KR860001565B1 - 방사성 진단제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 방사성 진단제의 제조 방법에 관한 것이다.
더 특별하게는 본 발명은 높은 표지 효율을 갖는 방사성 진단제의 제조방법에 관한 것이다. 혈액순환계의 레코딩, 역학 연구 및 정량 측정, 추측에 의한 생리적 비정상 또는 비정상의 국부화와 같은 비침투 핵 의학 진단을 위해, 각종의 비방사성 금속 원소 표지 물질이 개발되었으며, 그들의 임상적 용도가 높이 평가되고 있다. 표지된 물질은 생체에 도입되었을 때 생리적 상태에 따라 특정기관 또는 조직에 특수 축적성 또는 특이한 작용을 나타내야만 한다.
표지된 물질은 비방사성 담체 및 그에 결합된 방사성 금속원소를 함유한다.
예를 들면 비방사성담체 물질 및 킬레이트 결합에 의해 그에 결합된 방사성 금속 원소를 함유하는 것이다.
상기 담체물질로서 방사성 금속 원소에 대한 킬레이트 형성 특성 및 특정기관 또는 조직에 대한 특이성을 갖는 물질이 사용될 수 있다. 그러나, 이들의 킬레이트 형성 특성은 충분하지가 않다. 또한 이들을 사용한 표지물질은 생체에 불안정하며, 이를 이용한 진단은 때때로 불확실하다.
최근, 강한 킬레이트 형성 특성을 갖는 담체 화합물 및 화학적 결합에 의해 그에 직접 또는 간접으로 결합된 특정기관 또는 조직에 대한 특이성을 갖는 생리적 활성 물질을 함유하는, 생리적 활성 물질 결합 화학적 화합물이 담체 물질로서 제안되었다. (G. E. Krejcarek : Biochemical & Biophysical Research Communication, 77, 2, 581-585(1977); C. S. Leung, Int. J. Appl, Radiation & Isotope, 29, 687-692(1978) : 일본 특허공보(미심사) 번호 34634/81, 125317/81, 102820/82 및157372/82). 이경우 비방사성담 체는 생리적 활성물질 결합 담체 화합물이다. 유리하게도 이런 비방사성 담체를 사용한 표지 물질은 생체에서 안정하므로 방사능의 작용이 생리적 활성물질 자체의 작용과 동시에 일어난다. 실제로 이들은 동시에 사용된다.
비방사성 담체를 방사성 금속 원소로 표지하는데 있어서, 보통 비방사성 담체는 수성 매질에서 방사성 금속 원소와 접촉시키는 방법이 채택된다.
보통 상기 방법에 사용될 방사성 금속 원소를 함유한 수용액을 불순물 상태의 비방사성 금속 이온으로 오염시킨다.
예를들어 사이클로트론을 사용하여 제조된 갈륨-67, 또는 인듐-111을 함유한 수용액은 수 ppm 농도의 제2철 이온, 제2동 이온등을 함유한다. 또한 예를들어, 방사성 금속 원소의 정제에 사용될 상업적으로 이용할 수 있는 무기산은 ppm단위의 통상의 철이온을 함유한다. 한편, 임상용 방사성 금속 원소의 정상적 방사능은 1mCi이며, 이것은 수 ng에 해당한다. 따라서, 방사성 금속 원소의 농도는 불순물 상태의 비방사성 금속 이온의 농도의 약 1/000만큼 작다.
비방사성 담체를 고함량의 비방사성 금속 이온을 갖는 방사성 금속 원소 수용액과 접촉시킬때, 비방사성 담체에 대한 방사성 금속 원소의 킬레이트 결합은 비방사성 금속 이온의 킬레이트 결합과 경쟁하여, 방사성 금속 원소의 표지 효율이 매우 낮아진다.
표지 효율을 증가 시키기 위해, 비방사성 금속 이온보다 대단히 많은 양의 비방사성 담체를 사용하는 것이 고려되고 있다.
그러나, 비방사성 담체로 인한 독성 또는 길항 특성이 나타나기 때문에 바람직하지 못하다.
