KR840001039B1 - Process for preparation of benzoylurea - Google Patents

Abstract

Title compd. (I; A=chloro, fluoro, bromo, Me, CF3; B=H, chloro, bromo, Me, CF3; R=a, b, c, d; R1=H C1-6 alkyl or cyano; R2=H, halo, Me, Et, cyano, halo(C1-4)alkyl; R4 and R2 are same or not H, haro, halo(C1-4) alkyl; X=halo, CF3, C1-4 alkyl; Y=halo; n=0-1), useful as insecticide, was prepd. by the reaction of R-NH2 and urethane at 50-100≰C. The urethane was prepd. by the reaction of II and phenyl- chloroformate at -80--40≰C in inactive solvent in the presence of C1-7 alkyl lithium.

Description

벤조일 우레아의 제조방법Method for preparing benzoyl urea

본 발명은 살충제인 벤조일 우레아의 산규 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing acid silica of benzoyl urea, which is an insecticide.

미합중국 특허 제3,748,356호에서 웰링가등은 N³-질소상에 페닐 또는 피리딜 치환체를 가지는 벤조일 우레아에 관한 기술을 하였다. 이러한 우레아들은 살충제로서 기술되어 있다. 이 화합물의 여러가지 제조 방법이 기술되어 있으나 본 발명에서 특허청구된 공정들은 포함하고 있는 것은 없다.Wellinga et al. In US Pat. No. 3,748,356 describe a benzoyl urea having a phenyl or pyridyl substituent on the N ³ -nitrogen. These ureas are described as pesticides. Various methods for the preparation of this compound have been described but do not include the processes claimed in the present invention.

벨기에왕국 특허 제833,288호에는 N³-질소에 피라진이나 벤조피라진을 가지는 벤조일우레아가 기술되어 있다. 이러한 화합물은 살충제로 알려져 있다. 이 벨기에왕국 특허에도 본 발명의 방법이 포함되어 있지 않다.Belgian patent no. 833,288 describes benzoylureas having pyrazine or benzopyrazine in N ³ -nitrogen. Such compounds are known as pesticides. This Belgian patent does not contain the method of the present invention.

미합중국 특허 제3,748,356호와 벨기에왕국 특허 제833,288호에 기술된 벤조일우레아를 제조하는 본 발명의 방법은 벤즈아미드, C₁-C₇알킬리튬, 페닐 클로로포메이트 및 아민의 반응을 포함한다. 이 반응을 구체적으로 말하면 벤즈아미드를 알킬리튬 및 페닐 클로로포메이트로 약 -80 내지 약 -40℃에서 불활성 용매내에서 처리하여 중간 생성물인 우레탄을 만들고 중간생성물 우레탄을 불활성 용매내에서 약 -80°내지 약 -40℃에서 아민으로 처리하고 온도를 천천히 약 50 내지 약 100℃로 올려 원하는 벤조일우레아를 수득한다. 이 반응의 두번째 구체적인 설명은 벤즈아미드를 불활성 용매내에서 약 -80 내지 약 -40℃에서 카바메이트로 처리하고 이 혼합물을 약 20 내지 약 40℃가 되도록 가온하여 목적하는 벤조일우레아를 수득한다. 카바메이트는 아민과 페닐클로로포메이트의 반응에 의하여 수득된다.The process of the present invention for preparing the benzoylurea described in US Pat. No. 3,748,356 and Belgian Patent No. 833,288 includes the reaction of benzamide, C ₁ -C ₇ alkyllithium, phenyl chloroformate and amines. Specifically, the reaction of benzamide with alkyllithium and phenyl chloroformate at about -80 to about -40 ° C. in an inert solvent to form the intermediate product urethane and the intermediate product urethane in about -80 ° in an inert solvent. Treatment with an amine at from about -40 [deg.] C. and temperature is slowly raised to about 50 to about 100 [deg.] C. to obtain the desired benzoylurea. The second specific description of this reaction treats benzamide with carbamate at about -80 to about -40 ° C in an inert solvent and warms the mixture to about 20 to about 40 ° C to give the desired benzoylurea. Carbamate is obtained by the reaction of an amine with phenylchloroformate.

다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 신규 방법은 다음 일반식(Ⅱ)의 벤즈아미드를 불활성 용매내에서 약 -80 내지 약 -40℃에서 C₁-C₇알킬리튬 및 페닐클로로포메이트와 반응시켜 중간물질인 우레탄을 형성하고 이 우레탄을 불활성 용매내에서 약 -80 내지 약 -40℃에서 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고 이 반응 혼합물의 온도를 서서히 올린 후 약 50 내지 약 100℃로 가열함을 특징으로 한다.A novel process for the preparation of the compounds of formula (I) wherein benzamide of formula (II) is combined with C ₁ -C ₇ alkyllithium and phenylchloroformate at about −80 to about −40 ° C. in an inert solvent. To form an intermediate urethane, the urethane was reacted with an amine of the following general formula (III) at about -80 to about -40 ° C in an inert solvent, and the temperature of the reaction mixture was gradually raised to about 50 to about 100 It is characterized by heating to ℃.

