KR840000928B1 - Process for the preparation prostaglandin 6-ketopge1 series - Google Patents

Abstract

Title compds. (I; R1 = H, C1-8 alkyl radical, C1-6 unsaturated aliphatic radical, C3-7 ring aliphatic radical, metal ion, NH4+ ion, ammonium ion, tetraalkylammonium ion; R2 = C3-7 cycloalkyl radical, C1-8 alkyl radical) sere prepd. by elimination of R3 from V(R3 = protecting group) obtained from IV. Compd. IV was prepd. by the acid hydrolysis of III obtained from II(X = halogen).

Description

6-케토-PGE1계열 프로스타글라딘 유도체의 제조방법Method for preparing 6-keto-PGE1 family prostaglandin derivative

본 발명은 일반식(I)의 6-케토-PGE₁계열의 신규 프로스타 글라딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of novel prostaglandin derivatives of the 6-keto-PGE ₁ family of general formula (I).

상기식에서In the above formula

R¹은 수소, 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄의 알킬라디칼, 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 지방족탄화수소라디칼, 탄소수 3내지 7의 환상 지방족 탄화수소라디칼, 탄소수 7내지 9의 아르지방족 탄화수소라디칼, 생리학적으로 무독한 금속이온, NH₄이온 또는 1급, 2급, 또는 3급 아민에서 유도된 암모늄이온 또는 테트라알킬 암노늄 이온이고, R²는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬 라디칼, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄의 알킬라디칼이며, 이때 말단그룹이 아닌 CH₂그룹은 산소원자로 치환될 수 있거나 또는 알킬라디칼이 할로겐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵이 단일 치환 내지 삼중치환될 수 있는 α 또는 β-티에닐 또는 푸릴 라디칼에 의해, 또는 페녹시 라디칼, α-또는 β-티에닐옥시 라디칼 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로 알콕시라디칼[이때 이들 라디칼은 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵이 단일치환 내지 삼중치환될 수 있음]에 의해 치환될 수 있다.R ¹ is hydrogen, linear or branched alkyl radicals of up to 6 carbon atoms, linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals of up to 6 carbon atoms, cyclic aliphatic hydrocarbon radicals of 3 to 7 carbon atoms, araliphatic hydrocarbon radicals of 7 to 9 carbon atoms, physiological Academicly toxic metal ions, NH ₄ ions or ammonium ions or tetraalkyl ammonium ions derived from primary, secondary or tertiary amines, R ² is a cycloalkyl radical of 3 to 7 carbon atoms, up to 8 carbon atoms Linear or branched alkyl radicals, wherein the CH ₂ group, which is not an end group, may be substituted with an oxygen atom or the alkyl radical is nucleated by halogen or halogen, trifluoromethyl and / or alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms By an α or β-thienyl or furyl radical, which may be monosubstituted to triple substituted, or by a phenoxy radical, α- or β-thienyloxy radical Or cycloalkoxy radicals of 3 to 7 carbon atoms, where these radicals may be monosubstituted to triple substituted by halogen, trifluoromethyl and / or alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. .

프로스타글란딘은 동물 및 사람의 많은 조직과 기관에서 발견되는 지방산군이다. 천연에 존재하는 프로스타글란딘의 골격은 탄소원자 20개로 이루어져 있으며 5원환과 두개의 인접한 선상 측쇄형태로 배열되어 있다.Prostaglandins are a group of fatty acids found in many tissues and organs of animals and humans. The backbone of prostaglandins in nature consists of 20 carbon atoms, arranged in a 5-membered ring and two adjacent linear side chains.

프로스타글라딘의 약리학적 효과는 생식, 기관지근긴장, 혈압 및 위장학 분야에 이른다. 천연에 존재하는 프로스타글란딘의 약리학적 특징은 많은 논문의 주제가 되고 있다[참조 : 예를들면, 엔. 에이치. 앤더슨 및 피. 더블류. 람웰의 Arch. Internal Med. 133, 30(1974) 알. 엘. 죤스의 Pathobiology Ann. 1972, 359 ; 제이. 파이크의 Scient. Americam 225, 84(1971) 또는 엠. 피이. 엘. 카톤의 Progress in Med. Chem. Volune 7.(버터워쓰, 런던. (1971)].The pharmacological effects of prostaglandins reach the fields of reproduction, bronchial muscle tone, blood pressure and gastroenterology. The pharmacological properties of prostaglandins in nature have been the subject of many papers. H. Anderson and P. W. Ramwell's Arch. Internal Med. 133, 30 (1974) al. L. Jones' Pathobiology Ann. 1972, 359; second. Pike's Scient. Americam 225, 84 (1971) or M. Bloody. L. Carton Progress in Med. Chem. Volune 7. (Butterworth, London. (1971)).

천연에 존재하는 프로스타글란딘의 많은 약리학적 효과가 세분화되어 있고 천연에 존재하지 않는 프라스타노산 동족체의 합성이 더욱 중요시 되고 있다.Many of the pharmacological effects of prostaglandins that exist in nature are subdivided and synthesis of prasanoic acid homologs that do not exist in nature is becoming more important.

일반식(I)의 본 발명 화합물은 천연에 존재하는 프로스타글란딘과 구조적으로 관련된 신규의 화합물이다.The compounds of the present invention of general formula (I) are novel compounds which are structurally related to prostaglandins which exist in nature.

