KR860001980B1 - 류코트리엔 길항제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

류코트리엔 길항제의 제조방법
본 발명은 신규의 하기일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은
Figure kpo00002
(여기에서, R5는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬이거나, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 임의 치환된 페닐이다)또는 할로이고,
R2는 할로 또는 히드록시이고,
R3는 C1-C12알킬, 히드록시-치환된 C1-C12알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
Y는
Figure kpo00003
(p는 0,1 또는 2이다) 또는 -CR6R7-(여기에서, R6및 R7은 각각 수소, C1-C10알킬-페닐 또는 벤질이다)이고,
Z는
Figure kpo00004
(p는 상기한 바와같다) 또는 -CR8R9-(여기에서, R8및 R9는 각각 수소, C1-C10알킬.페닐 또는 벤질이다)이거나, 함께일 경우 -Y-Z는 -CH=CH-이고,
n는 1내지 10이고,
D는 CN, SCN 또는 QR4
[여기에서,
Q는 -O-,-NR-(여기에서, R은 수소 또는 C1-C3알킬이다),
Figure kpo00005
(p는 상기한 바와같다) 또는 하나의 결합이고,
R4는 -COR10<여기에서, R10은 히드록시, C1-C4알콕시, -NHOH 또는 -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 하기한 바와같다)이다>, 히드록시, -NR11R12(여기에서, R11및 R12는 각각 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 이들은 질소원자와 함께 몰폴린 또는 N-메틸 피페라진환을 형성한다), -SC(=NH)NH2
또는
Figure kpo00006
이다]이며,
단, a) R1이
Figure kpo00007
일 경우, R2가 히드록시일 수 없고,
b) Y 및 Z중의 하나가 -O-또는
Figure kpo00008
일 경우, 다른 하나가 -O-또는
Figure kpo00009
일 수 없고,
c) R4가 COR10, 히드록시, -NR11R12또는 -SC(=NH)NH2일 경우, Q는 하나의 결합일 수만 있다.
폐의 알레르기성 반응분야의 연구는, 리폭시게나제의 작용으로 형성된 아르키돈산 유도체가 여러가지 질병상태에 관련된다는 증거를 제공해왔다. 이들 아라키돈산 대사산물중 몇몇은 류코트리엔으로 명명된 아이코사테트라에노산 계의 일원으로 분류되어 왔다. 근래에, 이들 물질중 세개는 예전에 아나필락시를 일으키는 서반응성 물질(SRS-A)로 불리워진 물질의 주성분일 것으로 간주되고 있다.
본 말명은, 류코트엔이 원인물질로 간주되는 알레르기성 질환(예:천식)치료에 치료학적으로 사용될 수 있는 선택적 류코트리엔 길항제인 신규의 약제를 제공한다.
D가 CN 또는 SCN인 일반식(I)의 화합물은 D가 QRa인 일반식(I)의 약제학적으로 유용한 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
일반식(I)의 화합물로서 기의 정의가 다음과 같은 화합물이 바람직하다 :
(a) R1은 할로, 특히 클로로
(b) R2은 할로, 특히 클로로
(c) R3는 C1-C3알킬, 특히 프로필
(d) Y는 -O-
(e) Z는 -CR8R9- 특히 CH2
(f) Q는 -O-, 하나의 결합 또는 -S-(p=0)
(g) R4는 5-테트라졸릴 또는 -COOH 및 (h) n은 1내지 4
특히 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 이의 약제학적으로 무독한 염이 바람직하다.
Figure kpo00010
상기 식에서,
R'3는 C1-C6알킬, 특히 프로필이고, Y' 및 Z'는 각각 -O-,
Figure kpo00011
또는 -CH2-이며,
단 Y'및 Z'중의 하나가 -O- 또는
Figure kpo00012
일때, 다른 하나는 -O- 또는
Figure kpo00013
일 수 없고,
n'는 2 또는 3이고,
R4는 -COOH, 5-테트라졸릴 또는 5-테오테트라졸릴이다.
본 명세서에서, "C1-C12알킬"이란 용어는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1,2-디메틸프로필), 3급-아밀(1,1-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 2급-헵틸(1-메틸헥실), 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 이소옥틸(6-메틸헵틸), 2급-옥틸(1-메틸헵틸), 3급-옥틸(1,1,3,3,-테트라메틸부틸), 노닐, 1-,2-,3-,4-,5-,6-또는7-메틸옥틸, 1-,2-,3-,4-또는 5-에틸헵틸1-,2-또는 3-프로필헥실, 데실, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-또는 8-메틸노닐, 1-,2-,3-,4-,5- 또는 6-에틸옥틸, 1-,2-,3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 도데실, 등과 같은 각은 탄소수 1내지 12의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼을 지칭한다. "C1-C12알킬"이란 용어는 그 정의내에 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬" 및 "C1-C6알킬"을 포함한다.
"C3-C3시클로알킬"이란 용어는, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등과 같은 탄소수 3내지 8의 포화지환족을 지칭한다.
"C2-C6알케닐"이란 용어는, 에테닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 3-메틸-2-부테닐, n-헥세닐 등과 같은 탄소수 2내지 6의 직쇄 및 측쇄 라디칼을 지칭하고, "C3-C6알케닐"도 포함한다.
"할로"라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 지칭한다. "C1-C4알콕시"라는 용어는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등과 같은 탄소수 4까지의 직쇄 및 측쇄 알콕시 라디칼을 지칭한다.
본 말명의 약제학적으로 무독한 염기부가염은, 지방족 및 방향족 아민, 지방족디아민, 하이드록시 알킬 아민 등의 비독성 염기성 유기아민으로부터 유도된 염은 물론이고, 암모늄, 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등의, 무기염기로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 염제조에 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 에탄올 아민등을 포함한다. 칼륨 및 나트륨염 형태가 특히 바람직하다.
또한, 일반식(I)의 화합물이 아민 유도체(예 : R4는 -NR11R12또는 -SC(=NH)NH2)일 경우, 이 화합물은 상응하는 산부가염으로 존재할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적으로 무독한 산부가염은, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 히드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 설폭산등의 비독성 유기산으로부터 유도된 염은 물론이고, 염산, 질산, 연산, 황산, 브롬산, 요오드산, 아인산등의 무기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이러한 약제학적으로 무독한 염에는, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조-에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조-에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈-레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페실아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 사이트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 포함된다. 무기산에서 유도된 염, 특히 염산염 또는 브롬산염이 바람직하다.
R6가 R7과 다르거나 R8이 R9과 다를 경우, 여러가지 입체이성체가 존재할 것으로 간주된다. 본 발명은 특정한 입체 이성체로 한정되지 않고 일반식(I)의 모든 가능한 개별적이성체 및 라세미체를 포함한다. 유사하게, -Y-Z-가 -CH=CH-일 경우, 개별적 시스 및 트란스 이성체 및 이의 혼합물 모두가 본 발명영역의 일부에 속한다.