반대로 비방사성 담체가 생리적 활성 물질결합 담체 화합물일때, 생리적 활성물질의 각 분자에 결합될 담체 화합물의 분자를 증가시키는 것이 고려되고 있으나, 이 방법은 생리적 활성물질의 생리적 활성을 저하시켜 진단의 정확성이 낮아진다. 광범위한 연구의 결과, 특정 환원 물질을 사용하면 비방사성 담체를 방사성 금속 원소로 표지 시키는 표지효율이 높아진다는 것이 발견되었다. 따라서 본 발명을 이러한 발견을 기초로 한 것이다.
본 발명에 따라, 킬레이트 형성 특성을 갖는 비방사성 담체 및 킬레이트 결합에 의해 그에 결합된 방사성 금속원소 및 아스코르브산 및 에리트로브산 및 수성매질 내에서의 그의 염 및 에스테르로 부터 선택된 환원 물질을 함유한 높은 표지효율의 방사성 진단제가 제공된다. 또한(1)킬레이트 형성 특성을 갖는 비방사성 담체 및 (2)방사성 금속 원소, 하나 이상의 상기 비방사성 담체 및 아스코르브산 및 그의 염 및 에스테르로 부터 선택된 환원물질을 함유한 상기 수용액을 함유하는 상기 방사성 진단제를 제조하기 위한 키트(kit)가 제공된다.
또한, 킬레이트 형성 특성을 갖는 비방사성 담체를 방사성 금속 원소, 하나 이상의 상기 비방사성 담체 및 아스코르브산 및 에리토르브산 및 그의 염 및 에스테르로 부터 선택된 환원 물질을 함유한 수용액과 접속시킴을 특징으로 하는 상기 방사성 진단제의 제조방법이 제공된다.
환원 물질의 존재가 높은 표지 효과를 나타내는 이유는 아직 밝혀지지 않았으나, 환원 물질이 비방사성 금속 이온에 현저히 작용하여 그의 킬레이트 형성 특성을 낮게 한다고 추측되고 있다.
환원 물질로서 아스코르브산 및 에리토르브산 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염 및 에스테르에서 선택된 것이 사용될 수 있다. 일반적으로 이들은 생체에 대한 독성이 매우 적다. 이들 중 대부분, 특히 아스코르브산 및 에리토르브산은 상업적으로 이용할 수 있다. 이들은 물, 특히 방사성 금속 원소를 함유한 수용액에 쉽게 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 염 및 에스테르는 아스코르브산 또는 에리토르브산을 공지의 방법에 따라 중화 또는 에스테르화 함으로써 제조될 수 있다. 염의 예로는 알칼리금속염(예 : 소듐염, 포타슘염), 알칼리토 금속염(예 : 칼슘염, 바륨염), 중금속염(예 : 철염, 망간염), 암모늄염 등이 있고, 에스테르의 예로는 저급 알킬에스테르(예 : 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소 프로필 에스테르, 부틸 에스테르), 아르(저급)알킬 에스테르(예 : 벤젠 에스테르, 펜에틸 에스테르) 등이 있다.
사용될 환원물질의 양은 방사성 금속 원소 수용액 중의 비방사성 금속 이온의 함량에 따라 적당히 결정될 수있다.
높은 방사능 및 높은 표지효율을 갖고 큰 물질 독성을 나타내지 않게 하기 위해 오염 비방사성 금속 이온을 환원시켜야 한다. 일반적으로 환원 물질은 1㎖의 방사성 금속원소 수용액당 0.001-10mM, 특히 0.01-3mM의 양으로 사용될 수 잇다.
환원물질은 비방사성 담체에 배합될 수 있다. 비방사성 담체는 분말형(동결건조등) 또는 수용액형태로 제제될 수 있다. 또한 이들 제제는 pH조절제(예 : 산, 염기), 등장제(예 : 염화나트륨), 보존제(예 : 벤질 알콜)등과 같은 공지의 첨가제를 함유할 수 있다.
