KR840002432B1 - Process for preparing 1-aminopropan-2-ol derivatives - Google Patents

Abstract

The title compds. (I; R1,R2 = H, C1-8 straight or branched alkyl, C1-12 cyclic cycloalkyl or adamantyl, α,α-dialkylpropynil, substituted phenylalkyl, pyridylalkyl, dialkylaminoalkyl) were prepd. by the condensation of an oxime of II and epihalohydrin followed by the reaction with amine of HNR1R2 in the presence of an inert solvent.

Description

아미노프로판올 유도체의 제조방법Method for preparing aminopropanol derivatives

본 발명은 의약품 및 수의약품으로 유용한 새로운 1-아미노프로판-2-올 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of new 1-aminopropan-2-ol derivatives useful as pharmaceuticals and veterinary drugs.

본 발명은The present invention

(1) 하기일반식 (III)과 (IV)이 옥심(1) The following general formulas (III) and (IV) are oximes

(여기서 n는 하기와 같다)을 염기의 존재하에 10℃에서 용매의 비점까지의 온도에서 에피할로히드린과 축합하여 하기일반식 (V)과 (VI)의 화합물Where n is as follows to condense with epihalohydrin at a temperature from 10 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of a base to give the compounds of formulas (V) and (VI)

(여기서 n는 하기와 같다)을 제조하고,Where n is as follows;

(2) 일반식(V) 또는 (VI)이 화합물을 일반식 HN¹R²의 아민(여기서 R¹과 R²는 하기와 같다)과 불활성용매의 존재하에 10℃에서 용매의 비점까지의 온도에서 축합시켜서 하기 일반식(I) 또는 (II)으로 표시 화합물과 약학적으로 수용할 수 있는 무기산 또는 유기산과의 이의 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다.(2) The compound (V) or (VI) is a compound of formula HN ¹ R ² (wherein R ¹ and R ² are as follows) and the temperature from 10 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of an inert solvent It provides a method of producing an acid addition salt thereof by condensation in to the compound represented by the following general formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.

(상기식에서 R¹과 R²은 서로 같거나 다른 것으로써, 수소원자, 10까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 : 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의하여 하나 또는 그 이상이 임의로 치환된 14개까지의 탄소원자를 갖는 단환식 또는 다환식 시클로알킬기 : 3-7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알켈일기 : 3-7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킨일기 : 알킬부분에서 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알알킬기 또는 알릴기, 방향족 핵은 할로겐 또는 히드록실기 또는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다 : 알킬부분에서 4개까지의 탄소원자를 함유하는 헤테로 알킬기 또는 헤테로 알알킬기 : 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의하여 질소원자상에서 임의로 일-또는 ㅇ-치환되는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬기 : 알콕시알킬기 : 알알콕시알킬기 : 알릴옥시알킬기를 나타내며, R¹과 R²는 서로 결합할 수 있는 질소원자와 함께, 산소, 유황과 질소로부터 선택된 다른 이종원자를 임의로 함유하는 5-원환의 이종환식기를 형성하고, 질소는 6개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의하여, 또는 알킬, 알알킬 또는 아로일기에 의하여 임의로 치환되며, 이의 방향족핵은 할로겐원자나 히드록실기 또는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬기 또는 알콕시기에 의하여 임의로 모노-또는 폴리-치환되며, n 1,2 또는 3이다).(Wherein R ¹ and R ² are the same as or different from each other, a hydrogen or a straight or branched chain alkyl group containing up to 10 carbon atoms: one or more optionally substituted by an alkyl group containing up to 4 carbon atoms) Monocyclic or polycyclic cycloalkyl groups having up to 14 carbon atoms: straight or branched chain alkyl groups containing 3-7 carbon atoms: straight or branched chain alkynyl groups containing 3-7 carbon atoms: 4 in the alkyl moiety Alalkyl or allyl groups containing up to 4 carbon atoms, aromatic nuclei are optionally substituted by halogen or hydroxyl groups or alkyl or alkoxy groups containing up to 4 carbon atoms: containing up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety Heteroalkyl group or heteroalalkyl group: optionally mono- or on a nitrogen atom by an alkyl group containing up to 4 carbon atoms - containing a carbon atom up to four substituted amino group: alkoxyalkyl groups: Al alkoxyalkyl groups: allyl denotes the oxy group, R ¹ and R ² together with the nitrogen atom to be bonded to each other, oxygen, sulfur, and selected from nitrogen A 5-membered ring heterocyclic group optionally containing other heteroatoms is formed, and nitrogen is optionally substituted by an alkyl group containing up to 6 carbon atoms or by an alkyl, alalkyl or aroyl group, the aromatic nucleus of which is a halogen source Optionally mono- or poly-substituted by an alkyl group or alkoxy group or alkoxy group containing up to 4 carbon atoms, n 1,2 or 3).

"아릴"이란 술어는 불포화 모노시클 또는 폴리시클기 예를들어 페닐기를 나타내며, 특히 "헤테로 아릴"이란 불포화 단환식기 도는 다환식기 예를들어 피리딜기를 나타낸다. "알알킬"이란 술어는 예를들어 벤진, 펜에틸 또는 벤즈히드릴기를 나타낸다.The term "aryl" denotes an unsaturated monocyclic or polycyclic group such as a phenyl group, in particular "hetero aryl" denotes an unsaturated monocyclic or polycyclic group such as a pyridyl group. The term "alalkyl" refers to, for example, benzine, phenethyl or benzhydryl groups.

