KR840001919B1 - 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 산부가 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 탄소수 3 또는 4의 측쇄 알킬기를 나타내고
R1은 수소, 할로겐, 또는 저급알킬기를 나타내고
R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "저급알킬"이란 용어는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급 부틸)를 의미한다. R로 표시된 탄소수 3 또는 4의 측쇄 알킬기는 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸이다. "저급알콕시"란 용어는 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등)를 의미한다. "저급알킬티오"란 용어는 탄소수 1내지 4의 알킬티오기(예 : 메틸티오, 에틸티오 등)를 의미한다. "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특정 부류에는 R1이 3-알킬아미노-2-하이드록시프로폭시기에 대해 오르토 위치에 존재하고, R3가 수소원자이며 R 및 R2가 상기한 바와 같은 화합물들이 포함된다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 부류에는 R이 이소프로필 또는 3급 부틸기를 나타내는 화합물들이 포함된다. 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 다음과 같다 :
1-[4-[2-(4-메틸펜에틸옥시) 에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-메틸티오펜에틸옥시) 에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-3급-부틸아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시) 펜옥시]-2-프로판올,
1-[2-클로로-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[2-메틸-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-메틸시펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[4-[2-(4-클로로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올,
1-[3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 및
1-[4-[2-(2, 4-디플루오로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다 :
1-이소프로필아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올 및
1-[4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올.
본 발명의 방법에 따라, 상기 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체(즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염)는 다음 방법에 의해 제조된다 :
(a) 다음 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고,
(b) 필요시, 일반식(Ⅰ)의 라세미체를 광학적 이성체로 분할시키고/거나
(c) 필요시, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다.
Figure kpo00002
상기식에서
R, R1, R2및 R3는 상기한 바와 같다.
상기 공정의 (a)에 따른 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드와 공지 화합물인 일반식(Ⅲ)의 야만과의 반응은 공지된 방법으로 수행된다. 반응은 불활성 유기용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 불활성 유기용매가 사용될 때, 이는 예를들면 메탄올 또는 에탄올 등의 저급알칸올일 수 있다. 이와 달리, 과량의 일반식(Ⅲ)의 아민을 사용하여 이를 용매로 제공할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 실온 및 대기압하에서 유리하게 수행된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유하며 라세미체 또는 광학적 활성체로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 그 광학적 활성체는 물론이고 라세미체도 그 영역내에 포함한다. 필요시, 라세미체는 공지된 방법, 예를들어 광학적 활성산으로 형성시킨 염의 분별 결정을 사용하여 상기공정(b)에 따라, 광학적 이성체로 분할시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 약학적으로 무독한 무기산(예 : 염산, 브롬산, 황산, 인산 등) 및 약학적으로 무독한 유기산(예 : 아세트산, 타타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산,
Figure kpo00003
-톨루엔설폰산등)으로 처리함으로써, 상기 공정의 (c)에 따라, 약제학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
상기 공정의 (a)에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드는 신규이며, 다음 일반식(Ⅵ)의 페놀의 알킬리 금속 유도체를 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1, R2및 R3는 상기한 바와 같다.
일반식(Ⅵ)의 페놀의 알칼리 금속 유도체와 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린, 바람직하게는 에피클로로히드린과의 반응은 불활성 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 불활성 유기용매의 예로는, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸란이 있으며, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 일반식(Ⅵ)의 페놀의 알칼리 금속 유도체는, 상응하는 페놀 및 알칼리금속, 알칼리금속 수소화물 또는 알칼리금속 아미드, 바람직하게는 알칼리금속 수소화물 및 특히 수소화나트륨으로부터 동일 반응계 내에서 형성시키는 것이 바람직하다. 반응은 승온, 바람직하게는 약 60℃에서 유리하게 수행된다.
일반식(Ⅵ)의 페놀은 신규이며, 다음 일반식(Ⅶ)의 페놀의 알칼리금속 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨 후, 수득된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 탈벤질화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서
R1, R2및 R3는 상기한 바와 같고
Bz는 벤질기이고
Z는 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기이다.