상기 일반식에서 A는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; B는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R은In which A is chloro, fluoro, bromo, methyl or trifluoromethyl; B is hydrogen, chloro, fluoro, bromo, methyl or trifluoromethyl; R is

R₁은 수소, 할로, C₁-C₆알킬, 할로(C₁-C₄알킬), 시아노,R ₁ is hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, halo (C ₁ -C ₄ alkyl), cyano,

이고, R²는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 시아노 또는 할로(C₁-C₄) 알킬이고; R3및 R4는 같거나 다른 기로서 수소, 할로, C₁-C₆알킬, 시아노 또는 할로(C₁-C₄)알킬이고, R5는 할로, 할로(C₁-C₄)알킬, C₁-C₆알킬, 시아노 또는 페닐이고; X는 할로, CF₃또는 C₁-C₄알킬이고; Y는 할로이고; Z는 산소 또는 황이고; n은 0,1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; m은 0,1,2 또는 3이다.R ² is hydrogen, halo, methyl, ethyl, cyano or halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl; R 3 and R 4 are the same or different groups and are hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, cyano or halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl, R 5 is halo, halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, cyano or phenyl; X is halo, CF ₃ or C ₁ -C ₄ alkyl; Y is halo; Z is oxygen or sulfur; n is 0, 1 or 2; p is 0 or 1; m is 0,1,2 or 3.

이 방법에 의해 제조되는 바람직한 화합물은 B가 수소가 아닌 것이며 특히 바람지한 화합물은 A와 B가 모두 클로로인 것이다.Preferred compounds produced by this method are those in which B is not hydrogen, and particularly preferred compounds are those in which both A and B are chloro.

상기 설명에서 사용된 용어들은 화학분야에서 통상 쓰이는 의미를 지니며 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 말한다.The terms used in the above description have a meaning commonly used in the chemical field, and the alkyl group may be straight or branched chain and halo refers to fluoro, chloro, bromo or urethra.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식에 의해 제조된다.The compound of formula (I) is prepared by the following scheme.

상기의 반응도식에서 제1단계에서 사용된 벤즈아미드 및 제2단계에서 사용된 아민은 원하는 벤조일우레아를 만들 수 있도록 선택한다. 바람직한 벤즈 아미드로는 A 및 B가 클로로, 플루오로 또는 브로모인 것이고 가장 바람직한 것은 디클로로 벤즈아미드이다. 바람직한 아민은 피라지닐아민, 벤조 피라지닐아민 또는 페닐아민이다.In the above scheme, the benzamide used in the first step and the amine used in the second step are selected to produce the desired benzoylurea. Preferred benzamides are A and B, which are chloro, fluoro or bromo and most preferred is dichloro benzamide. Preferred amines are pyrazinylamine, benzo pyrazinylamine or phenylamine.

이 공정의 첫단계에서 페닐 클로로메이트 및 특히 4-니트로페닐 클로로메이트를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 2,4-디니트로페닐 클로로포메이트 및 4-트리플루오로메틸페닐 클로로포메이트등과 같은 다른 페닐 클로로포메이트도 사용될 수 잇다. 반응의 첫단계는 낮은 온도에서도 액체상태를 유지하는 불활성 용매내에서 수행한다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르가 있다. 이 반응은 약 -80 내지 -40℃에서 수행하며 바람직한 반응온도는 약 -75 내지 -65℃이다.Preference is given to using phenyl chloromate and in particular 4-nitrophenyl chloromate in the first stage of this process. However, other phenyl chloroformates such as 2,4-dinitrophenyl chloroformate and 4-trifluoromethylphenyl chloroformate can also be used. The first stage of the reaction is carried out in an inert solvent which remains liquid even at low temperatures. Suitable solvents are tetrahydrofuran and diethyl ether. This reaction is carried out at about -80 to -40 ℃, preferred reaction temperature is about -75 to -65 ℃.

사용되는 알킬리튬은 탄소를 1 내지 7개 포함하는 것이며, 바람직한 알킬리튬 n-부틸리튬이다.Alkyllithium used is one containing 1 to 7 carbons and is preferably alkyllithium n-butyllithium.

상기 반응공정에서 알킬리튬을 용매내에서 약 -30 내지 -40℃에서 약 10 내지 15분동안에 걸쳐서 아미드에 첨가한다. 이혼합물을 낮은 온도에서 약 30분동안 교반한다. 용매내의 페닐클로로포메이트를 낮은 온도에서 약 15 내지 20분동안 첨가하고 이 혼합물을 냉각상태에서 약 2 내지 6시간동안 교반한다.In the reaction process, alkyllithium is added to the amide over about 10 to 15 minutes at about -30 to -40 ° C in a solvent. The mixture is stirred at low temperature for about 30 minutes. Phenylchloroformate in the solvent is added at low temperature for about 15-20 minutes and the mixture is stirred for about 2-6 hours under cooling.

상기 공정의 두번째 부분에서는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 도는 톨루엔 등의 불활성 유기용매에 녹인 아민을 약 5 내지 20분에 걸쳐 약 -30 내지 -40℃를 유지하고 있는 첫번째 단계에서 수득된 우레탄에 첨가하고 혼합물의 온도가 상승되도록 방치한 후 약 50 내지 100℃, 바람직하기로는 약 50 내지 65℃가 되도록 약 4 내지 24시간동안 가열하여 원하는 벤조일우레아를 수득한다.In the second part of the process, amine dissolved in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene is added to the urethane obtained in the first step of maintaining about -30 to -40 DEG C over about 5 to 20 minutes. The mixture is left to rise to a temperature of about 50 to 100 ° C., preferably about 50 to 65 ° C., and heated for about 4 to 24 hours to obtain the desired benzoylurea.

