KR860001297B1 - Process for preparing 1-phenyl-2(1h,3h)-indolone derivatives - Google Patents

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KR860001297B1
KR860001297B1 KR1019860005908A KR860005908A KR860001297B1 KR 860001297 B1 KR860001297 B1 KR 860001297B1 KR 1019860005908 A KR1019860005908 A KR 1019860005908A KR 860005908 A KR860005908 A KR 860005908A KR 860001297 B1 KR860001297 B1 KR 860001297B1
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랄프 호워드 해리
세이지즈 레인하드
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화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 훈
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Abstract

Indolones I [A2=H, Me; B1, C1=H, C1-2 alkyl, Ph, benzyl; W=H, C1-2 alkyl, alkoxy, Cl, F; W1= X1= Y1=H, C1-2 alkyl, alkoxy, C1-4 alkylthio, Br, Cl, F, CF3, OH, formyl, carboxamido, etc.! were prepd. by phenylation of aminoalkylene indolones or by aminomethylenation of phenylindolones. They possessed neuroleptic activity and were useful in the treatment of schizophrenia, anxiety, and epilepsy. Thus, a mixt. contg. 2.45 mM 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2(1H, 3H)-indolone, 2.7 mM dimethylacetamide dimethylacetal, and 10 ml CHCl3 was refluxed for 3 hrs. under nitrogen to give 625 mg 1-(3-chloro-4-methoxyphenyl- 3-(1-dimethylaminoethyliden)-2(1H, 3H)-indolone.

Description

1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 유도체의 제조방법Method for preparing 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone derivative

본 발명은 정신분열증 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone of the following general formula (I), which is useful as a therapeutic agent for schizophrenia.

Figure kpo00001
Figure kpo00001

상기식에서 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이거나 ;Wherein A 2 is hydrogen or methyl, and B 1 and C 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl;

A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 이미다졸환을 형성하거나 ; 또는A 2 is hydrogen or methyl, and B 1 and C 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine, pyrrolidine, morpholine or imidazole ring; or

A2및 B1은 함께 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌, 또는 1, 5-펜틸렌이고, C1은 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;A 2 and B 1 together are 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, or 1, 5-pentylene, and C 1 is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl;

W는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콜시, 클로로 또는 플루오로이고 ;W is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alcohol, chloro or fluoro;

W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콜시, (C1-C4) 알킬티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미도, (C1-C2) 알킬카복사미도, 디(C1-C2)알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C2) 알킬아미노 또는 디(C1-C2) 알킬아미노이며 ; 단, A2가 수소 또는 메틸이고 B1및 C1이 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 W1, X1및 Y1중 어느 하나가 4-클로로일 경우, W1, X1및 Y1중 적어도 하나는 수소가 아니다.W 1 , X 1 and Y 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alcohol, (C 1 -C 4 ) alkylthio, bromo, chloro, fluoro , Trifluoromethyl, hydroxy, formyl, carboxamido, (C 1 -C 2 ) alkylcarboxamido, di (C 1 -C 2 ) alkylcarboxamido, cyano, nitro, amino, (C 1- C 2 ) alkylamino or di (C 1 -C 2 ) alkylamino; Provided that A 2 is hydrogen or methyl, B 1 and C 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl and any one of W 1 , X 1 and Y 1 is 4-chloro At least one of W 1 , X 1 and Y 1 is not hydrogen.

특히 본 발명은, 신경안정제로 치료중이거나 또는 과거에 치료받았던 정신분열증 환자에게 있어서 통상 나타나는 입-안면 운동장해(완발성 운동장해)라는 부작용을 반전시키거나 회피함은 물론, 정신분열증 그 자체의 치료에 유용한, 특히 페닐상에 알킬, 알콕시, 알킬티오, 클로로, 플루오로 또는 트리풀루오로메틸그룹 중 하나 이상으로 치환된 특정한 신규 가바효능제(gabaergic agent)인 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 제조방법에 관한 것이다.In particular, the present invention reverses or avoids the side effects of mouth-facial dyskinesia (schizophrenia), which is common in schizophrenic patients who have been or have been treated with neurostabilizers, as well as their own 1-phenyl-2 (1H, which is a particular novel gagabergic agent useful for treatment, in particular substituted with one or more of alkyl, alkoxy, alkylthio, chloro, fluoro or tripulomethyl groups on phenyl 3H) -indolone.

본 발명은 이들 신규 가바효능제와, 이들의 약학적 조성물, 그리고 미리 또는 동시 투여된 신경 안정제의 부작용을 반전시키거나 또는 정신분열증 치료에 있어서의 이들의 용도를 포함한다. 이들 화합물들의 대부분은 하기에서 상술한 바와 같이, 유용한 불안해소 활성도 또한 가진다.The present invention includes these novel gabaagonists, their pharmaceutical compositions, and their use in the treatment of schizophrenia or reversing the side effects of pre- or co-administered nerve stabilizers. Most of these compounds also have useful anxiolytic activity, as detailed below.

보다 광범위하게, 본 발명은 다양하게 치환된 1-페닐-3-[아미노알킬리덴-, 저급알킬아미노알킬리덴- 및 디(저급알킬)아미노 알킬리덴]-2(1H, 3H)-인돌온(이들중 몇몇은 공지 화합물이다), 신규 1-페닐-3-(피페리디노-, 피롤리디노-, 모르폴리노-또는 이미다졸로-알킬리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 신규 1-페닐-3-(질소상에 저급알킬, 페닐 또는 벤질로 임의 치환된 2-피롤리디닐리덴, 2-피페리디닐리덴, 또는 2-퍼하이드로아제 피닐리덴-2(1H, 3H)-인돌온을 포함한다. 이러한 세 종류의 화합물들은 과도한 불안상태의 환자를 치료하는데 유용한 불안 해소제이다. 따라서 본 발명은 상기 두 종류의 신규 화합물, 이들의 약학적 조성물, 및 과도 불안환자에 있어 불안을 치료하기 위한 세 종류의 모든 화합물들의 용도에도 또한 관한 것이다.More broadly, the present invention relates to variously substituted 1-phenyl-3- [aminoalkylidene-, lower alkylaminoalkylidene- and di (lower alkyl) amino alkylidene] -2 (1H, 3H) -indole ( Some of these are known compounds), novel 1-phenyl-3- (piperidino-, pyrrolidino-, morpholino- or imidazolo-alkylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone and Novel 1-phenyl-3- (2-pyrrolidinylidene, 2-piperidinylidene, or 2-perhydroase finylidene-2 (1H, optionally substituted with lower alkyl, phenyl or benzyl on nitrogen) 3H) -indolone These three types of compounds are useful anxiolytic agents for treating patients with excessive anxiety, so the present invention provides both novel compounds, their pharmaceutical compositions, and transient anxiety patients. It also relates to the use of all three compounds in treating anxiety.

벨기에 왕국 특허 제849, 626호에서는 다음 일반식의 화합물들을 광범위하게 기술하고 있다.Kingdom of Belgium Patent 849,626 describes a wide range of compounds of the general formula

Figure kpo00002
Figure kpo00002

상기식에서 m은 1, 2 또는 3이고 ;In which m is 1, 2 or 3;

Ra및 Rb는 각기 H, O H, 저급알킬, 저급 알콕시, F, Cl, Br, NO2, NH2또는 C6H5CH2이다.R a and R b are each H, OH, lower alkyl, lower alkoxy, F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 or C 6 H 5 CH 2 .

이들 화합물들은 약학적 유용성 그 자체를 가지는 것으로서 발명된 것이 아니라, 오히려 화학적 중간체로 지적되었다. 이 종류에서 분리되어 특징지워진 화합물들은 Ra=Rb= 및 Ra=H이고 Rb=3-메톡시인 화합물이다. 후자화합물은, 이 종류의 적어도 24가지 다른 화합물과 마찬가지로, MPA (3-머르캅토프로피온산)유도된 경련 저해활성("가바효능" 활성)은 가지지 않는다. 그러나, 벨기에 왕국 특허에서 정의된 수천가지의 가능한 화합물들 중에서, 놀랍게도 하기 일반식(Ⅰa)로 정의되는 일부 화합물들이 가바효능활성을 가지며, 따라서 정신분열증 환자의 치료에 유용하다는 사실을 발견하였다.These compounds were not invented as having pharmaceutical utility per se, but rather were pointed out as chemical intermediates. Separately characterized compounds of this class are compounds wherein R a = R b = and R a = H and R b = 3-methoxy. The latter compound, like at least 24 other compounds of this kind, does not have MPA (3-mercaptopropionic acid) induced seizure inhibitory activity ("gaba effect" activity). However, among the thousands of possible compounds defined in the Belgian Kingdom patent, it has surprisingly been found that some compounds, defined by the general formula (Ia) below, have gava potency activity and are therefore useful for the treatment of schizophrenic patients.

본 발명은 일반식(Ⅰa)의 화합물과 부분적으로 관련된다 ;The present invention is partially related to the compound of general formula (la);

Figure kpo00003
Figure kpo00003

상기식에서 A는 수소 또는 메틸이고 ;In which A is hydrogen or methyl;

R은 수소 또는 (C1-C2) 알킬이며 ;R is hydrogen or (C 1 -C 2 ) alkyl;

X는 수소, (C1-C2) 알킬, (C1-C2) 알콕시, (C1-C2) 알킬티오, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로 메틸이고 ;X is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkylthio, chloro, fluoro or trifluoro methyl;

Y는 수소, (C1-C2) 알킬, (C1-C2) 알콕시 또는 (C1-C2) 알킬티오이며, Z 및 Z1은 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ;Y is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy or (C 1 -C 2 ) alkylthio, and Z and Z 1 are each independently hydrogen or methyl;

단, X, Y, Z 및 Z1중 적어도 하나는 수소가 아니고 ;Provided that at least one of X, Y, Z and Z 1 is not hydrogen;

X 및 Y 중 적어도 하나는 (C1-C2)알콕시가 아니다.At least one of X and Y is not (C 1 -C 2 ) alkoxy.

제조의 용이함은 물론, 그들의 뛰어난 가바효능 활성에 의거하여, 일반식(Ⅰa)의 바람직한 화합물들중 한 그룹은 Z 및 Z1이 수소이고, X가 염소이며, Y가 수소인 화합물이다. 이들 중에서 가장 바람직한 화합물들은 A가 수소이고, R이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 A와 R 이 둘다 메틸인 화합물이다. 일반식(Ⅰa)의 바람직한 두번째 화합물은 Z 및 Z1이 수소일 뿐만 아니라 A 및 Y도 역시 수소인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물들은 X가 (C1-C2)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로인 화합물이다. 바람직한 화합물들의 세번째 종류는 R이 메틸이고, Y가 메톡시이며 Z 및 Z1이 역시 수소인 화합물이다. 이중에서 바람직한 화합물들은 X가 수소이고, A가 수소 또는 메틸이거나, 또는 X가 불소이고, A가 수소인 화합물이다. 부수되는 두가지 가장 바람직한 화합물들 중에서, 그 하나는 A 및 Z1이 수소이고, R 및 Z가 메틸이며, X가 클로로이고, Y가 메톡시인 화합물이고 ; 다른 하나는 A, X, Y 및 Z가 수소이고, R 및 Z1이 메틸인 화합물이다.Based on their ease of preparation, as well as their excellent gabogenic activity, one group of preferred compounds of formula (Ia) are compounds wherein Z and Z 1 are hydrogen, X is chlorine and Y is hydrogen. The most preferred of these are those wherein A is hydrogen, R is hydrogen, methyl or ethyl, or both A and R are methyl. A preferred second compound of formula (Ia) is a compound in which Z and Z 1 are not only hydrogen but also A and Y are also hydrogen. Most preferred of these are compounds wherein X is (C 1 -C 2 ) alkyl, trifluoromethyl, methoxy or fluoro. A third class of preferred compounds are those wherein R is methyl, Y is methoxy and Z and Z 1 are also hydrogen. Preferred of these are compounds wherein X is hydrogen, A is hydrogen or methyl, or X is fluorine and A is hydrogen. Among the two most preferred compounds accompanying, one is a compound wherein A and Z 1 are hydrogen, R and Z are methyl, X is chloro and Y is methoxy; The other is a compound in which A, X, Y and Z are hydrogen and R and Z 1 are methyl.

본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체와, 상기 정신분열증을 경감시키거나 또는 상기 정신분열증의 치료에 있어서 동시 또는 미리 투여된 신경안정제의 부작용을 반전시키는 양의 일반식(Ⅰa)의 화합물로 이루어진 정신분열증 환자의 치료에 적절한 약학적 조성물 및 상기 정신분열증 치료에서 동시 또는 미리 사용된 신경안정제의 부작용을 반전시키거나 상기 정신분열증을 경감시키기에 충분한 양의 일반식(Ⅰa)의 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여 정신분열증 환자를 치료하는 방법도 또한 포함된다.The invention also consists of a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula (Ia) in an amount that reduces the schizophrenia or reverses the side effects of concurrent or preadministered neurostabilizers in the treatment of schizophrenia. A pharmaceutical composition suitable for the treatment of schizophrenic patients and a compound of formula (Ia) sufficient to reverse the side effects of concurrent or pre-used neurostabilizers in the treatment of schizophrenia or to alleviate the schizophrenia Also included are methods for treating schizophrenic patients.

본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물들도 포함한다 ;The present invention also includes compounds of the general formula (Ib) below;

Figure kpo00004
Figure kpo00004

상기식에서 첫번째 선택에서는 A1은 수소 또는 메틸이고, B 및 C는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 이미다졸환을 형성하며 ;In the first choice of the formula A 1 is hydrogen or methyl, and B and C together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine, pyrrolidine, morpholine or imidazole ring;

두 번째 선택에서는 A1및 B는 함께 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌 또는 1, 5-펜틸렌이고, C는 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;In a second choice A 1 and B together are 1, 3-propylene, 1, 4-butylene or 1, 5-pentylene, and C is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl;

W는 수소, (C1-C2) 알킬, (C1-C2) 알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ;W is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, chloro or fluoro;

W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2) 알킬, (C1-C2) 알콕시, (C1-C2) 알킬티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리풀루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미도, (C1-C2) 알킬카복사미도, 디(C1-C2) 알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C2) 알킬 아미노 또는 디(C1-C2) 알킬아미노이다.W 1 , X 1 and Y 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkylthio, bromo, chloro, fluoro, Trifluomethyl, hydroxy, formyl, carboxamido, (C 1 -C 2 ) alkylcarboxamido, di (C 1 -C 2 ) alkylcarboxamido, cyano, nitro, amino, (C 1 -C 2 ) alkyl amino or di (C 1 -C 2 ) alkylamino.

제조의 용이함은 물론, 그들의 뛰어난 불안해소 활성에 의거하여, A1, B 및 C가 첫번째 선택범위에 있는 일반식(Ⅰb)의 바람직한 화합물들은 A1, W, W1및 Y1이 수소인 화합물이다. 가장 바람직한 그룹은 X1이 염소인 화합물이다. 이 중에서 가장 바람직한 화합물은 B 및 C가 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린환을 형성하는 화합물이다. 더욱 바람직한 두번째 그룹은 X1이 수소이고, 가장 바람직한 그룹은 B 및 C가 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 이미다졸환을 형성하는 화합물이다.On the basis of their ease of preparation, as well as their excellent anxiolytic activity, preferred compounds of formula (Ib) in which A 1 , B and C are in the first selection are compounds in which A 1 , W, W 1 and Y 1 are hydrogen to be. The most preferred group is a compound wherein X 1 is chlorine. The most preferable compound among these is a compound in which B and C together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine or morpholine ring. A more preferred second group is X 1 is hydrogen and the most preferred groups are compounds in which B and C together with the nitrogen to which they are attached form an imidazole ring.

A1, B 및 C가 두번째 선택범위에 있는 일반식(Ⅰb)의 화합물들에서, 바람직한 화합물들 중 한 그룹은 A1및 B가 함께 1, 3-프로필렌이고, 더욱 바람직하게는 동시에 C가 메틸이고, W1이 수소인 화합물이다. 이 중에서 가장 바람직한 화합물들은 W 및 Y가 수소이고, X1이 3-메톡시이거나 ; W가 수소이고, X1이 수소 또는 3-클로로이며, Y1이 4-메톡시이거나 ; 또는 W가 6-클로로이고, X1및 Y1이 수소인 화합물이다. 바람직한 두번째 종류는 W, W1및 Y1이 수소이고, X1이 3-클로로인 화합물이다. 이 중에서 가장 바람직한 화합물은 A1및 B가 1, 3-프로필렌이고, C가 벤질 또는 메틸이거나 ; 또는 A1및 B가 1, 4-부틸렌이고, C가 메틸인 화합물이다.In compounds of the formula (Ib) in which A 1 , B and C are in the second selection, one group of preferred compounds is A 1 and B together 1, 3-propylene, more preferably at the same time C is methyl And W 1 is hydrogen. Most preferred of these compounds are those wherein W and Y are hydrogen and X 1 is 3-methoxy; W is hydrogen, X 1 is hydrogen or 3-chloro and Y 1 is 4-methoxy; Or W is 6-chloro and X 1 and Y 1 are hydrogen. Preferred second classes are compounds wherein W, W 1 and Y 1 are hydrogen and X 1 is 3-chloro. Most preferred of these compounds are A 1 and B 1, 3-propylene and C is benzyl or methyl; Or A 1 and B are 1,4-butylene and C is methyl.

마지막으로, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 불안 해소량으로 환자를 치료함을 특징으로 하여, 과도불안환자의 불안증을 치료하는 방법을 포함한다 ;Finally, the present invention includes a method of treating anxiety in a transient anxiety, characterized by treating a patient with an anxiety relief amount of a compound of formula (I);

Figure kpo00005
Figure kpo00005

상기식에서 첫번째 선택에서는 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;In the first choice of the formula A 2 is hydrogen or methyl, and B 1 and C 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl;

두번째 선택에서는 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 이미다졸환을 형성하며 ;In a second choice A 2 is hydrogen or methyl and B 1 and C 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine, pyrrolidine, morpholine or imidazole ring;

세번째 선택에서는 A2및 B1은 함께 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌 또는 1, 5-펜틸렌이고, C1는 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;In a third choice A 2 and B 1 together are 1, 3-propylene, 1, 4-butylene or 1, 5-pentylene, and C 1 is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl;

W는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ;W is hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, chloro or fluoro;

W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리풀루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미도, (C1-C2)알킬 카복사미도, 디(C1-C2)알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C2)알킬 아미노 또는 디(C1-C2)알킬 아미노이며 ;W 1 , X 1 and Y 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, (C 1 -C 2 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) alkylthio, bromo, chloro, fluoro, Trifluoromethyl, hydroxy, formyl, carboxamido, (C 1 -C 2 ) alkyl carboxamido, di (C 1 -C 2 ) alkylcarboxamido, cyano, nitro, amino, (C 1- C 2 ) alkyl amino or di (C 1 -C 2 ) alkyl amino;

단, A2가 수소 또는 메틸이고, B1및 C1이 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며, W1, X1및 Y1중 어느 하나가 4-클로로일 경우, W1, X1및 Y1중 적어도 하나는 수소가 아니다.Provided that A 2 is hydrogen or methyl, B 1 and C 1 are each independently hydrogen, (C 1 -C 2 ) alkyl, phenyl or benzyl, and any one of W 1 , X 1 and Y 1 is 4-chloro Is at least one of W 1 , X 1 and Y 1 is not hydrogen.