일반식(Ⅶ)의 페놀의 알칼리 금속 유도체와 일반식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 불활성 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 불활성 유기용매의 예로는, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메톡시에탄 및 테트라 하이드로푸란이 있으며, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 일반식(Ⅶ)의 페놀의 알칼리금속 유도체는, 상응하는 페놀 및 알칼리금속, 알칼리금속 수소화물 또는 알칼리금속 아미드, 바람직하게는 알칼리금속 수소화물 및 특히 수소화 나트륨으로부터 동일 반응계내에서 형성시키는 것이 바람직하다. 반응은 승온, 바람직하게는 약 60℃에서 유리하게 수행된다. 일반식(Ⅴ)의 화합물의 기 Z는 바람직하게는 저급 알킬설포닐옥시기(예 : 메탄설포닐옥시)이나, 또한 아릴설포닐옥시기(예 : 벤젠설포닐옥시 또는
Figure kpo00007
-톨루엔설포닐옥시)일 수도 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물의 탈벤질화는 공지된 방법, 예를들어 촉매(예 : 팔라듐/탄소 등) 존재하에 수소를 사용하거나, 빙아세트산 중의 브롬화수소를 사용하여 수행될 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 페놀은, 이들이 공지되어 있지 않은한, 실시예에서 설명된 바와 같거나 그에 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 신규이다. R2및 R3가 각각 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시기를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 페놀을 제조하는 또 다른 방법은, 다음 일반식(Ⅸ)의 페놀의 알칼리 금속 유도체를, R2및 R3가 각각 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨후, 수득된 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물 중의 아세틸기를 하이드록시기로 치환시키는 것이다.
Figure kpo00008
상기식에서
R1은 상기한 바와 같고
R20및 R30은 각각 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시기를 나타낸다. 일반식(Ⅸ)의 페놀의 알킬리 금속 유도체와 상기 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은, 일반식(Ⅶ)의 페놀의 알칼리금속 유도체와 일반식(Ⅴ)의 화합물과의 반응과 관련해서 상기한 바와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
일반식(Ⅹ)의 화합물 중의 아세틸기의 하이드록시기로의 치환은 공지된 방법, 예를들어 통상적으로 지방족 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드)와 같은 불활성 유기용매 중에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 유기과산으로 산화시킨 후, 상응하는 저급알킬올 중의 알칼리금속 저급알콕사이드(예 : 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드)로 처리함으로써 수행될 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 페놀은, 이들이 공지되어 있지 않은한, 실시예에서 기술된 바와 같거나 그에 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(Ⅹ)의 화합물은 신규이다. 일반식(Ⅴ)의 출발물질은 공지화합물이거나 공지화합물의 동족체이며, 예를들어 다음 일반식(XI)의 알콜을 우선 클로로아세트산과 반응시켜 다음 일반식(XII)의 산을 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서
R2및 R3는 상기한 바와 같다.
공지 화합물이거나 통상의 방법으로 얻을 수 있는 공지 화합물의 동족체인 일반식(XII)의 알콜과, 클로로아세트산과의 반응은, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 유기용매 존재하 및 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)과 같은 알칼리금속 염기존재하에 승온(예 : 약 60
Figure kpo00010
내지 120℃)에서 수행될 수 있다. 이어서 일반식(XII)의 산을 환원시켜 다음 일반식(XIII)의 알콜을 얻는다.
Figure kpo00011
상기식에서
R2및 R3는 상기한 바와 같다.
일반식(XII)의 산의 환원은 공지된 방법, 예를들어 약 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 중의 수소화 알루미늄 리튬을 사용하여 수행된다. 최종적으로 일반식(XIII)의 알콜을 설포닐화시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킨다. 이 설포닐화는 공지된 방법, 예를들어 약 실온에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기염기 존재하에 저급알킬 설포닐 또는 아릴설포닐 할라이드(예 : 메탄설포닐 클로라이드 등)와 반응시킴으로써 수행된다.
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 심장선택적 β-아드레날린 차단작용을 가지므로 협심증 및 심장 부정맥과 같은 심장 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 고혈압치료작용을 가지므로 고혈압치료제로 사용될 수 있다.
