펙트럼이 목적하는 중간물질의 구조와 일치한다.
C10H8OS2에 대한 원소분석;
계산치:C,57.66;H,3.87;
실측치:C,55.99,H,3,89.
D. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(메틸티오)벤조[b]티엔-3-일]-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르의 제조
실시예 1B의 일반적인 방법에 따라, 2-(메틸벤조[b] 티오펜-3-카복스알데하이드0.9g, 에틸 아세토아세테이트 1.1ml, 및 수산화 암모늄 0.5ml를 반응시켜 목적하는 표제 생성물 0.48g을 수득한다. 융점:177내지 179℃.
C22H25NO4S2에 대한 원소분석;
계산치:C,61.23;H,5.84;N,3.25;
실측치:C,61.45;H,5.68;N,3.32.
[실시예16]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
A. 2-메틸-3-브로모벤조[b]티오펜의 제조.
0℃에서 무수 디에틸 에테르 150ml중의 2,3-디브로모벤조[b]티오펜 15.88g의 용액에 디에틸 에테르 20ml 및 헥산중의 n-부틸 리튬 1.6M 용액 34ml의 용액을 가한다. 0℃에서 1시간 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 20ml중의 디메틸설페이트 10.2ml의 용액을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 가온한다. 1N 염산 125ml를 가한 후에, 반응 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 층들을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 냉각시키고 고체화한다. 생성된 결정을 여과로 회수하여 목적하는 부재 중간물질 8.7g을 수득한다. 융점:39 내지 40℃
C9H7BrS에 대한 원소 분석;
계산치:C,47.59,H,3.11;
실측치:C,48.77,H.2.80.
B. 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
실시예 3B의 일반적인 방법에 따라, 2-메틸-브로모벤조[b]티오펜 2g을 목적하는 부제 중간물질 0.6g으로 전환시킨다. 융점: 95 내지 96℃.
C10H8OS에 대한 원소 분석;
계산치:C,68.15;H,4.58;
실측치:C,69.07;H,4.84.
C. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-메틸벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘카복실 산, 디에틸 에스테르의 제조.
2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 2.2g, 에틸 3-아미노크로토네이트 4.9g 및 에탄올 10ml의 혼합물을 약 18시간 동안 환류로 가열한다. 에틸 3-아미노 크로토네이트 1.6g을 더 가하고 반응 혼합물을 24시간동안 더 환류시켜 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 농축시켜, 생성된 고체를 여과로 회수하여 목적하는 표제생성물을 2.15g을 수득한다. 융점:191 내지 193℃.
C22H25NO4S에 대한 원소분석;
계산치:C,66.14;H,6.31;N,3.51;
실측치:C,65.87;H,6.49;N,3.63
[실시예 17]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실산,3-에틸5-이소프로필 에스테르
에탄올 4ml중의 티에노[3,2-C]피리딘-3-카복스알데하이드 1g, 이소프로필 아세토아세테이트 1.08g 및 에틸 3-아미노크로토네이트 0.9g의 용액을 약 18시간동안 환류로 가열한다. 냉각시켜 생성된 고체를 여과로 회수하여 목적하는 표제생성물 0.73g을 수득한다. 융점:212 내지 215℃.
C21H21N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치: C,62.79;H,5.75;N,7.17.
[실시예 18-20]
실시예 17의 방법에 따라, 적절한 알데하이드, 알킬-3-아미노크로토네이트, 및 아세토아세테이트 유도체를 사용하여, 하기 화합물들을 제조한다.
18. 4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산,3-에틸 5-(2-[메틸(페닐메틸)아미노]에스테르, 수율:0.2%, 오일
C29H32N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,69.02;H,6.39;N,5.55;
실측치: C,68.81;H,6.41;N,5.32.
19. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실산,3-에틸 5-(2-메톡시에틸)에스테르, 수율:3%,융점:180 내지 182℃.
C21H25N2O5S에 대한 원소분석;
계산치:C,60.41;H,6.04;N,6.71;
실측치:C,60.56;H,5.84;N,6.60.
20. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실산,3-메틸5-이소프로필 에스테르, 수율:6%,융점:215 내지 218℃.
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.17;H,5.69;N,7.25;
실측치:C,60.56;H,5.84;N,7.01.