R¹에 설명된 치환기 가운데, 다음의 치환기들이 바람직하다. 수소, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄의 알킬라디칼, 탄소수 4까지의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 지방족 탄화수소라디칼, 탄소수 5내지 7의 환상지방족 탄화수소 라디칼, 및 탄소수 7내지 8의 아르지방족 탄화수소라디칼.Among the substituents described for R ¹ , the following substituents are preferred. Hydrogen, straight or branched chain alkyl radicals of up to 8 carbon atoms, straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals of up to 4 carbon atoms, cycloaliphatic hydrocarbon radicals of 5 to 7 carbon atoms, and araliphatic hydrocarbon radicals of 7 to 8 carbon atoms.

특히 바람직한 치환기로는 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실₂n-헵틸, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 3-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 4, 4-디메틸펜틸, 5, 5-디메틸헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.Particularly preferred substituents include hydrogen, methyl, ethyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl ₂ n-heptyl, 2-propyl, 2-butyl, 2-pentyl, 3-hexyl, 2-methylpropyl, 2- Methylbutyl, 4, 4-dimethylpentyl, 5, 5-dimethylhexyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

R²에서 설명된 치환기 가운데 다음이 바람직하다. 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 3내지 7의 직쇄알킬라디칼, 말단그룹이 아닌 CH₂그룹이 산소원자로 치환될 수 있는 탄소수 8까지의 측쇄 알킬라디칼, 할로겐, 티에닐, 푸릴, 클로로티에닐, 페녹시, 클로로페녹시, 티에닐옥시, 클로로티에닐옥시 또는 사이클로헥실옥시에 의해 치환된 탄소수 5까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼.Among the substituents described for R ² , the following are preferred. Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, straight chain alkyl radicals having 3 to 7 carbon atoms, branched alkyl radicals having up to 8 carbon atoms in which CH ₂ groups other than terminal groups are substituted with oxygen atoms, halogen, thienyl, furyl, chlorothienyl, Straight or branched chain alkyl radicals having up to 5 carbon atoms substituted by phenoxy, chlorophenoxy, thienyloxy, chlorothienyloxy or cyclohexyloxy.

특히 바람직한 치환기에는 : 1, 1-디메틸-부톡시-2-에틸, 1, 1-디메틸-펜틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-에틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, n-헵틸, 1, 1-디메틸-2-에톡시-에틸, 1, 1-디메틸-2-메톡시-에틸, 1, 1-디메틸-사이클로헥실옥시-메틸, 1-플루오로펜틸, 1-클로로펜틸, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 3-티에닐-2-에틸, 2-티에틸-2-에틸, 3-(2-클로로-티에닐)-2-에틸, 2-(5-클로로-티에닐)-2-에틸, 페녹시메틸, 3-클로로-페녹시메틸, 2-티에닐-옥시-메틸, 3-(2-클로로 티에닐)-옥시메틸, 2-(5-클로로-티에닐-클로로-페녹시메틸, 2-티에닐-옥시-메틸, 3-(2-클로로 티에닐)-옥시메틸, 2-(5-클로로-티에닐)-옥시메틸, 3-푸릴-2-에틸, 2-푸릴-2-에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.Particularly preferred substituents include: 1, 1-dimethyl-butoxy-2-ethyl, 1, 1-dimethyl-pentyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, 2-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, n-heptyl, 1, 1-dimethyl-2-ethoxy-ethyl, 1, 1-dimethyl 2-methoxy-ethyl, 1, 1-dimethyl-cyclohexyloxy-methyl, 1-fluoropentyl, 1-chloropentyl, 5-fluoropentyl, 5-chloropentyl, 3-thienyl-2- Ethyl, 2-thiethyl-2-ethyl, 3- (2-chloro-thienyl) -2-ethyl, 2- (5-chloro-thienyl) -2-ethyl, phenoxymethyl, 3-chloro-phenoxy Dimethyl, 2-thienyl-oxy-methyl, 3- (2-chloro thienyl) -oxymethyl, 2- (5-chloro-thienyl-chloro-phenoxymethyl, 2-thienyl-oxy-methyl, 3- (2-Chloro thienyl) -oxymethyl, 2- (5-chloro-thienyl) -oxymethyl, 3-furyl-2-ethyl, 2-furyl-2-ethyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclo Heptyl.

본 발명은 a) 일반식(II)의 화합물을 염기로 처리하여 HX를 제거시키고 일반식(III)화합물을 얻고,The present invention a) a compound of formula (II) is treated with a base to remove HX to obtain a compound of formula (III),

b) 일반식(III)화합물을 산가수분해하여 일반식(IV)화합물을 얻고,b) acid hydrolysis of the compound of formula (III) to obtain a compound of formula (IV),

c) 일반식(IV)화합물을 산화시켜 일반식(V)화합물을 전환시키며,c) converting the compound of formula (V) by oxidizing the compound of formula (IV),

d) 일반식(V)화합물에서 보호그룹 R³를 적당한 중성 또는 산조건하에서 분리시켜 일반식(I)화합물을 제조하고,d) from the compound of formula (V), protecting group R ³ is separated under appropriate neutral or acid conditions to produce compound of formula (I),

e) 경우에 따라 R¹이 수소 또는 양이온이 아닌 일반식(I)화합물을 산 또는 알칼리 가수분해하여 R¹이 수소 또는 생리적으로 무독한 양이온인 일반식(I)화합물로 전환시키고,e) and in some cases, R ¹ is an acid or alkaline hydrolysis to decompose the general formula (I) compounds is not a hydrogen or a cation and R ¹ is switched by the general formula (I) compound is a non-toxic cation is hydrogen or physiological,

f) 경우에 따라, R¹이 생리적으로 무독한 금속이온, NH₄이온 또는 1급, 2급 또는 3급 아민에서 유도된 암모늄이온 또는 테트라알킬암모늄 이온인 일반식(I)화합물에서 다른 양이온 R¹을 다른 양이온으로 치환하여 일반식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.f) optionally other cations in the compound of formula (I) wherein R ¹ is a physiologically toxic metal ion, NH ₄ ion or an ammonium ion or tetraalkylammonium ion derived from a primary, secondary or tertiary amine ^It relates to a method for preparing the compound of general formula (I) by substituting ¹ with another cation.