본 공정에 사용되는 벤즈아미드, 페닐클로로포메이트, 아닐린, 아미노피리딘 및 리튬 화합물은 쉽게 구할 수 있거나 유기화학에 숙련된 자들에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 피라진 및 벤조피라진(퀴녹살린)은 통상의 화학적 방법으로 제조할 수 있다.Benzamide, phenylchloroformate, aniline, aminopyridine and lithium compounds used in this process are readily available or can be readily synthesized by those skilled in organic chemistry. Pyrazine and benzopyrazine (quinoxaline) can be prepared by conventional chemical methods.

중간물질중 하나인 2-아미노-5-클로로피라진은 팔라미데시와 베르나디의 J. Org. Chem. 29, 2491(1964)의 일반적 제조법에 의해 제조하는데 이 제법은 메틸-2-아미노-3-피라지닐 카복실레이틀르 아세트산중에서 염소와 반응시켜 메틸-2-아미노-5-클로로-3-피라지닐 카복실레이트를 생성한다. 이 에스테르를 수성의 수산화나트륨으로 가수분해시키면 2-아미노-3-카복시-5-클로로피라진이 생성되는데 이것을 테트라하이드로나프탈렌중에서 가열하고 탈카복실화시키면 원하는 2-아미노-5-클로로-피라진이 수득된다. 또 다른 중간물질인 2-아미노-5,6-디클로로-피라진은 2-아미노-3-클로로피라진을 N-클로로석신이미드와 클로로포름 내에서 반응시켜 2-아미노-5,6-디클로로피라진, 2-아미노-3,6-디클로로피라진 및 2-아미노-3,5,6-트리클로로 피라진의 혼합물을 생성하고 이 혼합물을 칼럼 크로마토그라피로 분리하여 원하는 2-아미노-5,6-디클로로피라진을 얻는다.One of the intermediates, 2-amino-5-chloropyrazine, was developed by J. Org. Chem. 29, 2491 (1964), which is prepared by the reaction of chlorine in methyl-2-amino-3-pyrazinyl carboxylatele acetic acid to produce methyl-2-amino-5-chloro-3-pyrazinyl carboxyl. Generate the rate. Hydrolysis of this ester with aqueous sodium hydroxide gives 2-amino-3-carboxy-5-chloropyrazine, which is heated in tetrahydronaphthalene and decarboxylated to give the desired 2-amino-5-chloro-pyrazine. . Another intermediate, 2-amino-5,6-dichloro-pyrazine, reacts 2-amino-3-chloropyrazine with N-chlorosuccinimide in chloroform to give 2-amino-5,6-dichloropyrazine, 2 A mixture of -amino-3,6-dichloropyrazine and 2-amino-3,5,6-trichloropyrazine is produced and the mixture is separated by column chromatography to give the desired 2-amino-5,6-dichloropyrazine. .

본 공정에서 필요한 2-아미노-5-페닐피라진을 론트등의 Rec. Trav. Chim 92, 455(1973)에 기술된 방법 및 그 안에 참조된 방법에 의해 제조한다.The 2-amino-5-phenylpyrazine required in this step was selected from Rec. Trav. It is prepared by the method described in Chim 92, 455 (1973) and the methods referenced therein.

일반식(Ⅰ)의 신규한 최종 화합물을 제조하는데 유용한 다른 2-아미노-5(또는 6)-치환된 피라진은 일정한 케톤류의 옥심 유도체를 사용하여 제조한다. 따라서 2-옥소프로판올 1-옥심 및 2-옥소부탄올 1-옥심은 메이어등의 Chem. Bar. 11, 695(1878)의 방법으로 각각 에틸 아세토 아세테이트 및 에틸 프로피오아세테이트로부터 제조된다. 다른 옥심 중간물질은 아세토페논, 2,4-디메틸-아세토페논, p-클로로아세토페논 및 벤질메틸 케톤과 같은 케톤으로부터 클라이젠등의 Chem. Bar. 20, 2194(1887)의 방법으로 제조한다. 또 다른 옥심 중간물질은 p-메톡시프로피오페논, p-브로모부티로페논, p-브로모프로피오페논 및 메틸 네오펜틸케톤 등의 케톤으로부터 하르퉁 등의 J. Am. Chem. Soc 51, 2262(1929)의 방법에 의해 제조한다.Other 2-amino-5 (or 6) -substituted pyrazines useful for preparing novel final compounds of formula (I) are prepared using oxime derivatives of certain ketones. Thus, 2-oxopropanol 1-oxime and 2-oxobutanol 1-oxime are described in Chem. Bar. 11, 695 (1878) prepared from ethyl aceto acetate and ethyl propioacetate, respectively. Other oxime intermediates include Chem. Et al., From ketones such as acetophenone, 2,4-dimethyl-acetophenone, p-chloroacetophenone and benzylmethyl ketone. Bar. 20, 2194 (1887). Further oxime intermediates are obtained from ketones such as p-methoxypropiophenone, p-bromobutyrophenone, p-bromopropiophenone, and methyl neopentyl ketone, such as Hartung et al. Chem. Manufactured by the method of Soc 51, 2262 (1929).