분 발명의 화합물중 몇몇은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서,
R1,R2,R3,R8, 및 R9는 전술한 바와같고,
Y는 -O- 또는 -S-이고,
X는 할로(바람직하게는 클로로)와 같은 적절한, 이탈그룹이고,
D'는 -Q-R4,-Q-R4의 선구물질, 할로, 시아노, 티오시아노 또는 보호된 산 에스테르(예 : 벤즈 히드릴에스테르)이다.
상기 공정은, 중간체(Ⅳ)로부터 직접(C'가 -Q-R4일 경우) 또는 간접으로 일반식(I')로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다.
Figure kpo00015
상기식에서,
D'는 -Q-R4의 선구물질, 할로, 시아노, 티오시아노 또는 보호된 산 에스테르이다.
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)과의 반응은, 비록 동물량 이외의 비율로도 충분히 효과적이지만, 통상 등몰량으로 수행된다. 바람직하게는 화합물(Ⅲ)에 대한 화합물(Ⅱ)의 몰비는 1 : 1 내지 1 : 4 범위이다. 상기 반응은 케톤(특히 아세톤 또는 메틸에틸케톤)과 같은 비반응성 용매 중에서, 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨, 또는 알칼리금속수산화물 또는 탄산염, 특히 바람직하게는 탄산칼륨존재시, 잘 수행된다. 바람직하게는 1내지 5당량의 염기가 화합물(Ⅱ)의 몰당 사용된다. 특히 X가 클로로일 경우, 반응속도를 증가시키기 위해서 요오드화 칼륨 또는 나트륨과 같은 촉매를 가할 수 있다. 상기 반응은 약 주위온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있으나, 후자의 온도가 바람직하다.
D'가 시아노일 경우, 상기 수득된 중간체(Ⅳ)를 다음 방법에 따라서 분 발명의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. R4가 -COOH인 일반식(Ⅰ')의 화합물은 상기 중간체인 시아노 유도체를 가수분해시켜 수득할 수 있다. 이는 일반적으로 수성알콜중의 시아노유도체를 염기(예 : 수산화나트륨) 존재하에 가열시켜 수행시킨다. 이와달리, 카복실산 유도체(I', R4가-COOH)는 상응하는 에스테르 유도체를 가수분해시켜 제조할 수 있다. 이는 상기한 수성 가수분해로 수행되거나, 특히 디페닐메틸(벤즈히드릴)에스테르의 경우, 본 분야에 공지된 방법(예 : 포름산 및 트리에틸실란으로 처리한후에 수성 끝처리, 산성 가수분해, 아니솔중의 트리플루오로 아세트산으로 처리, 또는 촉매 수소화반응)을 사용하여 수행될 수 있다. 필요한 벤즈히드릴 에스테르 출발질(Ⅲ,D'가 벤즈히드릴 에스테르)은 상응하는 카복실산(Ⅲ,D'가 -COOH)으로부터, 통상적방법(예:메틸렌 클로라이트 중의 디페닐 디아조메탄으로 처리, 또는 물의 공비제거와 함께 용매(예 : 틀루엔)중에서 벤즈히드롤 및 무기산 가열)에 따라서 제조할 수 있다. R4가 -COO(C1-C4알킬)일 일반식(I')의 화합물은, 각 산유도체를 에스테르화시키는 통상적 방법에 따라서 제조되거나, 직접 하기 방법에 따라서 제조될 수 있다. 염은 표준방법으로 상응하는 산(R4가 -COOH)을 적절한 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 아미드유도체(R4가 -CONR11R12또는 -CONHOH)는 상응하는 에스테르를 직접 아민 분해 반응시키거나, 상응하는 카복실산으로 부터, 통상적 방법(예 : 산클로라이드에로의 전환후에 이 산 클로라이드를 적절한 아민과 반응시키거나, 적절한 아민존재하에 1,1'-카복닐 디미다졸과 같은 시약으로 처리)을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 각 경우에, 상기 에스테르 또는 산을 적절한 아민(Ⅴ) [HNR11R12: 여기에서 R11및 R12는 상기한 바와같다], 또는 히드록실아민과 반응시키며, 후자의 화합물로부터 히드록산산 유도체가 수득된다.
R4가 5-테트라졸릴인 일반식(I')의 화합물(Q가 하나의 결합)은, 시아노 중간체를 비반응성 고비점 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)중의, 알칼리 금속아지드(예 : 나트륨 아지드), 염화암모늄, 및 (임의로)염화리튬으로 바람직하게는 60℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서 처리하여 제조한다. 이와 달리, 테트라메틸구아니디늄 아지드를 알칼리금속 아지드, 염화암모늄, 및 염화리튬 대신에 사용할 수 있다. 일반식(I')의 티오테트라졸 화합물(Q가 -S-)은 티오시아노 중간체로부터 유사한 방법으로 제조되거나, 할로중간체(Ⅳ,D'가 할로)로부터 5-머캅토테트라졸의 처리로 제조될 수 있다.
D'가 할로인 중간체(Ⅲ)을 사용할 경우, 본 분야의 전문가들은, 치환체 R8및 R9이 모두 수소이면 대칭적으로 -치환된 디할로알칸(Ⅲ)이 수득되며, 화합물(Ⅱ)와의 반응이 상기 분자의 어느 "말단(end)"이 반응하더라도 동일 생성물(Ⅳ)을 제공하므로 X 및 D'는 같거나 다른 이탈그룹일 수 있다는 점을 인지할 것이다. 그로나, 알칸(Ⅲ)이 비대칭적으로 -치환될 경우, 본 분야의 전문가들은, 목적한 생성물(Ⅳ)이 생성되기 위해서 X는 D'(할로)보다 더 나은 이탈그룹이어야 한다는 점을 인지할 것이다. D'가 화합물(Ⅲ)의 더 나은 이탈그룹이면, 화합물(Ⅲ)은 처음에 다른 중간체 화합물(Ⅲ)으로 전환될 수 있고(예 : 화합물(Ⅲ)(D'가 할로을 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 화합물(Ⅲ)(D'가 -CN)을 수득), 이어서 전술한 바와 같이 화합물(Ⅱ)와 반응시킬 수 있다.