상기식에서In the above formula

R¹및 R²는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고,R ¹ and R ² are as defined in general formula (I),

R³는 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹이고,R ³ is a protective group that can be easily removed

X는 할로겐원자이다.X is a halogen atom.

본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(II)의 프로스타글란딘 유도체를 제조하는데 사용되는 방법은 예를들어 특허원 HOE79/F 013 및 독일 특허공개공보 제2,811,950호에 기술된 방법과 유사하다.The method used to prepare the prostaglandin derivatives of general formula (II) used as starting materials in the process according to the invention is analogous to, for example, the methods described in patent application HOE79 / F 013 and in German Patent Publication No. 2,811,950. .

X가 바람직하게 브롬 또는 요오드인 HX를 일반식(II)화합물로부터 제거하여 일반식(III)화합물을 제조하는 반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 염기를 작용시켜 시행한다.The reaction for preparing the compound of formula (III) by removing HX, wherein X is preferably bromine or iodine from the compound of formula (II), is carried out by the action of a base in the presence or absence of a solvent.

사용될 수 있는 염기에는 예를들면 알칼리금속 하이드록사이드 또는 알카리금속 카보네이트, 나트륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급 부틸레이트와 같은 알코올레이트, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디사이클로헥실에틸아민 똔 1, 4-디아자비사이클로[2, 2, 2] 옥탄과 같은 아민, 또는 1, 5-위디아자비사이클로[3. 4. 0]논-5-엔(DBN) 또는 1, 5-디아자비사이클로[5. 5. 0] 운데-5-센(DBU)과 같은 아미딘 등의 무기 및 유기 염기가 있다. 일반식(III)화합물을 일반식(IV)화합물로 가수분해시키는 반응은 -10℃ 내지 20℃사이에서 적절하게는 알콜성 또는 수성유기용매내에서 산촉매반응에 의해 시행된다. 적절한 산으로는 묽은 무기산 또는 P-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 아세트산과 같은 유기산이 있다.Bases that can be used include, for example, alcoholates such as alkali metal hydroxides or alkali metal carbonates, sodium methylate or potassium tertiary butyrate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, dicyclohexylethylamine 똔 1, Amines such as 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane, or 1,5-widiazabicyclo [3. 4. 0] non-5-ene (DBN) or 1,5-diazabicyclo [5. 5. 0] inorganic and organic bases such as amidine, such as unde-5-cene (DBU). The reaction for hydrolyzing the compound of formula (III) to compound of formula (IV) is effected by acid catalysis in an alcoholic or aqueous organic solvent, suitably between -10 ° C and 20 ° C. Suitable acids are dilute inorganic acids or organic acids such as P-toluenesulfonic acid, oxalic acid or acetic acid.

일반식(IV)화합물은 산화에 의해 일반식(V)화합물로 전환된다. 적절한 산화제에는 특히, 크롬산, 크롬산/피리딘 복합체, 존스시약 및 피리디니움 클로로크로메이트가 있다. 적절한 용매는 아세톤, 에테르 및 메틸클로라이드같이, 자체는 산화되지 않는 용매이다.The compound of formula (IV) is converted to a compound of formula (V) by oxidation. Suitable oxidizing agents are, in particular, chromic acid, chromic acid / pyridine complex, Jones reagent and pyridinium chlorochromate. Suitable solvents are solvents which do not themselves oxidize, such as acetone, ether and methylchloride.

-COOR¹이 에스테르그룹인 일반식(V)화합물로부터 묽은 무기산 또는 P-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 아세트산 같은 유기산의 존재하, 적절하게는 테트라하이드로푸란/물과 같은 수성/유기용매내에서 보호그룹 R³를 제거시키면 -COOR¹이 에스테르그룹인 일반식(I)화합물로 전환된다.A protecting group in the presence of a dilute inorganic acid or an organic acid such as P-toluenesulfonic acid, oxalic acid or acetic acid, suitably in an aqueous / organic solvent such as tetrahydrofuran / water, from a compound of formula (V) wherein COOR ¹ is an ester group Removal of R ³ converts -COOR ¹ to a compound of formula (I) wherein ester group.

R¹이 알킬라디칼인 일반식(I)화합물을 예를들어 메탄올과 같은 저분자량알콜, 디메톡시-에탄 또는 THF와 같은 에테르중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 물의 임의 존재하에서, 통상의 방법으로 알칼리 매질중에서, 비누화시켜 R¹이 수소 또는 바람직하게는 양이온을 나타내는 일반식(I)화합물을 얻을 수 있다. 유리하게는 알칼리금속 하이드록사이드를 등몰량 또는 국미과량 사용하여 용매를 증발시켜 일반식(I)(R¹=알칼리금속이온)의 알칼리금속염을 수득한다.A compound of formula (I) wherein R ¹ is an alkyl radical, for example alkali in a conventional manner, in the presence of water using a low molecular weight alcohol such as methanol, NaOH or KOH in an ether such as dimethoxy-ethane or THF In the medium, saponification can yield compounds of formula (I) in which R ¹ represents hydrogen or preferably a cation. Advantageously, the solvent is evaporated using an equimolar amount or excess of alkali metal hydroxide to give an alkali metal salt of formula (I) (R ¹ = alkali metal ion).