[실시예21]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실산, 3-메틸 5-(2-메톡시에틸)에스테르
티에노[3,2-c]피리딘-3-카복스알데하이드 1g, 2-메톡시에틸 아세토아세테이트 1.2g, 메틸아세토 아세테이트 0.75ml, 및 수산화 암모늄 2ml의 용액을 약 18시간동안 환류로 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고 생성된 오일을, 실리카겔 상에서 용출제로 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 단계 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획들을 합하고, 용매를 증발시켜, 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연마시켜 목적하는 표제 생성물 0.2g을 수득한다. 융점:170 내지 173℃
C20H22N2O5S에 대한 원소분석;
계산치:C,59.69;H,5.54;N,6.96;
실측치:C,61.78;H,5.88;N,7.21.
[실시예22]
4-(5-브로모벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르
A. 5-브로모-3-(디브로모메틸)벤조[b]티오펜의 제조
사염화탄소25ml중의 5-브로모-3-메틸벤조[b]티오펜 1.44g및 N-브로모숙신이미드 2.5g의 용액을 12시간동안 환류로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 부제 중간물질을 오일로 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
B. 4-(5-브로모벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카복실 산, 디에틸 에스테르의 제조
에탄올 4ml중의 5-브로모-3-(디브로모메틸)벤조[b]티오펜 2.35g및 에틸 3-아미노크로토네이트 1.6g의 혼합물을 14시간동안 환류로 가열한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 목적하는 표제생성물 0.8g을 수득한다. 융점68 내지 70℃
C21H22BrNO4S에 대한 원소분석;
계산치:C,54,32;H,4.78;N,3.02;
실측치:C,54,57;H,4.68;N,2.90.
[실시예23-24]
실시예 22의 방법에 따라, 상응하는 디브로모메틸 중간물질로부터 동일한 에틸3-아미노크로토네이트 방법 또는 에탄올이나 톨루엔중의 에틸 아세테이트 및 수산화 암모늄을 사용하여, 하기 화합물들을 제조한다.
23. 4-(2-브로모벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르, 수율:28%, 융점:68 내지 70℃
C21H22BrNO4S에 대한 원소분석;
계산치:C,54.31;HN,4.74;N,3.02;
실측치:C,54.51,H;,4.74;N,2.90.
24.1,4-다gkdl드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산,디에틸에스테르, 수율:15%, 융점:205 내지 210℃(분해). 생성물의 NMR 및 질량 스펙트럼 분석이 목적하는 생성물의 의도된 구조와 일치한다.
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치:C,58.85;H,5.65;N,7.21.
[실시예25]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(7-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
A. 니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
0℃에서 70% 질산 375ml에 벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 25g을 가한다. 실온에서 48시간동안 교반시킨 후에, 밝은황색 슬러리를 수득한다. 슬러리를 여과하고 회수된 고체를 아세토니트릴로부터 결정화하여 6-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 12.36g을 수득한다.
상기 반응 혼합물로부터의 여액을 물 1l로 처리하고 생성된 슬러리를 여과하여 5- 및 7-니트로 이성체의 혼합물 19g을 수득한다. 이 혼합물 6g을 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 7-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 2.08g 및 5-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 2.0g을 수득한다.
B. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(7-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르의 제조
실시예 1(B)의 방법에 따라, 7-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 1.3g을 목적하는 표제생성물 0.7g으로 전환시킨다. 융점:205 내지 206℃
C21H22N2O6S에 대한 원소분석;
계산치:C,58.59;H,5.15;N,6.51;
실측치:C,58.87;H,5.02;N,6.38.
[실시예 26]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(5-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
실시예 1(B)의 방법에 따라, 5-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드로부터 32%의 수율로 표제화합물을 제조한다. 생성물의 융점은 255 내지 259℃이다
C21H22N2O6S에 대한 원소 분석;
계산치:C,58.59;H,5.14;N,6.51;
실측치:C,58.64;H,5.05;N,6.38.
[실시예 27]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(6-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르.
A. 니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드의 제조
무수 아세트산 50ml중의 벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 9g의 용액을 외부 에탄올/빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 아세트산 40ml 및 발연 질산 20ml의 용액을, 반응의 온도를 0내지 5℃로 유지시키는 속도로 가한다. 시약을 가한 후, 반응혼합물을 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음 500ml에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 생성된 오일을 에탄올로 처리한다. 고체가 형성되는데, 이를 여과로 회수하여 6-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 1.3g을 수득한다. 융점:187 내지 192℃.