추가로 또는 역으로, 환원물질은 방사성 금속 원소 수용액에 배합될 수 있다. 본 발명에 사용되는 비방사성 담체는 킬레이트 형성 특성 및 생체의 특정 기관 또는 조직에 대한 특이성을 갖는 물질을 함유한다. 보통 이들 물질은 그 자체가 생리적으로 활성이나, 킬레이트 형성 특성이 비교적 약하다. 그러므로 킬레이트 형성 특성과 더불어 반응성 관능기를 갖는 화학적 화합물을 특정기관 또는 조직에 대한 특이성을 갖는 다른 물질과 화학적으로 결합시켜 킬레이트 형성 특성을 갖는 담체 물질을 수득할 수 있다. 일반적으로 및 바람직하게는 이들 후자의 물질은 생리적 활성을 갖는다.
비방사성 담체가 기관 또는 조직에 대한 특이성뿐 아니라 킬레이트 형성 특성을 갖는 담체 물질을 함유할때 그것은 예를 들면, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 에틸렌디아민트리아세트산, 에틸렌 디아민 디아세트산, 프로필렌 디아민 디아세트산, 시트르산, 블레오마이신 등일 수 있다.
비방사성담체가 담체 화합물 및 화합 결합에 의해 그에 결합된 생리적 활성 물질을 함유하는 경우, 그것은 생리적 활성물질을 담체 화합물과 공지의 방법으로 직접 또는 간접적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
담체 화합물로서는 생리적 활성 물질의 생리적 활성에 어떠한 물질 변화를 일으킴이 없이 그와 화학적으로 반응할 수 있고 방사성 금속 원소와 킬레이트를 형성하는 성질을 갖는 화합물이 사용될 수 있다. 담체 화합물의 예를 들면 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 에틸렌디아민 트리아세트산, 3-옥소부디랄비스(N-메틸티오세미카르바존)-카르복실산, 디페록사민, 3-아미노메틸렌-2, 4-펜탄-디온-비스(티오세미카르바존)유도체, 1-(파라아미노알킬)-페닐프로판-1, 2-디온-비스(N-메틸티오세미카르바존) 유도체 등이 있다.
담체 화합물과 생리적 활성 물질간의 반응 공정은 공지의 방법, 예를 들면 미합중국 특허 4,287,362, 4,338,248, 4,425,319 및 4,440,739에 제시된 바와같이 수행한다.
방사성 금속 원소로서는 통상적으로 사용되는 방사성 금속 원소를 예로 들 수 있다. 자세히 예를 들면 갈륨-67, 갈륨-68, 인듐-111, 인듐-113, 탈륨-201, 코발트55 등이 있다.
본 발명의 방사성 진단제는 기관 또는 조직을 조사하기 위해 필요한 방사능을 생산하기에 충분한 양을 적당한 경로. 대개는 정맥을 통해 환자에게 투여한다. 예를 들면, 약 0.5-20mCi, 특히 약 1-10mCi의 방사능을 갖는 약 1 내지 3㎖의 방사성진단제를 환자에게 정맥내 투여하는 것이 진단목적을 위해 매우 적합하다.
본 발명에 대한 실제적이고 바람직한 예를 하기 실시예에서 설명한다.
[실시예 1]
비방사성담체의 제법 :
디페록사민(26mg)을 0.01M인산 완충액-0.15M 염화나트륨 용액(이후에는 "PBS"라 한다)에 용해시키고 거기에 25% 글루타르 알데히드 수용액을 가해서 글루타르 알데히드의 농도를 디페록사민과 동몰이 되게 한다. 제조된 혼합물을 실온에서 약 10분간 휘저어서 용액(A)를 만든다.
별도로, 피브리노겐(500mg)을 PBS(40㎖)에 용해시켜서 용액(B)를 만든다. 0 내지 4℃에서 용액(A)를 용액(B)에 가하고 동일온도에서 약 1시간동안 교반한다. 제조된 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(10mg)을 가하고 0 내지 4℃에서 약 1시간 동안 교반해서 완전히 환원시킨다.