알칼리금속 양이온은 이온교환기상에서 통상의 방법에 의해 목적하는 치환될 수 있다. 이러한 목적으로 일반식(I)화합물의 알칼리금속염 용액을 공중합된 스티렌 및 디베닐벤젠으로 이루어진 물질인

암베르라이트 CG-50 또는

도웩스 CCR-2와 같은 양이온 교환기를 채운 칼럼에 통과시킨다.Alkali metal cations can be substituted by the desired methods on ion exchange groups. For this purpose, the alkali metal salt solution of the general formula (I) is a substance consisting of styrene and dibenylbenzene copolymerized.

Amberlite CG-50 or

Pass through a column filled with a cation exchanger such as Dodds CCR-2.

양이온 교환기에는 예를들면, 1급, 2급 또는 3급 아민에서 유도된 암모늄이온과 같은 목적하는 양이온을 충전시킨다. 용출액을 증발시켜 목적하는 염을 수득한다. 일반식(II), (III), (IV) 및 (V)화합물은, 탄소원자 15(프로스타글란딘 명명)상의 하이드록실그룹 위치에 있어서의 부분입체 이성질체의 혼합물형으로, 순수한 α-또는 β-이성체형으로 또는 광학적으로 활성인 대장체형으로 뒤이은 반응에서 사용될 수 있다.The cation exchanger is charged with the desired cation, for example ammonium ions derived from primary, secondary or tertiary amines. Eluate is evaporated to afford the desired salt. The general formulas (II), (III), (IV) and (V) are mixtures of diastereomers at the hydroxyl group position on carbon atom 15 (prostaglandin nomenclature) and are pure α- or β-isomers. It may be used in the subsequent reaction in body shape or optically active colonic form.

입체성질체의 분리 또는 대장체의 분할은 뒤이은 반응 단계후에 행할 수도 있다. 이는 기술된 모든 반응이 부분입체이성질체의 혼합물로서, 순수한 부분입체이성질체로서 또는 광학적으로 활성인 대장체로서 수행될 수 있음을 의미한다.Separation of stereoisomers or cleavage of the colon can be done following the subsequent reaction step. This means that all the reactions described can be carried out as mixtures of diastereomers, as pure diastereomers or as optically active colons.

만약 개별반응 생성물이 뒤이은 반응에 사용되기에 충분히 순수한 형으로 얻어지지 않으면, 예를들어 컬럼 크로마토그라피, 박층크로마토그라피 또는 고압액체크로마토그라피의 방법에 의해 정제하는 것이 바람직하다.If the individual reaction product is not obtained in a form pure enough to be used in subsequent reactions, it is preferable to purify by, for example, column chromatography, thin layer chromatography or high pressure liquid chromatography.

실시예 화합물에외에 특히 다음 화합물이 본 발명에 따른 방법으로 제조될 수 있다 : 16-클로로-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 16-플루오로-6-케토-PGE₁, 16-클로로-6케토-PGE₁에틸에스테르17-(2-티에틸-18, 19, 20-트리노르-6-케토-PGE₁, 17-(3-(2-클로로-티에닐)-18. 19. 20-트리노르-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 16-페녹시-17, 18, 19, 20-테트라노르-6-케토-PGE₁에틸스테르, 16-(3-트리플루오로메틸-페녹시-17, 18, 19, 20-테트라노트-6-케로-PGE₁n-부틸에스테르, 16-(3-(2-클로로)-티에닐옥시)17, 18, 19, 20-테트라노르-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 16-(2-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 17-(3-푸릴)-18, 19, 20-트리노르-6-케토-PGE₁, 15-시이클로펜틸-16, 17, 18, 29, 20-펜타노르-6-케토 PGE₁프로필에스테르, 15-사이클로펜틸-16, 17, 18, 19, 20-펜타노르-6-케토-PGE₁, 17-옥사-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 16, 16-디메틸-17-옥사-21-호모-6-케토 PGE, 17-옥사-16, 16, 19-트리메틸-6-케토-PGE₁, n-부틸에스테르, 16, 16-디메틸-18-옥사-21-호모-6-케토-PGE₁, 19-옥사-6-케토-PGE₁에틸에스테르, 16, 16-디에틸-19-옥사-6-케토-PGE₁메틸에스테르, 19-옥사-16, 16, 20, 20-테트라메틸-6-케토-PGE₁이소프로필에스테르, 18, 18-디메틸-19-옥사-6-케토-PGE₁및 16, 16-디메틸-20-옥사-21-호모-6-케토-PGE₁메틸에스테르.In addition to the example compounds, in particular the following compounds can be prepared by the process according to the invention: 16-chloro-6-keto-PGE ₁ methylester, 16-fluoro-6-keto-PGE ₁ , 16-chloro-6 Keto-PGE ₁ ethyl ester 17- (2-thiethyl-18, 19, 20-trinor-6-keto-PGE ₁ , 17- (3- (2-chloro-thienyl) -18. 19. 20- Trinor-6-keto-PGE ₁ methylester, 16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-6-keto-PGE ₁ ethylster, 16- (3-trifluoromethyl-phenoxy -17, 18, 19, 20-tetranote-6-kero-PGE ₁ n-butylester, 16- (3- (2-chloro) -thienyloxy) 17, 18, 19, 20-tetranor-6 -Keto-PGE ₁ methylester, 16- (2-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-6-keto-PGE ₁ methylester, 17- (3-furyl) -18, 19, 20-trinor-6-keto-PGE ₁ , 15-cyclopentyl-16, 17, 18, 29, 20-pentanono-6-keto PGE ₁ propylester, 15-cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20-pentano-6-keto-PGE ₁ , 17-oxa-6-keto-PG E ₁ methyl ester, 16, 16-dimethyl-17-oxa-21-homo-6-keto PGE, 17-oxa-16, 16, 19-trimethyl-6-keto-PGE ₁ , n-butyl ester, 16, 16-dimethyl-18-oxa-21-homo-6-keto-PGE ₁ , 19-oxa-6-keto-PGE ₁ ethylester, 16, 16-diethyl-19-oxa-6-keto-PGE ₁ methyl Ester, 19-oxa-16, 16, 20, 20-tetramethyl-6-keto-PGE ₁ isopropyl ester, 18, 18-dimethyl-19-oxa-6-keto-PGE ₁ and 16, 16-dimethyl- 20-oxa-21-homo-6-keto-PGE ₁ methylester.