β1-및 β2-아드레날린 수용체에서 본 발명의 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 심장 선택성 β-차단작용은 표준 시험공정을 사용하여 나타낼 수 있다. 이러한 시험공정에서, 이 작용은 쥐에서 이소프레날린으로 유도된 빈맥에서 50% 감소하고(이 용량은 ED50(HR)로서 표시됨), 이소프레날린으로 유도된 억제반응에서 50% 감소하는데 [이 용량은 ED50(BP)로서 표시됨], 이에 필요한 시험물질의 ug/㎏ 정맥주사 용량을 결정함으로써 측정된다. ED50(BP)이 ED50(HR)보다 훨씬 큰 경우, 시험물질은 β2-아드레날린 수용체보다 β1-아드레날린 수용체를 차단하는데 더욱 선택적이다(즉, 심장선택적이다).
본 발명에 따라서 제공되는 대표적인 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체 및 잘 알려지고 널리 사용되는 심장선택성 β-아드레날린 차단제인 아테놀올을 사용한 상기 시험결과가 다음 표에 나타나 있다.
[표]
Figure kpo00012
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 의약품, 예를들어 배합할 수 있는 약제학적 담체물질과 함께 이를 함유하는 약제학적 제제형태로 사용될 수 있다. 이 담체물질은 장내(예 : 경구) 또는 비경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체물질일 수 있다. 이러한 담체물질의 예는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아검, 식물성유, 폴리알킬렌글리클, 석유젤리 등이다. 약제학적 제제는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며 최종 용량형태는 고형용량형태(예 : 정제, 당의정, 좌제, 캅셀제 등) 또는 액상용량형태(예 : 액제, 현탁제, 유화제 등)일 수 있다. 약제학적 제제는 멸균과 같은 통상의 약제학적 조작에 도입시킬 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 완충제, 삼투압 변화용 염류와 같은 통상적 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체는 단일용량 또는 분할용량으로 일일 약1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏의 양으로 성인에게 투여할 수 있다. 이 용량범위는 예로써 주어지며, 투여되는 특정 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체, 투여경로 및 담당의사가 결정한 환자의 필요량과 같은 요인에 따라 증량시키거나 감소시킬 수 있음을 이해할 것이다. 다음 실시예는 본 발명에 따라서 제공되는 방법을 설명한다.
[실시예 1]
3.09g(12밀리몰)의 4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀을 50㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 이 용액을 0.58g(12밀리몰)의 광유중의 50% 수소화나트륨 분산액과 함께 5분간 교반시킨다. 10㎖의 에피클로로히드린을 가하고 이 용액을 60℃에서 0.5시간 교반한다. 용매 및 과량의 에피클로로히드린을 감압하에 증발 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과 증발시켜 3.2g의 에폭사이드를 얻고, 이를 더 정제하지 않고, 15㎖의 이소프로필아민을 함유하는 50㎖의 에탄올에 용해시킨다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 방치시킨다. 이 용액을 증발 건고시키고 잔류물을 2.7g(59%)의 1-이소프로필아미노-3[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올 하이드로 클로라이드(융점 : 105
Figure kpo00013
내지 107℃)로 전환시켰다. 출발물질로 사용되는 4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀은 다음과 같이 제조될 수 있다 :
(a) 6.1g(50밀리몰)의 펜에틸알콜이 함유된 100㎖의 디메틸포름 아미드를 4.8g(100밀리몰)의 50% 수소화나트륨이 함유된 광유 분산액으로 처리하고, 이 혼합물을 60℃에서 10분간 교반한다. 4.73g(50밀리몰)의 클로로아세트산을 가하고 이 혼합물을 60℃에서 0.5시간 교반하며 가열시킨다. 이를 증발 건고시키고 잔사를 물과 디에틸에테르 사이에 분배시킨다. 수층을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 잘 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하여 증발 건고시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 46
Figure kpo00014
내지 48℃인 7.65g(85%)의 2-페닐에톡시아세트산을 수득하였다.
(b) 전단락에서 수득한 2-페닐에톡시아세트산을 50㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 이 용액을 10분에 걸쳐 1.62g(42.5 밀리몰)의 수소화 알루미늄리튬을 함유하는 50㎖의 테트라 하이드로푸란의 빙욕중 냉각 교반시킨 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 과량의 수소화 알루미늄 리륨을, 1.6㎖의 물을 가하여 분해시킨 후, 1.6㎖의 15% 수산화나트륨 수용액을 가하고 최종적으로 5㎖의 물을 가한다. 무기고체를 여과해내어 디에틸에테르로 잘 세척하고 여액을 증발시켜 6.50g(92%)의 2-(2-페닐에톡시) 에탄올을, 크로마토그라피에 따라 균질한, 오일형태로 수득하였다. 이 생성물은 감압하에 증류시킬 수 있다 ; 비점 140
Figure kpo00015
내지 142℃/15mmHg.
