KR840002089B1 - 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 - Google Patents

치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 Download PDF

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에프 호프만 라롯슈 앤드 캄파니
쿠르트 내셀보쉬, 한스 스튜크린
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 하기 일반식(I)의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R은 저급알킬 그룹이고 ;
X는 산소 또는 황원자이고 ;
n은 0또는 1의 정수이고 ;
Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 그룹이거나, n이 0인 경우 Y는 구조식
Figure kpo00002
의 그룹 (여기에서, 이중결합은 트랜스이고, *표로된 탄소원자는 Z에 연결된다)을 나타낼 수 있으며 ;
Z는 유일한 헤테로 원자로서 1개 또는 그 이상의 질소원자를 함유하며, 질소원자에 의해 Y에 연결되고, 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시, 아릴, 시아노 또는 카복스아미도 그룹으로 치환될 수 있거나 인접한 탄소원자상에서 구조식
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
의 그룹으로 치환될 수 있는 5원 방향족 헤테로시클릭환을 나타낸다.
"저급알킬"이란 용어는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 3급부틸)을 의미한다. "저급알콕시"란 용어는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시그룹(예, 메특시, 에특시, 프로폭시, 이소-프로폭시등)을 의미한다. "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 아릴 그룹의 예로서 페닐그룹을 들 수 있다.
Z로 나타낸방향족 헤테로시클릭 환의 예로는 : 1-이미다졸일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 1-피라졸일, 4-할로-1-피라졸일(예, 4-클로로-1-피라졸일), 4-아릴-1-피라졸일(예, 4-페닐-1-피로졸일), 1-벤즈이미다졸일, 2H-벤조-트리아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일, 1H-인다졸-1-일 등이 있다.
바람직한 일반식(I)화합물은 R이 이소프로필 또는 3급 부틸그룹, 더욱 바람직하게는 이소프로필 그룹이고 X가 산소원자이고 n이 1이고 Y가 메틸렌 그룹을 나타내는 화합물을 포함한다. 또한 Z가 1-이미다졸일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 1-피라졸일 또는 4-할로-1-피라졸일그룹, 더욱 바람직하게는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 4-클로로-1-피라졸일그룹인 일반식(I)의 화합물로 바람직하다.
상기에서 설명한 것으로부터 볼때, R이 이소프로필이고, X가 산소원자이고, n이 1이고 Y가 메틸렌 그룹이며, Z이 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 4-클로로-1-피라졸일 그룹인 일반식(I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
하기의 일반식(I)화합물이 특히 바람직하다:
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올,
1-[4-[2-(1-이미다졸일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판을,
1-[4-[2-(1-벤즈이미다졸일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판을,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]-펜옥시]-2-프로판올,
1-3급 부틸아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에톡시]펜옥시]-2-프로판을,
1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1-피라졸일)프로폭시]펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1H-1,3,4-트리아졸-1-일)프로폭시]펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(4-페닐-1-피라졸일)에톡시]-펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(4-클로로-1-피라졸일)에톡시]-펜옥시]-2-프로판올,
1-[4-[2-(1이미다졸일)에틸]펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판을,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에틸]펜옥시]-2-프로판을,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[(1-피리다졸일)메틸]펜옥시]-2-프로판올,
1-[4-[2-(1-이미다졸일)메틸]펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에톡시]펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1-피라졸일)프로필]펜옥시]-2-프로판올,
트랜스-1-이소프로필아미노-3-[4-3-(1-피라졸일)-1-프로페닐]-펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에틸티오]펜옥시]-2-프로판을 및
1-[4-[2-(1H-인다졸-1-일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판을,
특히 더 바람직한 일반식(Ⅰ)화합물은 다음과 같다 :
1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-펜옥시]-2-프로판올,
1-이소프로필아미노-3-[4-[(1-피라졸일)메톡시]펜옥시]-2-프로판올
1-[4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]펜옥시메틸]-4-피라졸카보니트릴,
1-이소프로필아미노-3-[4-[1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]펜옥시-2-프로판을 및
1-이소프로필아미노-3-[4-[(1-피라졸일)메틸티오]펜옥시]-2-프로판올.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 하기와 같다 :
1-[4-[(4-클로로-1-피라졸일)메톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 및
1-이소프로필아미노-3-[4-[(2H)-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]-펜옥시]-2-프로판올.
본 발명의 제조방법에 따라서, 상술한 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체 [즉, 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 산부가염]는,
(a) 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고,
(b) 필요에 따라, 일반식(I)의 라세미체를 광학적 이성체로 분할시키고/시키거나,
(c) 필요에 따라, 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되는 이의 산부가염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서,
R, X, Y, Z및 n은 상술한 바와같다.
제조공정(a)에 따라서, 일반식(III)의 아민(이는 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다)과 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드와의 반응은 불활성 유기용매의 존재하, 또는 부재하에서 수행할 수 있다. 불활성 유기용매를 사용할 경우, 예를들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알칸올을 사용할 수 있다. 또는, 과량의 일반식(Ⅲ)의 아민을 사용할 수 있고, 이로써 아민은 용매로 사용될 수 있다. 본 반응은 대기압하, 0°내지 실온, 바람직하게는 실온에서 수행시킨다.
상술한 일반식(I)화합물은 비대칭성 탄소원자를 가지고 있으므로 라세미체 또는 광학적 활성형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체 및 광학적 활성 형태를 발명의 범위에 포함한다. 필요시, 라세미체는 공지의 방법(예를들면 광학적 활성 산으로 형성된 염을 분별 결정시킴)을 사용하여 제조공정(b)에 따라 광학적이성체로 분할시킬 수 있다. 출발물질인 일반식(Ⅳ)의 페놀을 광학적 활성 형으로 사용하여 상응하는 광학적 활성 형의 목적한 일반식(I)화합물을 수득할 수 있다.