또 다른 옥심 중간물질은 t-부틸 메틸 케톤으로부터 제조되는데 이것은 푸손등의 J. Am. Chem. Soc 61, 1938(1939)의 방법에 의해 이 케톤은 우선 t-부틸글리옥살로 변형된다. t-부틸글리옥살을 pH 4-5의 수용액에 녹여 아세톤 옥심(시판용)과 약 실온에서 약 2일동안 반응시킨다. 반응생성 혼합물을 에테르로 추출하면 이 에테르 추출물로부터 t-부틸 글리옥살 옥심이 융점 약 50 내지 52℃인 무색 침상으로 유리된다.Another oxime intermediate is prepared from t-butyl methyl ketone, which is described in Fuson et al. J. Am. Chem. By the method of Soc 61, 1938 (1939), this ketone is first transformed into t-butylglyoxal. t-butylglyoxal is dissolved in an aqueous solution of pH 4-5 and reacted with acetone oxime (commercially available) at about room temperature for about 2 days. Extraction of the reaction mixture with ether frees the t-butyl glyoxal oxime from the ether extract into a colorless needle with a melting point of about 50-52 ° C.

중간물질인 2-아미노-5-메틸피라진은 2-옥소프로판알 1-옥심을 출발물질로 하여 단계적으로 제조한다. 이 옥심을 아미노말로노니트릴토실레이트 [페리스등의 J. Am. Chem. Soc 88, 3829(1966)의 방법에 의해 제조된]와 반응시켜 2-아미노-3-시아노-5-메틸피라진 1-옥사이드를 수득한다.The intermediate 2-amino-5-methylpyrazine is prepared stepwise using 2-oxopropanal 1-oxime as starting material. This oxime was converted to aminomalononitrile tosylate [J. Am. Chem. Prepared by the method of Soc 88, 3829 (1966) to afford 2-amino-3-cyano-5-methylpyrazine 1-oxide.

이렇게 제조된 피라진 1-옥사이드를 3염화인과 반응시켜 2-아미노-시아노-5-메틸피라진을 수득한다. 이 2-아미노-3-시아노-5-메틸피라진을 수성 수산화나트륨을 가수분해하여 2-아미노-3-카복시-5-메틸피라진을 수득하고 이것을 테트라하이드로 나프탈렌 중에서 가열하면 탈 카복실화하여 원하는 2-아미노-5-메틸피라진이 수득된다.The pyrazine 1-oxide thus prepared is reacted with phosphorus trichloride to give 2-amino-cyano-5-methylpyrazine. This 2-amino-3-cyano-5-methylpyrazine was hydrolyzed with aqueous sodium hydroxide to give 2-amino-3-carboxy-5-methylpyrazine which was decarboxylated by heating in tetrahydro naphthalene to give 2 -Amino-5-methylpyrazine is obtained.

출발물질로 2-옥소부탄알 1-옥심을 상요하여 상기의 공정과 같은 공정을 거치면 2-아미노-5-에틸 피라진이 수득된다. 또다른 중간 피라진 화합물인 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진은 1-(4-브로모페닐)-1,2-프로판디온 2-옥심을 출발물질로 하여 합성하는데 이 옥심은 상기에 기술한 하르퉁등의 방법에 의해 수득한다. 이 옥심을 아미노 말로노니트릴 토실레이트와 반응시켜 얻은 치환된 피라진 1-옥사이드를 테트라하이드로푸란내에서 삼염화인과 테일러 등의 J. Org. Chem. 38, 2817(1973)의 방법으로 반응시키면 2-아미노-3-시아노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진이 생성된다. 이 생성물을 수산화나트륨 및 에틸렌글리콜내에서 가수분해하여 얻어진 2-아미노-3-카복시-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진을 테트라하이드로나프탈렌중에서 가열하여 탈카복시화시키면 2-아미노-3-(4-브로모페닐)-6-에틸 피라진이 생성된다.2-Oxobutanal 1-oxime is used as a starting material and 2-amino-5-ethyl pyrazine is obtained through the same process as described above. Another intermediate pyrazine compound, 2-amino-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine, is synthesized using 1- (4-bromophenyl) -1,2-propanedione 2-oxime as starting material This oxime is obtained by the method of Hardung et al. Described above. Substituted pyrazine 1-oxide obtained by reacting this oxime with amino malononitrile tosylate in tetrahydrofuran was synthesized by J. Org. Chem. Reaction by the method of 38, 2817 (1973) yields 2-amino-3-cyano-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine. This product was subjected to hydrolysis in sodium hydroxide and ethylene glycol to decarboxylate 2-amino-3-carboxy-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine by heating in tetrahydronaphthalene. 3- (4-bromophenyl) -6-ethyl pyrazine is produced.

또다른 중간물질로서 2-아미노-5,6-디메틸피라진은 2-클로로-5,6-디메틸피라진으로부터 카르마스등의 J. Am. Chem. Soc 38, 1580-1584(1952)의 방법에 의해 제조한다.As another intermediate, 2-amino-5,6-dimethylpyrazine is obtained from 2-chloro-5,6-dimethylpyrazine by J. Am. Chem. Soc 38, 1580-1584 (1952).