(c) 전단락에서 수득된 2-(2-페닐에톡시) 에탄올을 10㎖의 피리딘에 용해시킨다. 이 용액을 4.48g(39밀리몰)의 메탄 설포닐 클로라이드로 처리하고 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시킨다. 용매를 증발제거시키고 잔사를 에틸아세테이트 및 2N 염산사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.1g(85%)의 2-(2-페닐에톡시)에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
(d) 10g(50 밀리몰)의 4-벤질옥시페놀이 함유된 120㎖의 디메틸포름 아미드를 2.4g(50 밀리몰)의 50% 수소화나트륨이 함유된 광유 분산액으로 처리하고 이 혼합물을 5분간 교반한다. 12.2g(50 밀리몰)의 2-(2-페닐에톡시) 에틸 메탄설포네이트를 가하고 이 혼합물을 교반하면서 60℃에서 0.5시간 가열시킨다. 이 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 2N 수산화나트륨 및 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 잘 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 메틸사이클로 헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 46
Figure kpo00016
내지 49℃인 16.1g(93%)의 1-벤질옥시-4-(2-펜에틸옥시에톡시)벤젠을 수득하였다.
(e) 전 단락에서 수득된 1-벤질옥시-4-(2-펜에틸옥시 에톡시)벤젠을 200㎖의 에탄올 및 200㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 대기압하에 실온에서 0.4g의 10% 팔라듐/탄소 존재하에 밤새 수소첨가 반응시킨다. 촉매를 여과해내고 여액을 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 10.8g(91%)의 4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀을 수득하였다.
[실시예 2]
실시예 1의 첫 단락에서 기술된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(2-펜에틸옥시에톡시)-페놀로부터 융점이 82
Figure kpo00017
내지 84℃(이소프로판올로부터)인 1-[2-클로로-4-[2-(펜에틸옥시)-에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-클로로-4-(2-펜에틸옥시에톡시)페놀은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(a) 8.9g(36 밀리몰)의 3-클로로-4-벤질옥시벤즈 알데히드를, 7.3g(36 밀리몰)의 3-클로로피벤조산을 함유하는 150㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 나트륨 메타비설파이트의 포화용액으로 세척하고 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한 후 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 증발 건고시킨다. 잔사를 2.5g(36 밀리몰)의 나트륨 에톡사이드를 함유하는 100㎖의 에탄올에 용해시키고 이 용액을 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 증발 제거시키고 잔사를 2N 염산으로 산성시킨 후, 에틸 에세테이트로 추출한다. 유기층을 분리시키고 물로 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시킨다. 결정성 잔사를 헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 49
Figure kpo00018
내지 51℃인 5.1g(60%)의 3-클로로-4-벤질옥시페놀을 수득하였다.
(b) 실시예 1(d)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.12g의 3-클로로-4-벤질옥시페놀로부터 조생성물을 얻고 이를, 클로로포름을 용출제로 사용하여, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피시켜 정제하여, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 4.30g(64%)의 1-벤질옥시-2-클로로-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 벤젠을 수득하였다.
(c) 전단락에서 수득된 1-벤질옥시-2-클로로-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 벤젠을 20㎖의 48% 브롬화 수소가 함유된 빙아세트산 중에서 25℃로 30분간 교반한다. 이 용액을 증발건고 시키고, 잔사를 2N 수산화나트륨수용액 및 디에틸에테르 사이에 분배시킨다. 수층은 진한 염산을 사용해서 pH6으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여파하고 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.06g(76%)의 2-클로로-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀을 수득하였다.
[실시예 3]
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2-메틸-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀로부터 융점이 85
Figure kpo00019
내지 87℃(에틸 아세테이트로부터)인 1-[2-메틸-4-[2-(펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-메틸-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀은 다음과 같이 제조될 수 있다 :
(a) 실시예 1(d)에서 기술된 것과 유사한 방법으로, 3.0g의 4-하이드록시-2-메틸아세토페논으로부터 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 5.90g(99%)의 2-메틸-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 아세토페논을 수득하였다.