일반식(Ⅰ)의 화합물들이 첫번째 선택범위에 있을 경우 ; 일반식(Ⅰa) 화합물들의 대부분이 그 범위내에 들어간다. 상기 첫번째 선택범위에서, 불안해소용으로 바람직한 화합물들의 첫번째 그룹은 A2, W, W1및 Y1이 수소이고, B1및 C1이 메틸인 화합물이다. 이 중에서 가장 바람직한 화합물들은 X1이 3-클로로, 3-메톡시, 3-플루오로, 3-메틸 또는 3-시아노인 화합물이다. 이 첫번째 선택범위에서 바람직한 두번째 그룹은 A2, W 및 W2가 수소이고, Y1이 4-메톡시이며, B1및 C1이 메틸이고 ; 가장 바람직하게는 X1이 클로로 또는 풀루오로인 화합물이다.When the compounds of the formula (I) are in the first selection range; Most of the compounds of formula (Ia) fall within that range. In this first selection, the first group of compounds preferred for anxiolysis are compounds wherein A 2 , W, W 1 and Y 1 are hydrogen and B 1 and C 1 are methyl. Most preferred of these are compounds wherein X 1 is 3-chloro, 3-methoxy, 3-fluoro, 3-methyl or 3-cyano. Preferred second groups in this first selection are A 2 , W and W 2 are hydrogen, Y 1 is 4-methoxy and B 1 and C 1 are methyl; Most preferably it is a compound wherein X 1 is chloro or pulluro.

두번째와 세번째 선택 범위내의 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 상기에서 정의된 일반식(Ⅰb)의 화합물들과 완전히 상응하며, 따라서 이들 화합물들의 바람직한 용도는 상술된 바람직한 화합물의 용도와 완전히 일치한다.The compounds of the general formula (I) in the second and third selection ranges correspond completely to the compounds of the general formula (Ib) as defined above, and therefore the preferred use of these compounds is completely consistent with the use of the preferred compounds described above.

본 발명의 화합물들은 하기에 상술한 대로, A에서 H까지의 다양한 방법에 의해 쉽게 제조된다.The compounds of the present invention are readily prepared by various methods from A to H, as detailed below.

방법A : 아미드 디알킬아세탈과 1-페닐-2-(1H, 3H)-인돌온의 반응 :Method A: Reaction of Amide Dialkyl Acetal with 1-phenyl-2- (1H, 3H) -Indolone:

Figure kpo00006
Figure kpo00006

상기식에서 A 및 R은 상술한 바와 같고(단, 일반적으로 R은 수소가 아니다) ;In which A and R are as defined above (in general, R is not hydrogen);

R1은 (C1-C3)알킬이며 ;R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl;

방향족환은 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰ)에 따라 적절히 치환된다.An aromatic ring is suitably substituted according to general formula (Ia), (Ib), and (I).

필요한 아미드 디메틸 아세탈을 쉽게 구할 수 있기 때문에, 이 방법은 R 이 메틸일 경우 바람직한 방법중의 하나이다. 방응은 통상적으로 반응-불활성 용매 또는 희석제(즉, 출발물질, 시약 또는 생성물과 상호작용하여 목적 생성물의 수율을 뚜렷히 저하시키지 않는 용매) 존재하에서 수행한다. 클로로포름은 바람직한 용매이다. 반응을 이상적인 속도로 수행하기 위해 통상적으로 온도를 올리기는 하지만(50 내지 100℃), 온도가 중요하지는 않다. 후자가 용매로 사용될 경우, 클로로포름의 환류 온도는 특히 유리하다. 인돌온을 기준으로 한 수율을 최대화하기 위해 1당량 이상의 아미드 아세탈을 사용한다. 아세탈을 약간 과량 사용하면 이상적인 시간내에 인돌온을 완전히 전환시키는데 도움이 된다. 생성물은 일반적으로 증발에 의해 분리하며, 또 크로마토그라피 또는 /및 결정화에 의해 임의로 정제한다. 방법 A에 따르는 합성에 필요한 출발물질 인돌온은, 적절히 치환된 디페닐아민을 알파-할로아세틸화시켜 제조된(하기방법 K), 적절히 치환된 N-페닐-알파 할로 아세트 아닐리드의 폐환 반응(하기방법 J)에 의해 수득할 수 있고 ; 적절히 치환된 디페닐아민과 옥살릴 클로라이드로 부터 제조된(참조 : 하기 제조실시예 M1및 M1), 상응하는 이사틴의 염기성 하이드라진 하이드레이트 환원에 의해서 수득할 수 있으며 ; 또한 인돌을 아릴화시켜 제조된(하기방법 C), 적절히 치환된 1-아릴인돌의 할로겐화/가수분해에(하기방법 L) 의해 수득할 수 있다.Since the required amide dimethyl acetal is readily available, this method is one of the preferred methods when R is methyl. The reaction is usually carried out in the presence of a reaction-inert solvent or diluent (ie, a solvent which does not interact with the starting materials, reagents or products to significantly reduce the yield of the desired product). Chloroform is a preferred solvent. Although the temperature is typically raised (50-100 ° C.) to carry out the reaction at the ideal rate, the temperature is not critical. If the latter is used as the solvent, the reflux temperature of chloroform is particularly advantageous. At least one equivalent of amide acetal is used to maximize the yield based on indole. A slight excess of acetal will help to completely convert the indole in the ideal time. The product is usually separated by evaporation and optionally purified by chromatography or / and crystallization. The starting material indolone required for the synthesis according to Method A is a ring closure reaction of an appropriately substituted N-phenyl-alpha halo acetanilide, prepared by alpha-haloacetylation of an appropriately substituted diphenylamine (method K below). Obtainable by method J); Prepared from appropriately substituted diphenylamine and oxalyl chloride (see Preparation Examples M 1 and M 1 below ), which can be obtained by basic hydrazine hydrate reduction of the corresponding isatin; It can also be obtained by halogenation / hydrolysis of the appropriately substituted 1-arylindole (method L below) prepared by arylating indole (method C below).

이들 및 하기에서 상술한 다른 합성에 필요한 방향족 할라이드는 시판되거나 공지 방법에 의해 수득할 수 있으며 ; 예를들어, m-에틸-아닐린의 디아조화/KI 처리에 의한 m-요오도에틸벤젠(참조 : Ann. 714 : 109, 1968) ; 0-플루오로아니솔의 브롬화에 의한 p-브로모-0-플루우로아니솔(참조 : J. Prakt. Chem. 143 : 18-28, 1935) ; p-요오도아니솔의 염화에 의한 0-클로로-p-요오도아니솔(참조 : J. Chem. Soc. 1931 : 1121-1123) ; 적절히 치환된 폐놀의 알킬화(참조 : 하기 제조 실시예 E2) 등이 있다. 필요한 디메틸아민도 마찬가지로 시판되고 있으며, 공지 방법에 의해 수득할 수도 있으며 ; 예를들어 개량된 울만 공정(Ullman procedure, 참조 : J. Crg. Chem. 26 : 2721, 1961) ; 또는 아세트아닐리드의 아릴화/가수분해(참조 : 하기방법 C, 제조실시예 C 45)에 의한 디-(4-메톡시페닐) 아민이 있다.These and the aromatic halides required for the other synthesis described above can be commercially available or obtained by known methods; For example, m-iodoethylbenzene by the diazotization / KI treatment of m-ethyl-aniline (Ann. 714: 109, 1968); P-bromo-0-fluuroanisole by bromination of 0-fluoroanisole (J. Prakt. Chem. 143: 18-28, 1935); 0-chloro-p-iodoanisole by chloride of p-iodoanisole (J. Chem. Soc. 1931: 1121-1123); Alkylation of suitably substituted phenols (see Preparation Example E 2 below ). Necessary dimethylamine is likewise commercially available and may be obtained by a known method; For example, an improved Ulman procedure (see J. Crg. Chem. 26: 2721, 1961); Or di- (4-methoxyphenyl) amine by arylation / hydrolysis of acetanilide (see Method C, Preparation Example C 45).

방법B : POCl3로 활성화시킨 아미드와 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 반응 :Method B: Reaction of 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone with amide activated with POCl 3 :

Figure kpo00007
Figure kpo00007

상기식에서 A2, B1및 C1은 상술한 바와 같고 ;Wherein A 2 , B 1 and C 1 are as defined above;

방향족 환은 일반식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰ)에 따라 적절히 치환된다.An aromatic ring is suitably substituted according to general formula (Ia), (Ib), and (I).

방법 B의 공정은 1-페닐인돌온과 디메틸 포름아미드로 부터 1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온을 제조하기 위해 벨기에 왕국 특허 제849, 626호(P11-12)에서 실제적으로 사용되었다. 아미드는 통상 톨루엔과 같은 반응-불활성 희석제(위에서 정의한) 존재하 0 내지 30℃에서 짧은 시간(10 내지 30분)동안 포스포러스 옥시 클로라이드와 반응시킨다. 일반적으로 POCl31몰당 1몰 이상의 아미드가 있어야 하며, 통상적으로 과량(2.5몰까지)의 아미드를 사용한다. 적적히 치환된 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온(POCl31몰당 통상적으로 약 0.67 내지 1몰)을 가하고, 반응이 거의 완결될 때까지 50 내지 100℃로 가온한다. 일반적으로, 65 내지 70℃에서 16 내지 18시간의 반응시간이 적절하다.The process of Method B is described in Belgian Kingdom Patent No. 849,626 to prepare 1-phenyl-3- (dimethylaminomethylene) -2- (1H, 3H) -indoleone from 1-phenylindoleone and dimethyl formamide. It is practically used in (P11-12). Amides are typically reacted with phosphorus oxychloride for a short time (10-30 minutes) at 0-30 ° C. in the presence of a reaction-inert diluent such as toluene (as defined above). In general there should be at least 1 mole of amide per mole of POCl 3 , and typically an excess (up to 2.5 moles) of amide is used. Appropriately substituted 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone (usually about 0.67-1 mole per mole of POCl 3 ) is added and warmed to 50-100 ° C. until the reaction is almost complete. In general, a reaction time of 16 to 18 hours at 65 to 70 ° C is appropriate.

경우에 따라서는, NH3또는 1급아민으로 부터 유도된 아미드의 활성화된 형태로서 이미노에테르를 사용한다. 이미노에테르는 반응-불활성 용매중 일반적으로 승온(75 내지 126℃에서 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 직접 반응시킨다(참조 : 하기 실시예 (M1-M3). 아미노에테르는 표준방법, 예를들어 아미드와 트리에틸옥소늄 플루오로보레이트의 공지된 반응에 의해 제조된다.In some cases, iminoethers are used as activated forms of amides derived from NH 3 or primary amines. Iminoethers are generally reacted directly with 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone at elevated temperatures (75-126 ° C.) in reaction-inert solvents (see Examples (M1-M3) below). Prepared by standard methods, for example by known reaction of amides with triethyloxonium fluoroborate.

본 합성에 필요한 아미드는 시판되고 있거나 또는, 아세테이트 또는 포르메이트 에스테르, 아세트산 또는 포름산, 또는 이들의 활서화 형태(예를들면 아세틸 클로라이드, 무수아세트산 또는 아세토포름산)와 2급 아민의 반응에 의해 수득할 수 있고 ; 또는 적절한 오메가-아미노산 또는 유도체의 폐환 반응에 의해 수득한다. 필요한 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온은 상술한 바와 같이 합성한다.Amides required for this synthesis are commercially available or may be obtained by reaction of acetate or formate esters, acetic acid or formic acid, or their active forms (eg acetyl chloride, acetic anhydride or acetoformic acid) with secondary amines. Can; Or by ring closure of the appropriate omega-amino acid or derivative. The required 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone is synthesized as described above.

방법 C : 3-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 아릴화 :Method C: Arylation of 3-Phenyl-2 (1H, 3H) -Indolone:

Figure kpo00008
Figure kpo00008

상기식에서 A2, B1및 C1은 상술한 바와 같고(단, 일반적으로 B1및 C1은 수소가 아니다) ;Wherein A 2 , B 1 and C 1 are as defined above (in general, B 1 and C 1 are not hydrogen);

X는 요오도 또는 브로모이며 ;X is iodo or bromo;

방향족 환은 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰ)에 따라 적절히 치환된다.An aromatic ring is suitably substituted according to general formula (Ia), (Ib), and (I).

방법C 공정의 첫단계는 일반적으로, 출발 물질 인돌온을 그의 알칼리금속염으로 전환시키는 것인데, 필요한 염을 비가역적으로 형성시키는 NaH와 같은 시약 1몰 당량과 함께 수행하는 것이 바람직하다. 염형성은 상술된 바와 같이 반응-불활성 용매중에서 바람직하게 수행되고 ; 무수 디메틸포름아미드가 이 목적에 매우 적합하다.온도가 중요하지는 않지만, 가열이나 냉각을 피하면서, 주위온도(즉, 15 내지 30℃)가 통상적으로 매우 적합하다. 염형성은 급속하게 수행되며, NaH와 같은 시약을 사용할 경우, 수소 발생이 그쳤을 때 반응이 완결된 것으로 판단한다. 방향족 브로마이드 또는 요오다이드(일반적으로는 1몰 당량 이상, 그러나 출발 물질 인돌온을 완전히 전환시키기 위해서는 임의로 2몰당량까지의 과량)와 브롬화구리(Cu2Br2, 통상적으로 인돌온 1몰당 거의 1몰)를 가하고, 반응이 거의 완결될 때까지 반응혼합물을 승온(100 내지 200℃)으로 가열한다. 135내지 140℃에서 40시간의 반응 시간이 전형적이다. 생성물은, 반응물을 얼음과 물로 급낸시키고, 생성물을 수-비혼화성 용매로 추출하고, 증발시킴으로써 쉽게 분리된다. 필요할 경우, 생성물은 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의해 더 정제한다.Method C The first step of the process is generally the conversion of the starting material indolone to its alkali metal salt, which is preferably carried out with one molar equivalent of a reagent such as NaH which irreversibly forms the required salt. Salt formation is preferably carried out in a reaction-inert solvent as described above; Anhydrous dimethylformamide is very suitable for this purpose. Although temperature is not critical, ambient temperature (ie, 15 to 30 ° C.) is usually very suitable, while avoiding heating or cooling. Salt formation is rapid and when using a reagent such as NaH, the reaction is considered complete when hydrogen evolution ceases. Aromatic bromide or iodide (usually at least 1 molar equivalent, but optionally up to 2 molar equivalents to fully convert the starting material indole) and copper bromide (Cu 2 Br 2 , typically almost 1 per mole of indole Mole) and the reaction mixture is heated to elevated temperature (100-200 ° C.) until the reaction is almost complete. A reaction time of 40 hours at 135-140 ° C. is typical. The product is easily separated by quenching the reaction with ice and water, extracting the product with a water-immiscible solvent, and evaporating. If necessary, the product is further purified by chromatography and / or recrystallization.

출발 인돌온은 방향족 환상에 적절히 치환된, 간단한 2(1H, 3H)-인돌온을 방법 A 및 B에 따라 아미드 또는 아미드 아세탈과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 출발 할라이드의 이용 가능성은 상기에서 설명되었다.Starting indolons can be obtained by reacting a simple 2 (1H, 3H) -indoleone with an amide or amide acetal according to methods A and B, suitably substituted in the aromatic ring. The availability of starting halides has been described above.

방법 D : 방향족(C1-C2) 알콕시를 함유하는 미리 형성된 화합물의 탈알킬화Method D: Dealkylation of Preformed Compound Containing Aromatic (C 1 -C 2 ) Alkoxy

방향족 하이드록시그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 상응하는 (C1-C2)알콕시유도체, 가장 바람직하게는 상응하는 메톡시유도체의 분해(cleavage)에 의해 바람직하게 제조한다. 이 목적을 위해 특별히 선택된 시약은 삼브롬화붕소이며, 염화메틸렌과 같은 반응-불활성용매중에서 과량(예를들면 기질 1몰당 3몰)으로 사용된다. 시약들은 통상적으로 저온에서 결합시킨 후(-50 내지 -100℃, 편리하게는 -78℃ 드라이아이스-아세톤 욕조 온도), 주위온도로 가온하고(예를들어 25℃에서 2시간 이상), 그후 잠시 교반시키면서(예를들어 25℃에서 15분) 물속에 넣어 급냉시킨다. 산성화, 수-비혼화성 용매로 추출 및 증발에 의해 생성물을 편리하게 분리한다. 필요할 경우, 생성물을 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의해 더 정제한다.Compounds of formula (I) containing an aromatic hydroxy group are preferably prepared by cleavage of the corresponding (C 1 -C 2 ) alkoxy derivative, most preferably the corresponding methoxy derivative. A reagent specifically selected for this purpose is boron tribromide and is used in excess (eg 3 moles per mole of substrate) in a reaction-inert solvent such as methylene chloride. The reagents are typically bound at low temperatures (-50 to -100 ° C, conveniently -78 ° C dry ice-acetone bath temperature), then warmed to ambient temperature (e.g., at least 25 hours at 25 ° C), and then briefly Quickly immerse in water with stirring (eg 15 minutes at 25 ° C). The product is conveniently separated by extraction and evaporation with an acidified, water-immiscible solvent. If necessary, the product is further purified by chromatography and / or recrystallization.

방법 E : 페놀성 그룹을 함유하는 미리 형성된 화합물의 알킬화Method E: Alkylation of Preformed Compounds Containing Phenolic Groups

이와는 달리, (C1-C2)알콕시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 페놀성 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 미리 형성된 화합물과 알킬화제(예를들어 에틸요오다이드, 디메틸 설페이트)를 반응시킴으로써 제조된다. 페놀은 일반적으로 알킬화시 생성되는 산을 흡수하는 K2CO3와 같은 불용성 염기 과량 존재하 50 내지 100℃에서 반응-불활성 용매중 과량의 알킬화제(이상적인 시간내에 반응을 완결시키기 위해)로 알킬화된다.In contrast, compounds of formula (I) containing a (C 1 -C 2 ) alkoxy group include preformed compounds of formula (I) containing phenolic groups and alkylating agents (e.g. ethyl iodide, dimethyl Sulfate). Phenols are generally alkylated with an excess of alkylating agent (to complete the reaction in ideal time) in a reaction-inert solvent at 50-100 ° C. in the presence of an insoluble base excess such as K 2 CO 3 , which absorbs the acid produced during alkylation.

방법 F : 제 2 아미노 작용 그룹으로, 아미노알킬리덴 유도체 중 아미노작용 그룹의 치환Method F: Substitution of an amino functional group in an aminoalkylidene derivative with a second amino functional group

-NB1C1그룹이 아미노그룹(개쇄 또는 환상)인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 4몰 이상의 과량으로 존재하는 제 2 아민과 반응시켜 제 1 아민그룹을 치환시킴으로써 편리하게 제조한다. 반응이 거의 완결될 때까지(예를들어 25℃에서 16시간), 편리하게는 에탄올 같은 반응-불활성 용매중 주위온도(15 내지 30℃)에서 반응을 수행하고, 생성물을, 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의한 임의 정제시키면서, 진공하에서 단순 증발시킴으로써 회수한다. 이 방법이 1급 아미노 또는 환상 2급 아미노작용 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰ)의 화합물들을 제조하기 위한 바람직한 경로이다. 바람직한 전구체는 3-(1-디메틸아미노알킬리덴) 유도체로서 방법 A에 따라서 쉽게 수득할 수 있다.Compounds of the general formula (I) in which the —NB 1 C 1 group is an amino group (chained or cyclic), are conveniently prepared by reacting with a second amine present in excess of 4 moles and replacing the first amine group. Until the reaction is almost complete (eg 16 hours at 25 ° C.), the reaction is conveniently carried out at ambient temperature (15-30 ° C.) in a reaction-inert solvent such as ethanol and the product is subjected to chromatography and / or Recovery is by simple evaporation under vacuum, with optional purification by recrystallization. This method is the preferred route for preparing compounds of general formula (Ia), (Ib) or (I) containing primary amino or cyclic secondary amino functional groups. Preferred precursors can be readily obtained according to method A as 3- (1-dimethylaminoalkylidene) derivatives.