여기서 "포화 이종환식기"란 술어는 피로리디노, 피레리디노, 몰폴리노동과 같은 기를 뜻한다.Here, the term "saturated heterocyclic group" means a group such as pyrrolidino, pyreridino, or morpholino labor.

직쇄 또는 분지쇄 알켄일기는 α,α-디알킬알릴기이고, 직쇄 또는 분지쇄 알킨일기는 α,α-디알킬프로핀일기가 바람직하다.The linear or branched alkenyl group is an α, α-dialkylallyl group, and the linear or branched alkynyl group is preferably an α, α-dialkylpropynyl group.

본 발명에 따라 제조된 화합물중 바람직한 기는 서로 같거나 다른 R¹과 R²가 수소원자 : 8개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 : 12개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄알킬기 : 12까지의 탄소원자를 함유하는 단환식 시클로알킬기 또는 아다만틸기 : 각 알킬부분이 4개까지의 탄소원자를 함유하는 α,α-디알킬프로핀일기 : 알킬부분은 4개까지의 탄소원자를 함유하는 페닐핵은 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알콕시기에 의하여 하나 또는 그 이상이 임의로 치환되는 페닐알킬기 : 각 알킬부분이 4개까지의 탄소원자를 함유하는 피리딜알킬기 : 각 알킬부분이 4개까지의 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노 알킬기를 뜻하며 ; R¹과 R²는 서로 결합할 수 있는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 몰폴리노 또는 피페리디노기를 형성하며, 후자는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 알킬기 또는 페닐기에 의하여 다른 질소원자에서 임의로 치환되며, n는 1,2 또는 3을 뜻하고 이의 산부가염은 약학적으로 수용할 수 있는 무기산 또는 유기산과의 염이 바람직하다.Preferred groups in the compounds prepared according to the present invention are the same or different R ¹ and R ² are hydrogen or straight or branched chain alkyl groups containing up to 8 carbon atoms: straight or branched chain alkyl groups containing up to 12 carbon atoms : Monocyclic cycloalkyl or adamantyl group containing up to 12 carbon atoms: α, α-dialkylpropynyl group wherein each alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms: The alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms A phenyl nucleus is a phenylalkyl group in which one or more are optionally substituted by an alkoxy group containing up to 4 carbon atoms: a pyridylalkyl group in which each alkyl moiety contains up to 4 carbon atoms: up to 4 carbon sources in each alkyl moiety A dialkylamino alkyl group containing a carboxylate group; R ¹ and R ² form a pyrrolidino, morpholino or piperidino group together with the nitrogen atoms which can be bonded to each other, the latter being substituted at other nitrogen atoms by alkyl or phenyl groups containing up to 4 carbon atoms. Optionally substituted, n means 1,2 or 3 and its acid addition salt is preferably a salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.

일반식(I)과 (II)의 화합물이 비대칭 탄소원자를 가지므로, 일반적인 방법으로 얻을 수 있는 광학 이성체 형태로 존재할 수 있다.Since the compounds of the general formulas (I) and (II) have asymmetric carbon atoms, they may exist in optical isomeric forms obtainable by the general method.

본 발명은 순수한 입체이성체와 이의 혼합물에 관한 것이다. 공정(1)에서, 축합반응은 디메틸포롬아미드, 메탄올과 에탄올과 같은 불활성 용매에서, 염기로서 탄산칼륨과 알칼리금속탄산염의 존재하에 에피클로로 히드린을 사용하여 행하는 것이 바람직하다.The present invention relates to pure stereoisomers and mixtures thereof. In the step (1), the condensation reaction is preferably carried out using epichlorohydrin in the presence of potassium carbonate and alkali metal carbonate as a base in an inert solvent such as dimethylformromamide, methanol and ethanol.

공정(2)의 축합반응에서, 에탄올 또는 메탄올과 같은 저급알칸올을 불활성 용매로서 사용하는 것이 바람직하고 반응은 과량의 아민을 사용하여 행하는 것이 좋다.In the condensation reaction of step (2), it is preferable to use a lower alkanol such as ethanol or methanol as the inert solvent, and the reaction is preferably carried out using an excess of amine.

n가 2인 일반식(III)의 화합물은 이미 공지되어 있다(참조, 엠. 씨. 클로엣젤, 제이. 이. 리틀과 디. 엠. 프리쉬, 제이. 올가니 케메스트리, 18,1511/1953).Compounds of formula III wherein n is 2 are already known (cf. M. C. Chloetzel, J. E. Little and D. M. Frisch, J. Organic Kemestri, 18,1511 / 1953).