D'가 할로인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음 방법에 따라서 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물(D'가 할로)을 알칼리 금속 시아나이드(예 : 시안화나트륨)과, 고 비점 비반응성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)존재하에, 승온(50℃ 내지 용매의 환류온도)에서 가열시키면, 중간체인 일반식(Ⅳ)의 시아노화합물(D'가 시아노)이 수득되고, 이어서 이를 전술한 바와 같이 산, 에스테르, 또는 테트라졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 본 발명의 티오테트라졸 화합물은, 일반식(Ⅳ)의 화합물(D'가 할로)을 알칼리 금속 티오시아네이트와 유사한 방법으로 반응시켜 중간체인 일반식(Ⅳ)의 티오시아노 화합물(D'가 -SCN)을 수득하고, 이를 통상의 방법에 따라서 티오테트라졸로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이와 달리, 상기 테오테트라졸 화합물은 화합물(Ⅳ)(D'가 할로) 및 5-머캅토테트라졸로 부터 전술한 바의 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
R4가 -OH인 일반식(Ⅰ')의 화합물은, 화합물(Ⅱ) 및 할로알칸을(Ⅲ,X가 할로이고, D'가 -OH)의 반응으로부터 직접 제조 될 수 있거나, D'가 할로인 중간체(Ⅳ)로부터 수성 가수분해로 제조할 수 있다. 이 화합물들은 메실레이트 유도체의 제조 및 적절한 친핵체(예 : 시아나이드 이온)로 치환시켜 본 발명의 다른 화합물 또는 중간체(예 : R4가 -CN등일경우)로 전환시킬 수 있다.
R4가 -NR11R12인 일반식(Ⅰ')의 화합물은 D'가 할로인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅴ)의 반응은, 일반적으로 비반응서 고비점 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)존재하 및 통상 염기, 바람직하게는 알칼리금속 카보네이트 또는 히드록사이드 재존하에, 일반적으로 용매의 비점까지의 승온에서 수행된다.
상기 이소티오우레아 및 티오-, 아미노, 및 옥시 테트라졸 화합물은, D'가 할로인 중간체(IV)로부터 티오우레아 및 5-머캅토, 5-아미노-, 및 5-히드록시테트라졸과 각각 반응시켜 제조할 수 었다. 이 반응은 상기 두개의 반응물을 비반응성 용매중에서 바람직하게는 실온내지 환류온도로 약 2내지 3일간 교반시켜 수행된다. 상기 티오우레아 반응에서, 에탄올이 바람직한 용매이고 생성물은 통상 직접 형성된 이소티오우로늄 히드로할라이드 로서 분리된다. 상기 테트라졸 반응에서, 바람직한 용매는 디메틸포름 아미드이고 산스캐빈저(scavenger)(예 : 알칼리금속 카보네이트)가 반응에 포함되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ'')로 정의되는 본 발명의 또 다른 화합물은 일반식(Ⅰ')의 화합물에서와 유사한 방법으로 제조된다.
Figure kpo00016
일반식(I'')의 화합물은, 일반식(Ⅵ)의 브로모-화합물을 불활성 용매(예 : 디에틸에트르)중의 강염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드)로 저온, 바람직하게는 -20° 내지 0℃ 에서 처리하여 화합물(Ⅵ)의 리튬염을 수득한 후, 이를 화합물(Ⅲ')과 반응시켜 직접(D'가 -Q-R4)화합물(I'')을 수득하거나 화합물(Ⅶ)을 수득함으로써 직접 또는 간접으로 제조된다.
Figure kpo00017
이어서 화합물(Ⅶ)는 화합물(Ⅳ)를 화합물(I')로 전환시키는 전술한 바와 동일한 전환방법에 따라서 화합물(I'')로 전환시킬 수 있다.
이와 달리, Z가 -O- 또는 -S-일 경우, 일반식(I'')의 특정화합물은, 적절한 벤질유도체(Ⅷ)를 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 화합물(I'')(Z가 -O- 또는 -S-)를 직접 수득하거나 중간체(Ⅶ)를 통해서 간접으로 수득된다.
Figure kpo00018
H-Z-(CH2)n-D' (Ⅸ)
(상기식에서,
Z는 -O- 또는 -S-이다)
일반식(I'')(Z가 -O- 또는 -S-)의 특정 화합물의 추가제조는, 벤질 화합물(XI)을 일반식(XII)의 화합물과 반응시켜 상기 유사한 방법으로 일반식(I'')(Z가 -O- 또는 -S-)을 직접 수득하거나 중간체(Ⅶ)를 통해서 간접으로 수득된다.
Figure kpo00019
X-(CH2)n-D' (XII)
(상기식에서,
Z는 -O- 또는 -S-이다)
본 발명의 알켄 유도체(I''')는, 일반식(XIII)으로 표시되는 비티그(wittig)시약을 일반식(XIV)의 알데히드와 반응시켜, 화합물(I''')을 직접(D'가 -QR4)수득하거나 중간체(XV)을 통해서 간접으로 수득한다.
Figure kpo00020
O=CH(CH2)n-D' (XIV)
(상기식에서,
X'는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)
중간체(XV)의 화합물(I''')에로의 전환 및 일반식(I''')의 다양한 화합물의 분자내 전환반응은 전술한 화합물(I') 및 화합물(I')에서와 같다.
Figure kpo00021
이 과정은, 본 분야의 전문가들에게 인지된 바와같이, 제조될 수 있는 알데히드(IXV) 및 상기 반응조건에 안정한 화합물에 국한된다. 알데히드 및/또는 비티그 조건 존재시 불안정한 치환체 D에 대해서, 원하는 치환체를 화합물(XV)에로의 전환후에 중간체 알데히드로부터 도입할 수 있다. 또한, 일반식(I''')의 화합물은, 수소 첨가반응 또는 본 분야에 공지된 방법 중의 어느것에 의해서도, Y 및 Z가 합께 -CH2-CH2(R6,R7,R8및 R9은 모두 수소이다)인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한 화합물(I''') 및 중간체(XV)는 벤즈알데히드(XVI) 및 비티그시약(XVII)으로부터 상기한 화합물(XIII) 및 (XIV)에서와 같은 방법에 따라서 수득될 수 있다.
Figure kpo00022
X'(C6H5)3P-(CH2)n+1-D' (XVII)
이는, 중간체(XVII)중 D'작용기 및 알데히드 그룹 사이의 상반성 때문에 제조될 수 없었던 화합물들의 제조를 허용한다.
본 발명의 티오유도체 및 중간체(P가 0)는, 메탄올중의 과산화 수소 또는 수성알콜중의 알칼리금속 과옥소산염과 같은 약한 산화제로 처리하여, 상응하는 설폭시드 화합물(P가 1)로 전환시킬 수 있다. 상응 하는 설폰(P가 2)은 티오 또는 설폭시드 화합물을 아세트산 중의 과산화수소 또는 메탄올중의 m-클로로퍼벤조산과 같은 강한 산화제로 처리하여 제조한다.