방법 G : 아민 작용 그룹으로, 하이드록시 알킬리덴 그룹중 하이드록시 작용 그룹의 치환Method G: Substitution of hydroxy functional group among hydroxy alkylidene groups with amine functional group

이미다졸알킬리덴 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰ)의 화합물들의 바람직한 제조경로는 벤젠 또는 톨루엔 같은 반응-불활성 용매중, 편리하게는 주위온도(15 내지 30℃)에서 카보닐 디이미다졸(1 내지 1.1몰 당량)과 상응하는 하이드록시알킬리덴 유도체를 반응시키는 것이다. 이러한 생성물들은 일반적으로 예시한 용매(벤젠 또는 톨루엔)로 부터 직접 결정화되지만, 다른 방법으로는, 임의로 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의한 정제와 증발에 의해 회수된다.Preferred routes for the preparation of compounds of general formula (Ia), (Ib) or (I) containing imidazolealkylidene groups are in reaction-inert solvents such as benzene or toluene, conveniently at ambient temperature (15-30 ° C.) To react carbonyl diimidazole (1 to 1.1 molar equivalents) with the corresponding hydroxyalkylidene derivative. These products are generally crystallized directly from the solvents illustrated (benzene or toluene), but alternatively are recovered by purification and evaporation, optionally by chromatography and / or recrystallization.

필요한 하이드록시메틸렌 및 1-하이드록시-에틸리덴 출발물질은 적절히 치환된 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 포르메이트 또는 아세테이트에스테르의 표준 염기 촉매화된 축합에 의해 쉽게 수득할 수 있다.The required hydroxymethylene and 1-hydroxy-ethylidene starting materials can easily be obtained by standard base catalyzed condensation of appropriately substituted 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indole with formate or acetate ester. have.

방법 H : 아미노 작용 그룹으로, 알콕시알킬리덴 그룹중 알콕시 작용 그룹의 치환Method H: Substitution of alkoxy functional group among alkoxyalkylidene groups with amino functional group

-NB1C1그룹이 아미노그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 방법 F와 유사한 조건을 사용하여 방향족 환상에 적절히 치환된 1-페닐-3-(1-알콕시알킬리덴)-2(1H, 3H)-인돌온중 (C1-C2)알콕시 작용그룹을 치환시킴으로써 역시 편리하게 제조한다.Compounds of the general formula (I) in which the —NB 1 C 1 group is an amino group, are suitably substituted with 1-phenyl-3- (1-alkoxyalkylidene) -2 (1H) substituted with aromatic rings using conditions similar to those of Method F. It is also conveniently prepared by substituting a (C 1 -C 2 ) alkoxy functional group in 3H) -indole.

필요한 3-(1-알콕시알킬리덴) 전구체들은, 상기에서 설명한 방법에 의해 수득할 수 있는 적절한 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 오르토포르메이트 또는 오르토아세테이트의 축합에 의해 수득된다(참조 : 하기 제조실시예 M5).Necessary 3- (1-alkoxyalkylidene) precursors are obtained by condensation of orthoformates or orthoacetates with the appropriate 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone obtainable by the process described above. (See Preparation Example M5 below).

정신분열증 환자 치료에 있어서 본 발명의 신규 화합물들의 임상적 효능은 그들의 강력한 가바효능 활성에 의해 나타난다. 가바효능작용이란 동물 실험에서 3-머르캅토 프로피온산에 의해 유도된 경련을 억제하는데 있어서, 이들 화합물들의 감마-아미노부티르산(GABA) 활성을 지칭한다. [참조 : 예를들어 Roberts and Taberner, Brit. J. Pharmacol. 61 : 476p, 1977 ; Adcock and Taberner, Biochem. Phaemacol. 27 : 246 ; 1978]. 본 실험에 있어서, 실험동물들은 실험전에 18시간 동안 굶긴 17 내지 21g의 스위스 CD 종, 찰스-리버 수컷 마우스(Swiss CD strain, Charless-River male mice)이다. 화합물들은 5% 에탄올, 5% 에몰포어 620(emulphor 620) 및 90% 생리적 식염수를 함유하는 비히클로 피하 또는 경구로 투여하며, 비히클 단독을 투여하여 대조처리용으로 사용된다. 화합물들은, 만일 활성형태라면, ED50치 결정에 대한 자료를 완성하기 위해 0.5×log10용량 연속으로 실험한다. 각기 다른 용량에서는 10ml/kg의 일정한 주사부피를 제공하기 위해 용액농도를 변화시킨다. 그룹별 마우스들에 실험물질을 투여하고, 한시간 후 3-머르캅토프로피온산(MPA) 32mg/kg을 복강내로 투여하고, 이후 10분동안 계속하여 관찰한다. 비처리 마우스들에서는 MPA를 투여하면 투여 4분내에 간대성 경련이 일어난다. 만일 10분간의 실험기간 동안에 경련이 일어나지 않으면, 투여된 마우스에서 MPA 경련에 대한 보호가 일어났다고 간주된다. 본 실험에서 일반식(Ⅰa)의 화합물들은 강력한 활성을 나타낸다. 예를들면, 피하 ED50치는 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온에 대한 6.6mg/kg으로부터 다른 상응하는 1-(4-메틸페닐) 및 1-(4-메틸티오페닐) 동족체들에 대한 약 56mg/kg까지의 범위이다. 1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온과 수많은 동족 화합물들은 본 실험에서 심지어 100mg/kg에서도 활성을 나타내지 않았다. 일반식(Ⅰb)의 극히 소수의 화합물들만이 이러한 작용을 나타냈는데 ; 예를들면 1-(3-플루오로-4-메톡시펜리)-3(2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 그들의 N-메틸동족체 ; 및 특히, 경구적으로는 18 내지 32mg/kg과 피하로는 3.2 내지 5.6mg/kg의 ED50치를 나타내는 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 등이다.The clinical efficacy of the novel compounds of the present invention in the treatment of schizophrenic patients is manifested by their potent GABA efficacy activity. Gabaagonism refers to the gamma-aminobutyric acid (GABA) activity of these compounds in inhibiting cramps induced by 3-mercapto propionic acid in animal experiments. [See, for example, Roberts and Taberner, Brit. J. Pharmacol. 61: 476p, 1977; Adcock and Taberner, Biochem. Phaemacol. 27: 246; 1978]. In this experiment, the animals were 17-21 g Swiss CD species, Charles CD strain, Charless-River male mice, starved for 18 hours before the experiment. Compounds are administered subcutaneously or orally with a vehicle containing 5% ethanol, 5% emulphor 620 and 90% physiological saline, and the vehicle alone is used for control. Compounds, if active, are tested in a series of 0.5 × log 10 doses to complete data for ED 50 value determination. At different doses, the solution concentration is varied to provide a constant injection volume of 10 ml / kg. Mice were administered to the group mice, and after one hour 32 mg / kg of 3-mercaptopropionic acid (MPA) was administered intraperitoneally, followed by continued observation for 10 minutes. In untreated mice, myocardial spasms develop within 4 minutes of administration of MPA. If convulsions do not occur during the 10 minute test period, it is considered that protection against MPA convulsions has occurred in the administered mice. In this experiment, the compounds of formula (Ia) show potent activity. For example, the subcutaneous ED 50 value is different from 6.6 mg / kg for 1- (3-fluoro-4-methoxy-phenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone Is up to about 56 mg / kg for 1- (4-methylphenyl) and 1- (4-methylthiophenyl) homologues. 1-phenyl-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone and numerous cognate compounds showed no activity even at 100 mg / kg in this experiment. Only a few compounds of formula (Ib) exhibited this action; For example, 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyri) -3 (2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H)-indolone; Their N-methyl homologs; And in particular, 1- (4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) showing an ED 50 value of orally 18 to 32 mg / kg and subcutaneously 3.2 to 5.6 mg / kg. Den) -2 (1H, 3H) -indoleone and the like.

과도불안의 치료에 있어서 본 발명의 신규 및 공지화합물[일반식(Ⅰb) 및 (Ⅰ)]의 임상적 효능은 생체내 실험에서 3H-플루니트라제팜(3H-FNP) 결합에 대한 그들의 강력한 효과로 나타난다. 이 효과는 코이와 바이스만의 방법에 의해 측정된다(Koe and Weisman, J. Clin. Pharmacol. 21 : 397S, 1981). 상기에서 서술한 종류의, 5마리 마우스 그룹들에 200micro-Ci/kg의3H-FNP의 정맥내 주사 1시간전에 실험화합물 또는 비히클 320마이크로몰/kg을 피하 주사한다.3H-FNP 주사 20분 후, 마우스들을 경부 탈골시켜 죽이고, 뇌를 적출하여 즉시 냉동시킨다. 각각의 뇌들을 빨리 무게를 달고, 브린크만 폴리트론(Brinkmann Polytron)을 사용하여 얼음-냉각시킨 40용적(w/v)의 50mM 염산 트리스 pH 7.7 완충액 중에서 균질화시킨다. 3개의 1.0-ml 시료를 와트만 GF/B 유리섬유 여과기(Whatman GF/B glass fiber filter)를 통해 여과하고, 얼음-냉각시킨 완충액 5ml 앨리쿼트로 2회 세척한다. 결합된3H-FNP는 아콰졸-2(Aquasol-2) 10ml를 함유하는 유리병에 여과기를 넣고 방사능을 계산함으로써 측정할 수 있다. 약물-처리된 마우스에서 결합된3H-FNP 비히클-처리된 마우스에 있어서 결합된3H-FNP에 대한 퍼센트로 계산한다. 이 실험에서, 일반식(Ⅰb) 또는 (Ⅰ)의화합물들은3H-FNP 결합을 증진시키는데, 예를들면 1-(3-클로로페닐)-3-(모르폴리노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-시아노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온에 있어서 126%로부터 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-플루오로-4-메톡시)-3(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온과 같이 가장 활성인 화합물에 있어서 250% 이상까지의 범위이다.The clinical efficacy of the novel and known compounds of the present invention (formulas (Ib) and (I)) in the treatment of transient anxiety is due to their potent effect on 3H-flunitrazepam (3H-FNP) binding in in vivo experiments. appear. This effect is measured by the method of Koi and Weissmann (Koe and Weisman, J. Clin. Pharmacol. 21: 397S, 1981). Five groups of mice, of the type described above, were injected subcutaneously with test compound or vehicle 320 micromoles / kg 1 hour prior to intravenous injection of 200 micro-Ci / kg 3 H-FNP. Twenty minutes after 3 H-FNP injections, mice are cervical distalized and killed, brains are removed and immediately frozen. Each brain is weighed quickly and homogenized in 40 volumes (w / v) of 50 mM Tris pH 7.7 buffer ice-cold using Brinkmann Polytron. Three 1.0 - ml samples are filtered through Whatman GF / B glass fiber filters and washed twice with 5 ml aliquots of ice-cold buffer. Bound 3 H-FNP can be measured by placing the filter in a glass bottle containing 10 ml of Aquasol-2 and calculating the radioactivity. Drug-calculated as a percentage of the 3 H-FNP binding in the treated mouse - 3 H-FNP a vehicle combination in the treated mice. In this experiment, compounds of formula (Ib) or (I) enhance 3 H-FNP binding, for example 1- (3-chlorophenyl) -3- (morpholinomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone and 1- (3-cyanophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone from 126% to 1- (3 -Chloro-4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone and 1- (3-fluoro-4-methoxy) -3 (1-methyl-2- The range is up to 250% or more for the most active compound such as pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone.

정신분열증 환자치료(정신분열증 자체를 경감시키거나, 또는 미리 또는 동시 투여된 신경안정제의 완발성 운동장해라는 부작용을 저해하거나 반전시킴) 또는 과도불안 환자들의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구를 포함하는 다양한 통상적인 투여경로로 투여한다. 화합물들은 일반적으로, 치료대상 환자들의 체중 kg당 약 0.02 내지 12mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 5mg의 단일 또는 수 회 1일 용량으로 경구 투여하는 것이 바람직하다. 만일 비경구 투여가 필요할 경우, 이들 화합물들은 치료대상 환자의 체중 kg당 0.01 내지 6mg의 단일 또는 수 회 1일 용량으로 투여한다. 그러나, 치료대상 환자의 상태와 사용하는 특정 화합물에 따라 전속 내과의사의 판단에 의해, 용량에 있어서 규정된 범위밖으로 약간 변화가 있을 수 있다.In the treatment of schizophrenic patients (reducing schizophrenia itself, or inhibiting or reversing the side effects of pre- or co-administered neurostabilizing neuropathy) or treating anxious patients, the compounds of the present invention may be Administration is by a variety of conventional routes of administration, including parenteral. The compounds are generally preferably administered orally in a single or several daily doses of about 0.02 to 12 mg, preferably about 0.05 to 5 mg, per kg body weight of the patients to be treated. If parenteral administration is required, these compounds are administered in a single or several daily doses of 0.01 to 6 mg / kg body weight of the patient to be treated. However, depending on the condition of the patient to be treated and the particular compound used, there may be a slight change in the dosage outside of the prescribed range, at the discretion of the attending physician.

이 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 또는 단독으로 단일 또는 수회 용량으로 투여한다. 적절한 약제학적 담체들은 불활성 희석제 또는 충진제, 살균수용액 및 다양한 유기용매를 포함한다. 일반식(Ⅰa)의 신규 화합물들 또는 그들의 염 및 약학적으로 허용되는 담체의 조합으로 형성되는 약학적 조성물은 정제, 산제, 캅셀제, 로젠쯔(lozenge), 시럽등과 같은 다양한 제형으로 투여한다. 이들 약학적 조성물은, 필요할 경우, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 보조성분을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여할 경우, 나트륨시트레이트와 같은 다양한 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정한 착화합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 함께 함유하는 정제를 사용한다. 덧붙여, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 타정 목적을 위해 종종 사용한다. 비슷한 종류의 고체 조성물도 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제에서 충진제로서 역시 사용된다. 이들 목적을 위한 바람직한 물질들은 락토오즈 또는 밀크슈가(milk sugar) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 필요할 경우, 그안의 필수 활성 성분은 다양한 감미 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 필요할 경우, 유화제 또는 현탁화제 및 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 또는 그들의 조합물과 같은 희석제와 함께 결합시킬 수 있다.This compound is administered in single or multiple doses, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Pharmaceutical compositions formed from a combination of novel compounds of formula (Ia) or salts thereof and pharmaceutically acceptable carriers are administered in various formulations such as tablets, powders, capsules, lozenges, syrups and the like. These pharmaceutical compositions may, if necessary, contain auxiliary ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, various excipients such as sodium citrate and tablets containing various disintegrating agents such as starch, alginic acid and certain complexing silicates and binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia are used together. do. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium laurylsulfate and talc are often used for tableting purposes. Solid compositions of a similar kind are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules. Preferred materials for these purposes include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. If an aqueous suspension or elixir is required for oral administration, the essential active ingredients therein are various sweetening or flavoring agents, colorants or dyes, if necessary emulsifiers or suspending agents and diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin or combinations thereof. Can be combined together.

바람직하게는, 본 발명의 생성물들은 단위용량형태, 즉, 예를들어 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 결합된 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단일 물리적 분할 용량 단위로 경구 투여한다. 이러한 단위 용량 형태의 예로서 용량 단위 총 중량의 약 10% 내지 90%를 구성하는 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰ)의 화합물, 즉, 활성 성분 약 1 내지 500mg을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 있다.Preferably, the products of the invention are administered orally in unit dosage form, i.e., in a single physical divided dose unit containing the appropriate amount of active ingredient combined with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, for example. Examples of such unit dosage forms include tablets containing a compound of formula (Ia), (Ib) or (I), ie about 1 to 500 mg of the active ingredient, which constitute from about 10% to 90% of the total weight of the dosage unit, or There is a capsule.

비경구 투여할 경우, 살균수용액(예를들어 수성 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 덱스트로즈 또는 중탄산나트륨용액) 중 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰ) 화합물들의 용액 또는 현탁액을 사용한다. 이러한 용량형태는, 필요할 경우, 적절히 완충된다. 비경구 투여할 경우, 적절한 살균액매질의 제조는 본 분야에서는 잘 알려져 있다.For parenteral administration, a solution or suspension of the compounds of formula (Ia), (Ib) or (I) in sterile aqueous solution (eg aqueous propylene glycol, sodium chloride, dextrose or sodium bicarbonate solution) is used. This dosage form is suitably buffered if necessary. For parenteral administration, the preparation of suitable antiseptic liquid media is well known in the art.

본 발명 화합물들 중의 적어도 하나, 즉, 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온은 포솔트 등의 항우울 동물모델 시험에서 나타난 바와 같이, 유용한 항우울활성을 역시 가지고 있다[참조 : Porsolt et al., European J. Pharmcol. 47, pp.379-391(1978)]는 사실이 주목되어 있다. 상기의 가바효능 활성을 가지는 본 발명의 화합물들이 간질 치료, 즉 이 질병에 수반되는 간질성 발작을 저해하는데 역시 유용하다는 사실도 더욱 주목된다. 우울의 치료 혹은 간질의 치료에 있어서, 항우울 또는 가바효능 활성을 각기 가지는 본 발명의 화합물들은 정신분열증 또는 과도불안의 치료를 위해 상기에 기술된 용량범위와, 임상학적으로 같은 방법으로 제형화하고 투여한다. 제조의 용이함은 물론 그들의 뛰어난 가바효능 활성에 의거하여 간질치료에 바람직한 화합물들은 정신분열증 치료에 바람직한 화합물들과 일치한다.At least one of the compounds of the present invention, namely 1- (4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone, As shown in the antidepressant animal model test, it also has useful antidepressant activity. Porsolt et al., European J. Pharmcol. 47, pp. 379-391 (1978). It is further noted that the compounds of the present invention having the above-mentioned gavage activity are also useful for treating epilepsy, ie, inhibiting epileptic seizures accompanying the disease. In the treatment of depression or in the treatment of epilepsy, the compounds of the invention, each having antidepressant or gaba potency activity, are formulated in the same manner as described above for the treatment of schizophrenia or transient anxiety, clinically in the same manner. Administration. Compounds preferred for epilepsy treatment, based on their ease of manufacture as well as their superior gabogenic activity, are consistent with those desired for the treatment of schizophrenia.

본 발명은 다음 실시예들에 의해 예시된다. 그러나 본 발명은 이들 실시예의 특정한 세부사항으로 제한되지 않는다는 것을 숙지하여야 한다. 모든 온도는 섭씨이다.The invention is illustrated by the following examples. It should be understood, however, that the present invention is not limited to the specific details of these examples. All temperatures are in degrees Celsius.

방법 AMethod A

[실시예 A1]Example A1

1-(3-클로로-4-메톡시페닐-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-Chloro-4-methoxyphenyl-3- (1-dimethylaminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(0.67g, 2.45밀리몰), 디메틸아세트아미드디메틸아세탈(90%, 0.45ml, 2.7밀리몰)과 CHCl3(10ml)를 질소하에서 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 점성오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하는데, 불순물을 에틸아세테이트로 용출한 후 처음에 오일로 분리되었던(793mg) 생성물을 에틸 아세테이트중 2 내지 4% 메탄올로 용출한다. 에테르로 결정화하여 정제된 표제 생성물(625mg, 융점 138 내지 141°)을 수득한다.1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (0.67 g, 2.45 mmol), dimethylacetamide dimethylacetal (90%, 0.45 ml, 2.7 mmol) and CHCl 3 ( 10 ml) is refluxed under nitrogen for 3 hours. The reaction mixture is cooled and evaporated in vacuo to give a viscous oil. The oil is column chromatographed on silica gel, after which the impurities are eluted with ethyl acetate and the product, which was originally isolated (793 mg), is eluted with 2-4% methanol in ethyl acetate. Crystallization with ether gives the purified title product (625 mg, melting point 138-141 °).