제조공정(c)에 따라서 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되는 무기산(에, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등) 및 약학적으로 허용되는 유기산(에, 아세트산, 타타르산, 시트르산 푸말산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산 등)으로 처리하여 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
제조공정(a)에서 출발물질로 사용하는 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드는 신규이며, 일반식(Ⅵ)의 페놀의 알카리금속 유도체를 에피클로로하이드린 또는 에피브로모 하이드린과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(상기 일반식에서,
X, Y, Z및 n은 상술한 바와 같다)
일반식(IV)의 페놀의 알카리금속 유도체를 에피클로로하이드린 또는 에피브로모하이드린, 바람직하게는 에피클로로 하이드린과 반응시키는 방법은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 사용할 수 있는 불활성 유기용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸란이 있으며 디메틸포름아미드가 바람직하다. 일반식(Ⅵ)의 페놀의 알칼리 금속유도체는 바람직하게, 상응하는 페놀 및 알칼리 금속, 알칼리금속하이드라이드 또는 알칼리 금속 아미드, 바람직하게는 알칼리 금속 하이드라이드, 특히 수소화나트륨으로 부터 동일 반응계내에서 형성된다. 반응을 승온, 바람직하게는 약 60℃에서 수행시키는 것이 유리하다.
상술한 일반식(Ⅵ)의 페놀(이는 대부분이 신규이며 본 발명의 일부분에 속한다)은 X, Y및 n의 정의에 따라서 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.
예를들어, X가 산소원자이고, Y가 에틸렌 또는 프로필렌 그룹이며, n이 1인 일반식(VI)의 페놀은 후술하는 반응도식 I (여기에서 Z는 상술한 바와같고 Y2가 에틸렌 또는 프로필렌 그룹이고 Bz는 벤질그룹임)에서 설명한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
반응도식(I)에서 일반식(Ⅶ)의 4-벤질옥시페놀을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한다.
Br-Y2-Br (X )
(상기 일반식에서 Y2는 상술한 바와 같다.)
이 반응은 수용성 알카리 매질(예를들면 수산화나트륨 수용액과 같은 알카리금속 수산화물의 수용액)내, 승온(약 100℃)에서 공지의 방법으로 수행시킨다.
이어서 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(X)의 헤테로시클릭 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물로 전환시킨다.
H-Z (ⅩI)
(상기 일반식에서 Z는 상술한 바와 같다.)
이 반응은 디메틸 포름아미드 등과 같은 불활성 유기용매의 존재하 및 알카리금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드)와 같은 적절한 알카리 금속염기 존재하에서 통상의 방법으로 수행시킨다. 반응은 승온(약60℃)에서 진행시키는 것이 편리하다.
마지막으로 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈벤질화시켜 목적한 일반식(Ⅵa)의 페놀로 전환시킨다. 탈벤질화는 예를들어 촉매(예, 팔라듐/탄소 등) 존재하에 수소를 사용하거나 또는 빙초산중에서 브롬화수소를 사용하는 공지의 방법으로 수행할 수 있다.
X가 산소원자이고, n이 1인 일반식(Ⅵ)의 페놀은 일반식(Ⅶ)의 4-벤질옥시 페놀의 알카리-금속유도체를 하기 일반식(V)화합물(바람직하게는 염화물)과 반응시키고 반응생성물을, 일반식(Ⅸ)화합물의 탈벤질화에 관하여 상술한 것과 유사한 방법으로, 탈벤질화시켜 제조할 수 있다.
R1-Y1-Z (V )
(상기 구조식에서,
R1은 이탈원자 또는 그룹이고,
Y1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌그룹이고,
Z는 상술한 바와같다.)
일반식(V)화합물에서 R1으로 나타낸 이탈원자 또는 그룹은 통상적인 이탈원자 또는 그룹으로, 예를들면 염소 또는 브롬원자, 저급 알킬설포닐옥시 그룹(예, 메탄설포닐옥시) 또는 아릴설포닐옥시그룹(예, P-톨루엔설포닐옥시)일 수 있다. R1이 아릴설포닐옥시 그룹, 특히 P-톨루엔설포닐옥시인 것이 바람직하다.
후술하는 반응도식(Ⅱ)는 n이 0이고 Y가 에틸렌그룹인 일반식(Ⅵ)의 페놀을 제조하는 것을 설명한다. 이 반응도식에서 Z 및 Bz는 상술한 바와같고 R2는 저급알킬 또는 아릴 그룹이다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
반응도식(Ⅱ)에서, 일반식(XII)의 4-벤질옥시펜에틸알콜을 저급알킬 설포닐 또는 아릴설포닐 할라이드(바람직하게는 메탄설포닐 클로-라이드)와 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물로 전환시킨다. 반응은 통상적으로 불활성 유기용매(예, 디에틸에테르와 같은 에테르)및 산결합제(바람직하게는 피리딘과 같은 3급 유기염기의 존재하에서 수행시킨다. 반응은 실온이하, 특히 약 0℃에서 수행시키는 것이 바람직하다.
이어서, 일반식(XIII)의 화합물을, 전술한 일반식(Ⅷ)의 화합물을 헤테로시클릭화합물과 반응시키는 방법과 유사하게 일반식(XI)의 헤테로시클릭화합물과 반응시켜 일반식(XIV)화합물로 전환시킨다.