또한, 일반식(I)의 여러가지 화합물은, 다른 화합물, 선구물질 또는 일반식(I)의 중간체로 부터, 본 분야의 전문가들에게 잘 알려진 바의 표준방법(예 : 가수본해, 에스테르화, 알킬화, 산화, 환원, 아민분해등)에 따라서, 제조할 수 있다. 상기에서, "선구물질" 및 "-Q-R4에 대한 선구물질"은, 최종 화합물(I)이거나 어떤 중간체 또는 출발물질에 관련된, 원하는 작용기 -Q-R4로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 이는 시아노중간체 및 본 분야의 전문가에게 공지된 상기의 어떤 방법에 의해서도 표제생성물로 전환될 수 있을 중간체를 포함한다.
본 발명의 생성물에 대한 이른 선구물질은 R1,R2또는 R3가 수소인 일반식(I)의 페닐 화합물을 포함한다. 목적한 치환체 R1,R2또는 R3는 최종 생성물의 각기 "반쪽(halves)"을 전술한 방법에 따라서, 결합시킨 후에 도입시킬 수 있다. 이들 치환체는 본 분야에 공지된 방법에 따라서 상응하는 수소 치환된 페닐 그룹으로부터 도입될 수도 있다. 예를들어, R1아실치환체는 표준방법(예 : 프리델-크렙쓰 반응)에 따라서 도입될 수 있고, R1및/또는 R2의 할로그룹은 페닐환의 할로겐화로 도입될 수 있고, R3그룹은 페닐환의 직접적 알킬화로 도입될 수 있는 것 등이다. 비록 이러한 페닐환의 작용(functionalization)이 특정의 경우에 상기 화학 반응의 최종단계에서 수행될 수 있을지라도, 본 분야의 전문가들은, 상기 화합물의 나머지부위에 간섭 작용기를 존재시켜 이러한 변형을 종종 제한시키고 이러한 작용은 각기 "반쪽"의 화학 반응물의 결합(coupling)이전에 수행시키는 것이 바람직하다는 것을 인지할 것이다.
중간체 화합물(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅷ),(Ⅸ),(XI),(XII),(XIII),(XIV),(XVI) 및 (XVII)는 문헌에 공지된 시판품이거나, 본 분야에 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
(a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, Y가 S 또는 O인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00023
[상기식에서,
R1,R2,R3,R8,R9및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고,
Y는 S 또는 O이고,
X는 이탈그룹이고,
D는 일반식(I)에서 정의한 바의 CN,SCN 또는 QR4이다]
(b) 일반식(VIII')의 화합물을 일반식(IX')의 화합물과 반응시켜, Z가 O 또는 S인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00024
W-(CH2)n-D (IX')
[상기식에서,
R1,R2,R3,R6,R7및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와같고,
D는 일반식(I)에서 정의한 바의 CN,SCN 또는 QR4이고,
V 및 W중의 하나는 이탈그룹이고 다른 하나는 -ZN(여기에서 Z는 O 또는 S이다)이다]
(c) 일반식(XIII)의 화합물을 일반식(XIV)의 화합물과 반응시켜, Y-Z가 -CH=CH-인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00025
상기식에서,
R1,R2,R3및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와같고,
X'는 할로이고,
D는 일반식(I)에서 정의한 바의 CN,SCN 또는 QR4이다]
(d) 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 화합물과 반응시켜, Y-Z가 -CH=CH-인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00026
X'(C6H5)3P-(CH2)n+1-D (XVII)
[상기식에서,
R1,R2,R3및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와같고,
X'는 할로이고,
D는 일반식(I)에서 정의한 바의 CN,SCN 또는 QR4이다]
(e) D가 CN인 일반식(I)의 화합물을 알칼리금속 아지드 및 염화암모늄과 반응시키거나, 테트라메틸구아니디늄 아지드와 반응시켜, D가 5-테트라졸릴인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
(f) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리금속 시아나이드 또는 알칼리 금속 티오시아네이트와 반응시켜, D가 CN 또는 SCN인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00027
[상기식에서,
R1,R2,R3,R8,R9및 n은 일반식(I)에서 정의한 바와같고,
Y는 O 또는 S이고,
D'는 할로이다].
(g) D'가 할로인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 5-머캅토테트라졸과 반응시켜, D가 티오테트라졸인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
(h) Y 또는 Z가 S 또는 SO인 일반식(I)의 화합물을 산화시켜, Y 또는 Z가 SO 또는 SO2인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득한 후에,
(i) 임의로 수득된 일반식(I)의 화합물을 염화시켜 제조한다.
본 발명화합물의 예는 다음과 같다 :
5-[4-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)부틸티오]-테트라졸,
N-메틸-8-(2-옥틸-3-히드록시-4-플루오르페닐)옥타노산 아미드,
5-[2-(2-알릴-3-클로로-4-아세틸페닐티오)-에틸설포닐]테트라졸,
5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜타노산,
5-(2-메틸-3,4-디플루오로벤질옥시)-1-펜탄올,
S-[10-(2-헥실-3-클로로-4-플루오로페닐 설피닐)데실]이소티오우로늄 브로마이드,
5-[6-(2-프로필-3-클로로-4-부타노일페닐)헥스-5-에닐티오]-테트라졸,
N,N-디에틸-6-(2-에틸-3-히드록시-4-요오도페녹시)운데카노산 아미드,
4-(2-프로필-3,4-디클로로벤질옥시)부타노산,
N-(7-[2-이소프로필-3-요오도-4-(4-메톡시 벤조일)벤질티오]옥틸)모폴린,
5-[2-(2-프로필-3,4-디클로로벤질옥시)에틸티오]-테트라졸,
5-(2-알릴-3-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-3-벤질펜타노산,
5-[4-(2-메틸-3-브로모-4-프로피오닐-α-메틸-벤질옥시)부틸]-테트라졸,
5-[(2-프로필-3,4-디클로로벤질옥시)프로필]-테트라졸,
5-[6(2-메틸-3,4-디요오도 벤질설피닐)헥실옥시]-테트라졸,
6-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)헥사노산,
5-[3-(2-메틸-3,4-디클로로페닐)프로프-2-에닐]테트라졸,
5-[3-(2-노닐-3-히드록시-4-플루오로페닐)헥실설포닐]테트라졸,
5-[4-(2-이소프로필-3,4-디클로로페녹시)부틸아미노]-테트라졸,
5-[3-(2-부틸-3-요오도-4-플루오로벤질티오)프로필티오]-테트라졸,
5-[3-(2-프로필-3,4-디클로로벤질아미노)프로필티오]-테트라졸,
5-[4-(2-[3-히드록시프로필]-3,4-디클로로 벤질옥시)부틸]-테트라졸,
5-[N-메틸-3-(2-메틸-3,4-디플루오로페닐)프로필아미노]-테트라졸,
5-[4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)부틸]-테트라졸,
5-[3-(2-부테닐-3-히드록시-4-클로로-α-에틸벤질옥시)프로필설포닐]-테트라졸,
5-[5-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)펜틸]-테트라졸,
10-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)운데카노산,
4-(2-부틸-3-요오도-4-브로모페닐)-3-페닐 헥사노산,
8-(2-알릴-3-히드록시-4-클로로페닐)-7,3-디메틸 데카노산 아미드,
3-(2-프로필-3,4-디클로로-α -메틸벤질티오)프로피온산,
4-(2-알릴-3-클로로-4-시클로헥사노일)펜타노산,
메틸 3-[2-(3-히드록시프로필)-3-브로모-4-플루오로페닐선포닐]옥타노에이트,
5-(4-[2-프로필-3-클로로-4-(4-클로로벤조일)벤질옥시[부틸아미노)- 테트라졸, 및
4-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)-3-부타노산.