그러나 이의 제조는 이의 이성체(IV)(n=2)의 어떠한 양에 따라 항상 성취하고, 이는 실리카 겔 컬럼사에서 크로마토그라피에 의하여 달리된다(용출액 ; 톨루엔 초산에틸 9/1 v/v). 디이소프로필 에테르로 재결정하면 이의 융점은 140℃이다.However, its preparation is always achieved according to any amount of its isomer (IV) (n = 2), which is different by chromatography on silica gel column (eluent; toluene ethyl acetate 9/1 v / v). Recrystallization from diisopropyl ether has a melting point of 140 ° C.

n이 3인 일반식(III)의 옥심은 이미 공지되어 있다(참조, P.Cagniant와 D.Caginiant, Bull. Soc.Chim. France, 1955, 680). 상기의 인용한 문헌에 언급되지 않은 일반식(IV)으로 표시되는 소량의 이의 이성체는 반응혼합물에서 얻었고, 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그라피하여 달리시켰다(용출액 : 톨루엔). 이의 융점은 68℃이다.Oximes of general formula (III) with n equal to 3 are already known (see P.Cagniant and D.Caginiant, Bull. Soc. Chim. France, 1955, 680). Small amounts of isomers thereof represented by the general formula (IV), not mentioned in the cited literature, were obtained from the reaction mixture and were different by chromatography on a silica gel column (eluate: toluene). Its melting point is 68 ° C.

n이 1인 일반식(III)의 옥심은 이미 공지되어 있다(참조, J.Sam과 A.C. Thompson, J.Pharm. Sei., 52, 898/1963)에 기재된 대응하는 케톤을 출발물질로 하여 제조하며, 이 1인 일반식(IV)으로 표시되는 이의 이성체 반응 혼합물에서 검출되지 않았다.Oximes of general formula (III) with n equal to 1 are already known (cf. J. Sam and AC Thompson, J. Pharm. Sei., 52, 898/1963) prepared using the corresponding ketones as starting materials. It was not detected in its isomeric reaction mixture represented by the general formula (IV).

[실시예 1]Example 1

E-4-(3-tert-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=tBu ; n=2)E-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = tBu; n = 2)

1) 4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜의 E-또는 Z-이성체의 제조1) Preparation of E- or Z-isomers of 4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene

1리터의 디메틸포름아미드에 100g(0.60몰)의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜의 E-옥심, 330g(3.6몰)의 에피클로로히드린과 391.2g(2.8몰)의 탄산 나트륨을 혼합한 혼합물을 6시간동안 110℃로 가열한다.100 g (0.60 mol) of 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, 330 g (3.6 mol) of epichlorohydrin and 391.2 in 1 liter of dimethylformamide A mixture of g (2.8 moles) of sodium carbonate is heated to 110 ° C. for 6 hours.

무기염을 여과제거한후, 여과물을 증발 건조시키고, 얻은 갈색오일을 초산에틸에 용해시키고, 유기상을 수세하고, 무수황산 나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔류오일을 실리카-겔 컬럼에서 크로마토 그라피한다(용출액 : 톨루엔/초산에틸 95/5/v/v). E-이성체를 유기오일형태로 얻는다(수율 : 이론치의 83%)Z-이성체를 동일한 방법으로, 단리된 Z-옥심을 출발물질로하여 제조한다 : 녹색오일 : 수율 : 이론치의 56%After the inorganic salt is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, the brown oil obtained is dissolved in ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residual oil is chromatographed on a silica-gel column (eluent: toluene / ethyl acetate 95/5 / v / v). Obtain the E-isomer in the form of organic oil (yield: 83% of theory) The Z-isomer is prepared in the same way using the isolated Z-oxime as starting material: green oil: yield: 56% of theory

2) E-4-(2-히드록시-3-tert-부틸아미노프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드벤조[b] 티오펜의 제조.2) Preparation of E-4- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene.

100cc의 에탄올에 8g(0.036몰)의 E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조8 g (0.036 mol) of E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo in 100 cc ethanol

[b] 티온펜과 5.3g(2당량)의 tert-부틸아민을 용해시킨 용액을 환류하에 4시간동안 가열하고, 혼합물을 증발 건조하고 잔류오일을 실리카-겔 컬럼에서 크로마토그라피 한다(용출액 : 염화메틸렌/메탄올 9/1/v/v)얻은 생성물을 말레산염으로 변환시킨다 ; 백색결정제 ; 융점 148℃(이소프로필 알콜/디이소프로필 에테르로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 55.5%[b] A solution of thiophene and 5.3 g (2 equivalents) of tert-butylamine was heated under reflux for 4 hours, the mixture was evaporated to dryness, and the remaining oil was chromatographed on a silica-gel column (eluate: chloride). Methylene / methanol 9/1 / v / v) The obtained product is converted to maleate; White crystals; Melting point 148 ° C. (recrystallized from isopropyl alcohol / diisopropyl ether): yield: 55.5% of theory

[실시예 2]Example 2

E-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=ipr ; n=2)E-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = ipr ; n = 2)

이 화합물은 실시예 1에 서술된 방법에 의하여, E-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 이소프로필아민과 축합시켜서 제조한다. 옥살레이트 : 백색결정체 : 융점 150℃(이소프로필알콜/이소프로필알콜/디이소프로필 에테르로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 62.5%This compound was prepared by the method described in Example 1, using E-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene. It is prepared by condensation with isopropylamine. Oxalate: White crystal: Melting point: 150 ° C (Recrystallized from isopropyl alcohol / isopropyl alcohol / diisopropyl ether): Yield: 62.5% of theory

[실시예 3]Example 3

E-4-(3-시클로헥실아미노-2-히드록프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=시클로헥실 ; n=2)E-4- (3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = Cyclohexyl; n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 시클로헥실아민과 축합시켜서 제조한다.Condensation of E-4- (2,3-epoxypropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with cyclohexylamine by the method described in Example 1 To make it.