일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈벤질화시키는 방법과 유사하게, 일반식(XIV)의 화합물을 탈벤질화시켜 목적하는 일반식(Ⅵb)의 페놀을 수득한다.
n이 0이고 Y가 프로필렌그룹인 일반식(Ⅵ)의 페놀은 후술하는 반응도식(Ⅲ)(여기에서 Z 및 Bz는 상술한 바와같다)에 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
반응도식(Ⅲ)의 1단계에서, 일반식(XV)의 1-디메틸-아미노-3-(4-벤질옥시페닐)-프로판-3-온을 상술한 일반식(XI)의 헤테로시클릭 화합물과 반응시켜 일반식(XVI)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 예를들어 적당한 알칸올(예, n-부탄올)내에서 반응물들을 가열시키는 통상적인 방법으로 수행한다. 가열은 반응혼합물의 환류온도에서 수행시키는 것이 바람직하다.
그 다음 일반식(XVI)의 생성화합물을 공지의 방법으로 환원시켜 일반식(XVII)의 화합물로 전환시킨다. 예를들어, 환원은 실온에서 저급 알칸올(예, 에탄올)과 같은 불활성 유기용매의 존재하에 알카리금속 보로하이드라이드(예, 나트륨브로하이드라이드)를 사용하여 수행시킬 수 있다.
마지막으로, 목적하는 일반식(Ⅵc)의 페놀은, 산성조건하에서 일반식(XVII)의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 수득한다. 촉매적인 수소화는 예를들어 팔라디움/탄소 또는 그와 유사한 촉매를 사용하여 불활성 유기용매(예, 에탄올과 같은 저급알칸올)내에서 통상적인 방법으로 수행시킬 수 있다. 염산을 사용하여 산성상태로 만들 수 있다.
n이 0이고 Y가 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅵ)의 페놀은 공지의 방법으로(예, 약 160℃에서)상술한 일반식(XI)의 헤레로 시클릭화합물과 함께 4-하이드록시벤질알콜을 가열시켜 제조할 수 있다.
X가 황원자이고 n이 1인 일반식(Ⅵ)의 페놀은 4-멜캅토페놀을 상술한 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
4-멜캅토페놀과 일반식(V)화합물과의 반응은 디메틸포름아미드등과 같은 불활성 유기 용매 존재하, 대략 실온에서 알카리금속하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드) 또는 알카리 금속 탄산염(예를들면 탄산칼륨)과 같은 적당한 알카리 금속 염기 존재하에 행하는 것과 같은 통상적인 방법으로 수행시킬 수 있다.
n이 0이고 Y가 상술한 -CH = CH-C*H2-그룹인 일반식(Ⅵ)의 페놀은 후술하는 반응도식(Ⅳ)(여기에서 Z 및 Bz는 상술한 바와같고 Et는 에틸 그룹임)에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
반응도식(Ⅳ)에서, 반응도식(Ⅲ)에서 상술한 바와같이 제조한 일반식(XVII)의 화합물을 우선 3급 유기염기(바람직하게는 피리딘)의 존재하에서 저급알킬설포닐 또는 아틸설포닐 클로라이드와 함께 가열하여 탈수시켜 일반식(XVII)의 화합물로 전환시킨다. 가열은 약 100℃에서 수행시키는 것이 유리하다.
이어서 일반식(XVIII)화합물을 에탄티올과 보론트리플루오라이드 디에틸 에테레이트로 처리하여 일반식(XIX)의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 실온에서 행하는 것이 바람직하다.
일반식(XIX)의 화합물을 산화시켜 일반식(XX)화합물을 수득하는 반응은 통상적으로 불활성 유기용매 존재하에서 유기과산을 사용하여 수행시킨다. 유기과산으로는 과산화 아세트산, 과벤조산, 할로겐화 과벤조산, 바람직하게는 m-클로로과벤조산, 모노 과프탈산등이 적당하다. 불활성용기 용매로는 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드등)이다.
마지막으로, 일반식(XX)의 화합물을 불활성용기용매중에서 가열시켜 목적한 일반식(Ⅵd)의 페놀로 전환시킨다. 불활성 유기용매로는 방향족 탄화수소류, 특히 톨루엔이 바람직하다. 가열은 혼합물의 환류 온도에서 수행시키는 것이 편리하다.
상술한 방법에서 일반식(Ⅵ)의 페놀 제조시 필요한 출발물질은 통상의 방법으로 제조할 수 있는공지의 화합물이거나 공지의 화합물의 동족체이다.
일반식(V)의 화합물은 통상의 방법으로 제조할 수 있는공지의 화합물이거나 공지화합물의 동족체이다.
본 발명의 치환된 펜옥시-아미노 프로판올 유도체는 심장 선택성 β-아드레날린 처단 활성을 가지고 있으므로 심장병(예를들면 협심성 및 심장부정맥)을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다. 또한 고혈압 치료제로 사용할 수도 있다.
본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체가 β1-및 β2-아드레날린 수용체에서 심장선택성 β-차단 활성을 나타내는 것은 표준시험 방법으로 입증할 수 있다. 이러한 시시험방법에 있어서, 쥐에 있어서의 이런 활성은, 이소프레날린으로 유발되는 빈맥을 50%감소시키는데 필요한 시험물질의 용량[이 용량을ED50(HR)로 표시] 및 이소프레날린으로 유발된 억제 반응을 50%감소시키는데 필요한 용량[이 용량을 ED50(BP)로 표시](μg/kg 정맥내)을 측정함으로써 결정된다. ED50(BP)가 ED50(HR)보다 상당히 클경우, 시험 화합물은 β2-아드레날린 수용체보다 β1-아드레날린 수용체를 선택적으로 더 많이 차단한다(즉, 심장선택성이다).