하기 실시예는 출발물질, 중간체 및 본 발명의 화합물을 잘 설명해준다. 이는 예일뿐이고 본 발명의 영역을 한정시키지 않는다. 구조가 양성자 핵자기 공명분석에 의해서 확인되는 곳에서 본 발명의 화합물은 "NMR"에 의해서 지시된다.
[실시예 1]
6-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)-헥사노산
A. 2-알릴-3,4-디클로로페놀의 제조
500mι의 메틸 에틸 케톤중의 100g의 3,4-디클로로페놀, 50mι의 알릴 브로마이드, 84g의 탄산 칼륨 및 1.0g의 요오드화 칼륨 용액을 밤새 환광시킨다. 이 용액을 냉각시키고 여과시킨 후, 증발 건고시킨다. 잔사는 200 에서 약 4시간 동안 가열한다.
NMR분석결과, 113.6g의 잔류 물질이 일차적으로 목적한 2-알릴-3,4-디클로로페놀임이 확인되었다.
B. 2-프로필03,4-디클로로페놀의 제조
800mι의 톨루엔 중의 117.5g의 2-알릴-3,4-디클로로페놀 용액을 약 8g의 라니 니켈로 처리하고 실온에서 3시간 동안 수소첨가 반응시킨다. 이 용액을 여과하고 증발시킨다. 고압 액체 크로마토그라피(실리카겔 사용, 헥산중의 4%에틸 아세테아트로 용출)로 잔사를 정제하여, 소량의 2-프로실-4,5-디클로로 페놀과 함께 목적한 표제 화합물을 수득하였다. NMR.
C. 6-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시) 헥사노산의 제조
30mι의 테트라하이드로푸란 및 30mι의 헥사메틸 포스르아미드 중의 1.1g의 2-프로필-3,4-디클로로제놀 용액에 4.1g의 6-브로모헥사노산을 가한다. 이 용액에 1.3g의, 수소화 나트륨의 50%오일 분산액을 가한다. 촉매량의 요오드화칼륨을 가하고 반응물을 질소기압하에 60내지 70℃ 에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 실온까지 냉각시킨후, 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 이 용액을 증발 건고시킨다. 새로운 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 층을 분리시킨다. 새로운 에틸아세테이트를 수층에 가하고 수층을 pH 2로 조정한다. 층을 분리시켜, 유기층은 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 이어서 유기층을 황산나트륨을 통해서 여과시키고 증발 건고시킨다. 수득된 잔사는 헥산으로 추출하고 증발 건고시켜 500mg의 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 2]
5-[4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)부틸]-테트라졸
A. 4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜탄니트릴의 제조
400mι의 무수 테트라히드로푸탄 및 25mι의 헥사메틸 포스포르 아미드중의 37.1g의 2-프로필-3,4-디클로로페놀 용액에 32mι의 5-브로모 발레로니트릴을 가한다. 수소화 나트륨[7,2g의, 광유중의 60%분산액)을 가하여 반응물을 약 3일간 65℃ 에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 이 용액을 증발시키고 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 층을 분리시켜, 에틸 아세테이트층을 묽은 염산으로 수차례 세척한다. 황산 나트륨을 통해서 유기층을 여과시키고 증발시켜, 목적한 니트릴중간체를 수득하였다. NMR.
B. 5-[4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)부틸-테트라졸의 제조
80mι의 디메틸포름 아미드중의 10.2g의 4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜탄 니트릴 용액에 23.27g의 나트륨 아지드 및 18.97g의 염화 암모늄을 가한다. 반응물을 120℃ 에서 질소 기압하에 약 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. pH를 2로 조정하고 층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화용액으로 수차례 세척하고, 황산나트륨을 통해서 여과시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하고 여과시켜, 47.9g의 표제 화합물을 수득하였다. NMR.
원소분석 : C14H18Cl2N4O ;
계산치 : C,51.07 ; H,5.51 ; N,17.02 ; 0,4.86 ; Cl,21.54 ;
실측치 : C,50.58 ; H5,4 ; N,18.42 ; O,5.56 ; Cl,20.24
[실시예 3]
5-[5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜틸]-테트라졸
A. 5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜틸 브로마이드
30mι의 무수 테트라히드로푸탄 및 30mι의 무수 헥사메틸포스 포르아미드중의 3.12g의 2-프로필-3,4-디클로로페놀 용액에 0.72g의, 오일중의 50% 수소화나트륨 분산액을 가한다. 이어서 2mι의 1,5-디브로모펜탄을 가하고 촉매량의 요오드화 칼륨을 가한다. 반응물을 질소기압하에 60내지 70℃ 에서 밤새 교반시킨다. 이어서 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 가한 후에 용액을 증발 건고시킨다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔사에 가하고 층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트층을 묽은 산으로 세척하여 잔류의 헥사메틸 포스포르아미드를 제거한다. 이어서 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산 나트륨을 통해서 여과시킨 후, 증발 건고시킨다. 잔사를 고압 액체 크로마토그라피로 정제하여, 1.6g의 목적한 브로모 중간체를 수득하였다. NMR.
B. 5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시) 헥산 니트릴의 제조
1.6g의 5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜틸 브로마이드 및 0.22g의 시안화 나트륨 용액을 50mι의 디메틸포름아미드 중에서 75내지 85℃ 에서 밤새 가열한다. 이 용액을 진공하에 증발시키고 에틸 아세테이트 및 물을 잔사에 가한다. 층을 분리시켜, 유기층을 염화 나트륨 포화용액으로 수차례 세척한다. 이 유기 용액을 황산 나트륨을 통해서 여과시키고 증발시켜 1.38g의 목적한 부제 중간체를 수득하였다. NMR.
c. 5-[5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)펜틸]-테트라졸
실시예 2B의 공정에 따라서, 1.34g의 5-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)헥산 니트릴을 목적한 표제 생성물로 전환시켰다. NMR.
원소분석 : C15H20Cl2N4O ;
계산치 : C,52.59 ; H,5.87 ; N,16.32 ; O,4.66 ; Cl,20.66.