말레산 : 백색결정 : 융점 138℃(이소프로필알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 77%Maleic acid: White crystal: Melting point: 138 ℃ (Recrystallized from isopropyl alcohol): Yield: 77% of theory

[실시예 4]Example 4

E-4-(3-아다마난트-1-일)-이미노-2-히드록시프로폭시-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=시클로도데실 ; n=2)E-4- (3-adamanant-1-yl) -imino-2-hydroxypropoxy-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = cyclododecyl; n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 시클로도데실아민과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was reacted with cyclododecylamine. It is made by condensation.

말레산염 : 백색결정체 : 융점 204℃(에탄올로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 5%Maleate: White crystals: Melting point: 204 ° C (Recrystallized from ethanol): Yield: 5% of theory

[실시예 5]Example 5

E-4-(3-시클로덱실아미노-2-히드록시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 1-아미노-아다마난트와 축합시켜서 제조한다.Prepared by condensing E-4- (3-cyclodexylamino-2-hydroxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with 1-amino-adamantane. .

말레산염 : 백색결정체 : 융점 164℃(이소프로필 알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 70%Maleate: white crystals: melting point of 164 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol): yield: 70% of theory

[실시예 6]Example 6

E-4-[3-(1,1-디에틸프로프-2-인일)-아미노-2-히드록시프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=-C(C₂H₅)₂C

CH : n=2).E-4- [3- (1,1-Diethylprop-2-ynyl) -amino-2-hydroxypropoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thi Offen (I) (R ¹ = H, R ² = -C (C ₂ H ₅ ) ₂ C

CH: n = 2).

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 디에틸-프로 팔길아민과 축합시켜서 제조한다.This compound was prepared in the same manner as in Example 1, whereby E-4- (2,3-epoxypropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was diethyl-propargyl. Prepared by condensation with amines.

옥살산염 : 백색결정체 : 융점 150℃(이소프로필알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 81.5%Oxalate: White crystal: Melting point 150 ℃ (Recrystallized from isopropyl alcohol): Yield: 81.5% of theory

[실시예 7]Example 7

E-4-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로폭시]-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)

E-4- [2-hydroxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propoxy] -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 1-메틸피페라진과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was dissolved in 1-methylpiperazine. It is prepared by condensation with.

디옥살산염 : 백색결정체 : 융점 198℃(메탁올/물로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 66%Dioxalate: White Crystal: Melting Point 198 ℃ (Recrystallized from methanol / water): Yield: 66% of theory

[실시예 8]Example 8

E-4-[2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)-프로폭시]-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)

E-4- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) -propoxy] -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭 시프로 폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 피롤리딘과 축합시켜서 제조한다. 옥살산염 : 백색결정체 : 융점 136℃(이소프로필알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 77.5%The compound described in Example 1 was pyrrolidinized with E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene. It is prepared by condensation with. Oxalate: White crystal: Melting point 136 ° C (Recrystallized from isopropyl alcohol): Yield: 77.5% of theory

[실시예 9]Example 9

E-4-(2-히드록시-3-몰폴리노프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜

E-4- (2-hydroxy-3-morpholinopropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 몰폴린과 축합시켜서 제조한다. 옥살산염 : 백색결정체 : 융점 152℃(이소프로필알콜/메탄올) : 수율 : 이론치의 76%Condensation of E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with morpholine by the method described in Example 1 To make it. Oxalate: White crystals: Melting point 152 ° C (isopropyl alcohol / methanol): Yield: 76% of theory

[실시예 10]Example 10

E-4-[2-히드록시-3-(3,4-디메톡시펜에틸 아미노)-프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(NR¹R²=3,4-디-MeO-G₆H₃-(CH₂)₂: n=2).E-4- [2-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenethylamino) -propoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (NR ¹ R ² = 3,4-di-MeO-G ₆ H _3- (CH ₂ ) ₂ : n = 2).

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, 3,4-디메톡시펜에틸 아미노)-프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜과 축합시켜서 제조한다.Prepared by condensation of this compound with 3,4-dimethoxyphenethylamino) -propoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene by the method described in Example 1. do.

옥살산염 : 백색결정체 : 융점 167℃(에탄올로 재 결정한다) : 수율 : 이론치의 48% 염화수소 : 백색 결정체 : 융점 13℃(이소프로필 알콜로 재결정한다) ; 수율 : 이론치의 23.5%Oxalate: white crystals: melting point 167 ° C (recrystallized from ethanol): yield: 48% of theory hydrogen chloride: white crystals: melting point 13 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol); Yield: 23.5% of theory

[실시예 11]Example 11

E-4-(3-벤질아미노-2-히드록시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=C₆H₅-CH₂: n=2).E-4- (3-benzylamino-2-hydroxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = C ₆ H ₅ -CH ₂ : n = 2).

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 벤질아민과 축합시켜서 제조한다.Condensation of E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with benzylamine by the method described in Example 1 To make it.