C19H19N2O2Cl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 19 N 2 O 2 Cl:

이론치 : C, 66.56 ; H, 5.59 ; N. 8.17 ;Theoretic value: C, 66.56; H, 5.59; N. 8.17;

m/e 344/342m / e 344/342

실측치 : C, 66.43 ; H, 5.34 ; N, 8.14 ;Found: C, 66.43; H, 5. 34; N, 8.14;

m/e 344/342m / e 344/342

[실시예 A2]Example A2

1-페닐-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-6-클로로-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-클로로페닐)-3-(1-디메틸아미노-에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1-phenyl-3- (1-dimethylaminoethylidene) -6-chloro-2 (1H, 3H) -indolone and 1- (3-chlorophenyl) -3- (1-dimethylamino-ethylidene) -2 (1H, 3H) -indole on

실시예 A1의 공정으로, 단, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-페닐-6-클로로-2(1H, 3H)-인돌온(5.0g, 0.21몰)의 혼합물을 오일인 표제 생성물의 조 혼합물로 전환시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피하고, 표제 이성체들을 분리하고 정제한다. 비극성, 급이동성 생성물은 3-클로로페닐 이성체이고, 에테르로 결정화한다(904mg, 융점 113 내지 116°).In the process of Example A1, except that 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone and 1-phenyl-6-chloro-2 (1H, 3H) -indoleone (5.0 g, 0.21 Molar) is converted to a crude mixture of the title product, which is an oil. Chromatography on silica gel using ethyl acetate and the title isomers are isolated and purified. The nonpolar, rapidly moving product is 3-chlorophenyl isomer and crystallizes with ether (904 mg, melting point 113-116 °).

C18H17N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 17 N 2 OCl:

이론치 : C, 69.11 ; H, 5.48 ; N, 8.96 ;Theoretic value: C, 69.11; H, 5. 48; N, 8.96;

m/e 314/312m / e 314/312

실측치 : C, 69.20 ; H, 5.52 ; N, 9.08 ;Found: C, 69.20; H, 5.52; N, 9.08;

m/e 314/312m / e 314/312

극성, 완용출성 생성물은 6-클로로이성체이고 오일로서, 이것을 방치하여 결정화하고 펜탄으로 연마한다(0.305g, 융점 118 내지 121°).The polar, slowly eluting product is 6-chloroisomer and is oil, which is left to crystallize and polished with pentane (0.305 g, melting point 118 to 121 °).

C18H17N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 17 N 2 OCl:

이론치 : C, 69.11 ; H, 5.48 ; N, 8.96 ;Theoretic value: C, 69.11; H, 5. 48; N, 8.96;

m/e 314/312m / e 314/312

실측치 : C, 58.97 ; H, 5.47 ; N, 8.08 ;Found: C, 58.97; H, 5. 47; N, 8.08;

m/e 314/312m / e 314/312

[실시예 A3]Example A3

1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 A1의 공정으로, 단, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 1당량을 디메틸아세트아미드메틸아세탈 대신 사용하고, 처음에 메틸렌 클로라이드 그리고 다음에는 메틸렌 클로라이드 중 7.5% 에틸 아세테이트로 크로마토그라피하고, 에테르펜탄으로 재결정하여 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(10g, 0.041몰)을 표제 화합물(3.73g, 융점 116 내지 118°)로 전환시킨다.In the process of Example A1, except that 1 equivalent of dimethylformamide dimethylacetal was used instead of dimethylacetamidemethylacetal, first chromatographed with methylene chloride and then with 7.5% ethyl acetate in methylene chloride, and recrystallized with etherpentane. 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (10 g, 0.041 mol) is converted to the title compound (3.73 g, melting points 116-118 °).

C17H15N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 17 H 15 N 2 OCl:

이론치 : C, 68.34 ; H, 5.06 ; N, 9.38Theoretic value: C, 68.34; H, 5.0 6; N, 9.38

실측치 : C, 67.99 ; H, 4.82 ; N, 9.25Found: C, 67.99; H, 4. 82; N, 9.25

[실시예 A4]Example A4

1-(3-플루오로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 A1의 공정으로, 단, 13 : 7 헥산 : 에틸 아세테이트 그리고 다음에는 3 : 7 헥산 : 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하고, 결정화를 위해 에테르/펜탄을 사용하여, 1-(3-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(0.80g, 0.5밀리몰)을 표제 생성물(0.53g, 융점 87 내지 88.5°)로 전환시킨다.In the process of Example A1, except that 1: (3-fluorophenyl) using 13: 7 hexanes: ethyl acetate and then 3: 7 hexanes: ethyl acetate as eluent and ether / pentane for crystallization ) -2 (1H, 3H) -indolone (0.80 g, 0.5 mmol) is converted to the title product (0.53 g, melting point 87-88.5 °).

C17H15N2OF·0.1H2O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 17 H 15 N 2 OF · 0.1H 2 O:

이론치 : C, 71.86 ; H, 5.39 ; N, 9.86 ;Theoretic value: C, 71.86; H, 5. 39; N, 9.86;

m/e 282m / e 282

실측치 : C, 71.57 ; H, 5.10 ; N, 9.84 ;Found: C, 71.57; H, 5. 10; N, 9.84;

m/e 282m / e 282

[실시예 A5]Example A5

1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

1-(4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(49g, 0.205몰), N-메틸-2-피롤리돈 디메틸아세탈(약 80%, 53g, 0.245몰, Ber, 97, pp.3081-7, 1964)와 클로로렌름(1000ml)을 질소하에서 1.5시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 진공중에서 증발시켜 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로 두번 재결정화하여 정제된 표제 화합물(44.7g, 융점 90 내지 93℃)을 수득한다. 이 물질(30g)을 80℃/15mmHg에서 20시간동안 건조시켜, 표제생성물(26.1g, 융점 127 내지 9℃)을 수득한다.1- (4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (49 g, 0.205 mol), N-methyl-2-pyrrolidone dimethyl acetal (about 80%, 53 g, 0.245 mol, Ber, 97 , pp.3081-7, 1964) and chlororenem (1000 ml) were refluxed under nitrogen for 1.5 hours. The reaction mixture is cooled and evaporated in vacuo to give a solid. Recrystallisation twice with ethyl acetate affords the title compound (44.7 g, melting point 90-93 ° C.). This material (30 g) was dried at 80 ° C./15 mm Hg for 20 hours to give the title product (26.1 g, melting point 127-9 ° C.).

C20H20N2O2에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 20 H 20 N 2 O 2 :

이론치 : C, 74.97 ; H, 6.29 ; N, 8.75 ;Theoretic value: C, 74.97; H, 6. 29; N, 8.75;

m/e 320m / e 320

실측치 : C, 74.99 ; H, 6.29 ; N, 8.59 ;Found: C, 74.99; H, 6. 29; N, 8.59;

m/e 320m / e 320

[실시예 A6 내지 A10]Examples A6 to A10

다음 화합물들을 제조하기 위해 방법 A(실시예 A1 내지 A5)를 더욱 원용한다. 일람표 순서는 다음과 같다 ; 실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H 및 N 미량분석 : (이론치)계산치Method A (Examples A1 to A5) is further employed to prepare the following compounds. The order of the tables is as follows; Example number; Name of the product; Name of starting material; Chromatographic eluate; Crystallization solvent; Yield; Melting point; C, H and N Microanalysis: (Theoretical) Calculation

A6. 5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A6. 5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(1H, 3H)-인돌온/디메틸포름아미드디메틸아세탈 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르/CH2Cl2; 63% ; 149-151° ; 0.25 H2O에 대하여 (66.98)66.76, (4.08)4.50, (9.19)9.12.5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (1H, 3H) -indolone / dimethylformamide dimethylacetal; Without chromatography; Ether / CH 2 Cl 2 ; 63%; 149-151 °; For 0.25 H 2 O (66.98) 66.76, (4.08) 4.50, (9.19) 9.12.

A7 6-플루오로-1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A7 6-Fluoro-1-phenyl-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone;

6-플루오로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸 포름아미드디메틸 아세탈 ; 크로마토그라피 안함 ; 에틸아세테테이트/헥산 ; 76% ; 155-175.5° ; 0.25 H2O에서 (71.18)71.10, (5.45)5.49, (9.77)10.126-fluoro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indolone / dimethyl formamide dimethyl acetal; Without chromatography; Ethyl acetate / hexane; 76%; 155-175.5 °; At 0.25 H 2 O (71.18) 71.10, (5.45) 5.49, (9.77) 10.12

A8 6-클로로-1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A8 6-chloro-1-phenyl-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indole;

6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸포름아미드디메틸아세탈 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 벤젠/펜탄 ; 18% ; 148-151° ; (68.34)68.69, (5.06)5.22, (9.38)9.71.6-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indolone / dimethylformamide dimethylacetal; Ethyl acetate / hexanes; Benzene / pentane; 18%; 148-151 °; (68.34) 68.69, (5.06) 5.22, (9.38) 9.71.

A9. 1-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A9. 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (1-dimethylaminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

1-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 48% ; 187-189° ; (69.92)69.73, (5.87)6.06, (8.59)8.40.1- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indolone / dimethylacetamide dimethylacetal; Ethyl acetate; Ether; 48%; 187-189 °; (69.92) 69.73, (5.87) 6.06, (8.59) 8.40.

A10. 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A10. 1- (4-methoxyphenyl) -3- (1-dimethylaminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

1-(4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸-아세트아미드 디메틸아세탈 ; 에틸아세테이트 ; 에테르 ; 66% ; 176-177.5° ; (74.00)73.81, (6.54)6.43, (9.09)8.79.1- (4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indolone / dimethyl-acetamide dimethylacetal; Ethyl acetate; Ether; 66%; 176-177.5 °; (74.00) 73.81, (6.54) 6.43, (9.09) 8.79.

[실시예 A11]Example A11

3-(디메틸아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온3- (dimethylaminomethylene) -2- (1H, 3H) -indoleone

2-(1H, 3H)-인돌온(옥신돌, 50g, 0.376몰), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(50ml, 0.376몰) 및 CHCl3(300ml)를 결합시키고 6시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 150ml로 농축시키고, 표제 생성물(59.5g, 융점 192 내지 197°)을 여과에 의해 회수한다. 모액으로부터 두번째 생성물(6.9g, 융점 193 내지 196°)을 수득한다[참조 : Ber. 85 : 774-779(1952) 및 Chem. Pharm. Bull. 23 : 1436-1439(1975)].2- (1H, 3H) -indolone (oxindole, 50 g, 0.376 mol), dimethylformamide dimethylacetal (50 ml, 0.376 mol) and CHCl 3 (300 ml) were combined and refluxed for 6 hours. The reaction mixture is concentrated to 150 ml under vacuum and the title product (59.5 g, melting point 192-197 °) is recovered by filtration. From the mother liquor a second product (6.9 g, melting point 193-196 °) is obtained. Ber. 85: 774-779 (1952) and Chem. Pharm. Bull. 23: 1436-1439 (1975).

방법 A에 의한 추가제조(크로마토그라피 또는 재결정은 하지 않음) :Additional Preparation by Method A (No Chromatography or Recrystallization):

A12. 3-[1-(디메틸아미노)에틸리덴]-2(1H, 3H)-인돌온 ;A12. 3- [1- (dimethylamino) ethylidene] -2 (1H, 3H) -indoleone;

옥신돌/디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 ; 87% ; 204-207°Auxindol / Dimethylacetamide Dimethylacetal; 87%; 204-207 °

A13. 4-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A13. 4-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

4-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 82% ; 220-223°.4-chlorooxindol / dimethylformamide dimethylacetal; 82%; 220-223 °.

A14. 6-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A14. 6-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

6-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 100% ; 224-226°.6-chlorooxindol / dimethylformamide dimethylacetal; 100%; 224-226 °.

A15. 7-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A15. 7-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

7-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 70% ; 230-232°.7-chlorooxindol / dimethylformamide dimethylacetal; 70%; 230-232 °.

A16. 5-메톡시-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A16. 5-methoxy-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

5-메톡시옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 66% ; 222-225°.5-methoxyoxindole / dimethylformamide dimethylacetal; 66%; 222-225 °.

A17. 5-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;A17. 5-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone;

5-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 ; 67% ; 204-206°.5-chlorooxindol / dimethylformamide dimethyl acetal; 67%; 204-206 °.

방법 BMethod B

[실시예 B1]Example B1

1-(3-클로로페닐)-3-(1-벤질-2-피롤리디닐리덴-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (1-benzyl-2-pyrrolidinylidene-2 (1H, 3H) -indoleone

N-벤질-2-피롤리돈(1.58ml, 9.85밀리몰)을 질소하에서 톨루엔(2ml)와 결합시키고, 0 내지 5°로 냉각시킨다. POCl3(0.5ml, 5.9밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 틀루엔(3ml)과 1-(3-클로로-페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(1.2g, 4.92밀리몰)을 가하고, 교반된 반응 혼합물을 25°까지 30분동안 가온한 후, 18시간동안 70 내지 75°로 가온한다. 반응혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 포화 Na2HCO3, H2O 그리고 염수로 세척한 후, 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일(2.6g)을 수득한다. 오일을, 용출액으로 CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 45×150mm 크로마토그라피하고, 처음에 오일상태인 것을 에테르/펜탄으로 결정화하여 표제생성물(1.04g, 5%, 융점 72 내지 75°)을 수득한다.N-benzyl-2-pyrrolidone (1.58 ml, 9.85 mmol) is combined with toluene (2 ml) under nitrogen and cooled to 0-5 °. POCl 3 (0.5 ml, 5.9 mmol) is added and the mixture is stirred for 30 minutes. Toluene (3 ml) and 1- (3-chloro-phenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (1.2 g, 4.92 mmol) were added and the stirred reaction mixture was allowed to warm to 25 ° for 30 minutes, Warm to 70-75 ° for 18 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml), washed with saturated Na 2 HCO 3 , H 2 O and brine, dried and concentrated in vacuo to give an oil (2.6 g). The oil was chromatographed 45 × 150 mm on silica gel using CH 2 Cl 2 as eluent and initially crystallized from ether / pentane to give the title product (1.04 g, 5%, melting point 72-75 °). do.

C25H21N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 25 H 21 N 2 OCl:

이론치 : C, 74.89 ; H, 5.28 ; N, 6.99 ;Theoretic value: C, 74.89; H, 5. 28; N, 6.99;

m/e 402/400m / e 402/400

실측치 : C, 74.75 ; H, 5.41 ; N, 6.94 ;Found: C, 74.75; H, 5. 41; N, 6.94;

m/e 402/400m / e 402/400

[실시예 B2]Example B2

1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피페리딜리덴)-2-(1H, 3H)-인돌온1- (3-Chlorophenyl) -3- (1-methyl-2-piperidylidene) -2- (1H, 3H) -indoleone

실시예 B 1의 공정으로, 단 크로마토그라피 용출액으로 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하고 결정화를 위해 펜탄을 사용하며, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.0g, 8.2밀리몰) 및 N-메틸-2-피페리돈(1.3ml, 11.5밀리몰)을 표제 생성물[180mg, 6.5%, 융점 162 내지 165℃]로 전환시킨다.In the process of Example B 1, using 1: 1 hexane: ethyl acetate as the chromatographic eluate and pentane for crystallization, and using 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indole ( 2.0 g, 8.2 mmol) and N-methyl-2-piperidone (1.3 ml, 11.5 mmol) are converted to the title product [180 mg, 6.5%, melting point 162-165 ° C.].

C20H19N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 20 H 19 N 2 OCl:

이론치 : C, 70.90 ; H, 5.65 ; N, 8.27 ;Theoretic value: C, 70.90; H, 5.65; N, 8. 27;

m/e 340/338m / e 340/338

실측치 : C, 70.79 ; H, 5.73 ; N, 8.95 ;Found: C, 70.79; H, 5.73; N, 8.95;

m/e 340/338m / e 340/338

[실시예 B3]Example B3

1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-페닐-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone and 6-chloro-1-phenyl-3- (1-methyl- 2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 B 1의 공정으로, 단 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온, 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온(1.36g, 5.56밀리몰) 및 N-메틸-2-피롤리돈(0.9ml, 9.34밀리몰)의 혼합물을 오일인 표제 생성물의 조 혼합물로 전환시킨다. 이성체들을 같은 용출액을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피를 통해 분할, 정제하고 고체세성물로서 분리시킨다. 3-클로로페닐 이성체(0.72g, 융점 134 내지 137°)가 급이동성이다.Example B 1, wherein 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone, 6-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone (1.36 g, 5.56 Mmol) and N-methyl-2-pyrrolidone (0.9 ml, 9.34 mmol) are converted to a crude mixture of the title product, which is an oil. Isomers are partitioned, purified through silica gel chromatography using the same eluent and separated as solids. 3-chlorophenyl isomer (0.72 g, melting point 134 to 137 °) is rapidly moving.

C19H17N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 17 N 2 OCl:

이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ;Theoretic value: C, 70.25; H, 5. 28; N, 8.63;

m/e 326/324m / e 326/324

실측치 : C, 70.03 ; H, 5.26 ; N, 8.69 ;Found: C, 70.03; H, 5. 26; N, 8.69;

m/e 326/324m / e 326/324

디 극성인 성분은 6-클로로이성체(0.10g, 융점 : 177 내지 179°)이다.The dipolar component is the 6-chloro isomer (0.10 g, melting point: 177 to 179 °).

C19H17N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 17 N 2 OCl:

이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ;Theoretic value: C, 70.25; H, 5. 28; N, 8.63;

m/e 326/324m / e 326/324

실측치 : C, 70.44 ; H, 5.30 ; N, 8.26 ;Found: C, 70.44; H, 5. 30; N, 8.26;

m/e 326/324m / e 326/324

[실시예 B4]Example B4

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 B 1의 공정으로, 단, 용출액으로 에틸 아세테이트를 사용하고 생성물의 결정화를 위해 에테르를 사용하여, 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(1.05g, 3.84몰) 및 N-메틸-2-피롤리돈(0.62ml, 6.42밀리몰)을 표제 생성물(0.58g, 융점 126 내지 127.5°)로 전환시킨다.In the process of Example B 1, however, 1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indolone using ethyl acetate as eluent and ether for crystallization of the product (1.05 g, 3.84 mol) and N-methyl-2-pyrrolidone (0.62 ml, 6.42 mmol) are converted to the title product (0.58 g, melting point 126-127.5 °).

C20H19N2O2Cl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 20 H 19 N 2 O 2 Cl:

이론치 : C, 67.69 ; H, 5.40 ; N, 7.90 ;Theoretic value: C, 67.69; H, 5.40; N, 7.90;

m/e 356/354m / e 356/354

실측치 : C, 67.47 ; H, 5.47 ; N, 7.90 ;Found: C, 67.47; H, 5. 47; N, 7.90;

m/e 356/354m / e 356/354

[실시예 B5]Example B5

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리딜리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 B 1의 공정으로, 단, 용출액으로 에틸-아세테이트를 사용하여, 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.0g, 7.8밀리몰) 및 1-메틸-2-피롤리돈(1.5ml, 15.6밀리몰)을 표제 생성물(0.32g, 융점 68 내지 71°)로 전환시킨다.Example B1, except that 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone (2.0 g, 7.8 mmol) using ethyl-acetate as eluent And 1-methyl-2-pyrrolidone (1.5 ml, 15.6 mmol) are converted to the title product (0.32 g, melting point 68-71 °).