실측치 : C,53.89 ; H,5.08 ; N,16.03 ; O,4.86 ; Cl,20.43.
[실시예 4]
5-[6-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)헥실]-테트라졸
연시예 3의 공정에 따라서, 7.8g의 2-프로필-3,4-디클로로페놀 및 5,9mι의 1,6-디브로모헥산을 3.16g의 표제 생성물로 전환시켰다. NMR.
원소분석 : C16H22Cl2N4O ;
계산치 : C,53.72 ; H,6.21 ; N,15.68 ; O,4.48 ; Cl,19.85.
실측치 : C,53.89 ; H,6.18 ; N,15.72 ; O,4.69 ; Cl,20.11.
[실시예 5]
5-[4-(2-프로필-3-클로로-4-아세틸페녹시)부틸]-테트라졸
실시예 1A의 공정에 따라서, 50g의 3-클로로페놀 및 32mι의 알릴 브로마이드를 250mι의 메틸 에틸 케톤중의 42g의 탄산 칼륨 및 촉매량의 요오드화 칼륨과 함께 가열시킨다. 이를 증발시킨 후에, 잔사를 약 200℃ 에서 2내지 3시간 가열하여 62.8g의 2- 및 6-알릴-3-클로로페놀의 혼합물을 수득한다. 실시예 1B에 따라서, 이 혼합물을 530mι의 톱루엔 중의 7g의 라니 니켈 존재하에 수소첨가 반응시킨다. 수득된 생성물의 크로마토그라피로 부터, 목적한 2-프로필-3-클로로페놀 및 부산물 2-프로필-5-클로로페놀을 수득하였다.
10분의 5내지 7g의 2-프로필-3-클로로페놀을 5,9mι의 5-브로모-발레로니트릴과, 실시예 2A의 공정에 따라서, 반응시킨다. 수득된 4-(2-프로필-3-클로로페녹시)펜탄 니트릴을 크로마토그라피 시킨다. 이 정제된 니트릴 중간체(3.3g)를 3.0g의 염화 알루미늄 및 1.7mι의 아세틸 클로타이드를 미리 가한 약 65mι의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 반응물을 밤새 환류 가열시킨다. 반응물을 냉각 시키고 추가의 메틸렌 클로라이드를 가한 후, 혼합물을 얼음/염산에 붓는다. 층을 분리시켜, 유기층을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 차례대로 세척한다. 유기 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 크로마토그라피로 정재하여, 2.67g의 목적한4-(2-프로필-3-클로로-4-아세틸페녹시)펜탄 니트릴 및 1.3g의 테트라메틸구 아니디늄 아지드 용액을 125℃ 에서 밤새 가열한다. 반응물을 냉각시켜 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 층을 분리시킨다. 물을 에틸 아세테이트층에 가하고 수층을 산성화 시킨 후, 층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 크로마토그라피로 정제하여, 목적한 표제 생성물을 수득하였다. NMR.
원소분석 : C16H21ClN4O2;
계산치 : C,57.06 ; H,6.28 ; N,16.63.
실측치 : C,58.58 ; H,6.57 ; N,14.71.
[실시예 6]
5-[6-(2-옥틸-3,4-디클로로페녹시)헥실]-테트라졸
A. 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로 벤조푸란의 제조
메틸렌 클로라이드중의 20.3g의 2-알틸-3,4-디클로로페놀 용액을 -78 ℃에서 30분간 오존화 시킨다. 이 용액을 -23℃ 로 가온시키고 10분간 더 오존화시킨다. 디메틸 설파이드를 반응물에 가하여, 이 용액을 증발 건고시킨다. 고압 액체 크로마토그라피로 정제하여, 백색 결정으로서 1.3g의 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로 벤조푸란을 수득하였다.
B. 2-(2-옥테닐)-3,4-디클로로페놀의 제조
25g의 n-헥실트리페닐 포스포눔 브로마이드를 350mι의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시켜 -10℃로 냉각시킨다. 이 용액에 37mι의, 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M용액을 가한다. 이 용액을 서서히 실온까지 아온시키고 1시간 교반시킨다. 이어서 용액을 0℃로 냉각시켜, 20mι의 테트라히드로풍란중의 2.38g의 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로 벤조푸란용액을 가한다. 반응물을 약 18시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고 증발 건고시킨다. 에틸 아세테이트 및 물을 가하고 pH를 2.5로 조정한다. 층을 분리시켜, 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨을 통해서 여과시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 고압 액체 크로마토그라피로 정제하여, 2.51g의 목적한 중간체를 시스 및 트란스 이성체의 혼합물로 수득하였다.
C. 2-옥틸-3,4-디클로로페놀의 제조
50mι의 톨루엔 중의 1.08g2의 -(2-옥테닐)-3,4-디클로로페놀 용액을 라니 니켈 존재하에 수소 첨가 반응시킨다. 여과로 상기 촉매를 제거하고 용매를 증발 건고시켜, 1.04g의 2-옥틸-3,4-디클로로페놀을 수득하였다. NMR.
D. 5-[6-(2-옥틸-3,4-디클로로페녹시)헥실]-테트라졸의 제조
실시열 3의 공정에 따라서, 775mg의 2-옥틸-3,4-디클로로페놀 및 0.43mι의 1,6-디브로모헥산을 10.6mg의 표제 생성물로 전환시켰다. NMR스펙트럼은 목적한 생성물의 구조와 일치하였다.
[실시예 7]
5-[5-(2-도데실-3,4-디클로로페녹시)펜틸]-테트라졸
실시예 6의 일반공정에 따라서, 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로벤조푸란 및 n-데실-트리페닐 포스포눔 브로마이드를 표제 생성물로 전환시켰다. NMR스펙트럼은 목적한 생성물의 구조와 일치하였다.
[실시예 8]
5-[3-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)-프로판티오]-테트라졸
실시예 3A의 공정에 다라서, 2-프로필-3,4-디클로로페놀 및 1,3-디브로모프로판으로 부터 3-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)프로필 브로마이드를 제조한다. 20mι의 디메틸포름 아미드중의 1.96g의 3-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)프로필 브로마이드, 1.66g의 탄산 칼륨 및 0.615g의 5-머캅토테트라졸 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 층을 분리시킨다. 유기층을 묽은산, 묽은탄산칼륨 용액 및 묽은 산으로 차례대로 세척한다. 이 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 물로 수차례 세척하여 295mg의 목적한 표제 생성물을 수득하였다. NMR.
원소분석 : C13H16Cl2N4OS ;
계산치 : C,44.96 ; H,4.64 ; N,16.16 ; S,9.23.
실측치 : C,45.12 ; H,4.57 ; N,16.14 ; S,9.41.