또다른 피라진 중간물질 화합물은 2,5-디클로로피라진을 출발물질로 하여 팔라미데시 및 베르나르디의 J. Org. Chem 29, 2491(1964)의 방법으로 제조한다. 이 2,5-디클로로 피라진은 페녹시 도는 페닐티오로 치환된 피라진 중간물질 또는 상응하는 치환된 페녹시 또는 페닐티오로 치환된 피라진 중간물질의 출발물질로 사용될 수 있다. 따라서 일반적 공정으로 2,5-디클로로피라진을 에탄올, t-부탄올, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 적절한 용매내에서 다량의 페녹사이드 또는 티오페녹사이드 이온과 약 0°내지 120℃에서 반응시키면 상응하는 2-클로로-5-페녹시(또는 페닐티오)피라진이 생성된다. 이 2-클로로-5-페녹시(또는 페닐티오) 피라진이 생성된다. 이 2-클로로-5-페녹시(또는 페닐티오)피라진은 약 150°내지 200℃의 고압 반응 용기내에서 실제상의 완전한 전환이 일어나기에 충분한 시간동안 수산화암모늄과 반응시키면 상응한는 2-아미노-5-페녹시(또는 페닐티오)피라진으로 전환시킬 수 잇다. 이 방법으로 수득된 2-아미노-5-페녹시(또는 페닐티오)피라진은 1-(치환된 벤조일)-3-[5-페녹시(또는 페닐티오)-2-피라지닐]우레아를 제조하는데 사용될 수 있다.Another pyrazine intermediate compound is J. Org. J. Org. In Palamidesh and Bernardi, starting with 2,5-dichloropyrazine. Prepared by the method of Chem 29, 2491 (1964). This 2,5-dichloro pyrazine can be used as the starting material for a pyrazine intermediate substituted with phenoxy or phenylthio or a pyrazine intermediate substituted with a corresponding substituted phenoxy or phenylthio. Therefore, in a general process, when 2,5-dichloropyrazine is reacted with a large amount of phenoxide or thiophenoxide ions in an appropriate solvent such as ethanol, t-butanol, dimethylformamide or acetonitrile at about 0 ° to 120 ° C, 2-chloro-5-phenoxy (or phenylthio) pyrazine is produced. This 2-chloro-5-phenoxy (or phenylthio) pyrazine is produced. This 2-chloro-5-phenoxy (or phenylthio) pyrazine is reacted with ammonium hydroxide for a time sufficient to bring about complete conversion in actual condition in a high pressure reaction vessel at about 150 ° to 200 ° C. Can be converted to phenoxy (or phenylthio) pyrazine. 2-amino-5-phenoxy (or phenylthio) pyrazine obtained in this way is used to prepare 1- (substituted benzoyl) -3- [5-phenoxy (or phenylthio) -2-pyrazinyl] urea. Can be used.

동족의 페녹시 또는 페닐티오 화합물은 동일한 일반적 방법으로 제조될 수 있다.Homologous phenoxy or phenylthio compounds can be prepared by the same general method.

아미노 벤조피라진류인 2-아미노퀴녹살린은 문헌에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면 2-아미노퀴녹살린은 시판용의 2-클로로퀴녹살린은 적절한 시판용 또는 비시판용의 2-클로로퀴녹사린을 에탄올 등의 용매내에서 증기욕(bath)온도에서 암모니아와 반응시켜 제조한다. 다른 중간물질인 퀴녹살린은 적절한 시판용 또는 비시판용의0-페닐렌디아민을 출발물질로 하여 제조한다.2-aminoquinoxalines, which are amino benzopyrazines, can be prepared by methods known in the literature. For example, 2-aminoquinoxaline is produced by reacting commercially available 2-chloroquinoxaline with ammonia in a vapor bath temperature in an appropriate commercial or non-commercial 2-chloroquinoxaline in a solvent such as ethanol. Another intermediate, quinoxaline, is prepared from suitable commercial or non-commercial 0 -phenylenediamines as starting material.

비시판용0-페닐렌디아민 몇몇은 상응하는 디니트로아닐린을 수소 첨가시켜 쉽게 제조할 수 있다.Some commercially available 0 -phenylenediamines can be readily prepared by hydrogenation of the corresponding dinitroaniline.

수소 첨가반응은 5%Ru/C(Engelhard Industries) 존재하에 시판용 에탄올등의 적절한 용매내에서 약 55 내지 70℃에서 무수 하이드라진을 사용하여 수행한다. 따라서, 예를들어 5-시아노-3-니트로-0-페닐렌디아민은 4-시아노-3,5-디니트로 아닐린을 5%Ru/C 존재항0ㅔ 에탄올ㅇ르 용매로 사용하여 무수 하이드라진을 사용하여 선택적으로 수소첨가시켜 제조한다. 동일한 일반적 공정을 사용하여 2,6-디니트로-4-트리플루오로메틸-아닐린으로부터 3-니트로-5-트리플루오로메틸-0-페닐렌디아민을 제조한다.The hydrogenation reaction is carried out using anhydrous hydrazine at about 55-70 ° C. in a suitable solvent such as commercial ethanol in the presence of 5% Ru / C (Engelhard Industries). Thus, for example, 5-cyano-3-nitro- 0 -phenylenediamine is anhydrous using 4-cyano-3,5-dinitroaniline as a 5% Ru / C-free ethanol solvent. Prepared by selective hydrogenation using hydrazine. The same general process is used to prepare 3-nitro-5-trifluoromethyl-0-phenylenediamine from 2,6-dinitro-4-trifluoromethyl-aniline.

일반식(Ⅰ)의 신규 화합물을 합성하기 위한 중간물질인 퀴녹살린을 제조하는데 유용한 다른0-페닐렌디아민은 5%Ru/C 촉매를 사용하여 감압 수소첨가 장치내에서 시판용0-니트로아닐린을 환원시켜 제조한다. 예를들면 2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린을 이 방법으로 환원하면 4-트리플루오로메틸-0-페닐렌디아민이 생성된다.Another 0 -phenylenediamine useful for preparing quinoxaline, an intermediate for synthesizing new compounds of general formula (I), can be used to reduce commercially available 0 -nitroaniline in a reduced pressure hydrogenation apparatus using a 5% Ru / C catalyst. To make it. For example, reducing 2-nitro-4-trifluoromethylaniline in this way yields 4-trifluoromethyl- 0 -phenylenediamine.