C20H19N2O2F에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 20 H 19 N 2 O 2 F:

이론치 : C, 70.99 ; H, 5.66 ; N, 8.28 ;Theoretic value: C, 70.99; H, 5. 66; N, 8.28;

m/e 338m / e 338

실측치 : C, 70.86 ; H, 5.85 ; N, 8.13 ;Found: C, 70.86; H, 5. 85; N, 8.13;

m/e 338m / e 338

[실시예 B6 내지 B9][Examples B6 to B9]

다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 방법 B(실시예 B1 내지 B5)를 더 원용한다. 일람표 순서는 다음과 같다. 실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H 및 N 미량분석 ; (이론치)실측치.Method B (Examples B1 to B5) is further employed to prepare the following additional compounds. The order of the schedule is as follows. Example number; Name of the product; Name of starting material; Chromatographic eluate; Crystallization solvent; Yield; Melting point; C, H and N microanalysis; (Theoretical) found.

B6. 1-(클로로페닐)-3-(N-페닐-N-메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/N-페닐-N-메틸포름아미드 ; 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; 19% ; 127 내지 129° ; (73.22)73.26, (4.75)4.84, (7.77)7.77.B6. 1- (chlorophenyl) -3- (N-phenyl-N-methylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone / N-phenyl-N-methylformamide; 1: 1 hexane: ethyl acetate; Ether / pentane; 19%; 127 to 129 °; (73.22) 73.26, (4.75) 4.84, (7.77) 7.77.

B7. 1-(3-클로로페닐)-3-(N-에틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/N-에틸-2-피롤리돈 ; 클로로포름 ;에틸 아세테이트/헥산 ; 38% ; 105 내지 107° ; (70.90)70.96, (5.65)5.84, (8.27)8.46.B7. 1- (3-chlorophenyl) -3- (N-ethyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone / N-ethyl-2-pyrrolidone; Chloroform; ethyl acetate / hexane; 38%; 105 to 107 °; (70.90) 70.96, (5.65) 5.84, (8.27) 8.46.

B8. 1-(3-클로로페닐)-3-(N-페닐-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/N-페닐-2-피롤리돈 ; 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산 ;에테르 ; 33% ; 128 내지 130° ; (74.51)74.53, (4.95)5.04, (7.24)7.22.B8. 1- (3-chlorophenyl) -3- (N-phenyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone / N-phenyl-2-pyrrolidone; 1: 1 ethyl acetate: hexane; ether; 33%; 128 to 130 °; (74.51) 74.53, (4.95) 5.04, (7.24) 7.22.

B9. 4-(클로로-1-페닐)-3-(N-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 4-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/N-메틸-2-피롤리돈 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/헥산 20% 78 내지 80° ; (70.25)69.89, (5.28)5.56, (8.63)8.52.B9. 4- (chloro-1-phenyl) -3- (N-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 4-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indolone / N-methyl-2-pyrrolidone; Ethyl acetate; Ether / hexane 20% 78-80 °; (70.25) 69.89, (5.28) 5.56, (8.63) 8.52.

[실시예 B10]Example B10

3-(1-페틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온3- (1-Petyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

질소하에서, N-메틸-2피롤리돈(3ml)을 얼음욕조에서 냉각시킨다. 옥시염화인(0.91ml, 0.01몰)을 적가한다. 15분 교반후, 욕조를 치우고 추가 N-메틸-2-피롤리돈(3ml) 중 2(1H, 3H)-인돌온(옥신돌, 1.3g, 0.01몰)(3ml)를 적가한다. 온도를 40℃까지 높인다. 그후 반응 혼합물을 16시간동안 80°로 가열하고, 냉각시키고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수층을 신선한 에틸 아세테이트로 세척하고, 6N NaOH로 pH9까지 염기성화한 후 여과하여 정제한다. 여과물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발 건조시켜, 생성된 표제 생성물을 에틸아세테이트로 연마한다. [0.24g, 융점 268 내지 271℃(분해)][참조 : Ind. J. Chem. 12 : 940-942(1974)]Under nitrogen, N-methyl-2pyrrolidone (3 ml) is cooled in an ice bath. Phosphorus oxychloride (0.91 ml, 0.01 mol) is added dropwise. After 15 min stirring, the bath is removed and 2 (1H, 3H) -indoleone (oxindole, 1.3 g, 0.01 mol) (3 ml) in additional N-methyl-2-pyrrolidone (3 ml) is added dropwise. Raise the temperature to 40 ° C. The reaction mixture is then heated to 80 ° for 16 hours, cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer is washed with fresh ethyl acetate, basified with 6N NaOH to pH9 and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate. The extract is evaporated to dryness and the resulting title product is triturated with ethyl acetate. [0.24 g, melting point 268 to 271 ° C. (decomposition)] [Ind. J. Chem. 12: 940-942 (1974)]

방법 B에 의한 추가제조 :Additional Manufacturing by Method B:

B11. 6-클로로-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 6-클로로옥신돌/1-메틸-2-피롤리돈 ; 크로마토그라피 안함 ; 재결정화 안함 ; 50% ; 227 내지 229°.B11. 6-chloro-3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 6-chlorooxindol / 1-methyl-2-pyrrolidone; Without chromatography; No recrystallization; 50%; 227 to 229 °.

B12. 3-[1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴]-2(1H, 3H)-인돌온 ; 옥신돌/1-(p-클로로벤질)-2-피롤리돈 ; 크로마토그라피 안함 ; 메탄올/에틸아세테이트 ; 46% ; 188 내지 190℃.B12. 3- [1- (p-chlorobenzyl) -2-pyrrolidinylidene] -2 (1H, 3H) -indoleone; Auxindol / 1- (p-chlorobenzyl) -2-pyrrolidone; Without chromatography; Methanol / ethyl acetate; 46%; 188 to 190 ° C.

방법 CMethod C

[실시예 C1]Example C1

1-(3-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

질소하의 불꽃 건조된 플라스크중에서, 수소화나트륨(오일중 50% 분산액, 0.96g, 20밀리몰)을 헥산으로 세척하여 오일을 제거한다. 무수디메틸 포름아미드(DMF, 50ml) 및 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온[참조 : Chem. Ber. 85 : 774(1952) ; 3.77g, 20밀리몰]을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다(가스발생이 그칠때까지). DMF(20ml) 중 m-요오도아니솔(9.36g, 40밀리몰)을 가하고, 다시 Cu2Br2(5.74g, 20밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 40시간동안 120 내지 130°로 가열하고, 얼음(300g)에 쏟은 후, 에테르(300ml)와 함께 교반하고, 여과한 후 에테르층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을, 에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 처음에 오일로 분리되는 표제 생성물을 에테르로 재결정화한다. [2.46g (42%), 융점 106 내지 108.5°(분해)]In a flame dried flask under nitrogen, sodium hydride (50% dispersion in oil, 0.96 g, 20 mmol) is washed with hexane to remove the oil. Anhydrous dimethyl formamide (DMF, 50 ml) and 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone [Chem. Ber. 85: 774 (1952); 3.77 g, 20 mmol] and the mixture is stirred for 30 minutes (until gas evolution). M-iodoanisole (9.36 g, 40 mmol) in DMF (20 mL) is added followed by Cu 2 Br 2 (5.74 g, 20 mmol). The reaction mixture is heated to 120-130 ° for 40 hours, poured into ice (300 g), stirred with ether (300 ml), filtered and the ether layer separated, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated Obtain oil. The oil is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent and the title product, which is first separated into oil, is recrystallized from ether. [2.46 g (42%), melting point 106 to 108.5 ° (decomposition)]

C18H18N2O2에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 18 N 2 O 2 :

이론치 : C, 73.45 ; H, 6.16 ; N, 9.52 ;Theoretic value: C, 73.45; H, 6. 16; N, 9.52;

m/e 294m / e 294

실측치 : C, 73.83 ; H, 5.95 ; N, 9.49 ;Found: C, 73.83; H, 5.95; N, 9.49;

m/e 294m / e 294

[실시예 C2]Example C2

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 C 1의 공정으로, 단, 크로마토그라피를 하지 않고, 에테르/펜텐으로부터 조생성물을 직접 결정화하여, 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온(3.77g, 20밀리몰) 및 4-브로모-2-플로오로아니솔(4.10g, 20밀리몰)을 NaH(오일중 50% 분산액, 0.96g, 20밀리몰) 및 Cu2Br2(5.74g, 20밀리몰)와 함께 표제 생성물(0.79g, 융점 113 내지 114°)로 전환시킨다.In the process of Example C 1, except that the crude product was directly crystallized from ether / pentene without chromatography, 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone (3.77 g, 20 mmol) ) And 4-bromo-2-fluoroanisole (4.10 g, 20 mmol) together with NaH (50% dispersion in oil, 0.96 g, 20 mmol) and Cu 2 Br 2 (5.74 g, 20 mmol) (0.79 g, melting point 113 to 114 °).

C18H17N2O2F에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 17 N 2 O 2 F:

이론치 : C, 69.21 ; H, 5.49 ; N, 8.97 ;Theoretic value: C, 69.21; H, 5. 49; N, 8.97;

m/e 312m / e 312

실측치 : C, 69.06 ; H, 5.55 ; N, 8.95 ;Found: C, 69.06; H, 5.55; N, 8.95;

m/e 312m / e 312

[실시예 C3]Example C3

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-Trifluoromethylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 C 2의 시약량 및 공정으로, 단, 아니솔대신 m-트리플루오로메틸페닐 브로마이드(7.9ml, 50밀리몰)을 사용하여, 표제 생성물(1.43g, 융점 103 내지 106°)을 제조한다.In the reagent amount and process of Example C 2, however, using the m-trifluoromethylphenyl bromide (7.9 ml, 50 mmol) instead of anisole, the title product (1.43 g, melting point 103-106 °) was prepared.

C18H15N2OF3에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 15 N 2 OF 3 :

이론치 : C, 65.05 ; H, 4.55 ; N, 8.43 ;Theoretic value: C, 65.05; H, 4.55; N, 8.43;

m/e 332m / e 332

실측치 : C, 64.97 ; H, 4.53 ; N, 8.65 ;Found: C, 64.97; H, 4.53; N, 8.65;

m/e 332m / e 332

[실시예 C4]Example C4

1-(3-메틸페닐)-3-(디메틸아미도메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-methylphenyl) -3- (dimethylamidomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 C 1의 시약량 및 공정으로, 단, 요오도아니솔 대신 m-요오도톨루엔(5.1ml, 40밀리몰)을 사용하여, 표제 생성물을 제조하고, 에테르/펜탄으로 결정화한다. (2.1g, 융점 105 내지 108°)In the reagent amount and process of Example C 1, however, the title product is prepared using m-iodotoluene (5.1 ml, 40 mmol) instead of iodoanisole and crystallized with ether / pentane. (2.1g, melting point 105-108 °)

C18H18N2O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 18 N 2 O:

이론치 : C, 77.67 ; H, 6.52 ; N, 10.07 ;Theoretic value: C, 77.67; H, 6.52; N, 10.07;

m/e 278m / e 278

실측치 : C, 77.38 ; H, 6.46 ; N, 10.06 ;Found: C, 77.38; H, 6. 46; N, 10.06;

m/e 278m / e 278

[실시예 C5]Example C5

1-(3-시아노페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-cyanophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 C 1의 시약량 및 공정을 위하여, m-요오도아니솔 대신 3-브로모벤조니트릴(7.3g, 40밀리몰)을 사용하고, 크로마토그라피 용출액으로 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여, 생성물을 정치시켜 결정화하여, 표제 생성물(1.3g, 융점 140 내지 143°)을 제조한다.For the reagent amount and process of Example C 1, 3-bromobenzonitrile (7.3 g, 40 mmol) was used instead of m-iodoanisole, and 1: 1 hexane: ethyl acetate was used as the chromatographic eluate. The product is left to crystallize to give the title product (1.3 g, melting point 140 to 143 °).

C18H15N3O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 15 N 3 O:

이론치 : C, 74.72 ; H, 5.23 ; N, 14.52 ; m/e 289Theoretic value: C, 74.72; H, 5. 23; N, 14.52; m / e 289

실측치 : C, 74.32 ; H, 5.30 ; N, 14.43 ; m/e 289Found: C, 74.32; H, 5. 30; N, 14.43; m / e 289

[실시예 C6]Example C6

1-(3-메틸페닐)-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-methylphenyl) -3- (1-dimethylaminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

환류하에서 18시간동안 반응시키고, 크로마토그라피후에 헥산으로 생성물을 결정화하여, 3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온(4.06g, 20밀리몰)을 본 표제 생성물(0.45g, 융점 96 내지 99°)로 전환시킨다.The reaction was carried out at reflux for 18 hours, and after chromatography, the product was crystallized with hexane to obtain 3- (1-dimethylaminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone (4.06 g, 20 mmol). (0.45 g, melting point 96-99 °).

C19H20N2O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 20 N 2 O:

이론치 : C, 78.05 ; H, 6.90 ; N, 9.58 ; O, 5.47 ; m/e 292Theoretic value: C, 78.05; H, 6. 90; N, 9.58; 0, 5.47; m / e 292

실측치 : C, 77.85 ; H, 6.89 ; N, 9.57 ; O, 5.69 ; m/e 292Found: C, 77.85; H, 6.89; N, 9.57; 0, 5.69; m / e 292

[실시예 C7]Example C7

1-(3-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

질소하에서, 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온(1.0g, 5밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)에 슬러리화한 NaH의 슬러리(오일중 50% 분산액, 265mg, 5.5밀리몰)에 적가하고, 혼합물을 25°에서 2시간동안 교반한다. Cu2Br2(1.43g, 5밀리몰) 및 m-브로모아니솔(1.9ml, 15밀리몰)을 가한다. 혼합물을 130°에서 3.5일 동안 가열하고, 냉각후 얼음과 에틸아세테이트상에 쏟아붓고, NH4OH로 염기성화한 뒤 규조토 패드로 여과한다. 여과물로부터 수층을 분리하고, 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 H2O로 역-세척하고 MgSO4로 건조시켜 활성탄으로 처리하고, 증발 건조시켜 잔사를 에테르로 연마하고 여과하여, 출발물질(110mg)을 수득한다. 에테르 여과물을 증발시켜 오일을 수득하고, CHCl3로 용출시키면서, 실리카겔(75ml)상에서 크로마토그라피한다. 깨끗한 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 오일을 수득하고 CHCl3/에테르로 결정화한다. [320mg, 융점 127 내지 129°(분해)]A slurry of NaH in which 3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone (1.0 g, 5 mmol) was slurried in dimethylformamide (50 ml) under nitrogen ( 50% dispersion in oil, 265 mg, 5.5 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred at 25 ° for 2 hours. Cu 2 Br 2 (1.43 g, 5 mmol) and m-bromoanisole (1.9 ml, 15 mmol) are added. The mixture is heated at 130 ° for 3.5 days, cooled and poured onto ice and ethyl acetate, basified with NH 4 OH and filtered through a pad of diatomaceous earth. The aqueous layer is separated from the filtrate and extracted with fresh ethyl acetate. The combined organic layers are back-washed with H 2 O, dried over MgSO 4 , treated with activated charcoal, evaporated to dryness, the residue is triturated with ether and filtered to give the starting material (110 mg). The ether filtrate is evaporated to give an oil which is chromatographed on silica gel (75 ml), eluting with CHCl 3 . The clean product fractions are combined, evaporated to give an oil and crystallized with CHCl 3 / ether. [320 mg, melting point 127-129 ° (decomposition)]

C20H20O2N2에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 20 H 20 O 2 N 2 :

이론치 : C, 74.98 ; H, 6.29 ; N, 8.74 ; m/e 320Theoretic value: C, 74.98; H, 6. 29; N, 8.74; m / e 320

실측치 : C, 74.87 ; H, 6.28 ; N, 8.69 ; m/e 320Found: C, 74.87; H, 6. 28; N, 8.69; m / e 320

[실시예 C8 내지 C42][Examples C8 to C42]

다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 방법 C (실시예 C 1 내지 C 7)를 더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다 : 실시예 번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화 용매, 수율, 융점, C, H 및 N 미량분석 : (이론치) 실측치.Method C (Examples C 1 to C 7) is further employed to prepare the following additional compounds. The order of the tables is as follows: Example number; Name of the product; Name of starting material; Chromatographic eluate; Crystallization Solvent, Yield, Melting Point, C, H and N Trace Analysis: (Theoretical) Found.

C 8. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-4-요오도아니솔 : 에틸아세테이트/헥산 : 벤젠/펜탄 : 38% ; 148 내지 151° ; (67.75)66.15, (5.21)5.26, (8.52)8.47.C 8. 1- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 2-chloro-4-iodoanisole: ethyl acetate / hexane: benzene / pentane: 38%; 148 to 151 °; (67.75) 66.15, (5.21) 5.26, (8.52) 8.47.

C 9. 1-(3-에틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-에틸페닐요오다이드 ; 에틸아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; 34% ; 112 내지 114° ; (78.05) 77.75, (6.90) 6.88, (9.58) 9.53.C 9. 1- (3-ethylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3-ethylphenyl iodide; Ethyl acetate; Ether / pentane; 34%; 112 to 114 °; (78.05) 77.75, (6.90) 6.88, (9.58) 9.53.

C 10. 1-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-4-브로모-6-메틸아니솔 ; 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 에테르/펜탄 ; 33% ; 147 내지 150° ; (66.56)66.78, (5.59)5.48, (8.17)7.91.C 10. 1- (3-Chloro-4-methoxy-5-methylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 2-chloro-4-bromo-6-methylanisole; 1: 1 ethyl acetate: hexane; Ether / pentane; 33%; 147 to 150 °; (66.56) 66.78, (5.59) 5.58, (8.17) 7.81.

C 11. 1-(2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-요오도톨루엔 ; 에틸 아세테이트 ; 헥산, 그후 에테르 ; 10% ; 105 내지 107° ; (77.67)77.23, (6.52)6.44, (10.07)10.06.C 11. 1- (2-methylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 2-iodotoluene; Ethyl acetate; Hexanes, then ethers; 10%; 105 to 107 °; (77.67) 77.23, (6.52) 6.44, (10.07) 10.06.

C 12. 1-(4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/4-브로모아니솔 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르/펜탄 ; 20% ; 136 내지 138° ; (73.45)73.49, (6.16)6.20, (9.52)9.69.C 12. 1- (4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 4-bromoanisole; Without chromatography; Ether / pentane; 20%; 136 to 138 °; (73.45) 73.49, (6.16) 6.30, (9.52) 9.69.

C 13. 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-5-트르플루오로메틸페닐 요오다이드 ; 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 14% ; 165 내지 167° ; (58.94)58.91, (3.85)3.94, (7.64)7.57.C 13. 1- (2-Chloro-5-trifluoromethylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H)-indolone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 2-chloro-5-trifluoromethylphenyl iodide; 1: 1 ethyl acetate: hexane; Ethyl acetate / hexane; 14%; 165 to 167 °; (58.94) 58.91, (3.85) 3.94, (7.64) 7.57.

C 14. 1-(3, 5-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3, 5-디클로로페닐 요오다이드 ; 에틸 아세테이트 ; 재결정화 안함 ; 72% ; 147 내지 149.5° ; (61.27)61.02, (4.23)4.15, (8.41)8.57.C 14. 1- (3, 5-dichlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3, 5-dichlorophenyl iodide; Ethyl acetate; No recrystallization; 72%; 147 to 149.5 °; (61.27) 61.02, (4.23) 4.15, (8.41) 8.57.