에탄올 여액을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 실리카겔상에서 용출제로 사이클로헥산을 사용하여 크로마토그라피로 정제한다. 불순한4-니트로화합물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 물질 1.5g을 수득한다음, 이를 실리카겔상에서 용출제로 9:1의 사이클로헥산:메틸렌크로라이드를 사용하여 재크로마토그라피한다. 적절한 분획을 모아 증발시켜 목적하는 4-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 0.3%을 수득한다.
B. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(6-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르의 제조
실시예 16C의 방법에 따라, 6-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 0.5g 및 에틸3-아미노크로토네이트 0.7g을 반응시켜 목적하는 표제생성물 0.4g을 수득한다. 융점:191 내지 194℃
C21H22N2O6S에 대한 원소분석;
계산치:C,58.59;H,5.14;N,6.51;
실측치:C,58.65;H,5.22;N,6.78.
[실시예 28]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(6-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르.
실시예1(b)의 일반적인 방법에 따라, 4-니트로벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 0.27g, 에틸 아세트아세테이트 0.4ml, 및 수산화암모늄 1ml를 반응시켜 목적하는 표제 생성물 1.7g을 수득한다. 융점:178 내지 181℃
C21H22N2O6S에 대한 원소 분석;
계산치:C,58.59;H,5.15;N,6.51;
실측치:C,58.32;NH,5.34;N,6.41.
[실시예 29]
4-(6-아미노벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(6-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르 1g을 , 실온에서 5% 탄소상 팔라듐 1g의 존재하에 에탄올 98ml중에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켜 목적하는 표제 생성물 0.8g을 수득한다. 융점: 171 내지 175℃
C21H24N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치: C,62.24;H,6.42;N,6.87.
[실시예 30]
4-(7-아미노벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르
실시예 29의 방법에 따라, 1,4-디하이드로-2,4-디메틸-4-(6-니트로벤조 [b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르 0.7g을 수소화시켜 목적하는 표제생성물 0.55g을 수득한다. 융점: 75 내지 78℃
C21H24N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치: C,62.78;H,6.26;N,6.26.
[실시예 31]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 3-메틸5-(2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸)에스테르
실시예 17의 방법에 딸, 티에노[3,2-c]피리딘-3-카복스알데하이드 1.6g,( N-벤질-N-메틸-2-아미노에틸)아세트에테이트 2.45g, 및 메틸3-아미노크토네이트 1.13g을 환류에서 반응시킨다. 생성물을 크로마토그라피하고 디에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 목적하는 표제생성물 0.67g을 수득한다. 융점: 153 내지 154℃
C27H29N3O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,65.97;H,5.95;N,8.55;
실측치: C, 65.82; H,5.84;N,8.54.
[실시예 32]
4-(벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 비스(2-[메틸-(페닐메틸)아미노]에틸)에스테르
실시예 1(b)의 방법에 따라, 벤조[b]티오펜-3-카복스알데하이드 1.62g 및 N-벤질-N-메틸-2아미노에틸 아세토아세테이트 5.0g으로부터 표제화합물을 오일로 제조한다.(수율:36.9%). 질량 스펙트럼 분석이 목적 생성물과 일치한다.
C37H41N3O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,71.24;H,6.63;N,6.74;
실측치: C,72.99;H,7.03;N,6.11.
[실시예 33-51]
실시예 17의 방법에 따라, 적절한 카복스알데하이드, 아미노크로토네이트, 및 아세토아세테이트 중간 물질로부터하기 화합물들을 제조한다.
33. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(6-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디카복실 산, 디에텔 에스테르. 수율: 24%, 융점:218 내지 220℃
C19H20N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,61.27;H,5.41;N,7.52;
실측치:C,61.16;H,5.24;N,7.58.
34. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 2-시아노메틸 메틸에스테르.수율: 25%, 융점:208 내지 209℃(분해)
C20H19N3O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,60.44;H,4.82;N,10.57;
실측치:C,60.27;H,4.69;N,10.38.
35. 4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 2-시아노에틸 메틸 에스테르, 수율:41.6%, 오일
C21H20N2O4S에 대한 원소분석;
게산치: C,63.62;H,5.08;N,7.07;
실측치: C,61.31;H,5.23;N,7.82.
36. (S)-4벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 1-메틸프로필 에스테르, 수율:47.6% 오일.
αD=+13.93°(C=10.05, 메탄올).