미반응 물질등을 제거하기 위해 용리액으로서 PBS를 사용해서 세파덱스 G-50(4.4×50㎝)로 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피한다. 피브리노겐-디페록사민 환원 생성물을 함유하는 생성 용액을 농도 5.0mg/㎖로 조정하고 거기에 소듐 L-아스코르베이트를 가해서 농도를 30mM, 50mM 또는 100mM로 만든다. 제조된 용액 1㎖를 바이알에 채워서 비방사성 담체를 만든다.
상기 과정은 살균 상태에서 수행한다.
[실시예 2]
방사성 진단제의 제조 1
실시예 1에서 수득된 비방사성 담체에 염화갈륨 형태의 갈륨-67을 함유하는 수용액1㎖ : 0.5mCi)을 가해서 pH가 약 7.4인 등황색 투명한 용액의 방사성 진단제를 제조한다.
[실시예 3]
방사성 진단제의 표지 효율 1-
전개 용액으로서의 베보날 완충액(pH 8.6) 및 전기 영동막으로서의 셀룰로오즈 에세테이트막을 사용해서 실시예 2에서 제조된 방사성 진단제를 1.7mA/㎝의 전류로 15분간 전기 영동한다. 방사성 진단제내에 함유된 소듐 L-아스코르베이트의 농도에 따른 표지효율의 변화를 조사하기 위해 라디오 크로마토스케너를 사용해서 주사한다. 시험결과를 표 1에 제시한다.
[표 1]
상기 결과로부터 알 수 있듯이 소듐 L-아스코르베이트의 농도가 증가함에 따라 표지 효율은 증가한다.
제조 60분후, 소듐 L-아스코르베이트(100mM)를 함유하는 시스템내의 표지 비율은 98.3%인 반면에 소듐 L-아스코르베이트를 함유하지 않는 시스템내의 경우는 70.3%이고 ; 소듐 L-아스코르베이트를 함유하는 시스템내의 비방사능(specific radioactivity)은 0.1mCi/mg인 반면에 소듐 L-아스코르베이트를 함유하지 않는 시스템내의 비방사능은 0.07mCi/mg이다. 그러므로, 소듐 L-아스코르베이트를 방사성 진단제 시스템내의 주입함으로써 보다 높은 표지 비율 및 비방사능을 얻을 수 있다.
시스템에 소듐 L-아스코르베이트가 함유되지 않을때는 시스템은 30%함량의 유리 갈륨-67을 함유하며, 이는 핵의학 진단을 위해 적합치 못하다. 100mM 소듐 L-아스코르베이트를 함유하는 제제는 높은 표지 효율을 나타내며 실제로 유용하다.
[실시예 4]
비방사성담체의 제법 : -
디페록사민을 PBS(pH7.4)에 용해시켜서 농도1.2×10-4몰/㎖로 만든다. 거기에 25% 글루타르알데히드 수용액을 가해서 글루타르 알데히드의 농도가 디페록사민과 등몰이 되게한다. 10분 후, 혼합물을 실온에서 교반하여 용액(A)를 만든다.
별도로, 인체 혈청 알부민(동결 건조된 것 : 266mg)을 PBS(20㎖)에 용해시켜서 용액(B)를 만든다.
0 내지 4℃에서 용액(B)를 용액(A)(0.3㎖)에 혼합하고 동일 온도에서 약 1시간 동안 교반한다.
제조된 혼합물에 소듐 보로하이드라이드(5㎎)을 가하고 0 내지 4℃에서 1시간 동안 교반해서 환원을 수행한다.
미반응 물질을 제거하기 위해 용리액으로서 PBS를 사용해서 세파덱스G-50(5×20㎝)로 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피한다. 인체 혈청 알부민-디페록사민 환원 생성물을 함유하는 생성용액을 농도 5.0㎎/㎖로 조정하고, 농도가 100mM이 되도록 거기에 소듐 L-아스코르베이트를 가한다. 1㎖의 생성용액을 바이알에 채워 비방사성 담체를 제조한다.