C 15. 5-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 5-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-클로로페닐브로마이드 ; 클로로포름 ;재결정화 안함 ; 24% ; 165 내지 168° ; (61.28)61.34, (4.24)4.26, (8.40)8.32.C 15. 5-Chloro-1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 5-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3-chlorophenylbromide; Chloroform; no recrystallization; 24%; 165 to 168 °; (61.28) 61.34, (4.24) 4.26, (8.40) 8.32.

C 16. 1-(2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p브로모니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 29% ; 213 내지 215° ; (66.01)66.04, (4.89)4.91, (13.59)13.63.C 16. 1- (2-nitrophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / pbromonitrobenzene; Without chromatography; Ether; 29%; 213 to 215 °; (66.01) 66.04, (4.89) 4.91, (13.59) 13.63.

C 17. 1-(3-브로모페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-디브로모벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 24% ; 118 내지 121° ; (59.49)59.46, (4.41)4.16, (8.16)8.06.C 17. 1- (3-Bromophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-dibromobenzene; Without chromatography; Ether; 24%; 118 to 121 °; (59.49) 59.46, (4.41) 4.16, (8.16) 8.06.

C 18. 1-(2-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/0-클로로요오도벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르/펜탄 ; 12% ; 169 내지 171° ; (68.34)67.95, (5.06)5.30, (9.38)9.45.C 18. 1- (2-Chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 0-chloroiodobenzene; Without chromatography; Ether / pentane; 12%; 169 to 171 °; (68.34) 67.95, (5.06) 5.30, (9.38) 9.45.

C 19. 1-(2, 5-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2, 5-디클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 19% ; 161 내지 163° ; (61.27)61.13, (4.23)4.28, (8.41)8.40.C 19. 1- (2, 5-Dichlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 2, 5-dichloroiodobenzene; Ethyl acetate; Ether; 19%; 161 to 163 °; (61.27) 61.13, (4.23) 4.28, (8.41) 8.40.

C 20. 1-(3, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4-디클로로요오도벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 28% ; 149 내지 151° ; (61.27)61.10, (6.23)4.21, (8.41)8.33.C 20. 1- (3, 4-dichlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3, 4-dichloroiodobenzene; Without chromatography; Ether; 28%; 149 to 151 °; (61.27) 61.10, (6.23) 4.21, (8.41) 8.33.

C 21. 1-(3-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 51% ; 113 내지 116° ; (66.01)65.90, (4.89)4.92, (13.59)13.53.C 21. 1- (3-nitrophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-iodonitrobenzene; Without chromatography; Ethyl acetate / hexanes; 51%; 113 to 116 °; (66.01) 65.90, (4.89) 4.92, (13.59) 13.53.

C 22. 1-(4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 6% ; 189 내지 192° ; 0.5 H2O에서 (64.14) 63.84, (5.07) 4.88, (13.20) 13.18.C 22. 1- (4-nitrophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromonitrobenzene; Without chromatography; Ethyl acetate / hexanes; 6%; 189 to 192 °; At 0.5 H 2 O (64.14) 63.84, (5.07) 4.88, (13.20) 13.18.

C 23. 1-(3-포르밀페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-요오도벤즈알데히드 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 18% ; 120 내지 122° ; (73.95)73.75, (5.52) 5.66, (9.59) 9.89.C 23. 1- (3-formylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3-iodobenzaldehyde; Ethyl acetate; Ether; 18%; 120 to 122 °; (73.95) 73.75, (5.52) 5.66, (9.59) 9.89.

C 24. 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4-디메톡시페닐 브로마이드 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 6% ; 164 내지 167° ; (70.35) 70.02, (6.22) 6.06, (8.64) 8.69.C 24. 1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3, 4-dimethoxyphenyl bromide; Without chromatography; Ether 6%; 164 to 167 °; (70.35) 70.02, (6.22) 6.06, (8.64) 8.69.

C 25. 5-메톡시-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 5-메톡시-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 클로로포름 ;메탄올/에테르 ; 9% ; 128내지 130° ; (65.75) 65.27, (5.21) 5.19, (8.52) 8.53.C 25. 5-methoxy-1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 5-methoxy-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodobenzene; Chloroform; methanol / ether; 9%; 128 to 130 °; (65.75) 65.27, (5.21) 5.19, (8.52) 8.53.

C 26. 1-(3-디메틸카바모일페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도-N, N-디메틸벤즈아미드 ; 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 톨루엔/펜탄 ; 24% ; 180.5 내지 183° ; 0.25 H2O에서 (70.67) 70.95, (6.38) 6.18, (12.36) 12.35.C 26. 1- (3-Dimethylcarbamoylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-iodo-N, N-dimethylbenzamide; 1: 1 ethyl acetate: hexane; Toluene / pentane; 24%; 180.5 to 183 °; (70.67) 70.95, (6.38) 6.18, (12.36) 12.35 at 0.25 H 2 O.

C 27. 4-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 4-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 클로로포름 ;클로로포름/에테르 ; 5% ; 169 내지 170° ; (61.28) 60.99, (4.23) 4.13, (8.40) 8.40.C 27. 4-Chloro-1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 4-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodobenzene; Chloroform; chloroform / ether; 5%; 169 to 170 °; (61.28) 60.99, (4.23) 4.13, (8.40) 8.40.

C 28. 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모-N, N-디메틸아닐린 ; 에틸 아세테이트 ; 에틸 아세테이트 ; 32% ; 192 내지 195° ; (74.24) 73.92, (6.89) 6.84, (13.67) 13.99.C 28. 1- (4-dimethylaminophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromo-N, N-dimethylaniline; Ethyl acetate; Ethyl acetate; 32%; 192 to 195 °; (74.24) 73.92, (6.89) 6.84, (13.67) 13.99.

C 29. 1-(4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모톨루엔 ; 에틸 아세테이트 ; 벤젠/펜탄 ; 23% ; 135 내지 137° ; (77.67) 77.44, (6.52) 6.54, (10.07) 10.29.C 29. 1- (4-Methylphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indole; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromotoluene; Ethyl acetate; Benzene / pentane; 23%; 135 to 137 °; (77.67) 77.44, (6.52) 6.54, (10.07) 10.29.

C 30. 1-(4-메틸티오페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-메틸티오페닐 브로마이드 ; 에틸 아세테이트 ; 에틸 아세테이트/펜탄 ; 32% ; 144 내지 147° ; (69.64) 69.45, (5.84) 5.88, (9.03) 8.85.C 30. 1- (4-Methylthiophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-methylthiophenyl bromide; Ethyl acetate; Ethyl acetate / pentane; 32%; 144 to 147 °; (69.64) 69.45, (5.84) 5.88, (9.03) 8.85.

C 31. 6-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 6-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 시클로헥산 ; 2% ; 128 내지 130° ; (61.28) 61.07, (4.23) 4.25, (8.40) 8.37.C 31. 6-Chloro-1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 6-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodobenzene; Ethyl acetate; Cyclohexane; 2% ; 128 to 130 °; (61.28) 61.07, (4.23) 4.25, (8.40) 8.37.

C 32. 7-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 7-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 메탄올/에테르 ; 31% ; 172 내지 175° ; (61.28) 61.31, (4.23) 4.31, (8.40) 8.32.C 32. 7-chloro-1- (3-chlorophenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 7-chloro-3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodobenzene; Ethyl acetate; Methanol / ether; 31%; 172 to 175 °; (61.28) 61.31, (4.23) 4.31, (8.40) 8.32.

C 33. 1-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모 -o-메틸아니솔 ; 에틸 아세테이트 : 벤젠/펜탄 ; 18% ; 172 내지 174° ; (74.00) 74.09, (6.54) 6.61, (9.09) 9.08.C 33. 1- (3-Methyl-4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromo-o-methylanisole; Ethyl acetate: benzene / pentane; 18%; 172 to 174 °; (74.00) 74.09, (6.54) 6.61, (9.09) 9.08.

C 34. 1-(3-비페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-브로모비페닐 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 34% ; 131 내지 133° ; (81.15) 81.55, (5.92) 5.93, (8.23) 8.10.C 34. 1- (3-biphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / 3-bromobiphenyl; Ethyl acetate; Ether; 34%; 131 to 133 °; (81.15) 81.55, (5.92) 5.93, (8.23) 8.10.

C 35. 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-클로로-o-브로모아니솔 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/벤젠 ; 27% ; 161 내지 163° ; (65.75) 65.39, (5.21) 5.09, (8.52) 8.39.C 35. 1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-chloro-o-bromoanisole; Ethyl acetate; Ether / benzene; 27%; 161 to 163 °; (65.75) 65.39, (5.21) 5.09, (8.52) 8.39.

C 36. 1-(3-이소프로필-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모-o-이소프로필아니솔 ; 에틸 아세테이트 ;에테르/펜탄 ; 7% ; 133 내지 136° ; (74.97) 74.82, (7.19) 7.23, (8.33) 8.10.C 36. 1- (3-Isopropyl-4-methoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromo-o-isopropylanisole; Ethyl acetate; ether / pentane; 7%; 133 to 136 °; (74.97) 74.82, (7.19) 7.23, (8.33) 8.10.

C 37. 1-(3-시아노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-브로모벤조니트릴 ; CHCl3; 에테르/CHCl3; 16% ; 172 내지 174° ; (76.17) 75.86, (5.43) 5.19, (13.32) 13.43.C 37. 1- (3-cyanophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-bromobenzonitrile; CHCl 3 ; Ether / CHCl 3 ; 16%; 172 to 174 °; (76.17) 75.86, (5.43) 5.19, (13.32) 13.43.

C 38. 1-(3-디메틸아미노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도-N, N-디메틸아닐린 ; CHCl3; 에테르/CHCl3; 17% ; 170 내지 172° ; 0.25H2O에서 (72.20) 72.22, (6.47) 6.38, (11.48) 11.38.C 38. 1- (3-Dimethylaminophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-iodo-N, N-dimethylaniline; CHCl 3 ; Ether / CHCl 3 ; 17%; 170 to 172 °; (72.20) 72.22, (6.47) 6.38, (11.48) at 0.25 H 2 O 11.38.

C 39. 6-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 6-클로로-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오드벤젠 ; CHCl3; 에테르/시클로헥산 ; 43% ; 103 내지 106° ; (63.52) 63.54, (4.49) 4.57, (7.80) 7.86.C 39. 6-Chloro-1- (3-chlorophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 6-chloro-3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodinebenzene; CHCl 3 ; Ether / cyclohexane; 43%; 103 to 106 °; (63.52) 63.54, (4.49) 4.57, (7.80) 7.86.

C 40. 1-(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/p-클로로요오도벤젠 ; 에틸아세테이트 ; 재결정화 안함 ; 48% ; 174 내지 176° ; (70.25) 69.93, (5.28) 5.24, (8.63) 8.52.C 40. 1- (4-Chlorophenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-chloroiodobenzene; Ethyl acetate; No recrystallization; 48%; 174 to 176 °; (70.25) 69.93, (5.28) 5.24, (8.63) 8.52.

C 41. 1-(3-클로로페닐)-3-[1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴]-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-[1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴]-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산 ; 에테르 ; 29% ; 115 내지 117° ; 0.5H2O에서 (67.57) 67.67, (4.76) 4.73, (6.30) 6.35.C 41. 1- (3-Chlorophenyl) -3- [1- (p-chlorobenzyl) -2-pyrrolidinylidene] -2 (1H, 3H)-indolone; 3- [1- (p-chlorobenzyl) -2-pyrrolidinylidene] -2 (1H, 3H) -indolone / m-chloroiodobenzene; 1: 1 ethyl acetate: hexane; Ether; 29%; 115 to 117 °; (67.57) 67.67, (4.76) 4.73, (6.30) 6.35 at 0.5H 2 O.

C 42. 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모아니솔 ; 에틸아세테이트 ; 에테르 ; 8.7% ; 130 내지 132° ; (74.97) 74.87, (6.29) 6.32, (8.75) 8.73.C 42. 1- (4-methoxyphenyl) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 3- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone / p-bromoanisole; Ethyl acetate; Ether; 8.7%; 130 to 132 °; (74.97) 74.87, (6.29) 6.32, (8.75) 8.73.

[실시예 C43]Example C43

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)인돌1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) indole

인돌(60g, 0.51몰), 0-플루오로-p-브로모 아니솔(112.2g, 0.547몰), K2CO3(76g, 0.55몰) 및 Cu2Br2(14g)을 N-메틸-피롤리돈(600ml)에 결합시키고, N2하에서 교반하면서 48시간 동안 185 내지 200°로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 물에 쏟은 후 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 유기층을 합하여 H2O, 다음에는 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 활성탄으로 처리한 후 농축하여 오일을 수득한다(148g). 오일 일부(25g)을 1 : 9 CH2Cl2: 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그리피하여, 오일인 표제생성물을 수득하여, 밤새 정치시켜 결정한다(7.2g, 융점 65 내지 67°), C15H12NOF에 대한 원소분석 :Indole (60 g, 0.51 mol), 0-fluoro-p-bromo anisole (112.2 g, 0.547 mol), K 2 CO 3 (76 g, 0.55 mol) and Cu 2 Br 2 (14 g) Bound to pyrrolidone (600 ml) and heated to 185-200 ° for 48 hours with stirring under N 2 . The reaction mixture is cooled, poured into ice and water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with H 2 O, then brine, dried over MgSO 4 , treated with activated charcoal and concentrated to give an oil (148 g). A portion of the oil (25 g) was chromatographed on silica gel eluting with 1: 9 CH 2 Cl 2 : hexanes to give the title product as an oil which was left to stand overnight (7.2 g, melting point 65-67 °), C 15 Elemental Analysis for H 12 NOF:

이론치 : C, 74.67 ; H, 5.02 ; N, 5.81 ; m/e 241Theoretic value: C, 74.67; H, 5.0 2; N, 5.81; m / e 241

실측치 : C, 75.27 ; H, 5.22 ; N, 6.10 ; m/e 241Found: C, 75.27; H, 5. 22; N, 6. 10; m / e 241

[실시예 C44]Example C44

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)인돌1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) indole

인돌(14g, 0.120몰), 0-클로로-p-요오도아니솔(34g, 0.127몰), K2CO3(18g, 0.13몰) 및 Cu2Br2(1.0g)을 N-메틸피롤리돈(200ml) 속에서 200°로 24시간 동안 가열한다. 조 생성물을 앞의 실시예에서와 마찬가지로 오일로서(27.8g) 분리한 후 증류하고(11.0g, 비등점 169 내지 196°/0.3mm), 마지막으로 용출제로서 1 : 1 CH2Cl2: 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 급이동성 성분인 정제된 표제생성물(5.23g)을 점성오일로서 수득한다.Indole (14 g, 0.120 mole), 0-chloro-p-iodoanisole (34 g, 0.127 mole), K 2 CO 3 (18 g, 0.13 mole) and Cu 2 Br 2 (1.0 g) were added to N-methylpyrroli Heat to 200 ° for 24 hours in pig (200 ml). The crude product was separated as an oil (27.8 g) as in the previous example and then distilled (11.0 g, boiling point 169 to 196 ° / 0.3 mm), finally as eluent 1: 1 CH 2 Cl 2 : ethyl acetate Chromatography on silica gel using to obtain the purified title product (5.23 g) as a viscous oil as a viscous oil.

pnmr/CDCl3/델타/TMS ; 3.9(s), 6.6(d), 6.8 내지 7.7(m) ; m/e 259/287.pnmr / CDCl 3 / delta / TMS; 3.9 (s), 6.6 (d), 6.8 to 7.7 (m); m / e 259/287.

완이동성 성분은 탈디메틸화 표제생성물이다. (5.0g ; 점성오일 ; m/e 245/243).The slow-moving component is a dedimethylated title product. (5.0 g; viscous oil; m / e 245/243).

[실시예 C45]Example C45

디-(4-플루오로페닐)아민Di- (4-fluorophenyl) amine

p-플루오로아세트아닐리드(76.5g, 0.5몰), 4-브로모플루오로벤젠(262.5g, 1.5몰), K2CO3(76g, 0.55몰), Cu2Br2(157.8g, 0.55몰) 및 N-메틸피롤리돈(600ml)의 혼합물을 175 내지 180°로 가열한다. 저비등점 물질을 축합시킨 뒤, 혼합물을 환류하에서 7일동안 가열한다. 혼합믈을 60°로 냉각시키고, H2O(2l), 에틸렌디아민(600ml) 및 톨루엔(1.2l)의 혼합액에 넣고 급냉시키고, 여과하여 톨루엔층을 분리하고, H2O(600ml)로 2회 역-세척하고 활성탄으로 처리하고 MgSO4로 건조시켜 진공하에서 오일상 고체로 농축시킨다. 후자를 10% 에탄올성 KOH (1.5l)에 흡수시키고, 18시간 동안 환류시키고 진공하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 H2O (750ml) 및 에테르(750ml) 사이에 분배시킨다. 수층을 에테르(200ml)로 2회 세척한다. 유기층을 합하고, H2O (200ml)로 2회 역-세척하고 활성탄으로 처리한 후, MgSO4로 건조시켜 오일(60.3g)로 재농축한 후, 증류하여 정제된 표제생성물(41.6g, 비등점 158 내지 160°/2mm)을 수득한다.p-fluoroacetanilide (76.5 g, 0.5 mole), 4-bromofluorobenzene (262.5 g, 1.5 mole), K 2 CO 3 (76 g, 0.55 mole), Cu 2 Br 2 (157.8 g, 0.55 mole ) And N-methylpyrrolidone (600 ml) are heated to 175-180 °. After condensing the low boiling point material, the mixture is heated under reflux for 7 days. The mixture was cooled to 60 °, poured into a mixture of H 2 O (2 l), ethylenediamine (600 ml) and toluene (1.2 l), quenched and filtered to separate the toluene layer, followed by 2 with H 2 O (600 ml). It is back-washed, treated with activated charcoal, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to an oily solid. The latter is taken up in 10% ethanol KOH (1.5 l), refluxed for 18 hours and concentrated in vacuo to give an oil. The oil is partitioned between H 2 O (750 ml) and ether (750 ml). The aqueous layer is washed twice with ether (200 ml). The organic layers were combined, back-washed twice with H 2 O (200 ml), treated with activated charcoal, dried over MgSO 4 , reconcentrated with oil (60.3 g) and then distilled to purified title product (41.6 g, boiling point). 158 to 160 ° / 2 mm).

[실시예 C46]Example C46

1-(4-메톡시페닐)-인돌1- (4-methoxyphenyl) -indole

제조실시에 C 43의 공정으로, p-브로모아니솔(140g, 0.75몰), 인돌(60g, 0.51몰), K2CO3(75g, 0.54몰) 및 Cu2Br2(28g, 0.1몰)를 표제생성물로 전환시키고, 크로마토그라피보다는 증류에 의해 정제하고(67.7g, 비등점 150 내지 160/0.4 내지 0.5mm), 냉각기 안에서 저장하여 결정화한다(융점 : 52 내지 54°).In the process of Preparation C 43, p-bromoanisole (140 g, 0.75 mol), indole (60 g, 0.51 mol), K 2 CO 3 (75 g, 0.54 mol) and Cu 2 Br 2 (28 g, 0.1 mol) ) Is converted to the title product, purified by distillation rather than chromatography (67.7 g, boiling point 150-160 / 0.4-0.5 mm) and stored in a cooler to crystallize (melting point: 52-54 °).