[실시예 9]
6-(2-펜틸-3,4-디클로로페녹시)헥사노산
실시예 6B의 일반공정에 따라서, 2.3g의 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로 벤조푸란을 17.3g의 프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜 840mg의 2-(2-펜테닐)-3,4-디클로로 페놀을 수득하고, 이를 실시예 6c의 공정에 따라서 수소 첨가 반응시켜 300mg의 2-펜틸-3,4-디클로로페놀을 수득한다. 이어서 이 페놀을 5.1밀리몰의 6-브로모 헥사노산과, 실시예 1c의 공정에 따라서, 반응시켜 58mg의 목적한 표제 생성물을 수득하였다. NMR.
[실시예 10]
6-[2-(2-히드록시에틸)-3,4-디클로로페녹시)-헥사노산
A. 2-(2-히드록시에틸)-3,4-디클로로페놀의 제조
15mι의 무수 에탄올 중의 2.26g의 2,3-디히드로-2-히드록시-4,5-디클로로 벤조푸란 용액을 외부의 빙욕을 통해서 0℃로 냉각시킨다. 3밀리몰(114mg)의 나트륨 보로하이드라이드를 이 용액에 가하여 반응물을 교반시키는 한편, 반응물을 실온까지 가온시킨다. 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사에 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 산부 가로 수층의 pH를 2.5로 조정하고, 층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트층을 건조하고 증발시켜, 부제 중간체 페놀을 수득하였고, 이는 더 정제하지 않고 사용된다.
B. 6-[2-(2-히드록시에틸)-3,4-디클로로페녹시]헥사노산의 제조
실시예 1c의 공정에 따라서, 각각 2밀리몰의 2-(2-히드록시에틸)-3,4-디클로로페놀 및 6-브로모헥사노산을 반응시켜, 메틸렌 클로라이드로 부터 결정화된 55mg의 목적한 표제 생성물을 수득하였다.
[실시예 11]
5-[4-(2-프로필-3-히드록시-4-클로로페녹시)부틸]-테트라졸
A. 5-[4-(2-프로필-3-히드록시-페녹시)부틸]-테트라졸의 제조
6g의 2-프로필레솔시놀을 6.4g의 5-브로모 발레로니트릴과, 실시예 2A의 공정에 따라서, 반응시켜 3.4g의 목적한 니트릴 중간제를 수득한다. 이 중간체를 10mι의 디메틸포름 아미드중의 40밀리몰의 테트라메틸구 아니디늄 아지드와 밤새 125℃까지 가열시킨다. 이 용매를 감압하에 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 용액을 물로 세척하여 pH 6으로 조정한다. 유기층을 건조시키고 증발시켜, 용매의 증발후에 결정화된 목적한 부제 테트라졸 중간체를 수득하였다. NMR.
B. 5-[4-(2-프로필-3-히드록시-4-클로로페녹시)부틸]-테트라졸의 제조.
25mι의 테트라 히드로푸란중의 1.38g의 5-[4-(2-프로필-3-히드록시페녹시)부틸]-테트라졸 용액을 외부의 알콜-빙욕을 통해서 -10℃까지 교반시킨다. 1밀리몰의 설푸릴 클로라이드를 서서히 가하고 반응 혼화물을 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼화물을 감압하에 증발시키고 잔사를 디에틸 에트르로 연마시킨다. 에테르를 증발시키고 잔사는 역상 고압 액체 크로마토그라피로 정제한다. 적절한 분획으로부터, 42mg의 목적한 표제 생성물에 더하여 92mg의 2-프로필-3-히드록시-6-클로로페녹시 이성체 및 소량의 2-프로필-3-히드록시-4,6-디클로로페녹시 합화물을 수득하였다.
[실시예 12]
7-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)헵타노산
50mι의 메틸 에틸 케톤중의 3.09g의 2-프로필-3,4-디클로로페놀, 3.1g의 7-브로모헵타노산, 3.1g의 탄산칼륨 및 2.0g의 요오드화 칼륨을 밤새 환류 가열시킨다. 반응 혼화물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔사에 가하고 층을 분리시킨다. 새로운 물을 유기층에 가하고 산으로 pH를 2.0으로 조정하고, 층을 분리시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산 나트륨을 통해서 여과시키고 증발 건고시켜, 4.68g의 목적한 표제 생성물을 수득하였다.
원소분석 : C16H22Cl2O3;
계산치 : C,57.67 ; H,6.65 ; O,14.40 ; Cl,21.28.
실측치 : C,55.85 ; H,6.59 ; O,15.81 ; Cl,20.33.
일반식(I)의 화합물은, 임상 상태를 포함하여, 류코트리엔 C4,D4또는 E4의 과잉방출로 특징 지워지는 어느 상태의 치료에도 유용하다. 이러한 상태는 천식과 같은 직접적인 과민 반응을 포함한다. 지난 수년간에 얻은 증거에 의하면, 만성 기관지염(참조 : Turnbull, et al., Lancet Ⅱ , 526(1977)) 및 낭포성 섬유증(참조 : Cromwell, et al., Lancet Ⅱ , 164(1981))으로 앓고 있는 환자의 객당중에 류코트리엔이 존재하며, 이들 질병의 병리학에서 류코트리엔의 역할을 설명하고 있다. 또한, 최근에 루이스 및 그의 동료들은[참조 : Int. J. Immunopharmacology, 4.85(1982)] LTD4에 대한 항체와 항원적으로 반응하는 류머토이드 활액(rheumatoid symovial fluid)중의 물질을 검출했다. 이는 환부의 염증을 증가시키는, LTD4와 함께, 류코트리엔 투과성 요인의 존재에 대한 증명일 수 있다. 따라서, 또한 본 발명의 화합물은 류코트리엔을 길항시키는 그 능력에 의해서, 만성 기관지염 및 낭포성 섬유증 및 아마 류머토이드 관절염의 증세를 어느 정도 경감시킬 수 있다.
류코트리엔의 "과잉방출"이란 용어는, 그러한 양과 관련된 특정상태를 야기시키는데 충분한 류코트리엔의 양을 지칭한다. 과량으로 간주되는 류코트리엔의 양은, 포함된 특정 류코트리엔, 특정 상태를 야기시키는데 필요한 류코트리엔의 양 및 포함된 포유동물종을 포함하여 여러 요인에 따른다. 본 분야의 전문가들에게 인지될 바와 같이, 류코트리엔의 과잉방출로 특징 지워지는 상태로 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유 동물을 일반식(I)의 화합물로 처리시켜 성공시키는 것은, 상기 상태의 증세에 대한 퇴행 또한 예방으로 측정될 것이다.
류코트리엔 길항 작용은 다음 시험 공정으로 나타냈다.