C22H25NO4S에 대한 원소분석;
계산치: C,66.14;H,6.31;H,3.51;
실측치: C,66.04;H,6.48;H,3.76.
37. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(티에노[3,2-C]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 2-메톡시에틸 1-메틸에틸 에스테르. 수율:42%, 융점:189 내지 194℃
C22H26N2O5S에 대한 원소 분석;
계산치:C,61.38;H,6.09;N,6.51;
실측치: C,61.22;H,5.93;N,6.65.
38. 4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 1-메틸에틸 에스테르, 수율:80%, 융점: 130 내지 142℃ 질량 스펙트럼이 목적하는 화합물의 구조와 일치한다.
39. 4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 2-메톡시에틸 1-메틸 에틸 에스테르, 수율:51%, 오일
C23H27NO5S에 대한 원소분석;
계산치: C,64.31;H,6.34;N,3.26;
실측치: C,64.61;H,6.13;N,3.39.
40. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸(S)-1-메틸 프로필 에스테르. 수율: 37.4%, 융점: 208 내지 210℃(분해).
C21H25N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치:C,62.82;H,6.28;N,6.98;
실측치: C,62.58;H,6.10;N,6.87.
41. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 모노메틸 모노(1-메틸에틸)에스테르, 수율:1%, 융점: 166 내지 168℃
C20H22N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,62.16,H,5.74;N,7.25;
실측치: C,61.89;H,5.87;N,7.46.
42. (R)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3, 5-피리딘카복실 산, 메틸 2-메틸프로필 에스테르, 수율:67%, 융점: 169 내지 171℃(분해).
C21H25N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,62.82;H,6.28;N,6.98;
실측치: C,63.03;H,5.90;N,6.95.
43. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3, 5-피리딘카복실 산, 메틸 2-메틸프로필 에스테르, 수율:67%, 융점: 169 내지 171℃(분해).
C21H25N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,62.82;H,6.28;N,6.98;
실측치: C,62.58;H,6.05;N,7.08.
44. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, -사이클로프로필메틸 메틸 에스테르, 수율:43%, 융점:179내지 181℃
C21H24N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,63.30,H,5.57;N,7.03;
실측치:C,63.53;H,5.83;N,7.31.
45. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 1, 1-디메틸 에틸 에스테르, 수율:17%, 융점:225내지 227℃
C21H24N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,62.98;H,6.04;N,6.99;
실측치: C,62.73;H,5.86;N,7.06.
46. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4티에노[2,3-b]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 사이클로프로필메틸메틸 에스테르, 수율:46%, 융점:181내지 182℃
C21H22N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,63.30;H,5.57;N,7.03;
실측치: C,63.54;H,5.61;N,7.20.
47. (R)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 1-페닐에틸 에스테르, 수율:23%, 융점:199내지 202℃
C25H24N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치: C,66.94;H,5.39;N,6.25;
실측치: C,66.69;H,5.14;N,6.13;
48. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸2-프로피닐 에스테르, 수율:8%, 융점:211내지 214℃
C20H18N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,62.81;H,4.74;N,7.33;
실측치: C,62.55;H,4.70;N,7.08.
49. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 2-메틸부틸 에스테르, 수율:14%, 융점:170내지 172℃
C22H20N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,63.75;H,6.32;N,6.76;
실측치: C,63.99;H,6.50;N,6.10.
50. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸 2-프로페닐 에스테르, 수율:16%, 융점:182내지 185℃
C20H20N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.48;H,5.24;N.7.29;
실측치:C,62.02;H,5.25;N,6.91.
51. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 사이클로클로프로필 메틸메틸 에스테르, 수율:10%, 융점:182내지 183℃
C21H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산칙:C,63.30;H,5.57;N,7.03;
실측치:C,63.12;H,5.42;N,7.14.
[실시예 52-53]
실시예 1(B)의 방법에 따라, 적절한 아세토아세테이트 유도체 및 상응하는 알데하이드로부터 하기 화합물들을 제조한다.
52. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-b]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르, 수율:38%, 융점:172.5내지 174℃
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치: C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치: C,62.31;H,6.01;N,7.29.
53. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디부틸 에스테르, 수율:8%, 융점:166내지 168℃
C24H30N2O4S에 대한 원소 분석;
계산치:C,65.13;H,6.83;N,6.33;
실측치: C,64.92;H,6.32;N,6.62.