상기의 모든 과정은 살균 조건하에서 수행한다.
[실시예 5]
방사성 진단제의 제법 : ―
염화 갈륨 형태의67Ga(1mCi)를 함유한 0.01M염산용액(1㎖)를 실시예 4에서 제조된 인체 혈청 알부민디페록사민 환원 생성물을 함유한 용액(2㎖)에 가하여, 연황색 투명한 용액(pH7.0)의 방사성진단제를 제조한다.
[실시예 6]
비방사성 담체의 제법 : ―
인체 혈청 알부민을 0.1M탄산수소 나트륨 완충액(pH 8.2)에 용해시켜 농도가 20㎎/㎖가 되게 한다.
인체 혈청 알부민 1몰당 8몰의 디에틸렌트리아민 펜타아세트산무수물을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 세파크릴 S-200(2.2×75㎝) 넣고, 0.05M 염화나트륨 용액으로 용출하여 인체 혈청 알부민-디에틸렌 트리아민 펜타아세트산을 함유한 수용액을 수득하고, 인체 혈청 알부민의 농도가 1㎎/㎖가 되도록 맞춘다. 소듐 L-아스코르베이트를 가하여 농도가 30mM이 되도록 함으로써 비방사성담체를 수득한다.
상기 수용액각 1㎖를 바이알에 채운다. 상기 모든 과정은 살균 조건하에 수행한다.
[실시예 7]
방사성 진단제의 제법 : ―
실시예 6에서 수득된 비방사사성 담체 1㎖에 염화 인듐 형태의 인듐-111(2.0mCi)를 수용액(1㎖)를 가하여 방사성진단제(pH 약 5.2)를 제조한다.
[실시예 8]
비방사성담체의 제법 : ―
피브리노겐을 0.1M탄산소수 나트륨 완충액(pH 8.2)에 용해시켜 농도가 10㎎/㎖가 되게 한다. 피브리노겐 1몰당 8몰의 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 무수물을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 세파로스 CL-6B(2.2×75㎝)에 넣고, 0.05M인산완충액(pH 6.5)로 용출시켜, 피브리노겐-디에틸렌트리아민펜타아세트산을 함유한 수용액을 제조하고, 피브리노겐의 농도를 2㎎/㎖로맞춘다. 소듐 L-아스코르베이트를 가하여 농도가 50mM이 되게 함으로써 비방사성담체를 수득한다. 상기수용액 각 1㎖ 를 바이알에 채운다.
상기 모든 과정은 살균 조건하에 수행한다.
[실시예 9]
방사성 진단제의 제법 : ―
실시예 7에서 수득된 비방사성담체 1㎖에, 염화인듐형태의 인듐-111(2.0mCi) 수용액(1㎖)을 가하여 방사성진단제(pH 약 6.5)를 제조한다.
[실시예 10]
비방사성담체의 제법 : ―
디에틸렌트리아민 펜타아세트산을 증류수에 용해시켜 농도가 0.2㎎/㎖가 되게 한다. 농도가 10mM이 되도록 소듐 L-아스코르베이트를 가하고, pH를 7.5로 맞춘다.
생성용액 각 1㎖를 바이알에 채운다.
상기의 모든 과정은 살균 조건하에 수행한다.
[실시예 11]
방사성 진단제의 제법 : ―
실시예 10에서 수득된 비방사성 담체 1㎖에 염화인듐형태의 인듐-111(2.0mCi) 수용액을 가하여 방사성진단제(pH 약 7.5)를 제조한다.
Claims (1)
- 킬레이트 형성 특성을 갖는 비방사성 담체를 불순물형태의 비방사성 금속 원소를 갖는 방사성 금속 원소, 하나 이상의 상기 비방사성 담체 및 아스코르브산, 에리토르브산, 그의 염 및 에스테르로부터 선택된 환원 물질을 함유한 수용액과 접촉시킴을 특징으로 하는 고표지 효율의 방사성 진단제의 제조 방법.
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