방법 DMethod D

[실시예 D1]Example D1

1-(3-하이드록시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-hydroxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

질소하에서, CH2Cl2(5ml) 중 실시예 C1의 표제생성물(0.468g, 1.59밀리몰)의 용액을 -78°로 냉각시킨다. 삼브롬화 붕소(0.45ml, 4.77밀리몰)을 가한다. -78°에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한뒤, 물(25ml), 그후 CH2Cl2(20ml)로 희석하고, 15분간 교반한 후 포화 NaHCO3로 pH 6 내지 7로 조정한다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(25ml)로 2회 추출한다. 3유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켜 고체(0.402g)을 수득한다. CH2Cl2/헥산으로 재결정화하여 정제된 표제생성물(0.320g, 융점 200 내지 203°)을 수득한다.Under nitrogen, a solution of the title product of Example C1 (0.468 g, 1.59 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml) is cooled to −78 °. Boron tribromide (0.45 ml, 4.77 mmol) is added. After 20 min stirring at -78 °, the reaction mixture was left to warm to room temperature, stirred for 2 h, diluted with water (25 ml), then CH 2 Cl 2 (20 ml), stirred for 15 min and then saturated Adjust to pH 6-7 with NaHCO 3 . The aqueous layer is separated and extracted twice with CH 2 Cl 2 (25 ml). The three organic layers are combined, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give a solid (0.402 g). Recrystallization from CH 2 Cl 2 / hexanes affords the purified title product (0.320 g, melting point 200-203 °).

C17H16N2O2·1/4 H2O에 대한 원소분석 :Elemental analysis for C 17 H 16 N 2 O 2 · 1/4 H 2 O:

이론치 : C, 71.69 ; H, 5.84 ; N, 9.84Theoretic value: C, 71.69; H, 5. 84; N, 9.84

실측치 : C, 71.77 ; H, 5.72 ; N, 9.78Found: C, 71.77; H, 5.72; N, 9.78

[실시예 E]Example E

[실시예 E1]Example E1

1-(3-에톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-ethoxyphenyl) -3- (dimethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

아세톤(2ml) 중 실시예 D1의 표제생성물(0.28g, 1.0밀리몰)을 N2하에서 Na2CO3(0.21g, 2밀리몰)로 1시간동안 교반한다. 그후 요오드화 에틸(2.28ml) 및 Na2CO3(0.5g)을 가한다.The title product (0.28 g, 1.0 mmol) of Example D1 in acetone (2 ml) is stirred with Na 2 CO 3 (0.21 g, 2 mmol) under N 2 for 1 h. Then ethyl iodide (2.28 ml) and Na 2 CO 3 (0.5 g) are added.

혼합물을 11시간 동안 환류시키고, 냉각후, 염을 여과하여 제거하고, 여과물을 진공하에서 용매 제거한다. 잔사를 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 15×3.5cm 크로마토그라피한다. 생성된 오일을 톨루엔/펜탄으로 결정화하여, 정제된 표제 화합물(51.5mg ; 17% ; 융점 99 내지 102°)을 생성한다.The mixture is refluxed for 11 hours, after cooling, the salts are filtered off and the filtrate is solvent removed in vacuo. The residue is chromatographed 15 × 3.5 cm on silica gel, eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane. The resulting oil is crystallized with toluene / pentane to give the purified title compound (51.5 mg; 17%; melting point 99-102 °).

C19H20N2O2에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 20 N 2 O 2 :

이론치 : C, 74.00 ; H, 6.54 ; N, 9.09Theoretic value: C, 74.00; H, 6. 54; N, 9.09

실측치 : C, 73.88 ; H, 6.54 ; N, 8.92Found: C, 73.88; H, 6. 54; N, 8.92

[실시예 E2]Example E2

4-브로모-2-클로로-6-메틸아니솔4-bromo-2-chloro-6-methylanisole

4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀(50g, 0.225몰)과 K2CO3(31.8g, 0.23몰)을 아세톤 중에서 결합시킨다. 디메틸설페이트(32ml, 0.34몰)를 적가하고, 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하고 진공하에서 오일로 농축시킨다.4-Bromo-2-chloro-6-methylphenol (50 g, 0.225 mol) and K 2 CO 3 (31.8 g, 0.23 mol) are combined in acetone. Dimethylsulfate (32 ml, 0.34 mol) is added dropwise and the mixture is stirred at rt for 22 h, then filtered and concentrated in vacuo to an oil.

오일을 에테르(250ml)에 흡수시키고, 2N NaOH로 2회, 다시 포화중탄산나트륨으로 1회, 염수로 2회 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 오일로 재농축한 뒤 증발시켜 정제된 표제생성물(42.9g, 비등점 122 내지 124°/0.9mm)을 수득한다.The oil was taken up in ether (250 ml), washed twice with 2N NaOH, once with saturated sodium bicarbonate, twice with brine, dried over MgSO 4 , reconcentrated with oil and evaporated to the purified title product ( 42.9 g, boiling point 122 to 124 ° / 0.9 mm).

pnmr/CDCl3/델타/TMS : 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.3(q, 2H).pnmr / CDCl 3 / delta / TMS: 2.3 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.3 (q, 2H).

방법 FMethod F

[실시예 F1]Example F1

1-(3-클로로페닐)-3-(피롤리디노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (pyrrolidinomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

피롤리딘(0.42ml, 5.0밀리몰)을 에탄올(10ml) 중 실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1.0밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 25°에서 16시간 동안 정치시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발 건조시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고, 여과한 후 펜탄으로 세척하여, 정제된 표제생성물(0.253g ; 융점 108 내지 112°)을 수득한다.Pyrrolidine (0.42 ml, 5.0 mmol) is added to a solution of the title product (0.3 g, 1.0 mmol) of Example A3 in ethanol (10 ml). The mixture is stirred for 3 hours and then left at 25 ° for 16 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with ether, filtered and washed with pentane to afford the purified title product (0.253 g; melting point 108-112 °).

C19H17N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 17 N 2 OCl:

이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ; m/e 326/324Theoretic value: C, 70.25; H, 5. 28; N, 8.63; m / e 326/324

실측치 : C, 70.50 ; H, 5.36 ; N, 8.80 ; m/e 326/324Found: C, 70.50; H, 5. 36; N, 8.80; m / e 326/324

[실시예 F2]Example F2

1-(3-클로로페닐)-3-(모르폴리노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (morpholinomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1.0밀리몰), 모르폴린(0.45ml, 5밀리몰) 및 에탄올(10ml)를 결합하고, 25°에서 18시간 동안 교반한다. 추가 모르폴린(2ml)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 4.5×18cm 크로마토그라피하고, 정제된 표제 생성물을 처음에 오일로서 분리시키고, 에테르/펜탄으로 정치상태에서 결정화한다.The title product (0.3 g, 1.0 mmol), morpholine (0.45 ml, 5 mmol) and ethanol (10 ml) of Example A3 were combined and stirred at 25 ° for 18 hours. Additional morpholine (2 ml) is added and the mixture is refluxed for 4 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo to give an oil, 4.5 × 18 cm chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate, and the purified title product is first separated as an oil and crystallized in standing state with ether / pentane.

C19H17N2O2Cl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 17 N 2 O 2 Cl:

이론치 : C, 66.96 ; H, 5.03 ; N, 8.22 ; m/e 342/340Theoretic value: C, 66.96; H, 5.0 3; N, 8.22; m / e 342/340

실측치 : C, 66.62 ; H, 5.07 ; N, 8.32 ; m/e 342/340Found: C, 66.62; H, 5.0 7; N, 8.32; m / e 342/340

[실시예 F3]Example F3

1-(3-클로로페닐)-3-(아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (aminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1밀리몰)을 에탄올(10ml)와 함께 3분동안 교반한 후, 혼합물을 25°에서 1시간동안 NH3로 포화시켜 추가 16시간 동안 교반하고 오일로 농축시키고, 진공하에서 정치하여 결정화한다. 펜탄으로 연마하여 정제된 표제생성물(0.25g, 융점 141 내지 143°)을 수득한다.The title product of Example A3 (0.3 g, 1 mmol) was stirred with ethanol (10 ml) for 3 minutes, then the mixture was saturated with NH 3 for 1 hour at 25 °, stirred for a further 16 hours and concentrated to an oil The mixture is left under vacuum to crystallize. Polishing with pentane affords the purified title product (0.25 g, melting point 141-143 °).

C15H11N2OCl·1/4 H2O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 15 H 11 N 2 OCl · 1/4 H 2 O:

이론치 : C, 65.46 ; H, 4.21 ; N, 10.18 ; m/e 272/270Theoretic value: C, 65.46; H, 4. 21; N, 10.18; m / e 272/270

실측치 : C, 65.22 ; H, 4.40 ; N, 10.29 ; m/e 272/270Found: C, 65.22; H, 4.40; N, 10.29; m / e 272/270

[실시예 F4 내지 F10][Examples F4 to F10]

다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 방법 F를 (실시예 F1 내지 F3)더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다 :Method F is further used (Examples F1 to F3) to prepare the following additional compounds. The order of the schedule is as follows:

실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화 용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H 및 N 미량분석 : (이론치) 실측치Example number; Name of the product; Name of starting material; Chromatographic eluate; Crystallization solvent; Yield; Melting point; C, H and N Microanalysis: (Theoretical) Found

F 4. 1-(3-클로로페닐)-3-(벤질아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제 생성물/벤질아민 ; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 90% ; 97 내지 99° ; (73.32) 73.65, (4.75) 4.94, (7.77) 7.98.F 4. 1- (3-Chlorophenyl) -3- (benzylaminomethylene) -2- (1H, 3H) -indoleone; Title product / benzylamine of Example A3; Without chromatography; ethanol ; 90%; 97 to 99 °; (73.32) 73.65, (4.75) 4.94, (7.77) 7.98.

F 5. 1-(3-클로로페닐)-3-(메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제생성물/메틸아민 ; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 73% ; 151.5 내지 153° ; (67.49) 67.75, (4.60) 4.77, (9.84) 9.82.F 5. 1- (3-Chlorophenyl) -3- (methylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; The title product of Example A3 / methylamine; Without chromatography; ethanol ; 73%; 151.5 to 153 °; (67.49) 67.75, (4.60) 4.77, (9.84) 9.82.

F 6. 1-(3-클로로페닐)-3-[(N-메틸-N-벤질 아미노)-메틸렌]-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제생성물/N-메틸벤질아민 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 3% ; 118 내지 120° ; 0.5 H2O에서 (71.96) 71.70, (5.25) 5.22, (7.30) 7.26F 6. 1- (3-Chlorophenyl) -3-[(N-methyl-N-benzyl amino) -methylene] -2 (1H, 3H)-indolone; Title product of Example A3 / N-methylbenzylamine; Ethyl acetate / hexanes; Ethyl acetate / hexane; 3%; 118 to 120 °; At 0.5 H 2 O (71.96) 71.70, (5.25) 5.22, (7.30) 7.26

F 7. 6-클로로-1-페닐-3-(아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 첫째 표제생성물/암모니아 ; 크로마토 그라피 안함 ; 에탄올 ; 29% ; 170 내지 172.5° ; (67.49) 67.21, (4.60) 4.62, (9.84) 9.77.F 7. 6-chloro-1-phenyl-3- (aminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; First Title Product / Ammonia of Example A2; Without chromatography; ethanol ; 29%; 170 to 172.5 °; (67.49) 67.21, (4.60) 4.62, (9.84) 9.77.

F 8. 6-클로로-1-페닐-2-페롤리디노에틸리덴-2-(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 첫째 표제 생성물/피롤리딘 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; 28% ; 128 내지 131° ; (70.89) 70.75, (5.56) 5.65, (8.27) 8.32.F 8. 6-chloro-1-phenyl-2-ferolidinoethylidene-2- (1H, 3H) -indoleone; First title product / pyrrolidine of Example A2; Ethyl acetate; Ether / pentane; 28%; 128 to 131 °; (70.89) 70.75, (5.56) 5.65, (8.27) 8.32.

F 9. 1-(3-클로로페닐)-3-(피페리디노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 표제 생성물/피페리딘 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 62% ; 153 내지 155° ; (70.89) 70.49, (5.65) 5.72, (8.27) 8.32.F 9. 1- (3-Chlorophenyl) -3- (piperidinomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone; Title product / piperidine of Example A2; Ethyl acetate / hexanes; Ethyl acetate / hexane; 62%; 153 to 155 °; (70.89) 70.49, (5.65) 5.72, (8.27) 8.32.

F 10. 1-(3-클로로페닐)-3-(1-아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 두번째 표제 생성물/NH3; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 70% ; 200 내지 202° ; (67.49) 67.37, (4.60) 4.67, (9.84)9.95.F 10. 1- (3-Chlorophenyl) -3- (1-aminoethylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; Second title product of Example A2 / NH 3 ; Without chromatography; ethanol ; 70%; 200 to 202 °; (67.49) 67.37, (4.60) 4.67, (9.84) 9.95.

방법 GMethod G

[실시예 G1]Example G1

1-페닐-3-[1-(1-이미다졸릴)메틸렌]-2(1H, 3H)-인돌온1-phenyl-3- [1- (1-imidazolyl) methylene] -2 (1H, 3H) -indoleone

벤젠(25ml)에 현탁시킨 1-페닐-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온(1.0g, 4.2밀리몰)에 카보닐디이미다졸(0.75g, 4.6밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 여과하여 표제생성물(0.39g, 융점 : 158내지 161°)을 회수한다.Carbonyldiimidazole (0.75 g, 4.6 mmol) is added to 1-phenyl-3- (hydroxymethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone (1.0 g, 4.2 mmol) suspended in benzene (25 ml). . The mixture is stirred at rt for 16 h and filtered to recover the title product (0.39 g, melting point: 158-161 °).

C18H13N30.1/2H2O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 18 H 13 N 3 0.1 / 2H 2 O:

이론치 : C, 72.96 ; H, 4.76 ; N, 14.18 ; m/e 287Theoretic value: C, 72.96; H, 4.76; N, 14.18; m / e 287

실측치 : C, 72.81 ; H, 4.71 ; N, 14.22 ; m/e 287Found: C, 72.81; H, 4.71; N, 14.22; m / e 287

[실시예 G2]Example G2

1-(3-클로로페닐)-3-[1-(1-이미다졸릴)-메틸렌]-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-Chlorophenyl) -3- [1- (1-imidazolyl) -methylene] -2 (1H, 3H) -indolone

실시예 G 1의 공정으로, 단, 벤젠대신 톨루엔을 사용하여, 1-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온을 본 표제 생성물(수율 11%, 융점164내지 166°)로 전환시킨따.In the process of Example G 1, except that toluene was used instead of benzene to view 1- (3-chlorophenyl) -3- (hydroxymethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone as the title product (yield 11 %, Melting point 164 to 166 °).

C28H12ClN3O에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 28 H 12 ClN 3 O:

이론치 : C, 67.19 ; H, 3.16 ; N, 13.06Theoretic value: C, 67.19; H, 3. 16; N, 13.06

실측치 : C, 67.12 ; H, 4.04 ; N, 13.21Found: C, 67.12; H, 4.04; N, 13.21

방법 HMethod H

[실시예 H1]Example H1

1-(3-클로로페닐)-3-(디에틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (diethylaminomethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

1-(3-클로로페닐)-3-(에톡시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온(0.15g, 0.5밀리몰), 디에틸아민(5ml, 48밀리몰) 및 에탄올(30ml)을 결합시키고, 25°에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 오일로 농축한다. 오일을 에틸아세테이트에 흡수시키고, H2O로 세척한후 염수로 다시 세척하고, 증발시켜 표제생성물을 수득하고, 냉각하여 결정화하고 에테르/펜탄으로 연마한다. (96mg, 융점 74내지 75.5°)Combines 1- (3-chlorophenyl) -3- (ethoxymethylene) -2 (1H, 3H) -indolone (0.15 g, 0.5 mmol), diethylamine (5 ml, 48 mmol) and ethanol (30 ml) And stir at 25 ° for 24 hours. The reaction mixture is concentrated to oil under vacuum. The oil is taken up in ethyl acetate, washed with H 2 O and then again with brine and evaporated to afford the title product, cooled to crystallize and triturated with ether / pentane. (96 mg, melting point 74 to 75.5 °)

C19H19N2OCl에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 19 N 2 OCl:

이론치 : C, 69.92 ; H, 5.86 ; N, 8.57 ; m/e 328/326Theoretic value: C, 69.92; H, 5. 86; N, 8.57; m / e 328/326

실측치 : C, 69.70 ; H, 5.85 ; N, 8.63 ; m/e 328/326Found: C, 69.70; H, 5. 85; N, 8.63; m / e 328/326

방법 JMethod J

[제조실시예 J1]Production Example J1

1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)인돌온 ;1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) indolone;

4-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 ; 및 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온4-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone; And 6-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone

N-(3-클로로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드(63.1g)과 염화알루미늄(70.2g)을 180내지 200°에서 15분간 가열하고, 80°로 냉각시킨후, 얼음(500g)/진한 염산(250ml)에 쏟아 붓고, CH2Cl2(500ml)로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 다시 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨후,활성탄으로 처리하고 진공하에서 증발시켜, 고체(54.2g)를 수득한다. 고체를, 용출액으로 19 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 7.5×30cm크로마토그라피한다. 급 이동성 분획 8 내지 11은 4-클로로-1-페닐이성체(2.6g, 융점 87내지 90°)이다. 중간 분획 13내지 14은 1-(3-클로로페닐)이성체(22.1g 융점 110내지 112.5°)이다. 1-(3-클로로페닐)및 6-클로로-1-페닐 이성체의 혼합물을 함유하는 분획 15 내지 18 (19.7g)은 재작업을 위해 보류하거나 또는, 예를들어 실시예 A2에서의 추가 공정에 사용한다. 가장 완이동성 분획 19내지 21은 6-클로로-1-페닐이성체(3.6g, 융점 116내지 118.5°)이다.N- (3-chlorophenyl) -alpha-chloroacetanilide (63.1 g) and aluminum chloride (70.2 g) were heated at 180 to 200 ° for 15 minutes, cooled to 80 °, and then ice (500 g) / rich hydrochloric acid Pour into (250 ml) and extract three times with CH 2 Cl 2 (500 ml). The combined organic layers are washed twice with saturated NaHCO 3 and again with brine, dried over MgSO 4 , treated with activated charcoal and evaporated in vacuo to give a solid (54.2 g). The solid is chromatographed on the silica gel 7.5 × 30 cm using 19: 1 hexane: ethyl acetate as eluent. Rapid mobility fractions 8 to 11 are 4-chloro-1-phenyl isomers (2.6 g, melting points 87-90 °). Intermediate fractions 13 to 14 are 1- (3-chlorophenyl) isomers (22.1 g melting point 110 to 112.5 °). Fractions 15 to 18 (19.7 g) containing a mixture of 1- (3-chlorophenyl) and 6-chloro-1-phenyl isomers may be withheld for rework or, for example, subjected to further processing in Example A2. use. The most slow-moving fractions 19-21 are the 6-chloro-1-phenyl isomers (3.6 g, melting points 116-118.5 °).