본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체, 및 광범위하게 사용되는 공지의 심장 선택성 β-아드레날린 차단제인 아테놀을로 시험하여 수득한 결과는 하기표와 같다.
[표]
Figure kpo00015
유도체 A : 1-이소프르필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)-에톡시] 펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트
유도체 B : 1-[4-[(4-클로로-1-피라졸일)메톡시]-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올하이드로겐 옥살레이트.
유도체 C : 1-이소프로필아미노-3-[4-[2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]펜옥시]-2-프로판올 염산염.
유도체 D : 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-[2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올 염산염.
본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 약제형태로 제조하여 치료제로 사용할수 있다. 경구투여 또는 비경구 투여할 수 있는 불활성 유기 또는 무기담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체로는 물, 젤라틴, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아고무, 식물성오일, 폴리알킬렌글리콜, 석유 젤리등이다. 약학적 제제는 편리한 방법으로 제조할 수 있으며 완제품인 복용 형태는 고체복용형태(예를들면)정제, 당의정, 좌제, 캅셀) 또는 액체복용형태(예를들면 용액제, 현탁제, 유제)일 수 있다. 약학적 제제는 살균과 같은 통상적인 약학적 조작을 수행시킬 수 있고/있거나 삼투압을 변경시키기 위해 보존제, 안정제, 수화제, 완충액, 염과 같은 통상적인 보조제를 함유시킬 수 있다.
본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체를 성인에게 약 1mg/kg내지 10mg/kg의 양으로 하루에 1회 복용 또는 분복시킬 수 있다. 이러한 복용범위는 실시예에서 올 수 있고 투여하고자)하는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 종류, 투여경로 및 환자가 필요로하는 양 등의 요인에 따라 상하로 변경할 수 있다.
본 발명의 과정을 하기 실시예로 설명한다.
[실시예 1]
4-[2-(1-피라졸일)에톡시] 페놀 3.16g(15밀리몰)을 디메틸 포름아미드 75mℓ에 용해시키고 광유중의 50%수소화나트륨 현탁액 0.72g(15밀리몰)과 함께 5분간 교반시킨다. 에피클로로 하이드린 10mℓ를 가하고 용액을 60℃에서 30분간 교반시킨다. 용매 및 과량의 에피클로로 하이드린을 감압하에 증발제거하고 잔사를 에틸아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한후 증발시키면 결정성 에폭사이드 4.1g이 수득되며, 이를 정제하지 않고 이소프로필아민 15mℓ가 들어있는 에탄올100mℓ에 용해시킨다. 그후 혼합물을 실온에서 일야 방치한다. 용액을 증발건고하고 결정성 생성물을 말레산 1.74g(15밀리몰)이 들어있는 에탄올 100mℓ에 용해시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 이소프로판올로 재결정시키면 융점이 103내지 105℃인 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)-에톡시]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트 5.0g(76.5%)이 수득된다.
출발물질로 사용된 4-[2-(1-피라졸일)에톡시] 페놀은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 1.6N수산화나트륨 용액 125mℓ를 1시간에 걸쳐서 100℃에서 4-벤질옥시페놀 40g(0.2몰)과 에틸렌디브로마이드71.1g(0.38몰)의 교반된 혼합물을 가하고 100℃에서 일야 계속 교반한다. 냉 혼합물을 20%수산화나트룸 및 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하여 증발건고한다. 잔사를 재결정시키면 융점 77내지 80℃인 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)벤젠 36g(59%)이 수득된다.
(b) 디메틸포름아미드 50mℓ중의 피라졸 1.36g(20밀리몰)용액을 광유중의 50%수소화나트륨분산액 0.96g(20밀리몰)로 처리하고 혼합물을 5분간 교반한다. 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시) 벤젠 6.14g(20밀리몰)을 가하고 혼합물을 교반하면서 0.5시간동안 60℃에서 가열한다. 감압하에 용매를 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다.
유기층을 분리시키고 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시키면 결정성 잔사 5.7g이 수득된다. 이 잔사를 에탄올 250mℓ에 용해시키고 10%팔라디움/탄소 0.2g의 존재하에서 대기압 및 실온에서 일야 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발하고 톨루엔으로 잔사를 재결정시키면 융점이 74내지 77℃인 4-[2-(1-피라졸일)에톡시] 페놀 3.16g(77.5%) 이 수득된다.
[실시예 2]
실시예 1의 첫단락에 기술한 방볍과 유사하게 4-[2-(1-이미다졸일)에톡시]-페놀로부터 1-[4-[2-(1-이미다졸일)에톡시]-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 비스(하이드로겐 옥살레이트)를 수득한다[융점 : 147내지 148℃(분해, 메탄올로부터)].
출발물질은 하기와 같이 제조한다:
실시예 1(b)에서 설명한 것과 유사하게, 1-벤질옥시-4-(-2-브로모에톡시) 벤젠 및 이미다졸로부터 융점이 141내지 144℃인 4-[2-(1-이미다졸일)에톡시] 페놀을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1의 첫단락에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 4-[2-(1-벤즈이미다졸일)에톡시]-페놀로부터 융점이 170내지 173℃인 1-[4-[2-(1-벤즈이미다졸일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올비스(하이드로겐 옥살레이트)가 수득된다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 :
실시예 1(b)의 방법에 따라서, 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시) 벤젠 및 벤즈이미다졸로부터 4-[2-(1-벤즈이미다졸일)-에톡시] 페놀이 수득된다.