[실시예 54-55]
실시예 22(B)의 방법에 따라, 적절한 디브로모메틸 유도체 및 상응하는 아세토아세테이트 시약으로부터 하기 화합물들을 제조한다.
54. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르, 수율:16%, 융점:205내지 210℃(분해). 양성자 NMR 스펙트럼은 의도된 구조와 일치한다.
C20H22N2O4S에 대한 원소분석;
계산치:C,62.16;H,5.74;N,7.25;
실측치:C,58.85;H,5.65;N,7.21.
55. 4-(벤조[b]티엔-4-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 디에틸 에스테르, 수율:12%, 융점:177 내지 179℃
C21H22NO4S에 대한 원소분석;
계산치:C,65.60;H,5.77;N,3.64;
실측치:C,65.83;H,5.99;N,3.57.
일반식(I)의 화합물은 칼슘 길항물질(칼슘-채널 차단제)이며 특히, 혈압 강하제로서 유용하다. 또한 이 화합물들이 혈관 경축을 방지하여, 발작, 협심증, 및 편두통(migraine)의 치료에 유용한 말초 및 뇌혈관 확장제임을 알 수 있다. 화합물들은 또한, 천식 치료제로 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물을 하기 시험계에서 약력학적 효과에 대해, 시험한다.
개의 관상 동맥 시험
15 내지 30kg 무게의 어느 한쪽 성의 잡종개를 펜토바비탈(35mg/kg)로 마취시킨다. 우측 흉강절개술을 통해 각 심장을 빨리 제거하여, 다음 조성(mM/L)의 크렙스 중탄산염 용액(kreb's bicarbonate solution)에 넣는다. :NaCl, 118.2; KCL, 4.6;CaCl2·2H2O, 1.6; KH2PO4, 1.2; MgSO4·7H2O, 1.2;NaHCO3,24.8; 및 덱스트로즈 10.0 매질은 실온으로 유지시키고 95% O2/5% CO2로 포화시킨다. 좌측 전방의 아래로 향하고 구부러진 관상동맥을 분리하여 즉시 사용하거나 5℃에서 밤새 저장한다. 동맥을 대략 2내지 3mm폭의 환으로 잘라 2개의 L-모양의 훅크에 걸어, 한 훅크는 고정된 유리막대에, 다른 훅크는 힘변위 변환기에 연결함으로써 10ml의 기관욕에 고정시킨다. 크랩스 중탄산염 용액으로 구성된조직 매질을 37℃로 유지시키고 95%, O2/5% CO2로 버블링시킨다. 동맥의 환을 3g의 정지된 장력하에서 1내지 2시간동안 평형화 시킨다. 다음, 조직 배지를 50mM KCl및 72.8mM NaCl을 함유하지만 그 밖의 것은 크렙스 중탄산염 용액과 동일한 매질로 변화시킨다. 조직이 정상 상태의 수축 장력(1내지 2시간)에 도달한 후에, 주어진 시험 시약을 각 욕에 가하여 농도-반응 커브를 결정한다. 가한 각 농도에 대하여, 정상 상태의 이완이 약 20분 내에 달성된다; 다음, 신선한 매질을 욕에 넣고 다음 농도의 시약을 가한다. 농도-반응 커브의 종말점에서 조직의 완전한 이완을 얻기 위해 조직 매질을, 50mM KCl완층액과 동일하지만 2.5mM EGTA를 함유하고 CaCl2·2H2O를 함유하지 않는 매질로 변화시킨다. 각 농도에 대해 이완 퍼센트를 측정하고 50%이완을 일으키는 값(IC50)을 포르빗분석으로 측정한다. 각 화합물에 대해 -log IC50의 평균값을 계산하여 표1에 기재하였다.
[표 1]
Figure kpo00005
본 발명의 화합물은, 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 직장의 경로를 호함한, 여러 경로로 투여할 수 있다. 화합물을 항상 약제학적 조성물의 형태로 사용한다. 그러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방법으로 제조하며, 상기 일반식(I)의 활성 화합물 하나 이상을 1내지 약 95중량 퍼센트로 함유한다.