(b) 전단락에서 수득된 2-메틸-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 아세토페논을 3.91g(20 밀리몰)의 3-클로로퍼 벤조산을 함유하는 80㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 실온에서 5일간 방치시킨다. 상기 혼합물을 나트륨 메타비설파이트의 포화용액으로 세척하고 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 수득된 조생성물을 2.25g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 250㎖의 메탄올에 용해시키고 이 혼합물을 실온에서 1시간 방치시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거시키고 잔사를 묽은 염산 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사는, 용출제로 40%클로로포름/헥산을 사용하여, 실리카겔 상에서 크로마토그라프시킨다. 용출액을 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 3.3g(61%)의 2-메틸-4-(2-펜에틸옥시에톡시) 페놀을 수득하였다.
[실시예 4]
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀로부터 융점이 77
Figure kpo00020
내지 80℃(이소프로판올부터)인 1-[2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올
Figure kpo00021
-톨루엔설포네이트를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(a) 4.32g(28 밀리몰)의 3-플루오로-4-하이드록시아세토페논을 함유하는 50㎖의 디메틸포름아미드를 1.35g(28 밀리몰)의 50%수소화 나트륨의 광유 분산액으로 처리하고 혼합물을 5분간 교반한다. 4.79g(28 밀리몰)의 벤질 브로마이드를 가하고 혼합물을 60℃에서 교반하면서 0.5시간 가열시킨다. 이 혼합물을 증발건고시키고 잔사를 1N 수산화 나트륨용액 및 에틸 에세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 잘 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 황색고형 잔사를 에틸아세테이트/석유로부터 재결정화시켜, 융점이 82
Figure kpo00022
내지 85℃인 4.99g(73%)의 3-플루오로-4-벤질옥시아세토페논을 수득하였다.
(b) 전단락에 따라 수득된 치환된-아세토페논을 4.12g(20.3 밀리몰)의 3-클로로퍼벤조산을 함유하는 100㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 실온에서 5일간 방치시킨다. 이 혼합물을 나트륨 메타비설파이트의 포화용액으로 세척하고 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 수득된 조생성물을 1.2g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 100㎖의 메탄올에 용해시키고 이 혼합물을 실온에서 5분간 방치시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거시키고 잔사는 묽은 염산 및 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔사를 메틸사이클로헥산으로부터 결정화시켜, 융점이 80
Figure kpo00023
내지 82℃인 2.53g(57%)의 3-플루오로-4-벤질옥시페놀을 수득하였다.
(c) 7.0g(50 밀리몰)의 4-플루오로펜에틸알콜을, 실시예 1(a)에서 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.73g(50 밀리몰)의 클로로아세트산과 반응시켜, 융점이 82
Figure kpo00024
내지 85℃(메틸사이클로헥산으로부터)인 7.8g(79%)의 2-(4-플루오로페닐)에톡시아세트산을 수득하였다.
(d) 전 단락에서 수득된 2-(4-플루오로페닐) 에톡시아세트산을 실시예 1(b)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 6.6g(91%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에탄올을 수득하였다.
(e) 전 단락에서 수득된 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에탄올을 실시예 1(c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 8.2g(87%)의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
(f) 실시예 1 (d)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2.42g의 3-플루오로-4-벤질옥시페놀 및 2.91g의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트로부터, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일 형태인 4.23g(99%)의 1-벤질옥시-2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 벤젠을 수득하였다.
(g) 실시예 1 (e)에서 기술된 것과 유사한 방법으로, 앞의 1-벤질옥시-2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 벤젠을 탈벤질화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.95g(91%)의 2-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀을 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]페놀로부터 융점이 74
Figure kpo00025
내지 76℃(이소프로판올로부터)인 1-[3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다. 출발물질로 사용되는 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
(a) 실시예 1 (d)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.21g의 3-플루오로-4-하이드록시아세토페논 및 2.06g의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트 [실시예 4 (c) 내지 4 (e)에 기술된 바와 같이 제조]로부터 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 2.18g(87%)의 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 아세토페논을 수득하였다.