2-아미노-6-클로로퀴녹살린 및 2-아미노-7-클로로퀴녹살린은 문헌에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있으며, 특히 제이·씨·이·심프손에 의한 The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Condensed Pyridazine and Pyrazine Rings, Part Ⅲ, Quinoxalines, Chapter ⅨⅩⅣ et seq., 페이지 203 et seq, [Arnold Weiss-berger, Consulting Editor, Interscience Publishers, Inc., New York(1953)]에 기술되어 있는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 따라서 3,4-디아미노크로로벤젠을 글리옥실산과 반응시키면 6-클로로-2-하이드록시퀴녹살린과7-클로로-2-하이드록시퀴녹살린의 혼합물이 생성된다. 이 혼합물을 포스포러스 옥시크로라이드와 반응시키면 2,6-디클로로퀴녹 살린과 2,7-디클로로퀴녹살린의 혼합물이 생성된다. 이 혼합물을 디메틸설폭사이드 등의 적절한 용매내에서 무수암모니아와 반응시키면 2-아미노-6-클로로퀴녹살린과 2-아미노-7-클로로퀴녹살린의 혼합물이 생긴다.2-amino-6-chloroquinoxaline and 2-amino-7-chloroquinoxaline can be prepared by methods known in the literature, and in particular by The Chemistry of Heterocyclic Compounds by J. C. I. Simpson. Condensed Pyridazine and Pyrazine Rings, Part III, Quinoxalines, Chapter XIV et seq., Page 203 et seq, Arnold Weiss-berger, Consulting Editor, Interscience Publishers, Inc., New York (1953). Can be prepared. Hence, reacting 3,4-diaminochlorobenzene with glyoxylic acid yields a mixture of 6-chloro-2-hydroxyquinoxaline and 7-chloro-2-hydroxyquinoxaline. Reaction of this mixture with phosphorus oxychloride results in a mixture of 2,6-dichloroquinoxaline and 2,7-dichloroquinoxaline. The mixture is reacted with anhydrous ammonia in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide to give a mixture of 2-amino-6-chloroquinoxaline and 2-amino-7-chloroquinoxaline.

출발물질에 대한 상기의 언급외엔 다음의 실시예들은 벤조일우레아의 신규의 제조공정을 설명해 준다.In addition to the above mention of starting materials, the following examples illustrate a novel process for preparing benzoylurea.

[실시예 1]Example 1

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-[6-메틸-5-(4-브로모페닐)-2-피라지닐]우레아.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- [6-methyl-5- (4-bromophenyl) -2-pyrazinyl] urea.

304㎎의 2,6-디클로로벤즈아미드와 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란의 용액을 용적 50㎖의 3구 둥근 플라스크에 넣는다. 용액을 기계적으로 교반하면서 질소하에서 드라이아이스/아세톤 욕(bath)에서 약 -71℃까지 냉각시킨다. 이 용액에 0.6㎖의 n-부틸리튬 시약을 5분에 걸쳐 첨가한다.첨가가 끝난후 이 혼합물을 약 -72℃에서 30분간 교반한다. 268㎖의 4-니트로페닐클로로포메이트를 8㎖의 무수테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 15 내지 20분에 걸쳐 적가하면 담황색의 용액이 형성된다. 첨가가 끝난후 이 혼합물을 약 -72℃에서 30분간 교반하면 무색의 용액이 된다. 냉각욕의 온도를 -40℃ 내지 -30℃가 되도록 조절하고 3시간동안 계속하여 교반한다. 이 혼합물을 약 -72℃로 재냉각시키고 351㎎의 2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진을 6㎖의 무수테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 적가한다.A solution of 304 mg of 2,6-dichlorobenzamide and 25 mL of anhydrous tetrahydrofuran is placed in a 50 mL three-necked round flask. The solution is cooled to about −71 ° C. in a dry ice / acetone bath under nitrogen with mechanical stirring. To this solution is added 0.6 ml of n-butyllithium reagent over 5 minutes. After completion of the addition, the mixture is stirred at about -72 ° C for 30 minutes. A solution of 268 ml of 4-nitrophenylchloroformate dissolved in 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise over 15 to 20 minutes to form a pale yellow solution. After the addition, the mixture is stirred for 30 minutes at about -72 ℃ to give a colorless solution. The temperature of the cooling bath is adjusted to -40 ° C to -30 ° C and stirring is continued for 3 hours. The mixture is recooled to about -72 ° C and a solution of 351 mg of 2-amino-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 10 minutes. .

이 혼합물을 50℃로 16시간동안 가열하여 반응을 완결시킨다. 용매는 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트에 취한다. 이 에틸 아세테이트 용액을 수성 탄산나트륨 용액으로 5번 세척하고 염수로 두번 세척한다. 용매는 다시 증발시키고 잔사를 2㎖의 테트라하이드로푸란에 녹이고 4 : 1 벤젠/테트라하이드로푸란을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피를 한다. 크로마토그라피한 생성물을 테트라하이드로푸란에 녹이고 용액은 진공에서 농축시켜 오일로 만든다. 에테르를 첨가하고 용액을 냉각시키면 2집단의 침전이 생성되어 240㎎의 생성물이 수득된다. 테트라하이드로푸란/에테르로부터 재결정시키면 융점 225 내지 227℃의 생성물 132㎎이 생성된다. 여액으로부터 조제용 박층크로마토그라피에 의해 69㎎의 생성물이 추가로 수득된다.The mixture is heated to 50 ° C. for 16 hours to complete the reaction. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. This ethyl acetate solution is washed five times with aqueous sodium carbonate solution and twice with brine. The solvent is evaporated again and the residue is taken up in 2 ml of tetrahydrofuran and chromatographed on silica gel using 4: 1 benzene / tetrahydrofuran. The chromatographic product is taken up in tetrahydrofuran and the solution is concentrated in vacuo to an oil. Ether addition and cooling of the solution resulted in two sets of precipitates, yielding 240 mg of product. Recrystallization from tetrahydrofuran / ether gives 132 mg of product having a melting point of 225 to 227 ° C. 69 mg of product is further obtained by preparative thin layer chromatography from the filtrate.