그러한 약제학적 조성물은, 활성 성분으로 상기 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유한다. 조성물을 만드는데 있어, 활성 성분은 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캅셀, 사킷, 종이 또는 다른 용기 형태의 담체내에 봉입한다. 담체가 희석제로 제공되는 경우, 그것은 활성성분에 대해 베히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체,반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 분제, 함당정제, 사킷, 카킷, 엘릭시르, 현탁제, 용제, 시럽제, 현탁제, 연무제(고체로서 또는 액체매질중의), 예를 들어 활성화합물을 10중량%까지 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용 용액, 및 포장 분제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 침 희석제의 몇몇 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 규산칼슘, 미세결정형 셀룰로오즈, 폴리비닐피룰리돈,셀룰로오즈, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 메틸-및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트, 물 및 광유가 포함된다. 제형은 추가로, 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제 보존제 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 조성물은 본 분야에 잘 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속 방출형, 지속방출형 또는 서방형으로 제형화할 수 있다.
경구 투여시 본 발명의 화합물을 담체 및 희석제와 혼합하여정제로 만들거나 젤라틴 캅셀내에 봉입할 수 있다. 또한 혼합물을 액체[예를들면, 10% 글루코오스 수용액, 등장식염수, 멸균수 등]에 용해시켜 정맥내로 또는 주사에 의해 투여할 수 있다. 그러한 용액은 필요한 경우, 근육내 주사로 곧 사용할 수 잇돌고 멸균수를 가하여 재구성하기에 손쉽게 동결 건조시켜 멸균 앰플에 저장할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위용량형으로 제형화하며, 각 용량은 활성 성분 약 1내지 약 500mg, 더욱 통상적으로는 약 5내지 약 300mg을 함유한다. 용어 ''단위용량형''은 인체 및 다른 포유동물에 대해 단일의용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는 약제학적 담체와함께 목적하는 치료효과를 얻기에 필요한 활성성분의 예정된 양을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 1일 용량은 통상적으로 체중 kg당 약 0.05내지 약 300mg의 범위내가 될 것이다. 성인을 치료하는 경우, 약 0.1 내지 약 50mg/kg의 범위에서 단일 또는 분할 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 실제로 투여할 화합물의 양은 치료할 상태, 투여할 화합물의 선택, 환자 개개의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각성 정도, 및 선택된 투여방법을 포함한 적절한 상황관점에서,의사에 의해 결정될 것이며, 따라서 상기 용량 범위는 어떤 식이로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 시행을 더 자세히 설명하기 위해, 다음 제형 실시예를 제공한다. 실시예들은 단지 설명하는 것이지 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 제형은 활성성분으로 상기 일반식의 약제학적 화합물중 하나를 사용한다.
[실시예56]
경질 젤라틴 캅셀제를 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
캅셀당
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 250mg
건조전분 200mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
합계 460mg
상기 성분들을 혼합하여 460mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 채운다.
[실시예 57]
약제 20mg을 함유하는 캅셀제를 하기와 같이 제조한다:
캅셀당
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산,비스-이소프로필에스테르 20mg
전분 89mg
미세결정형 셀룰로오즈 89mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
합계 200mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 No.45메쉬 U.S체를 통과시킨 다음, 200mg의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 채운다.
[실시예58]
활성성분 100mg을 함유하는 캅셀제를 하기와 같이 제조한다:
캅셀당
4-(6-아미노벤조[b]티엔-3-일)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디 카복실 산, 디에틸 에스테르 100mg
폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올레이트 50mcg
전분 분말 250mg
상기 성분들을 충분히 혼합하여 빈 젤라틴 캅셀에 넣는다.
[실시예 59]
활성 성분 10mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
정제당
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산, 메틸 에스테르 10mg
전분 45mg
미세결정형 셀룰로오즈 35mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액으로) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1mg
합계 100mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 No.45 메쉬 U.S를 통과시키고 충분히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 No.14메쉬 U.S체를 통과시킨다. 이렇게하여 생성된 입자들을 50내지 60℃에서 건조시키고 No.18 메쉬 U.S체를 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈클르 먼저 No.60메쉬 U.S체를 통과시킨 다음, 입자에 가하여 혼합한 후, 정제 기기에서 압축하여 각각의 무게 100mg이 정제를 수득한다.
[실시예 60]
경제 제형을 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
정제당
4-벤조[b]티엔-3-일-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실 산, 3-메틸 5-(2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸)에스테르 250mg
미세결정헝 셀룰로오즈 400mg
발연 이산화실리콘 10mg
스테아르산 5mg
합계 665mg
성분들을 혼합하고 압축시켜 각각의 무게 665 mg의 정제를 형성시킨다.