옥살산염 : 백색결정체 : 융점 207℃(이소프로필 알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 36%Oxalate: White crystal: Melting point 207 ° C (Recrystallized from isopropyl alcohol): Yield: 36% of theory

[실시예 12]Example 12

E-4-(2-히드록시-3-피페리디디노프로폭시)-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)

E-4- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 피페리딘과 축합시켜서 제조한다. 헤미푸마레이트 : 백색결정체 : 융점 146℃(이소프로필알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 66%In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was combined with piperidine. It is made by condensation. Hemifumarate: white crystals: melting point 146 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol): yield: 66% of theory

[실시예 13]Example 13

E-4-[3-(4-벤질피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시]-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)

E-4- [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropoxy] -amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 1-벤질-피페라진과 축합시켜서 제조한다. 디말레에이트 : 백색결정체 : 융점 210℃(메탄올/물로 재 결정한다) : 수율 : 이론치의 46%In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was converted to 1-benzyl-. Prepared by condensation with piperazine. Dimaleate: White Crystal: Melting Point 210 ℃ (Recrystallized from Methanol / Water): Yield: 46% of theory

[실시예 14]Example 14

E-4-(2-히드록시-3-옥틸아미노프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=옥틸, : n=2).E-4- (2-hydroxy-3-octylaminopropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = octyl ,: n = 2).

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 옥틸아미닌과 축합 시켜서 제조한다. 옥살산염 : 백색결정체 : 융점 152℃(이소프로필알콜/메탄올) : 수율 : 이론치의 43%In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was combined with octylaminine. It is prepared by condensation. Oxalate: White crystals: Melting point 152 ° C (isopropyl alcohol / methanol): Yield: 43% of theory

[실시예 15]Example 15

E-4-[2-히드록시-3-(피리드-3-일메틸)-아미노프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)

E-4- [2-hydroxy-3- (pyrid-3-ylmethyl) -aminopropoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 피콜일아민과 축합시켜서 제조한다. 디옥살산염 : 백색결정체 : 융점 214℃(이소프로필알콜재결정한다) : 수율 : 이론치의 30%In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was reacted with picolylamine. It is made by condensation. Dioxalate: White crystal: Melting point 214 ° C (Recrystallize isopropyl alcohol): Yield: 30% of theory

[실시예 16]Example 16

E-4-(3-시클로펜틸아미노-2-히드록시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=시클로펜틸, : n=2)E-4- (3-cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = Cyclopentyl, n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 시클로펜틸과 축합시켜서 제조한다. 말레산염 : 백색결정체 : 융점 120℃(이소프로필알콜재결정한다) : 수율 : 이론치의 64%Condensation of E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene with cyclopentyl by the method described in Example 1 To make it. Maleate: White crystals: Melting point: 120 ° C (Isopropyl alcohol is recrystallized): Yield: 64% of theory

[실시예 17]Example 17

E-4-[3-(1,1-디메틸프로프-2-인일)-아미노-히드록시프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=C(CH₃)₂C

CH, : n=2)E-4- [3- (1,1-dimethylprop-2-ynyl) -amino-hydroxypropoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I ) (R ¹ = H, R ² = C (CH ₃ ) ₂ C

CH, n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 2,2-디메틸프로팔길아민과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was added as 2,2-. Prepared by condensation with dimethylpropargylamine.

헤미옥살산염 : 백색결정체 : 융점 204℃(메탄올/물로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 44%Hemioxalate: White crystal: Melting point 204 ℃ (Recrystallized from methanol / water): Yield: 44% of theory

[실시예 18]Example 18

E-4-[2-히드록시-3-(β-디메틸아미노 에틸아미노)-프로폭시]-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=C(CH₃)₂N-(CH₂)₂: n=2)E-4- [2-hydroxy-3- (β-dimethylamino ethylamino) -propoxy] -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = C (CH ₃ ) ₂ N- (CH ₂ ) ₂ : n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 β-디메틸 아미노 에틸아민과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was converted into β-dimethyl amino. Prepared by condensation with ethylamine.

디옥살산염 : 백색결정체 : 융점 222℃(에탄올/물로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 28%Dioxalate: White crystals: Melting point: 222 ° C (Recrystallized from ethanol / water): Yield: 28% of theory

[실시예 19]Example 19

E-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-이미노-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-시클로합타[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=ipr : n=3)E-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -imino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohapta [b] thiophene (I) (R ¹ = H , R ² = ipr: n = 3)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-시클로헵타[b] 티오펜을 이소프로필아민과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta [b] thiophene was prepared. Prepared by condensation with isopropylamine.

헤미옥살산염 : 백색결정체 : 융점 176℃(아세올/에탄올로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 18%Hemioxalate: White crystal: Melting point 176 ° C (Recrystallized from Aceol / Ethanol): Yield: 18% of theory

[실시예 20]Example 20

E-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-이미노-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=ipr : N=1)E-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -imino-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = ipr: N = 1)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, E-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-5,6-디하이드로-4H-시클로헵타[b] 티오펜을 이소프로필아민과 축합시켜서 제조한다.In the method described in Example 1, E-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-5,6-dihydro-4H-cyclohepta [b] thiophene wasopropylamine and It is made by condensation.