[실시예 4]
실시예 1의 첫단락에 기술한 바와 유사한 방법으로 4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에폭시]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올 디하이드로클로라이드가 수득된다(융점 : 153 내지 158℃, 이소프로판올/에탄올으로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
실시예 1(b)와 유사한 방법으로, 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시) 벤젠 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]페놀을 수득한다.
[실시예 5]
이소프로필아민 대신에 3급 부틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 1-3급 부틸아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트가 수득된다(융점 : 145내지 148℃, 에탄올로부터).
[실시예 6]
실시예 1의 첫단락과 유사한 방법으로, 4-[3-(1-피라졸일)프로폭시]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1-피라졸일)-프로폭시]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트를 수득한다(융점 : 89내지 91℃, 이소프로판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 4-벤질옥시페놀 및 1,3-디브로모프로판으로부터 1-벤질옥시-4-(3-브로모프로폭시)벤젠을 수득한다(융점 49°내지 53℃, 메탄올로부터).
(b) 실시예 1(b)와 유사한방법으로, 1-벤질옥시-4-(3-브로모프로폭시) 벤젠 및 파라졸로부터 융점이 108 내지 110℃인 4-[3-(1-피라졸일)프로폭시]페놀을 수득한다.
[실시예 7]
실시예 1의 첫단락과 유사한 방법으로 4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로폭시]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1H-1,3,4-트리아졸-1-일)프로폭시]펜옥시]-2-프로판올 이염산염을 수득한다(융점 158 내지 160℃, 에탄올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
실시예 1(b)와 유사하게, 1-벤질옥시-4-(3-브로모프로폭시) 벤젠[실시예 6(a)에서 기술한 방법으로 제조] 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 융점이 141 내지 144℃인 4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시] 페놀을 수득한다.
[실시예 8]
실시예 1의 첫단락의 방법에 따라 4-[2-(4-페닐-1-피라졸일)-에톡시]페놀로부터 융점이 141내지 143℃인 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(4-페닐-1-피라졸일)에톡시]-펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트를 수득한다. (융점 141내지 143℃, 이소프로판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
1-벤질옥시-4-[2-(4-페닐-1-피라졸일)에톡시] 벤젠[1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시) 벤젠 및 4-페닐피라졸로부터 실시예 1(b)의 방법으로 제조] 5.7g(15.4밀리몰)을 빙초산중의 48%브롬화수소 20㎖내에서 25℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 증발건조하고 잔사를 2N수산화나트륨 용액 및 디에틸에테르 사이에 분배시킨다. 수층을 농염산을 사용하여 pH6으로 조절하고 에틸 아세데이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한다. 여액을 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 결정화시켜 융점이 146내지 150℃인 4-[2-(4-페닐-1-피라졸일-에톡시]페놀 3.24g(75%)을 수득한다.
[실시예 9]
실시예 1의 첫단락에 기술한 방법에 따라, 4-[2-(4-클로로-1-피라졸일)-에톡시]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(4-클로로-1-피라졸일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올 P-톨루엔설포네이트를 수득한다(융점 120℃, 메탄올로부터).
출물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
실시예 8의 두번째 단락에 기술된 방법으로, 1-벤질옥시-4-[2-(4-클로로-1-피라졸일)에톡시]벤젠[실시예 1(b)의 방법으로 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)벤젠 및 4-클로로피라졸로부터제조]으로부터 4-[2-(4-클로로-1-피라졸일)에톡시]페놀을 수득한다)융점 105℃, 사염화탄소로부터).
[실시예 10]
실시예 1의 첫단락에 기술한 방법에 따라, 4-[2-(1-이미다졸일)에틸]페놀 2.82g(15밀리몰)로부터 1-[4-[2-(1-이미다졸일)에틸]펜옥시-3-이소프로필아미노-2-프로판올(하이드로겐 말리에이트) 5.57g(69%)을 수득한다(융점 144내지 106℃, 이소프로판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 디에틸에테르 5㎖중의 메탄설포닐클로라이드 3.51g(30.7밀리몰)용액을 0℃에서 0.5시간에 걸쳐서 피리딘 20㎖중의 4-벤질옥시 펜에틸 알콜 7.0g(30.7밀리몰)의 교반된 용액에 적각한다. 2시간 교반하면서 혼합물이 실온이 되도록 한다. 그후 혼합물을 2N염산 및 디클로로메탄 150㎖사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하여 증발시킨다. 잔사가 결정화 되도록 n헥산으로 연마한다. 결정을 여과 분리하고 건조하면 융점이 60내지 64℃인 1-벤질옥시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)-벤젠8.9g(95%)이 수득된다.
(b) 디메틸포름아미드 100㎖중의 이미다졸1.93g(28밀리몰)을 광유중의 50%수소화나트륨 분산액으로 처리하고 혼합물을 5분간 교반시킨다. 1-벤질옥시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸) 벤젠 8.65g(28밀리몰)을 가하고 혼합물을 교반하면서 60℃로 0.5시간 가열한다. 감압하에 용매를 증발제거하고 잔사를 물로 연마하고 여과 제거하여 수세하고 건조한다. 생성된 고체(7.5g)를 에탄올 200㎖에 용해시키고 용액을 10%팔리디움/탄소 0.2g의 존재하에서 실온 및 대기압으로 일야 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발하여 잔사를 에탄올로 재결정시키면 융점이 158내지 161℃인 4-[2-(1-이미다졸일)-에틸]페놀 3.36g(67%)이 수득된다.