(b) 전 단락에 따라 수득된 치환된-아세토페논을 1.38g(6.8 밀리몰)의 3-클로로퍼벤조산을 함유하는 30㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 실온에서 5일간 방치시킨다. 이 혼합물을 나트륨메타비설파이트의 포화용액으로 세척하고 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 수득된 조생성물을 0.4g의 나트륨메톡사이드를 함유하는 50㎖의 메탄올에 용해시키고 이 혼합물을 실온에서 1시간 방치시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거시키고 잔사를 묽은 염산 및 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사는, 용출제로 70%클로로포름/헥산을 사용하여, 실리카겔상에서 크로마토그라프 시킨다. 용출액을 증발시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 1.0g(50%)의 3-플루오로-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)-에톡시] 페놀을 수득하였다.
[실시예 6]
실시예 1의 첫 단락에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]-페놀로부터 융점이 88
Figure kpo00026
내지 92℃(이소프로판올로부터)인 1-[4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시]-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
출발물질로 사용되는 4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀은 다음과 같이 제조된다 :
(a) 실시예 1 (d)에 기술한 것과 유사한 방법으로, 20g의 4-벤질옥시페놀 및 26.2g의 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시] 에틸 메탄설포네이트 [실시예 4 (c) 내지 4 (e)에 기술된 바와 같이 제조]로부터 융점이 51
Figure kpo00027
내지 53℃(에탄올로부터)인 30.8g(80.7%)의 1-벤질옥시-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 벤젠을 수득하였다.
(b) 전 단락에서 수득된 28.8g의 1-벤질옥시-4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 벤젠을 실시예 1 (e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 벤질화시켜, 크로마토그라피에 따라 균질한 오일형태인 22.1g(100%)의 4-[2-(4-플루오로펜에틸옥시)에톡시] 페놀을 수득하였다.
[실시예 7]
상기 실시예 1 내지 6중의 하나에 기술된 바와 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다 : 융점이 104
Figure kpo00028
내지 106℃(이소프로판올로부터)인 1-[4-[2-(4-메틸펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점이 98
Figure kpo00029
내지 101℃(에틸 아세테이트로부터)인 1-[4-[2-(4-메틸티오펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점이 87
Figure kpo00030
내지 88℃(에탄올/디에틸에테르로부터)인 1-3급-부틸아미노-3-[4-(2-펜에틸옥시에톡시)펜옥시]-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점이 99°내지 101℃(이소프로판올로부터)인 1-[4-[2-(4-메톡시펜에틸옥시) 에톡시] 펜옥시-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점이 99
Figure kpo00031
내지 101℃(에틸 아세테이트로부터)인 1-[4-[2-(4-클로로펜에틸옥시)에톡시] 펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드 및 융점이 69
Figure kpo00032
내지 72℃(이소프로판올/디에틸에테르로부터)인 1-[4-[2-(2, 4-디플루오로펜에틸옥시)에톡시]펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드.
다음 실시예는 본 발명에 따라서 제공되는 치환된 펜옥시-아미노프로판올을 함유하는 대표적인 약제학적 제제를 설명한다.
[실시예 A]
다음 성분을 함유하는 정제는 통상적 방법으로 제조될 수 있다 :
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 B]
다음 성분을 함유하는 캅셀제형은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00035
상기 캅셀제형은 제4호 경질 젤라틴 캅셀내에 적절히 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 펜옥시-아미노프로판올유도체 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서
    R은 탄소수 3 또는 4의 측쇄알킬기를 나타내며
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급알킬기를 나타내며
    R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오기를 나타낸다.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
US6835691B2 (en) 2000-01-05 2004-12-28 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
US6566301B2 (en) * 2000-01-05 2003-05-20 Appleton Papers Inc. Thermally-responsive record material
WO2007121471A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Dialkyl ether delivery agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD8731A (ko) *
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
SE372762B (ko) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
GB1320453A (en) * 1971-03-24 1973-06-13 Biosedra Lab Aromatic diethers
AR205618A1 (es) * 1973-01-17 1976-05-21 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-(4-alquiltio-alcoxi)-fenoxi - 2 - hidroxi-3-alquilaminopropano
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
GB2079750B (en) * 1980-07-09 1984-08-22 Sandoz Ltd 3 aminopropoxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

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