헤미옥살산염 : 백색결정체 : 융점 216℃(메탄올로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 61%Hemioxalate: White crystal: Melting point 216 ° C (Recrystallized from methanol): Yield: 61% of theory

[실시예 21]Example 21

Z-4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜(I)(R¹=H, R²=ipr : n=2)Z-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (I) (R ¹ = H, R ² = ipr: n = 2)

본 화합물을 실시예 1에 서술된 방법으로, Z-4-(2,3-에폭시프로폭시)-이미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜을 이소프로필아민과 축합시켜서 제조한다. 옥살산염 : 백색결정체 : 융점 138℃(이소프로필 알콜로 재결정한다) : 수율 : 이론치의 20%In the method described in Example 1, Z-4- (2,3-epoxypropoxy) -imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene was reacted with isopropylamine. It is made by condensation. Oxalate: White crystal: Melting point 138 ° C (Recrystallized from isopropyl alcohol): Yield: 20% of theory

하기 표시한 독물학적 시험과 약리학적인 결과를 보아, 일반식(I)과 (II)로 표시되는 화합물의 저독성과 양호한 내약력은 물론 이들의 활성을 입증하며 특히 β-아드 레너진 수용체와 부정맥작용에서 이들은 효능을 나타냄을 입증한다.The toxicological tests and pharmacological results indicated below demonstrate the low toxicity and good tolerability of the compounds represented by general formulas (I) and (II) as well as their activity, in particular the β-adrenergic receptor and arrhythmia. In these they demonstrate efficacy.

독물학적 연구Toxicological research

일반식(I)과 (II0의 화합물은 양호한 내약력과 저독성을 가지며, 밀러와 타인터의 방법에 이하여 정맥투약한 쥐에서 측정된 LD 50/24시간 체중Kg은 유도체번호 1은 24.8mg이고, 유도체번호 2는 39.2mg, 유도체번호 6은 40.5mg, 유도체번호 7은 123.4mg, 유도체번혼 8은 32.1mg, 유도체번호 9는 74.9mg, 유도체번호 10은 49.5mg, 유도체번혼 12는 22.2mg, 유도체번호 15는 99.3mg, 유도체번호 16은 32.4mg, 유도체번호 18은 84.4mg이다.Compounds of formulas (I) and (II0) have good tolerability and low toxicity, and LD 50/24 hour body weight Kg measured in intravenously administered mice following the method of Miller and others is 24.8 mg of derivative No. 1 , Derivative No. 2 is 39.2 mg, Derivative No. 6 is 40.5 mg, Derivative No. 7 is 123.4 mg, Derivative No. 8 is 32.1 mg, Derivative No. 9 is 74.9 mg, Derivative No. 10 is 49.5 mg, Derivative No. 12 is 22.2 mg, Derivative number 15 is 99.3 mg, derivative number 16 is 32.4 mg, and derivative number 18 is 84.4 mg.

더불어, 국부적 또는 전체적 반응을 나타낸 다른 종류의 동물에서 급성적, 만성적, 약간의 만성적 및 감소된 독성을 측정하기 위하여 시험을 행하고, 생리학적 억제에의한 장해를 규칙적으로 행하거나, 현미경시험을 실험기간끝에 희생되어 검시를 받은 변칙적으로 행한다. 일반식(I)와 (II)의 유도체는 기형적 효과를 나타내지는 않는다.In addition, tests are performed to determine acute, chronic, slight chronic and reduced toxicity in other types of animals that have a local or global response, regular disturbances by physiological inhibition, or microscopic examinations. Anomaly at the end of the period and under the necropsy. Derivatives of formulas (I) and (II) show no teratogenic effect.

약리학적 연구Pharmacological research

1) β-아드레너진수용체에서 지지작용1) Supporting action in β-adrener solution

a) 임상적 시험a) clinical trial

이 연구는 모로모토 귀바퀴를 자연스럽게 띠어내어서, 케인, 사멜리(Helv. Physiol. Acta, 25, 219-221/1967)의 방법을 사용하여 행한다. 오른쪽 및 왼쪽 귀바퀴를 30℃에서 변형시키고, 산화된 티로드의 용액에 넣고, 수축폭에 변화를 계속적으로 기록한다. 30분후, 2.5μmols/ml의 아드레나린을 함유하는 0.5ml의 아드레나린 염화수소용액을 매체에 첨가하고 귀바퀴를 1분동안 매체와 접촉시킨다. 귀바퀴를 티로드용액으로 세척하고, 20분후 시험된 물체를 주어진 농축물에 첨가하고 : 20분후 0.5ml의 아드레나린 용액을 더 첨가한다. 따라서 다음과 같은 효능을 측정한다 : 수축폭을 시험한 화합물에 나타나는 효능.This study is performed naturally using the Morromoto ear wheels, using the method of Kane, Sameli (Helv. Physiol. Acta, 25, 219-221 / 1967). The right and left ear wheels are deformed at 30 ° C., placed in a solution of oxidized tirods, and the change in shrinkage is continuously recorded. After 30 minutes, 0.5 ml of adrenaline hydrogen chloride solution containing 2.5 μmols / ml of adrenaline is added to the medium and the ear wheels are contacted with the medium for 1 minute. The ear wheels are washed with Tirod solution and after 20 minutes the tested object is added to the given concentrate: After 20 minutes further 0.5 ml of adrenaline solution is added. Therefore, the following efficacy is measured: Efficacy in the compound tested for shrinkage.