중량이 200내지 450g인 수컷, 하틀리(Hartley)모르모트를 단수술로 치사시킨다. 말단 회장 부분을 분리시켜 이 회장을 선정하고 이 조직을 2.5cm씩 분할한다. 이 회장을 다음과 같은 조성의 크렙스-중탄산 용액(밀리몰/리터로, KCl, 4.6 ; CaCl22H2O, 1.2 ; KH2PO4, 1.2 ; NaCl, 118.2 ; NaHCO3, 24.8 ; 및 텍스트로즈, 10.0)을 함유하는 10mι의 조직욕에 넣는다. 이 용액을 37℃로 유지시키고 95퍼센트의 산소 및 5퍼센트의 CO2로 통기시킨다. 또한 회장의 자발적인 작용을 감소시키기 위해서, 상기 완충액에 1×10-6M아트로핀을 함유시킨다. 그래스(Grass) FTO3C 힘-전환 변환기로 등장측정을 하고, 이는 힘의 그람 변화로서 그래서 폴리그래프상에 기록된다. 0.5g의 수동력을 상기 조직에 가한다. 적절한 평형기간 후에, 순수 LTD4에 대한 단일의 최하의(submaximal)대조 반응을 수득한다. 5분간 회장을 실험 약제에 노출시킨후, 대조 농도의 LTD4를 조직욕에 가한다. 약제 존재하의 LTD4에 대한 회장의 반응을 약제 부재하의 반응과 비교한다.
몇몇의 약제를 사용하여 LTD4길항작용에 대한 더 상세한 분석을 행한다. 이들 실험에서, 모르모트 회장 및 기관중의 LTD4에 대한 누적농도-반응 곡선이 얻어진다. 이어서 다양한 농도의 실험 약제로 3-분간 배양시킨후, 길항제 존재하에 LTD4에 대한 농도반응 곡선을 반복시킨다. 하나의 농도의 길항제가 하나의 조직에만 사용된다. 다음식을 사용하는 푸르크코트(Furchgott)의 방법[참조 : Ann. N.Y.Acad. Sci, 139, 553(1967)]으로 KB값을 계산한다.
Figure kpo00028
용량비는 길항제 존재하에 최대 반응(ED50)의 50%를 나타내는데 필요하고, 길항제 부재하에 ED50으로 분해되는 효능제의 농도를 지칭한다. 콤퓨터 및 디지탈 플롯터(digital plotter)로 계산을 수행한다. 쉴드(schild)클롯의 기울기가 일관성이 없어 중요하지 않을 경우에는, pA2는 Ka의 -log값으로 계산된다.
상기 두개의 시험공정에서 일반식(I)의 화합물에 대한 시험은 표1 에 요약되어 있다.
[표 I]
회장수축을 유발시킨 LTD4의 억제율 화합물의 농도
Figure kpo00029
* 평가됨
본 발명의 화합물 또는 제형은, 정제, 로렌지, 설하정제, 사쉬(sachet), 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁제, 에어로솔, 연고의 형태로, 적절한 기제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 생리적으로 무독한 배지내의 주사용액 및 현탁액, 및 주사용액 제조용 지지물질에 흡착된 무균 포장된 분말내에 1내지 10중량%의 활성화합물을 함유하는 형태로, 경구 및 직장으로, 국소적으로, 비경구적으로(예 : 주사 및 연속적이거나 비연속적인 동맹내 주입)투여될 수 있다. 이러한 목적에 유리하게, 조성물은 용량단위형태, 바람직하게는 일반식(I)의 화합물 약 5내지 500mg을 함유하는 각 용량단위(비경구 또는 흡입투여시 약 5내지 50mg, 경구 또는 직장투여시 약 25내지 500mg)로 제공될 수 있다. 비록, 실제 투여될 일반식(I)의 화합물 또는 화합물들의 양은, 치료될 상태, 투여 화합물의 선택 및 투여경로를 포함하는 모든 관련 상황의 견지로 부터 전문의에 의해서 쉽게 결정될지라도, 일일 약 0.5내지 300mg/kg, 바람직하게는 0.5내지 20mg/kg의 활성성분의 용량이 투여될 수 있고, 이 바람직한 용량범위가 본 발명의 영역을 한정시키는 것은 아니다.
본 발명의 제형은, 보통 하나이상의 일반식(I)의 화합물을, 담체와 혼합시키거나, 담체로 희석시키거나, 식용담체로 캡슐, 사쉐, 카쉐, 포지 또는 다른 용기의 형태로, 또는 앰플과 같은 처본가능한 용기내에 봉입시키거나 캡슐화시킴으로써 수득된다. 담체 또는 희석제는, 활성 치료물질에 베히클, 부형제 또는 배지로 제공되는 고형, 반고형 또는 액상물질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 몇 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색연질 파라핀, 카올린, 연무시킨 이산화규소, 미세결정성 셀룰로즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐 피롤리돈, 세토스테아릴알콜, 전분, 변형 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 코코아버터, 에톡실화 에스테르, 데오브로마유, 아라키스유, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로즈, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노우레이트, 에틸 락테이트, 메틸 및 프로필 히드록시 벤조에이트, 솔피탄 트리올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트 및 올레일 알콜이 있고, 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로 디플루오로메탄 및 디클로로 테트라플루오로에탄과 같은 포사약이 있다. 정제의 경우, 타정기의 다이내 및 펀치상에서의 분말성분의 부착 및 결합을 방지하기 위해서, 활탁제를 배합시킬 수 있다. 이를 위해서, 예를들어 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 약제학적 제형은, 캡슐, 정제, 좌제, 주사용액, 크림 및 연고이다. 특히, 흡입용 제형(예:에어로솔) 및 경구 섭취용 제형이 바람직하다.

Claims (3)

  1. (정정) 하기 일반일(I-B)의 화합물을 알칼리금속 아지드 및 염화 암모늄과 반응시키거나 테트라메틸 구아니디늄 아지드와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I-A)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 할로 또는 아세틸이고, R2는 할로이며, R3는 C3-C12알킬이고, n은 3내지 5이다.
  2. (삭제)
  3. (정정) 제1항에 있어서, 5-[4-(2-프로필-3,4-디클로로페녹시)부틸]-테트라졸 또는 이의 약제학적으로 무독한 염, 5-[3-(2-프로필-3,4-디크로로벤질옥시)프로필]-테트라졸 또는 이의 약제학적으로 무독함 염, 5-[5-(2-프로필-3,4-디클로로페닐)펜틸]-테트라졸 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
KR1019840004213A 1983-07-18 1984-07-18 류코트리엔 길항제의 제조방법 KR860001980B1 (ko)

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US51439483A 1983-07-18 1983-07-18
US514394 1983-07-18
US514,394 1983-07-18

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Publication Number Publication Date
KR850001178A KR850001178A (ko) 1985-03-16
KR860001980B1 true KR860001980B1 (ko) 1986-11-07

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