일반식(I)화합물은 혈소판 응집에 대한 억제작용, 혈관벽 특히 광상동맥벽의 이완작용 및 혈압강하 작용의 특징을 지닌다.The general formula (I) compound is characterized by its inhibitory action on platelet aggregation, the relaxation of blood vessel walls, especially the gland arterial wall, and the lowering of blood pressure.

따라서 이들 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 일반식(I)화합물은 지혈압제로서 정맥투여의 경우에는, 1일용량 0.001mg 내지 0.1mg/kg, 바람직하게는 0.005mg 내지 0.1mg/kg으로, 경구투여 경우에는 1일용량 0.001mg 내지 1mg/lkg 바람직하게는 0.05내지 1m/kg이 사용된다. 적절한 1회 용량은 언급한 1일용량의 약 1/3이 된다. 혈관벽 특히 관상동맥 혈관벽의 이완 및 혈소판 응집 억제를 위해서는, 상기 용량보다 적은 용량도 몇몇 경우에서는 유효하다.Thus these compounds can be used as medicaments. Formula (I) compound is a hemostatic agent for intravenous administration, daily dose of 0.001 mg to 0.1 mg / kg, preferably 0.005 mg to 0.1 mg / kg, oral dose for 0.001 mg to 1 mg / lkg Preferably 0.05 to 1 m / kg is used. A suitable single dose is about one third of the mentioned daily dose. In order to relax the blood vessel wall, in particular the coronary vessel wall, and to inhibit platelet aggregation, a dose lower than this dose is effective in some cases.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 유리산 또는 그들의 생리적으로 무독한 유기 또는 무기염의 형태로, 또는 에스테르의 형태로 사용될 수 있다. 산 및 염 또는 에스테르는 이들의 수용액 또는 현탁액 또는 약물학적으로 무독한 유기용매중의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 다른 약물학적으로 무독한 중합체중량제의 존재하에 사용될 수 있는데, 유기용매의 예로는 에탄올, 에틸렌글리콜 또는 글리세롤과 같은 모노하이 드릭 또는 폴리하이드릭 알콜류, 해바라기유 또는 간유와 같은 기름, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르, 폴리 에틸렌글리콜 같은 폴리에테르가 있다.The compounds of formula (I) according to the invention can be used in the form of free acids or their physiologically toxic organic or inorganic salts, or in the form of esters. Acids and salts or esters may be used in the form of their aqueous solutions or suspensions or in the form of solutions or suspensions in pharmacologically toxic organic solvents or in the presence of other pharmacologically toxic polymerweight agents such as polyvinylpyrrolidone, Examples of the organic solvent include monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, ethylene glycol or glycerol, oils such as sunflower oil or cod liver oil, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, and polyethers such as polyethylene glycol.

사용될 수 있는 제형에는 통상의 점적 또는 주사용액 및 경제 및 크림, 유제, 좌제 또는 에어로졸 같은 국소용 제형이 있다.Formulations that can be used include conventional drops or injectable solutions and economic and topical formulations such as creams, emulsions, suppositories or aerosols.

신규 화합물의 또다른 용도는 다른 활성화합물과의 배합에 있다. 다른 적당한 물질에는, 특히 다음이 포함된다; 광범위한 의미에서의 순환계 제제 예를들면, 디기록산과 같은 강심배당체, 슈프리펜 같은 교감신경 작용제, 인데랄같은 β-교감신경차단제, 크로모나르 또는 프레닐아민 같은 관상동맥환장제, 레서르핀 또는 클로리딘 같은 혈압강하제, 부정맥치료제, 혈류를 촉진하는 물질, 항응고제 또는 섬유소용해제, 푸로세마이드 같은 이뇨제, 지방농도 저하제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 길항제 또는 비스테로이드성 소염제, 트름복산 신테라제 억제제, 정신용약제 및 비타민.Another use of the novel compounds is in combination with other active compounds. Other suitable materials include, inter alia, the following; Circulatory preparations in a broad sense, for example, cardiac glycosides such as direcordic acid, sympathetic agents such as suprifen, β-sympathetic neurons such as inderal, coronary artery disease such as chromonalar or prenylamine, reserpine or claw Antihypertensive agents such as lidine, antiarrhythmic agents, substances that stimulate blood flow, anticoagulants or fibrinolytic agents, diuretics such as furosemide, fat-lowering agents, prostaglandin or prostaglandin antagonists or nonsteroidal anti-inflammatory agents, tactic acid synthetase inhibitors, psychopharmaceuticals, and vitamin.