[실시예 61]
각각 호라성성분 25mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다.
좌제당
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[2,3-b]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 25mg
포화지방산 글리세라이드를 가하여 2000mg
활성 성분을 No.60 메쉬 U.S체를 통과시키고, 최소한의 필요한 열로 미리 녹인 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2g용량의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.
[실시예 62]
용량 5ml당 약제 5mg을 함유하는 현탁제 각각을 하기와 같이 제조한다.
현탁제 5ml당
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-7-일-3,5-피리딘디카복실산, 비스(2-메톡시에틸) 에스테르 5mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
풍미제 적당량
착색제 적당량
정제된 물을 가하여 5ml
약제를 No.45메쉬 U.S체를 통과시키고 나트륨 카복시메틸셀룰로조으 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고 교반시키면서 가한다. 이어서 충분한 물을 가하여 필요한 용적을 얻는다.
[실시예 63]
하기 성분들을 함유하는 연무 용액을 제조한다:
무게%
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(5-니트로벤조[b]티엔-3-일)-3,5-피리딘디 카복실 산, 디메틸 에스테르 0.25
에탄올 29.75
프로펠란트(Propellant)22(클로로로디플루오로메탄) 70.00
활성화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 프로펠란트 22의 일부분에 가하여 -30℃로 냉각시킨 다음,충전 장치로 옮긴다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 넣고 프로펠란트 잔여량으로 더 희석시킨다. 다음 벨브를 용기에 설비한다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)의 중간물질 또는 그의 아세탈 또는 케탈 유도체를
    (A) 하기 일반식(III)의 중간물질 및 일반식R1-NH2의 화합물 또는 그들의 공급원과 반응시키거나
    (B) 일반식(III)의 중간물질 및 하기 일반식(IV)의 중간 물질과 반응시킨 다음, 임의로
    (C) 이렇게 하여 생성된 R3중 하나 또는 둘다가 -CO2R7인 일반식(I)의 화합물을 가수분해 및 탈카복실화시켜 R3중 하나 또는 둘다가 수소인 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    R2COCH2R3(III)
    R2C(NHR1)=CHR3(IV)
    상기식에서 R1은 수소, C1-C4알킬 또는
    Figure kpo00007
    이고; 각 R2는 독립적으로 수소, 메틸 또는 아미노이며; 각 R3는 독립적으로 수소, -COR7, -CO2R7또는 -S(O)nR7이고, 단 일반식(III)에서, R3는 -COR7, -CO2R7또는 -S(O)nR7이고; R4는 수소, 메틸, 메톡시, 할로, 니트로 또는 아미노이며; R5는 수소, 메틸, 메톡시, 할로 또는 C1-C4알킬티오이고; R6는 수소, 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 니트로이며; m은 0.1.2.3 또는 4이고; z는 O,S 또는 NH이며; A1,A2,A3및 A4중 3개 또는 4개는 CH이고, A1,A2,A3,A4중 나머지는 존재하는경우, N이며; R7은 -alk-(Y-alk)t-R8, 알릴, 프로파길, C3-C6사이클로 알킬 또는 페닐이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로중에서 선택된 치환체 1개 내지 3개로 치환된 페닐이고; 각“alk”는 C1-C6지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기 라디칼이며; Y는 -O-, -NH- 또는 하나의 결합이고; t는 0 또는 1이며; R8은 수소, 페닐, 피리딜, -CN 또는 -NR6R10이고; n 은 0,1 또는 2이며; Q는 CHO 또는 -CHX2이고; X는 할로이며; R9및 R10은 독립적으로 C1-C3알킬 또는 벤질이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 호모피페리디노환을 형성하며, 단 A1,A2,A3및 A4가 모두 CH 이고, R1, R4및 R5가 모두 수소이며, R2가 둘다 메틸이고, Z가 NH 또는 S인 경우, R3그룹 둘다는 CO2C2H5가 될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, A1,A2,A3또는 A4중 하나가 N인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, Z가 S인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3일-3,5-피리딘디카복실 산, 3-메틸 5-(1-메틸에틸)에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,5-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 메틸(S)-1-메틸프로필 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-3,5-피리딘디카복실 산, 에틸메틸 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  7. 제1,2또는 3항에 있어서, R1이 수소이고 공급원이 수성 수산화 암모늄인 방법.
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