[실시예 J2]Example J2

1-(3-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 및 6-플루오로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluorophenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone; And 6-fluoro-1-phenyl-2 (1H, 3H) -indoleone

N-(3-플루오로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드(5.3g, 0.02몰)및 AlCl3(15.6g, 0.042몰)의 혼합물을 개구 비이커에서(내부온도 180내지 190°)가스 발생이 그칠때까지 가열한다. 이 온도에서 10분간의 추가 가열후에, 반응 혼합물을 얼음칩으로 처리하고, 갈색 검을 생성한 후에 에테르로 추출한다. 이후 혼합된 생성물을 상기 실시예에 따라 유기 추출물로 부터 오일(4.7g)로서 분리하고, 용출액으로 5 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피하여 분획(40ml)을 포집한다. 분획 90내지 130은 1-(3-플루오로페닐)이성체(1.3g, 융점 94내지 96°)이고 ; 중간 분획은 혼합된 이성체이고 ; 분획 170내지 190은 6-플루오로-1-페닐 이성체(0.41g, 융점 63내지 67°)이다.A mixture of N- (3-fluorophenyl) -alpha-chloroacetanilide (5.3 g, 0.02 mole) and AlCl 3 (15.6 g, 0.042 mole) stops gas evolution in the opening beaker (internal temperature 180 to 190 °). Heat until After 10 minutes of further heating at this temperature, the reaction mixture is treated with ice chips and produced a brown gum which is then extracted with ether. Then, the mixed product is separated from the organic extract according to the above example as an oil (4.7 g), and chromatographed on silica gel (250 g) using 5: 1 hexane: ethyl acetate as the eluent to collect a fraction (40 ml). . Fractions 90-130 are 1- (3-fluorophenyl) isomers (1.3 g, melting point 94-96 °); The middle fraction is a mixed isomer; Fractions 170-190 are 6-fluoro-1-phenyl isomers (0.41 g, melting points 63-67 °).

방법 KMethod K

[실시예 K1]Example K1

N-(3-클로로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드N- (3-chlorophenyl) -alpha-chloroacetanilide

N-(3-클로로페닐) 아닐린 (25.1g, 0.123몰)과 염화클로로아세탈(19.6ml, 0.246몰)을 톨루엔(100ml)속에서 4시간동안 환류시키고, 톨루엔을 제거한뒤, 진공하에서 과량의 산클로라이드를 처리하여 오일을 수득하고, 이것은 긁어서 결정화한다. 에탄올/H2O로 재결정화하여 정제된 표제생성물(32.6g, 융점 94내지 96.5°)을 수득한다.N- (3-chlorophenyl) aniline (25.1 g, 0.123 mol) and chloroacetal chloride (19.6 ml, 0.246 mol) were refluxed in toluene (100 ml) for 4 hours, the toluene was removed, and excess acid was removed under vacuum. The chloride is treated to give an oil which is scraped and crystallized. Recrystallization with ethanol / H 2 O affords the purified title product (32.6 g, melting point 94 to 96.5 °).

[실시예 K2]Example K2

N-(3-플루오로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드N- (3-fluorophenyl) -alpha-chloroacetanilide

N-(3-플루오로페닐)아닐린 (7.02g, 0.0375몰)및 클로로아세틸 클로라이드(3.3ml, 0.0412몰)을 벤젠(50ml)속에서 3시간 동안 환류시키고, 진공하에서 증류시켜 고체를 수득하고, 펜탄과 에테르로 연마하여 정제된 표제 생성물(8.69g, 융점 115내지 117°)을 수득한다.N- (3-fluorophenyl) aniline (7.02 g, 0.0375 mol) and chloroacetyl chloride (3.3 ml, 0.0412 mol) were refluxed in benzene (50 ml) for 3 hours, distilled under vacuum to give a solid, Polishing with pentane and ether gives the title product (8.69 g, melting point 115-117 °).

방법 LMethod L

[실시예 L1]Example L1

1-(3-플르오로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)인돌(7.0g, 0.029몰), N-클로로석신이미드(98%, 4.14g, 0.030몰)및 CH2Cl2(200ml)를 결합시키고, 25°에서 2시간 동안 교반하여 용액을 수득하여, 진공하에서 증발시켜 반고체로 만든다. 후자를 CH3COOH (120ml)로 희석하고, 70°로 가온한다. H3PO4(85%, 31.1ml)를 소량씩 가하고, 혼합물을 1시간 환류시킨후, 냉각하고 포화 Na2CO3로 염기성으로 만들어 에틸 아세테이트(100ml)로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨후, 진공하에서 증발시켜 고체(7.9g)를 수득한다.Combine 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) indole (7.0 g, 0.029 mol), N-chlorosuccinimide (98%, 4.14 g, 0.030 mol) and CH 2 Cl 2 (200 ml) , Stirred at 25 ° for 2 hours to give a solution, which is evaporated under vacuum to become semisolid. The latter is diluted with CH 3 COOH (120 ml) and warmed to 70 °. H 3 PO 4 (85%, 31.1 ml) is added in small portions, the mixture is refluxed for 1 h, cooled, basified with saturated Na 2 CO 3 and extracted four times with ethyl acetate (100 ml). The organic layers are combined, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give a solid (7.9 g).

[실시예 L2]Example L2

1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone

상기 제조실시예의 공정으로, 단, 용출액으로 3 : 2 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하고 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)인돌(0.93g)을 본 표제 생성물(0.71g, 융점 165내지 167°)로 전환시킨다.In the process of Preparation Example, except that the eluate was chromatographed with 3: 2 hexane: ethyl acetate and 1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) indole (0.93 g) was present as the title product (0.71 g, Melting point 165 to 167 °).

[제조실시예 L3]Production Example L3

1-(4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온1- (4-methoxyphenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone

마지막 크로마토그라피는 생략하지만, 조생성물을 에테르로 3회 연마하여, 1-(4-메톡시페닐) 인돌(18.1g, 81밀리몰)을 표제생성물(12.0g 융점 115내지 117℃)로 전환시킨다.The final chromatography is omitted, but the crude product is triturated with ether three times to convert 1- (4-methoxyphenyl) indole (18.1 g, 81 mmol) to the title product (12.0 g melting point 115-117 ° C.).

pnmr/CDCl3/TMS/델타 : 3.65(s, 2H), 3.8(s, 3H), 6.6내지 7.4(m, 8H)pnmr / CDCl 3 / TMS / Delta: 3.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.6 to 7.4 (m, 8H)

여러가지 방법들Various ways

[실시예 M1]Example M1

1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (2-pyrrolidinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone

실시예 L 1의 표제생성물(1.0g, 3.9밀리몰) 및 2-에톡시-1-피롤린(1.3g, 11.7밀리몰, Chem. Pharm. Bull. 17, pp.2230내지 2239, 1969)를 톨루엔(10ml)속에서 결합시키고, 20시간 동안 환류한다. 추가의 2-에톡시-1-피롤린(2ml)를 가하고, 2시간동안 계속 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 얼음물과 에틸아세테이트로 희석한후, 유기층을 분리하여 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 고체인 조 표제 생성물(1.5g)을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 4.5×18.0cm컬럼 크로마토그라피하는데 tlc에 의해 기록하면서 에틸아세테이트를 용출액으로 사용한다. 완용출성 분획들(Rf 0.1, 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산)을 합하고, 증발시켜 고체를 수득하고, 에틸아세테이트로 재결정화하여 정제된 표제생성물(0.472g, 융점 169내지 171℃)을 수득한다.The title product of Example L 1 (1.0 g, 3.9 mmol) and 2-ethoxy-1-pyrroline (1.3 g, 11.7 mmol, Chem. Pharm. Bull. 17, pp. 2230 to 2239, 1969) were subjected to toluene ( 10 ml) and reflux for 20 hours. Additional 2-ethoxy-1-pyrroline (2 ml) is added and the reflux is continued for 2 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ice water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with NaHCO 3 , H 2 O and brine, dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to afford the crude crude product (1.5 g) as a solid. To obtain. The crude product was subjected to 4.5 × 18.0 cm column chromatography on silica gel, using ethyl acetate as eluent while recording by tlc. The slow eluting fractions (Rf 0.1, 1: 1 ethyl acetate: hexane) are combined and evaporated to give a solid, and recrystallized from ethyl acetate to give the purified title product (0.472 g, melting point 169 to 171 ° C).

C19H17N2O2F에 대한 원소분석 :Elemental Analysis for C 19 H 17 N 2 O 2 F:

이론치 : C, 70.35 ; H, 5.28 ; N, 8.64Theoretic value: C, 70.35; H, 5. 28; N, 8.64

실측치 : C, 70.31 ; H, 5.52 ; N, 8.56Found: C, 70.31; H, 5.52; N, 8.56

두번째 생성물(0.097g, 융점 168내지 170℃)을 모액으로 부터 수득한다.A second product (0.097 g, melting point 168-170 ° C.) is obtained from the mother liquor.

다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 실시예 M1의 방법을 더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다 : 실시예 번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C H 및 N 미량분석 : (이론치)실측치The method of Example M1 is further incorporated to prepare the following additional compounds. The order of the tables is as follows: Example number; Name of the product; Name of starting material; Chromatographic eluate; Crystallization solvent; Yield; Melting point; C H and N Microanalysis: (Theoretical) Found

M2. 1-페닐-3-(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4, 5, 6-테트라하이드로-7-메톡시(2H)아제핀, 크로마토그라피 안함 ; 벤젠/펜탄 ; 46% ; 144내지 146° ; (78.91) 78.59, (6.62)6.60, (9.21) 91.5.M2. 1-phenyl-3- (2-perhydroasepinylidene) -2 (1H, 3H) -indoleone; 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indolone / 3, 4, 5, 6-tetrahydro-7-methoxy (2H) azepine, without chromatography; Benzene / pentane; 46%; 144 to 146 °; (78.91) 78.59, (6.62) 6.60, (9.21) 91.5.

M3. 1-(3-클로로페닐)-3-(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-(3-클로로페닐-3-(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2-(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4, 5, 6-테트라하이드로-7-메톡시(2H)아제핀의 혼합물 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 재결정안함 ; 각기 44% 및 9% ; 144내지 146° 및 158내지 161°; (70.89) 71.20 및 0.76 ; (5.65) 5.60 및 5.56 ; (8.27)8.30 및 8.10M3. 1- (3-chlorophenyl) -3- (2-perhydroasepinylidene) -2 (1H, 3H) -indole and 6-chloro-1- (3-chlorophenyl-3- (2-per Hydroazinylidene) -2 (1H, 3H) -indolone; 1- (3-chlorophenyl) -2- (1H, 3H) -indolone and 6-chloro-1-phenyl-2 (1H, 3H ) -Indolone / 3, 4, 5, 6-tetrahydro-7-methoxy (2H) azepine mixture; ethyl acetate / hexane; no recrystallization; 44% and 9% respectively; 144 to 146 ° and 158 to 161 °; (70.89) 71.20 and 0.76; (5.65) 5.60 and 5.56; (8.27) 8.30 and 8.10

[실시예 M4]Example M4

1-(4-플루오로페닐)-5-플루오로이사틴1- (4-fluorophenyl) -5-fluoroisatin

옥살릴 클로라이드(9.62ml, 0.11몰)을 CH2Cl2(45ml)에 용해시킨다. CH2Cl2(145ml)중 1-(4-플루오로페닐)아민(19.7g, 0.094몰)용액을 15분에 걸쳐 가하고, 온도를 23°내지 28°로 상승시킨다. 1시간 교반후에, AlCl3(40.8g)을 15분에 걸쳐 가하고, 온도를 20°내지 30°로 상승시키고, 냉각시켜 30°이하로 유지되도록 한다. 10분간 교반후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(250ml)와 얼음물(500ml)에 가한다. (온도는 30℃까지 상승한다). 수층을 에틸아세테이트(250ml)로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 H2O (400ml)로 1회 역-세척하고, NgSO4로 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하고, 1 : 1 에테르 : 헥산(100ml)로 연마하여 표제 생성물을 회수한다.Oxalyl chloride (9.62 ml, 0.11 mol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (45 ml). A 1- (4-fluorophenyl) amine (19.7 g, 0.094 mol) solution in CH 2 Cl 2 (145 ml) is added over 15 minutes and the temperature is raised to 23 ° -28 °. After stirring for 1 hour, AlCl 3 (40.8 g) is added over 15 minutes, the temperature is raised to 20 ° to 30 °, cooled and kept below 30 °. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture is added to ethyl acetate (250 ml) and ice water (500 ml). (The temperature rises to 30 ° C). The aqueous layer is washed twice with ethyl acetate (250 ml). The combined organic layers were back-washed once with H 2 O (400 ml), dried over NgSO 4 and evaporated to give a solid, which was triturated with 1: 1 ether: hexane (100 ml) to recover the title product.

[19.9g, 융점 180내지 190°, tlc Rf 0.55 (1 : 1 에테르 : 헥산)][19.9g, Melting Point 180-190 °, tlc Rf 0.55 (1: 1 Ether: Hexane)]

[실시예 M5]Example M5

5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온5-Fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2 (1H, 3H) -indoleone

상기 제조실시예의 표제 생성물(4.8g), KOH (85%, 3g), 하이드라진 수화물(64%, 50ml) 및 디에틸렌글리콜의 혼합물을 교반하고, 125°로 천천히 가열한다. (60°까지 가온하는 동안 발열 반응이 관찰된다). 125°에서 16시간 교반후, 혼합물을 1시간동안 140°로 가열하고, 다음 50°로 냉각시킨후 H2O (300ml)에 쏟아붓고, 진한 염산으로 산성화한뒤 CH2Cl2로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨뒤 진공하에서 증발시켜 검(gum)을 수득한다. 이 검을 에테르에 흡수시키고, 여과하여 소량의 중간체 3-하이드라존을 회수하고, 여과물을 증발시켜 표제 생성물을 수득하고, 이소프로판올로 재결정한다. [2.7g ;융점 135내지 140°g, tlc Rf 0.5(1 : 1 에테르 : 헥산) ; m/e 245]The mixture of the title product (4.8 g), KOH (85%, 3 g), hydrazine hydrate (64%, 50 ml) and diethylene glycol of the above preparation example is stirred and slowly heated to 125 °. (Exothermic reactions are observed while warming up to 60 °). After 16 h stirring at 125 °, the mixture was heated to 140 ° for 1 hour, then cooled to 50 ° and poured into H 2 O (300 ml), acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with CH 2 Cl 2 . do. The organic layers are combined, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give a gum. This gum is taken up in ether, filtered to recover a small amount of intermediate 3-hydrazone, and the filtrate is evaporated to afford the title product which is recrystallized from isopropanol. [2.7 g; Melting point 135 to 140 ° C., tlc Rf 0.5 (1: 1 ether: hexane); m / e 245]

[실시예 M6]Example M6

1-(3-클로로페닐)-3-(에톡시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (ethoxymethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.4g, 0.01몰) 및 트리에틸오로토포르메이트(8.3ml, 0.05몰)를 합하고 18시간 동안 150±10°에서 가열한다. 오르토포르메이트를 20ml더 가하고 2시간 연속 가열한다. 반응 혼합물을 25°로 냉각시키고, 에테르로 희석시킨 뒤, H2O로 세척후 다시 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공하에서 농축시켜 오일상 고체를 수득한 후, 펜탄으로 연마하여 고체(4.2g)를 수득한다. 이 고체를 4 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 용출액으로 사용하면서 실리카겔 상에서 7.5×15cm크로마토그라피하여 정제된 표제 생성물(0.5g ; 융점 132내지 134° ; m/e 310/299)을 수득한다.Combine 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (2.4 g, 0.01 mol) and triethylorthoformate (8.3 ml, 0.05 mol) and heat at 150 ± 10 ° for 18 hours do. 20 ml of orthoformate is added and heating is continued for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 25 °, diluted with ether, washed with H 2 O and then brine again, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo to give an oily solid, which was then ground with pentane to give a solid ( 4.2 g) is obtained. This solid was subjected to 7.5 × 15 cm chromatography on silica gel using 4: 1 hexanes: ethyl acetate as eluent to afford the title product (0.5 g; melting point 132 to 134 °; m / e 310/299).

[실시예 M7]Example M7

1-페닐-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1-phenyl-3- (hydroxymethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

칼륨 t-부톡사이드(1.63g, 14.5밀리몰) 및 무수에탄올(5ml)를 80°로 가열한다. 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온(2.09g, 10밀리몰)을 가하고, 다시 에틸 포르메이트(1.09ml, 13.5밀리몰)을 가한다. 혼합물을 5분동안 가열하고 25°로 냉각시킨후, 거의 고체인 덩어리를 물(50ml)와 분쇄 얼음으로 희석하고, 3N HCl로 pH3까지 산성화하고, 여과하여 표제생성물(2.2g, 융점 192내지 195° ; m/e 237)을 회수한다.Potassium t-butoxide (1.63 g, 14.5 mmol) and anhydrous ethanol (5 ml) are heated to 80 °. 1-phenyl-2 (1H, 3H) -indolone (2.09 g, 10 mmol) is added followed by ethyl formate (1.09 ml, 13.5 mmol). The mixture was heated for 5 minutes and cooled to 25 °, then the almost solid mass was diluted with water (50 ml) and crushed ice, acidified with 3N HCl to pH 3 and filtered to give the title product (2.2 g, melting points 192-195). M / e 237) is recovered.

[참조 : J. Parkt, Chem. 135° ; 345내지 360 (1932) ; J. Med, Chem 8 : 637(1965)][J. Parkt, Chem. 135 °; 345 to 360 (1932); J. Med, Chem 8: 637 (1965)]

[실시예 M8]Example M8

1-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온1- (3-chlorophenyl) -3- (hydroxymethylene) -2 (1H, 3H) -indoleone

전술한 실시예의 공정으로, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(1.22g, 5밀리몰)을 표제생성물(1.21g, 융점 : 175내지 178℃, m/e 273/271)로 전환시킨다.In the process of the above-described example, 1- (3-chlorophenyl) -2 (1H, 3H) -indolone (1.22 g, 5 mmol) was added to the title product (1.21 g, melting point: 175 to 178 ° C., m / e 273). / 271).

Claims (6)

A2가 수소 또는 메틸이고 B1및 C1이 둘다 메틸인 일반식(Ⅰ)화합물중 아미노 그룹을 반응-불활성 용매중에서 과량의 일반식(Ⅵ)아민과 반응시킴으로써 치환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.Characterized by the substitution of an amino group in a compound of formula (I) wherein A 2 is hydrogen or methyl and both B 1 and C 1 are methyl by reacting with an excess of general formula (VI) amine in a reaction-inert solvent, A process for preparing the compound of formula (I).
Figure kpo00009
Figure kpo00009
 상기식에서 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 각기 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질이거나 ; 또는 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 환을 형성하며 ; W는 수소 또는 클로로이고 ; W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소 또는 클로로이다.In which A 2 is hydrogen or methyl, B 1 and C 1 are each independently hydrogen, methyl or benzyl; Or A 2 is hydrogen or methyl and B 1 and C 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, morpholine or piperidine ring; W is hydrogen or chloro; W 1 , X 1 and Y 1 are each independently hydrogen or chloro. 제1항에 있어서, A2가 수소 또는 메틸이고, B1및 C1이 각기 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질인 방법.The method of claim 1, wherein A 2 is hydrogen or methyl and B 1 and C 1 are each independently hydrogen, methyl or benzyl. 제2항에 있어서, B1, C1및 W가 수소인 방법.The method of claim 2, wherein B 1 , C 1 and W are hydrogen. 제3항에 있어서, W1및 Y1이 수소이고, X1이 3-클로로인 방법.The method of claim 3, wherein W 1 and Y 1 are hydrogen and X 1 is 3-chloro. 제1항에 있어서, A2가 수소 또는 메틸이고, B1과 C1이 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘 환을 형성하는 방법.The method of claim 1 wherein A 2 is hydrogen or methyl and B 1 and C 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, morpholine or piperidine ring. 제5항에 있어서, A2, W, W1및 Y1이 수소이고, X1이 3-클로로이며, B1과 C1이 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 방법.6. A pyrrolidine or morpholine ring according to claim 5, wherein A 2 , W, W 1 and Y 1 are hydrogen, X 1 is 3-chloro, and B 1 and C 1 together with the nitrogen atom to which they are attached How to form.
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