일반식(II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 신규한 것이며 일반식(I)화합물의 제조에 유용한 중간체이다.Compounds of formula (II), (III), (IV) and (V) are novel and useful intermediates for the preparation of compounds of formula (I).

[실시예 1]Example 1

[a) 5-요도-16-(3-티에닐옥시)-11, 15-비스-테트라하이드로 피라닐-옥시-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₂메틸에스테르 II][a) 5-Udo-16- (3-thienyloxy) -11, 15-bis-tetrahydro pyranyl-oxy-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₂ methylester II]

5-요도-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₁메틸에스테르(독일공개공보 제2,811,950호와 비슷하게 제조) 450mg(0.84밀리몰)을 무수메틸렌 클로라이드 6㎖에 녹인다.450 mg (0.84 mmol) of ₅ -uredo-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₁ methyl ester (prepared similar to German Publication No. 2,811,950) was added to anhydrous methylene chloride 6 Dissolve in ml.

증류한 디하이드로피란 420mg(84×5, 5밀리몰) 및 P-톨루엔설폰산 소량(약 5mg)을 가하고, 반응 혼합액을 상온에서 1시간 교반한다. 반응이 끝난후에 메틸렌클로라이드상을 포화 NaHCO₃용액으로 산성이 없어질 때까지 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과하고 여액을 진공에서 농축 건고시킨다.Distilled dihydropyran 420 mg (84 * 5, 5 mmol) and a small amount of P-toluenesulfonic acid (about 5 mg) are added, and the reaction liquid mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the methylene chloride phase is washed with saturated NaHCO ₃ solution until acid free, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo.

수득량 : 희미한 황색기름(II) 0.57Yield: pale yellow oil (II) 0.57

TLC 에틸아세테이트 Rf=0.9TLC ethyl acetate Rf = 0.9

몰리브도포스포르산에 착색된다.It is colored in molybdophosphoric acid.

판을 100℃로 가온한다.Warm up the plate to 100 ° C.

[실시예 b]Example b

[5-요도-17-(3-티에닐)-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-18, 19, 20-트리노르-PGI₁메틸에스테르][5-Urido-17- (3-thienyl) -11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-18, 19, 20-trinor-PGI ₁ methylester]

5-요드-17-(3-티에닐)-18, 19, 20-트리노르-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-iod-17- (3-thienyl) -18, 19, 20-trinor-PGI ₁ methylester.

[실시예 1c]Example 1c

[5-요도-16, 16-디메틸-18-옥사-11, 15-비스-테트라하이드로-파라닐옥사-PGI₁메틸에스테르][5-Udo-16, 16-dimethyl-18-oxa-11, 15-bis-tetrahydro-paranyloxa-PGI ₁ methyl ester]

5-요도-16, 16-디메틸-18-옥사-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 수득한다.Obtained in a reaction similar to Example 1a from 5-uredo-16, 16-dimethyl-18-oxa-PGI ₁ methylester.

[실시예 1d]Example 1d

[5-요도-16, 12-디메틸-18-옥사-11, 15-비스-테트라하이드로-파라닐옥시-PGE₁노르-20-메틸에스테르][5-Udo-16, 12-dimethyl-18-oxa-11, 15-bis-tetrahydro-paranyloxy-PGE ₁ nor-20-methyl ester]

5-요도-16, 16-디메틸-18-옥사-20노르-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from ₅ -uredo-16, 16-dimethyl-18-oxa-20nor-PGI ₁ methylester.

[실시예 1e]Example 1e

[5-요도-16, 16-디메틸-18-옥사-11, 15-비스-테트라하이드로-피라닐옥시-20-호모 PGI₁, 메틸에스테르][5-Udo-16, 16-dimethyl-18-oxa-11, 15-bis-tetrahydro-pyranyloxy-20-homo PGI ₁ , methyl ester]

5-요도-16, 16-디메틸-18-옥사-20-호모-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from ₅ -uredo-16, 16-dimethyl-18-oxa-20-homo-PGI ₁ methylester.

[실시예 1f]Example 1f

[5-요도-16, 16-디메틸-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-PGI₁, 메틸에스테르][5-Udo-16, 16-dimethyl-11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-PGI ₁ , methyl ester]

5-요도-16, 16-디메틸-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-uredo-16, 16-dimethyl-PGI ₁ methylester.

[실시예 1g]Example 1g

[5-요도-16-플로우로-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-PGI₁메틸에스테르][5-Udo-16-Fluoro-11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-PGI ₁ methylester]

5-요도-16-플루오로-PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-uredo-16-fluoro-PGI ₁ methylester.

[실시예 1h]Example 1h

[5-요도-17-페녹시-11, 15-비스-테트라하이드로 피라닐옥시-18, 19, 20-트리노르-PGI₁메틸에스테르][5-Urido-17-phenoxy-11, 15-bis-tetrahydro pyranyloxy-18, 19, 20-trinor-PGI ₁ methylester]

5-요도-17-페녹시-18, 19, 20-트리노르 PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-uretho-17-phenoxy-18, 19, 20-trinor PGI ₁ methylester.