단리된 매체에 여러가지 농축물을 첨가하여, 자연스럽게 띠어낸 모르모토 귀바퀴를 침지했을 때, 본 발명의 화합물은 수축의 도수와 폭에서 아드레나린에 의하여 생긴 양성 인노트로픽작용에 대하여 뚜렷이 다른 대항효과를 나타낸다. 따라서, 예를들면 화합물번호 1은 이 화합물을 0.050mg/리터의 농축물에서 매체로 주입시킬때, 15%이상으로 매체에 아드레나린을 주입시키기전에 측정하면 수축폭은 감소한다.When various concentrates were added to the isolated medium to submerge naturally occurring Mormoto ear wheels, the compounds of the present invention had distinctly different counteracting effects on the positive innotropic action caused by adrenaline in the degree and extent of contraction. Indicates. Thus, for example, when compound number 1 is injected into the medium at 0.050 mg / liter concentrate, the shrinkage decreases when measured before injecting adrenaline into the medium by 15% or more.

더우기, 0.05mg/리터의 농축물에서, 이 화합물은 50%이상으로 아드레나린의 양성 인트로픽작용을 나타낸다.Furthermore, at a concentration of 0.05 mg / liter, the compound exhibits a positive intropic action of adrenarine by at least 50%.

즉 50%이상으로 단지 아드레나린에 의하여 생긴 수축폭이 감소한다.That is, by 50% or more, the shrinkage caused by adrenaline only decreases.

b)-실험실적 시험b) experimental test

이 실허은 개에 행했다. 펜토 바비탈을 정맥주사하여 마취시킨 동물에 0.1g/kg의 이소프렌마린을 정맥 투약한다. 주사한 다음 2분후, 혈압, 심장도수와 심장근육의 수축력을 측정하고 시험된 생성물을 대퇴부혈관에 주사한다. 여러가지 파라메터를 다시 측정하고 시험된 화합물은 이소프렌아린에 의하여 일어나는 장해를 억제하고 정상적으로 심장활동이 회복되는 것을 알 수 있다.This clearance was done to the dog. 0.1 g / kg of isoprenmarin is intravenously administered to anesthetized animals by intravenous pentobarbital. Two minutes after the injection, blood pressure, cardiac frequency and heart muscle contractility are measured and the product tested is injected into the femoral vessels. The various parameters were remeasured and the tested compound suppressed the disturbance caused by isoprenearin and found that normal cardiac activity was restored.

이소프렌타틴의 효과를 전체적으로 억제하는 본 발명에 따른 가장 활성적인 화합물의 투약량을 요약하여 표시하면 다음과 같다.Summarizing and displaying the dosage of the most active compound according to the present invention which totally inhibits the effects of isoprentatin is as follows.

2) 부정맥효능2) arrhythmia effect

이 활성도는 개에서 연구했다. 시험은 한 단계에서 결찰, 중간 심실전면의 관상동맥을 포함한다(참조, A.S.Harris, Circulation, 1(6), 1318/1950). 그 결과에서 나온 무산소증은 심근바에서 전기 물리적 변화를 일으키고, 심실심게항진 또는 다형부정맥이 일어난다.This activity was studied in dogs. The test involves ligation in one step, the coronary artery of the medial ventricular anterior chamber (see A.S. Harris, Circulation, 1 (6), 1318/1950). The resulting anoxia causes electrophysical changes in the myocardial bars, leading to ventricular hypertrophy or polymorphic arrhythmias.

병은 결착후 약 4시간후에 시작하고, 피크는 조정후 약 10-20시간 후에 도달한다. 정상적인 회복은 72시간후에 된다. 시험된 부정맥 물체를 10mg/kg의 투약량으로 최대병을 일으키는 기간동안 투약한다. 이때 본 발명의 화합물은 주기적인 병을 빠르게 인공적으로 소멸시킴을 알 수 있다.The bottle begins about 4 hours after binding and the peak reaches about 10-20 hours after adjustment. Normal recovery occurs after 72 hours. The tested arrhythmia object is administered at a dose of 10 mg / kg during the period of maximum disease. At this time, it can be seen that the compound of the present invention quickly and artificially extinguish the periodic disease.

또한 본 발명은 고체 또는 액체 약학적 희석제 또는 담체와 혼합하여, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이나 최소한 하나의 약학적으로 수용할 수 있는 이의 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutical composition containing at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a solid or liquid pharmaceutical diluent or carrier. To provide a composition.

경구투약을 위하여 조성물은 정제, 피복 정제, 캡슐, 드롭 또는 시럽의 형태로 할 수 있다. 또한 조성물은 직장투약을 위해 적합한 형태로 만드는데, 예를들면 좌약 형태로 만든다. 비경구투약을 위해, 주사용액형태로 만들 수 있다. 각 단위 투약량은 약학적으로 양립할 수 있는 부형제와 함께, 0.005-0.100g의 활성원료를 함유하는 것이 좋으며, 일일 투약량은 환자의 나이와 치료할 질병의 상태에 따라 0.005-0.300g의 범위로 한다.For oral administration the compositions may be in the form of tablets, coated tablets, capsules, drops or syrups. The composition is also made in a form suitable for rectal administration, for example in the form of suppositories. For parenteral administration, it may be in the form of an injection solution. Each unit dosage should preferably contain 0.005-0.100 g of active ingredient, together with pharmaceutically compatible excipients, with daily dosages ranging from 0.005-0.300 g depending on the age of the patient and the condition of the disease being treated.