[실시예 11]
실시예 1의 방법으로 4-[2-(1-피라졸일)에틸]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)-에틸]펜옥시]-2-프로판올 P-톨루엔설포네이트를 수득한다(융점 134°내지 135℃, 이소판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
실시예 10(b)의 방법으로, 피라졸 및 1-벤질옥시-4-(2-메탄설포닐시에틸)-벤젠으로부터 융점이 94내지 95℃인 4-[2-(1-피라졸일)에틸]페놀을 수득한다.
[실시예 12]
실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]페놀로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]펜옥시]-2-프로판올 이 염산염을 수득한다(융점 : 173°내지 175℃, 에탄올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
실시예 10(b)와 유사하게, 1H-1,2,4-트리아졸 및 벤질옥시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)벤젠으로부터 4-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]페놀을 수득한다.
[실시예 13]
실시예 1의 방법으로, 4-[(1-피라졸일)-메틸]페놀 3.3g으로부터 1-이소프로필-아미노-3-[4-[(1-피라졸일)메틸]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트4.09(54%)을 수득한다(융점 : 103°내지 105℃, 이소프로판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
4-하이드록시벤질 알콜 4.96g(40밀리몰) 및 피라졸 2.72g(40밀리몰)을 함께 30분간 160℃에서 가열한다. 생성된 고체를 냉각하고 비등하는 톨루엔 150㎖에 용해시킨다. 소량의 흑색 타르로부터 용액을 경사하고 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 재결정시켜 융점이 113내지 115℃인 4-[(1-피라졸일)메틸]페놀 3.3g(47%)을 수득한다.
[실시예 14]
실시예 1의 방법에 따라, 4-[(1-이미다졸일)메틸]페놀로부터 1-[4-[(1-이미다졸일)메틸]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 비스(하이드로겐 옥살레이트)를 수득한다(융점 105내지 107℃, 메탄올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
실시예 13의 2단계에서 설명한 방법으로, 4-하이드록시벤질 알콜 및 이미다졸로부터 4-[(1-이미다졸일)메틸]페놀을 수득한다.
[실시예 15]
실시예 1의 방법으로, 4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시페놀 1.26g으로부터 1-[4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 염산염 1.23g(62%)을 수득한다(융점 175내지 176℃, 메탄올로부터).
출발물질은 하기와 같이 수득할 수 있다 :
(a) 디메틸포름아미드 100㎖중의 벤조트리아졸 5.95g(50밀리몰)용액을 광유중의 50%수산화나트륨 현탁액2.40g(50밀리몰)로 처리하고 혼합물을 5분간 교반시킨다. 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)-벤젠[실시예 1(a)의 방법으로 제조] 15.35g (50밀리몰)을 가하고 혼합물을 교반하면서 60℃에서 20분간 가열한다. 감압하에 용매를 증발제거하고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시키면 결정성 고체 17.5g이 수득된다. 이 고체를, 용출제로 10%에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 용출물을 에탄올로 재결정시킨후 증발시키면 융점이 105내지 107℃인 1-벤질옥시-4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]벤젠 6.18g이 수득된다.
(b) 1-벤질옥시-4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시] 벤젠 3.1g(8.9밀리몰)을 실시예 8의 2단락에서 설명한 방법에 따라 48%브롬화수소/아세트산으로 디벤질화시키면 4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]페놀 1.26g(55%)이 수득된다(융점 98℃, 이소프로판올로부터).
[실시예 16]
실시예 1에 따라서 4-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]페놀 2.8g으로부터 1-[4-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에톡시]펜톡시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 염산염 3.15g을 수득한다(융점 157°내지 158℃, 아세토니트릴로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
1-벤질옥시-4-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시] 벤젠 [실시예 15(a)에 기술된 방법으로 제조] 5.5g(16밀리몰)이 더이상 수소로 흡수하지 않을때까지 실시예 1(b)의 방법으로 수소화시켜 4-[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일)에톡시]페놀 2.8g(69%)을 수득한다(융점 93℃, 톨루엔으로부터).
[실시예 17]
실시예 1의 방법에 따라 4-[3-(1-피라졸일)프로핀]페놀 8.5g으로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1-피라졸일)프로필]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트 10.90g(60%)을 수득한다(융점 126 내지 130℃, 이소판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할수있다 :
(a) n-부탄올 250㎖중의 1-디메틸아미노-3-(4-벤질옥시페닐)-프로판-3-온 20g(71밀리몰) 및 피라졸 6.8g(100밀리몰)을 환류하에 15시간 가열하고 그후 용액을 증발건조한다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 황상 나트륨상에서 건조하고 여과하여 중발시키고 에틸 아세테이트로 재결정하면 융점 이 111내지 114℃인 1-(1-피라졸일)-3-(4-벤질옥시페닐)-프로판-3-온 15.1g(70%)이 수득된다.
(b) 상기 캐톤을 에탄올 500ml에 용해시키고 용액을 나트륨 보로 하이드라이드 2.0g과 함께 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 물사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 증발시키면 융점이 80내지 85℃인 1-벤질옥시-4-[1-하이드록시-3-(1-피라졸일)프로필]벤젠14.9g(98%)이 수득된다.
(c) 상기 알콜을 농염산 8㎖가 함유된 에탄올 600㎖에 용해하고 용액을 10%팔라디움/탄소 0.4g의 존재하, 대기압 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 용액사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 증발시키면 정제하지 않고도 사용할 수잇는 무색오일 형태의 4-[3-(1-피라졸일)프로필]페놀 8.5g(87%)이 수득된다.