[실시예 i]Example i

[5-요도-16, 16-디메틸-16-(사이클로헥실옥시)-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₁메틸에스테르][5-Udo-16, 16-dimethyl-16- (cyclohexyloxy) -11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₁ methylester]

5-요도-16, 16-디메틸-16-(사이클로-헥실옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₁, 메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-uredo-16, 16-dimethyl-16- (cyclo-hexyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₁ , methylester.

[실시예 1j]Example 1j

[요도-15-사이클로헥실-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-16, 17, 18, 19, 20-펜타노르-PGI₁메틸에스테르][UDODO-15-cyclohexyl-11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-16, 17, 18, 19, 20-pentanonor-PGI ₁ methyl ester]

5-요도-15-사이클로헥실옥시-16, 17, 18, 19, 20-펜타노르 PGI₁메틸에스테르로부터 실시예 1a와 유사한 반응에 의해 수득한다.Obtained by a reaction similar to Example 1a from 5-uredo-15-cyclohexyloxy-16, 17, 18, 19, 20-pentanonor PGI ₁ methylester.

[실시예 2]Example 2

[16-(3-티에닐옥시)-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₂메틸에스테르 III][16- (3-thienyloxy) -11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₂ methylester III]

5-요도-16-(3-티에닐옥시)-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₁메틸에스테르(실시예 1a) 0.57g (1밀리몰)을 1, 5-디아자비 사이클로 [5. 4. 0] 운데스-5-엔 4.0㎖에 격렬하게 교반하여 녹인다. 용액을 약 1.5시간동안 70내지 75℃에서 가온한다. 반응이 끝난후, 반응혼합액을 에탈아세테이트 50㎖ + 물 30㎖에 녹인다. 유기상을 분리해내고, MgSO₄상에서 건조시키고, 혼합액을 여과하고 용매를 진공에서 여액으로부터 제거하면 희미한 황색기름이 잔사로 얻어지며 이것은 더 정제하지 않고도 사용할 수 있다.5- 7- 16- (3-thienyloxy) -11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₁ methyl ester (Example 1a) 0.57 g (1 Mmol) was converted to 1, 5-diazabicyclo [5. 4. 0] Undissolved in 4.0 ml of Undes-5-ene by vigorous stirring. The solution is warmed at 70-75 ° C. for about 1.5 hours. After the reaction, the reaction mixture is dissolved in 50 ml of etaacetate + 30 ml of water. The organic phase is separated off, dried over MgSO ₄ , the mixture is filtered and the solvent is removed from the filtrate in vacuo to give a pale yellow oil as a residue which can be used without further purification.

수득량 : 0.49g의(III)Yield: 0.49 g of (III)

TLC 에틸아세테이트/AcOH so Rf=0.93TLC ethyl acetate / AcOH so Rf = 0.93

97.5 2.597.5 2.5

판을 100℃로 가온하면 몰리브도포스포르산에 의해 착색된다.The plate is warmed to 100 ° C. and is colored with molybdophosphoric acid.

[실시예 2b내지 2j]Example 2b to 2j

실시예 2a에 유사하게, 화합물 2b내지 2j(구조식 III), R1=CH₃는 HI의 제거에 의해 실시예 1b내지 1j의 화합물로부터 제조된다.Similar to Example 2a, compounds 2b to 2j (formula III), R 1 = CH ₃ are prepared from the compounds of Examples 1b to 1j by removal of HI.

[실시예 3a]Example 3a

[6-케토-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁메틸에스테르][6-Keto-11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ methylester]

16-(3-티에닐옥시)-11, 16-비스-테트라하이드로-피라닐옥사-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGI₂메틸에스테르(실시예 2a) 0.49g을 에틸아세테이트 30㎖에 녹이고 2N 염산수용액 8㎖를 가하고 결과혼합액을 상온에서 약 15분간 교반한다. 유기상을 다시 분리하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 진공농축시킨다.0.49 g of 16- (3-thienyloxy) -11, 16-bis-tetrahydro-pyranyloxa-17, 18, 19, 20-tetranor-PGI ₂ methyl ester (Example 2a) 30 ml of ethyl acetate It is dissolved in 8 ml of 2N aqueous hydrochloric acid solution and the resulting mixture is stirred at room temperature for about 15 minutes. The organic phase is separated again and dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo.

수득량 : 희미한 기름 IV 0.47gYield: faint oil IV 0.47 g

TLC 에틸아세테이트 97.5/AcOH 2.5Rf=0.78 몰리브도포스포르산판을 100℃로 가온한다.TLC ethyl acetate 97.5 / AcOH 2.5Rf = 0.78 molybdophosphoric acid plate is warmed to 100 ° C.

[실시예 3b내지 3j][Examples 3b to 3j]

실시예 3에 유사하게, 화합물 3b내지 3j(구조식 IV), R′=CH₃는 2N염산처리에 의해 실시예 2b내지 2j의 화합물로부터 제조된다.Similar to Example 3, compounds 3b to 3j (formula IV), R ′ = CH ₃ are prepared from the compounds of examples 2b to 2j by 2N hydrochloric acid treatment.