[실시예 2]Example 2

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-[5-(4-클로로페닐)-2-피라지닐]우레아.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- [5- (4-chlorophenyl) -2-pyrazinyl] urea.

2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진 대신에 273.5㎎의 2-아미노-5-(4-클로로페닐)피라진을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하면 융점 245 내지 249℃의 생성물 222㎎이 수득된다.The process of Example 1 was repeated using 273.5 mg of 2-amino-5- (4-chlorophenyl) pyrazine in place of 2-amino-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine. 222 mg of product at 249 ° C are obtained.

[실시예 3]Example 3

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-2-피라지닐]우레아.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- [5- (3-trifluoromethylphenyl) -6-methyl-2-pyrazinyl] urea.

2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진 대신에 336.8㎎의 2-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸피라진을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복한다. 실리카겔 칼럼으로부터 수득된 생성물을 조제용 박층 크로마토그라피하면 점성오일이 생성되는데 이를 방치하면 백색의 고체로 결정화된다.The process of Example 1 using 336.8 mg of 2-amino-5- (3-trifluoromethylphenyl) -6-methylpyrazine in place of 2-amino-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine Repeat. Preparative thin layer chromatography of the product obtained from the silica gel column yields a viscous oil which, when left to crystallize to a white solid.

이 고체를 차거운 에테르와 함께 마쇄하고 백색의 고체를 여과에 의해 수집하면 제1군(Crop)의 융점 182 내지 185℃인 생성물 62㎎이 수득된다. 여액을 농축시키고 후드(hood) 안에서 증발시키면 황색의 오일이 수득된다. 이 오일을 에테르로부터 결정화하면 제2군의 백색고체 102㎎이 수득된다. 총수득량은 164㎎이다.The solid was triturated with cold ether and the white solid collected by filtration to give 62 mg of product having a melting point of 182 to 185 ° C. in the first group (Crop). Concentrate the filtrate and evaporate in a hood to give a yellow oil. Crystallization of this oil from ether yields 102 mg of a second group of white solid. The total yield is 164 mg.

[실시예 4]Example 4

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(6-트리플루오로메틸-2-피라지닐)우레아.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- (6-trifluoromethyl-2-pyrazinyl) urea.

2-아미노-5-(4-브로모페닐)-6-메틸피라진 대신에 217㎎의 2-아미노-6-트리플루오로메틸피라진을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복한다. 생성물을 실시예 3에서와 같이 서서히 생성시킨다. 조제용 박층크로마토그라피에 의해 수득된 오일을 실온에서 방치하여 결정화시킨다. 이 불순한 고체는 차거운 에테르와 함께 마쇄하고 이렇게 하여 수득된 백색의 고체를 여과에 의해 수집하면 융점 188 내지 192℃인 생성물 144㎎이 수득된다.The process of Example 1 is repeated using 217 mg of 2-amino-6-trifluoromethylpyrazine in place of 2-amino-5- (4-bromophenyl) -6-methylpyrazine. The product is slowly produced as in Example 3. The oil obtained by preparative thin layer chromatography is left to crystallize at room temperature. This impure solid is triturated with cold ether and the white solid thus obtained is collected by filtration to give 144 mg of product having a melting point of 188 to 192 ° C.

[실시예 5]Example 5

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(3-트리프루오로메틸페닐)우레아 0.912g의 2,6-디클로로벤즈아미드를 75㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 용적 250㎖의 3구 둥근 플라스크에 넣는다. 이 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 약 -72℃까지 냉각시킨다. 이 혼합물에 1.8㎖의 n-부틸리튬 용액을 5분간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 -75 내지 -70℃에서 30분간 방치한다. 0.804g의 4-니트로페닐클로로포메이트를 24㎖의 무수테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 약 -72℃에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 찬곳에서 30분간 더 방치하면 무색이 된다. 이 용액을 -40℃까지 가온하고 이 온도를 2.75시간동안 유지시킨다. 이 혼합물을 약 -72℃로 다시 냉각시키고 0.64g의 3-아미노벤조트리플루오라이드를 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 10분에 걸쳐서 첨가한다. 이 용액을 실온까지 가온하고 50℃로 16시간동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 10㎖의 에테르에 녹인다. 용액을 1N탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 다시 제거한다. 잔사를 에테르와 마쇄하면 융점 200℃이상의 백색 결정 0.6g이 생성된다.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 0.912 g of 2,6-dichlorobenzamide dissolved in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran in a volume of 250 ml 3 Place in a round flask. The solution is cooled to about -72 ° C in a dry ice / acetone bath. 1.8 ml of n-butyllithium solution is added to this mixture over 5 minutes. This mixture is left for 30 minutes at -75 to -70 占 폚. A solution of 0.804 g of 4-nitrophenylchloroformate in 24 mL of anhydrous tetrahydrofuran is added over 30 minutes at about -72 ° C. The mixture is left to stand for 30 minutes in a cold place to become colorless. The solution is warmed to -40 [deg.] C. and maintained at this temperature for 2.75 hours. The mixture is cooled back to about −72 ° C. and a solution of 0.64 g of 3-aminobenzotrifluoride in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added over 10 minutes. The solution is warmed to room temperature and heated to 50 ° C. for 16 hours. Remove the solvent and dissolve the residue in 10 ml of ether. The solution is washed with 1N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed again. The residue was triturated with ether to yield 0.6 g of white crystals having a melting point of 200 ° C or higher.