[실시예 18]
실시예 1의 첫단락의 방법으로 4-[3-(1-피라졸일)프로프-1-에닐]페놀 0.55g으로부터 트랜스-1-이소프로필아미노-3-[4-[3-(1-피라졸일)-1-프로페닐]페녹시] -2-프로판올 하이드로겐말리에이트 0.76g(64%)을 수득한다(융점 121내지 125℃, 이소프로판올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 1-벤질옥시-4-[1-하이드록시-3-(1-피라졸일)프로필]벤젠 8.8g (28.5밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드 3.27g을 환류하에 피리딘내에서 15시간 가열하고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드 등량(3.27g)을 가하고, 환류하에 15시간동안 더 가열한다. 피리딘을 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한다. 여액을 증발하고 잔사를 메틸 사이클로헥산으로 재결정하면 융점이 91내지 93℃인 1-벤질옥시-4-[3-(1-피라졸일)프로프-1-에닐]벤젠4.8g(58%)이 수득된다.
(b) 1-벤질옥시-4-[3-(1-피라졸일)-프로프-1-에닐]벤젠 4.51g(15.5밀리몰)을 에탄티올 25㎖ 및 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트 25㎖의 혼합물에 용해하고 생성된 혼합물을 0.75시간동안 25℃에서 교반시킨다. 과량의 티올을 증발 제거하고 잔사를 에틸아세테이트 및 물사이에서 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한다. 여액을 증발시키고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그피한다. 용출물을 증발시켜 오일형태의 4-[1-에틸티오-3-(1-피라졸일)프로필]페놀 3.5g(86%)을 수득한다.
(c) 4-[1-에틸티오-3-(1-피라졸일)프로필]페놀 3.5g을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 용액을 m-클로로과벤조산 2.81g과 함께 0.25시간동안 교반한다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 디클로로메탄층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한다. 여과액을 증발시켜 상응하는 설폭사이드 3.5g을 수득하고 이들 톨루엔 100㎖에 용해시킨다. 이 용액을 환류하에 24시간 가열한후 증발 건조시킨다. 용출제로 클로로포름/헥산(9 : 1)을 사용하여 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 용출물을 증발시켜 융점이 146내지 152℃인 황색 결정성 고체의 4-[3-(1-피라졸일)프로프-1-에닐]페놀 0.55g(22%)을 수득한다.
[실시예 19]
실시예 1의 방법으로, 4-[2-(1-피라졸일)에틸티오]페놀 2.6g으로부터 융점이 84내지 86℃인 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(1-피라졸일)에틸티오]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트 2.45g(46%)을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
디메틸포름아미드 75㎖중의 4-멜캅토페놀 3.15g(25밀리몰)을 광유중의 50%수소화나트륨 분산액 1.2g(25밀리몰)으로 처리하고 혼합물을 5분간 교반시킨다. 디메틸포름아미드 20㎖중의 1-(2-P-톨루엔설포닐옥시에틸)피라졸 6.65g(25밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 용매를 증발제거하고 잔사를 에틸아세테이트 및 물사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과한다. 여액을 증발시키고 생성된 고체를 톨루엔으로 재결정시켜 융점이 87내지 91℃인 4-[2-(1-피라졸일)에틸티오]페놀 2.6g(47%)을 수득한다.
[실시예 20]
실시예 1의 첫단계의 방법에 따라, 4-[2-(1H-인다졸-1-일)에톡시]페놀 1.9g으로부터 1-[4-[2-(1H-인다졸-1-일)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 염산염 1.50g(49%)을 수득한다(융점 121 내지 123℃, 에틸아세테이트로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 인다졸 2.95g(25밀리몰)을 실시예 15(a)에 기술한 방법으로 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)벤젠[실시예 1(a)에 따라 제조] 7.68g(25밀리몰)과 반응시켜 융점이 81 내지 83℃인 1-벤질옥시-4-[2-(1H-인다졸-1-일)에톡시]벤젠 4.5g(52%)을 수득한다(융점 81 내지 83℃, 헥산으로부터),
(b) 상기에서 수득한 벤질옥시 화합물을 실시예 8의 방법에 따라 빙초산중의 48%브롬화수소로 디벤질화시켜 4-[2-(1H-인다졸-1-일)에톡시]페놀 1.9g (58%)을 수득한다(융점 124 내지 125℃, 톨루엔으로부터).
[실시예 21]
실시예 1의 방법에 따라서, 4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]페놀 5.1g으로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]펜옥시]-2-프로판올 염산염 4.50g(51%)을 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 1,2,3-트리아졸 5.0g(72.5밀리몰)을 실시예 15(a)의 방법에 따라서 1-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)벤젠 22.25g(72.5밀리몰)과 반응시켜 이성체 혼합물을 함유하는 고체 21.6g을 수득한다.
이 고체를 비등하는 석유 에테르(60내지 80℃)로 추출하고, 추출물을 여과하고 여액을 냉각시켜 결정화시켜서, 융점이 97내지 100℃인 1-벤질옥시-4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]벤젠 9.54g(45%)을 수득한다.
(b) 상기에서 수득한 벤질옥시 화합물을 실시예 1(b)의 방법으로 촉매적 수소화시켜 탈벤질화하여 4-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]페놀 5.3g(81%)을 수득한다(융점 63°내지 66℃, 디에틸에테르로부터).