약학적 조성물의 약학적형태를 몇몇 예를들면 다음과 같다.Some examples of the pharmaceutical form of the pharmaceutical composition are as follows.

1. 정제1. Tablet

실시예 2의 화합물 0.010g0.010 g of compound of Example 2

부형제 : 전분, 활석, 글루코스, 스테아린산 마그네슘Excipients: starch, talc, glucose, magnesium stearate

2. 피복 정제2. cloth tablet

실시예 4의 화합물 0.025g0.025 g of compound of Example 4

부형제 : 락토제, 옥수수전분, 폴리비닐피로 리돈, 스테아린산마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 셀락크, 케스터오일, 산화 티타늄, 백색왁스, 카나우바 왁스.Excipients: lactose, corn starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc, gum arabic, shellac, castor oil, titanium oxide, white wax, carnauba wax.

3. 캡슐3. Capsule

실시예 7의 화합물 0.020g0.020 g of compound of Example 7

부형제 : "에어로실", 활석, 스테아린산 마그네슘("에어로실"은 등록상포)Excipients: "Aerosil", talc, magnesium stearate ("Aerosil" is registered trademark)

4. 좌약4. Suppositories

실시예 12의 화합물 0.050g0.050 g of the compound of Example 12

부형제 : 반합성 트리글리세라이드Excipients: Semisynthetic Triglycerides

5. 주사용액5. Injection solution

실시예 20의 화합물 0.025g0.025 g of compound of Example 20

부형제 : 등장액(等張液) 5mlExcipients: 5 ml of isotonic solution

β-아들 레너진 수용체와 이들의 부정맥성에서 나타나는 이들의 효능때문에, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 인체에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 이들은 주기적인 질병과 고혈압을 치료하는데 유용하게 투약된다.Because of their efficacy in the β-sonenergic receptors and their arrhythmia, the compounds prepared according to the invention can be usefully used in the human body. Therefore, they are usefully administered to treat periodic diseases and hypertension.

Claims (1)

다음 일반식(III)과 (IV)의 옥심을 염기의 존재하에, 에피할로 히드린과 축합시켜서 다음 일반식(V)과 (VI)의 화합물을 제조한 다음, 이들을 불활성 용매의 존재하에 일반식 HNR¹R²의 아민과 축합시켜서 각기 해당되는 목적 화합물을 제조함을 특징으로 하는 다음 화합물 (I) 또는 (II)으로 표시되는 화합물의 제조방법.The oximes of the following general formulas (III) and (IV) are condensed with epihalohydrin in the presence of a base to prepare the compounds of the following general formulas (V) and (VI), which are then general in the presence of an inert solvent. A method for producing a compound represented by the following Compound (I) or (II), wherein the compound is condensed with an amine of the formula HNR ¹ R ² to prepare the corresponding target compound.

(상기 식들에서, R¹과 R²는 서로 동일하거나 다른 것으로, 수소원자 : 8개까지의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 : 12개 까지의 탄소원자를 갖는 단환식 시클로알킬기 또는 아다만틸기 : 각 알킬 부분이 4개까지의 탄소원자를 갖는 α,α-디알킬프로피닐기 : 알킬부분은 4개까지의 탄소원자를 함유하는 페닐핵이 4개까지의 탄소원자를 갖는 알콕시기의 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐알킬기 : 알킬부분이 4개까지의 탄소원자를 갖는 피리디알킬기 : 각 알킬부분이 4개까지의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노알킬기를 나타내며, 또한 R¹과 R²는 이에 결합되는는 질소원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린 또는 피페리딘기를 형성하며, 질소는 4개까지의 탄소원자를 갖는 알킬기에 의하여 또는 벤질기에 의하여 다른 질소원자가 임의로 치환될 수 있고, n는 1,2 또는 3을 나타낸다)(In the above formula, R ¹ and R ² are the same or different from each other, hydrogen atom: straight or branched chain alkyl group having up to 8 carbon atoms: monocyclic cycloalkyl group or adamantyl group having up to 12 carbon atoms: each Α, α-dialkylpropynyl groups in which the alkyl moiety has up to 4 carbon atoms, wherein the alkyl moiety has a phenyl nucleus containing up to 4 carbon atoms substituted with one or more of the alkoxy groups having up to 4 carbon atoms Phenylalkyl group: A pyridialkyl group in which the alkyl moiety has up to 4 carbon atoms: A dialkylaminoalkyl group in which each alkyl moiety has up to 4 carbon atoms, and R ¹ and R ² together with the nitrogen atom Forming a lollidine, morpholine or piperidine group, the nitrogen being optionally substituted by other nitrogen atoms by alkyl groups having up to 4 carbon atoms or by benzyl groups , n represents 1,2 or 3)