분석analysis

계산치 : C,47.77; H,2.41; N,7.43Calculated: C, 47.77; H, 2.41; N, 7.43

실측치 : C,46.85; H,2.62; N,7.20Found: C, 46.85; H, 2.62; N, 7.20

[실시예 6]Example 6

1-(2,6-디클로로벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아. 0.912g의 2,6-디클로로벤즈아미드를 75㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 1.8㎖의 2.4몰 n-부틸리튬 시약을 -30℃에서 한꺼번에 주입한다. 이 혼합물에 0.804g의 4-니트로페닐클로로포메이트를 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 요액을 -40℃에서 10분간에 걸쳐 첨가한다. 담황색의 용액이 생성되는데 이 용액이 무색이 되기 시작할때까지(약 5분간)교반한다. 이 용액을 -35 내지 -30℃로 유지하고 0.8g의 4-아미노 벤조트리플루오라이드를 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 5분간에 걸쳐 첨가한다. 이 용액을 환류하에(약60℃) 4시간동안 가열한다. 이 혼합물을 300㎖의 에테르로 희석하고 탄산나트륨 용액으로 5번 세척한후 건조시키고 용매를 제거한다. 에테르/헥산으로부터 결정화하면 0.72g의 융점 205℃(뚜렷하지 않음)의 결정이 생성된다.1- (2,6-dichlorobenzoyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) urea. Into a solution of 0.912 g of 2,6-dichlorobenzamide in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 1.8 ml of 2.4 mol n-butyllithium reagent is injected at -30 ° C. To this mixture is added a solution of 0.804 g of 4-nitrophenylchloroformate dissolved in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -40 占 폚 for 10 minutes. A pale yellow solution is produced, which is stirred until the solution begins to be colorless (about 5 minutes). The solution is kept at -35 to -30 ° C and a solution of 0.8 g of 4-amino benzotrifluoride dissolved in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added over 5 minutes. The solution is heated at reflux (about 60 ° C.) for 4 hours. The mixture is diluted with 300 ml of ether, washed five times with sodium carbonate solution, dried and the solvent is removed. Crystallization from ether / hexanes yields a crystal with a melting point of 205 ° C. (not apparent) of 0.72 g.

분석analysis

계산치 : C,47.75; H,2.39; N7.43;Calculated: C, 47.75; H, 2.39; N7.43;

실측치 : C,47.50; H,2.29; N,7.40.Found: C, 47.50; H, 2.29; N, 7.40.

Claims (1)

하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈아미드를 불활성 용매내에서 약 -80 내지 약 -40℃에서 C1-C7 알킬리튬 및 페닐클로로포메이트와 반응시켜 중간물질인 우레탄을 형성하고 이 우레탄을 불활성 용매내에서 약 -80 내지 약 -40℃에서 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고 이 반응 홈합물의 온도를 서서히 올려 약 50내지 약 100℃로 가열함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 벤조일 우레아의 제조방법.Benzamide of the following formula (II) is reacted with C1-C7 alkyllithium and phenylchloroformate at about -80 to about -40 ° C. in an inert solvent to form an intermediate urethane, and the urethane is in an inert solvent. Benzoyl urea of the general formula (I) below, characterized by reacting with an amine of the following general formula (III) at about -80 to about -40 ° C, and gradually raising the temperature of the reaction groove to about 50 to about 100 ° C. Manufacturing method.

R-NH₂(Ⅲ)R-NH ₂ (III) 상기 일반식에서, A는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; B는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R은In the above formula, A is chloro, fluoro, bromo, methyl or trifluoromethyl; B is hydrogen, chloro, fluoro, bromo, methyl or trifluoromethyl; R is

R¹은 수소, 할로 C₁-C₆알킬, 할로(C₁-C₄알킬), 시아노

또는

이고;R2는 수소, 할로, 메틸,에틸, 시아노 또는 할로 (C₁-C₄)알킬이고;R³및 R⁴는 같거나 다른 기로서 수소, 할로, C₁-C₆알킬 시아노 또는 할로(C₁-C₄)알킬이고;R⁵는 할로, 할로(C₁-C₄)알킬, C₁-C₆알킬, 시아노 또는 페닐이고; x는 할로, CF₃또는 C₁-C₄알킬이고;Y는 할로이고; z는 산소 또는 황이고; n은 0,1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; m은 0,1,2 또는 3이다.R ¹ is hydrogen, halo C ₁ -C ₆ alkyl, halo (C ₁ -C ₄ alkyl), cyano

or

R 2 is hydrogen, halo, methyl, ethyl, cyano or halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl; R ³ and R ⁴ are the same or different groups as hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl cyano or Halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl; R ⁵ is halo, halo (C ₁ -C ₄ ) alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, cyano or phenyl; x is halo, CF ₃ or C ₁ -C ₄ alkyl; Y is halo; z is oxygen or sulfur; n is 0, 1 or 2; p is 0 or 1; m is 0,1,2 or 3.