[실시예 22]
실시예 1의 첫단락의 방법에 따라서, 4-[(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)다톡시]페놀 333mg으로부터 1-이소프로필아미노-3-[4-[(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]펜옥시]-2-프로판올 염산염 350mg(59%)을 수득한다(융점 141°내지 144℃, 이소프로판올로부터).
출발물질을 하기와 같이 제조할 수 있다 :
(a) 1,2,3-트리아졸 4.0g(58밀리몰) 및 40%포르말린 용액 15㎖를 25℃에서 2시간 방치한다. 그후 용액을 디클로로메탄 50㎖씩으로 10회 추출한다. 혼합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 증발 건고시킨다. 반고체의 잔사를 비등하는 디메틸에테르 소량에 용해하고 0℃로 2일간 방치하여 융점 63내지 67℃인 2-하이드록시메틸-1,2,3-트리아졸 1.55g(27%)을 수득한다.
(b) 2-하이드록시메틸-1,2,3-트리아졸 0.99g(10밀리몰)을 티오닐클로라이드 5㎖에 용해시킨다. 5분후 용액을 감압 및 25℃이하에서 증발 건고시킨다. 생성된 조 2-클로로메틸-1,2,3-트리아졸 염산염을 디메틸 포름아미드 2㎖에 용해하고 이 용액을 디메틸포름아미드[광유중의 50%수소화나트륨 현탁액 0.96g(20밀리몰)과 함께 5분간 교반시킨것] 20㎖중의 4-벤질옥시페놀 2.0g(10밀리몰)에 가한다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간동안 교반하고 증발 건고시킨다. 잔사를 2N수산화나트륨 용액 및 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건고하고 여과한후 증발시킨다. 잔사를 비등하는 석유에테르(60내지 80℃)에 용해시키고 뜨거울 때 여과 여액을 냉각시켜 결정화한다. 결정을 여과하여 융점이 69내지 73℃인 1-벤질옥시-4-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]벤젠 1.03g(37%)을 수득한다. 여액을 증발시켜 오일형태의 1-벤질옥시-4-[2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]벤젠613mg(22%)을 수득한다.
(c) 상기 1-벤질옥시-4-[(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]벤젠을 실시예 1(b)의 방법에 따라 촉매적인 수소화로 디벤질화시켜 4-[2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시]-페놀 390mg(94%)를 수득한다.
[실시예 23]
실시예 1의 방법에 따라, 4-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]페놀 577mg으로부터 1-이소프로필 아미노-3-[4-[1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트 350mg(27%)을 수득한다(융점 98내지 101℃, 이소프로판올/에탄올로부터).
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
실시예 26(b)에서 제조한 1-벤질옥시-4-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]벤젠을 실시예 1(b)와 방법에 따라 촉매적인 수소화로 디벤질화시켜 융점이 157내지 163℃인 4-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메톡시]페놀 690mg(99%)을 수득한다.
[실시예 24]
실시예 1의 첫단계의 방법으로, 4-[(1-피라졸일)메틸티오]-페놀로부터 융점이 83내지 87℃인 1-이소프로필아미노-3-[4-[(1-(피라졸일)메틸티오]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트를 수득한다(융점 83내지 87℃, 이소프로판올로부터).
출발물질로 사용하는 4-[(1-피라졸일)메틸티오]페놀을 실온에서 탄산칼륨 존재하, 디메틸포름아미드 중에서 4-멜캅토페놀과 1-클로로메틸 피라졸을 반응시켜 제조한다. 4-[(1-피라졸일)메틸티오]페놀은 119내지 122℃에서 용해된다.
[실시예 25]
상기 실시예 1내지 24의 방법에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
1-이소프로필아미노-3-[4-[(1-피라졸일)메톡시]펜옥시]-2-프로판올 하이드로겐 말리에이트(융점 84°내지 87℃, 이소프로판올로부터).
1-[4-[(4-클로로-1-피라졸)메톡시]-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로겐 푸마레이트(융점 82°내지 85℃, 에탄올로부터).
1-[4-[(4-클로로-1-피라졸일)메톡시]-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로겐옥살레이트(융점 71°내지 75℃, 분해, 아세토니트릴로부터) 및
1-[4-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)-프로폭시]펜옥시메틸]-4-피라졸카보니트릴 P-톨루엔-설포네이트(융점 97°내지 100℃, 이소프로판올/에탄올로부터).
본 발명에 의해 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체를 함유하는 대표적인 약제를 하기 실시예로 설명한다.
[실시예 A]
하기 성분을 함유하는 정제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 B]
하기 성분을 함유하는 캡슐제재를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
본 캡슐 제제는 NO4의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시키는 것이 바람직하다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 치환된 펜옥시아미노프로판올 유도체 및 약학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    R - NH2(III)
    상기 일반식에서
    R은 저급알킬 그룹이고 ;
    X는 산소 또는 황원자이고 ;
    n은 0또는 1의 정수이고 ;
    Y는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 그룹이거나, n이 0인 경우 Y는 구조식 -CH = CH-*CH2-의 그룹(여기에서 이중 결합은 트랜스이고, *표로된 탄소원자는 Z에 연결된다)을 나타내며 ;
    Z는 1-이미다졸일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 1-피라졸일, 4-클로로-1-피라졸일, 4-페닐-1-피라졸일, 1-벤즈이미다졸일, 2H-벤조트리아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-벤조트리아졸-2-일, 1H-인다졸-1-일 및 4-시아노-1-피라졸일 중에서 선택된 5-원 방향족 헤테로시클릭환을 나타내며 여기서 헤테로시클릭환은 질소원자에 의해 Y에 연결된다.
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