[실시예 4a]Example 4a

[6-케토-11, 15-비스-테트라하이드로피라닐옥시-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁메틸에스테르 V][6-Keto-11, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ methylester V]

6-케노-11, 16-테트라하이드로-피라닐옥시-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁메틸에스테르(실시예 3a) 0.4g을 아세톤 5㎖에 녹인다. 존스시약(크로미움 트리옥사이드 1.05g, 황산 0.84㎖ 및 물 2㎖로부터 제조) 0.6㎖를 -20내지 -25℃에서 적가한다. 반시간후에 반응이 끝나며, 이소프로판올 1㎖를 적가한다(황색오렌지색에서 녹색으로 변화). NaCl용액 20㎖ 및 에틸아세테이트 50㎖를 가한다. 진탕한후, 에틸아세테이트상을 나트륨 비카보네이트로 산성이 없어질때까지 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 진공농축시킨다.0.4 g of 6-keno-11, 16-tetrahydro-pyranyloxy-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ methylester (Example 3a) was added acetone 5 Dissolve in ml. 0.6 ml of Jones reagent (prepared from 1.05 g of chromium trioxide, 0.84 ml of sulfuric acid and 2 ml of water) is added dropwise at -20 to -25 ° C. After half an hour the reaction is complete and 1 ml of isopropanol is added dropwise (from yellow orange to green). 20 ml of NaCl solution and 50 ml of ethyl acetate are added. After shaking, the ethyl acetate phase is washed with sodium bicarbonate until it is acidic. The organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo.

수득량 : 무색기름 0.38gYield: 0.38 g of colorless oil

TLC톨루엔/에틸아세테이트중, 1 : 1Rf=0.38(판을 100℃로 가온하면, 몰리브도포스포르산에 의해 착색된다)In TLC toluene / ethyl acetate, 1: 1Rf = 0.38 (when the plate is warmed to 100 ° C, it is colored by molybdophosphoric acid)

[실시예 4b내지 4j][Examples 4b to 4j]

실시예 4a에 유사하게 화합물 4b내지 4j(구조식 V), R¹=CH₃는 존스시약에 의한 산화로 실시예 3b내지 3j의 화합물로부터 제조된다.Similar to Example 4a, compounds 4b to 4j (formula V), R ¹ = CH ₃ are prepared from the compounds of Examples 3b to 3j by oxidation with Jones reagent.

[실시예 5a]Example 5a

[6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁메틸에스테르 I][6-Keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ methylester I]

6-케토-11, 15-비스-테트라-하이드로피라닐옥시-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁메틸에스테르(실시예 4a) 280mg을 THF 4㎖에 녹인다. 66% 초산10㎖를 가한후, 반응혼합액을 50℃로 2시간동안 교반하며 가온한다. 에틸아세테이트 60㎖를 반응혼합액에 가하고 포화 NaCl용액 30㎖를 가한다. 진탕한후, 유기층을 분리하고 포화 NaHCO₃용액으로 산성이 없어질 때까지 세척한다.280 mg of 6-keto-11, 15-bis-tetra-hydropyranyloxy-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ methylester (Example 4a) THF Dissolve in 4 ml. After adding 10 ml of 66% acetic acid, the reaction mixture was heated to 50 ° C. for 2 hours with stirring. 60 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture, and 30 ml of saturated NaCl solution is added. After shaking, the organic layer is separated and washed with saturated NaHCO ₃ solution until acidic.

수상을 에틸아세테이트로 2회이상 추출한다.The aqueous phase is extracted two more times with ethyl acetate.

유기상을 합해 MgSO₄상에서 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다.The combined organic phases are dried over MgSO _4, filtered and concentrated in vacuo.

수득량 : 황색기름 193mgYield: 193mg of yellow oil

물질을 머르크크기 B전충진칼럼(SiO₂-60)상에서 정제한다. 용출제 : 5/1 에틸아세테이트/톨루엔 순수 생성물의 수득량 : 172mgThe material is purified on a mersize B prefilled column (SiO ₂ -60). Eluent: yield of 5/1 ethyl acetate / toluene pure product: 172 mg

TLC 에틸아세테이트 Rf=0.15TLC ethyl acetate Rf = 0.15

[실시예 5b내지 5j][Examples 5b to 5j]

실시예 5a와 유사하게, 화합물 5b내지 5j(구조식 I). R¹=CH₃는 66%농도의 THF내의 아세트산을 사용하여 보호그룹 R³을 분리시켜 실시예 4b내지 4j화합물로부터 제조한다.Similar to Example 5a, Compounds 5b to 5j (Formula I). R ¹ = CH ₃ is prepared from Examples 4b to 4j by separating protective group R ³ using acetic acid in 66% concentration of THF.

[실시예 6a]Example 6a

[6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르 PGE₂I[6-Keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor PGE ₂ I

6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르 PGE₁메틸에스테르(실시예 5a) 170mg을 80% 에탄올 30㎖에 녹인다. 4㎖의 에탄올내의 67.5mg의 나트륨 용액을 이용액에 교반하며 가한다. 결과혼합액을 3시간동안 아른곤하에서 35℃에서 교반하고, 빙냉하면서 2N 시트르산 용액으로 pH4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 반응혼합액을 추출하고, 유기상을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공에서 제거한다.170 mg of 6-keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor PGE ₁ methylester (Example 5a) is dissolved in 30 ml of 80% ethanol. A solution of 67.5 mg sodium in 4 ml ethanol is added to the solution with stirring. The resulting mixture was stirred at 35 ° C. under Argon for 3 hours, acidified to pH 4 with 2N citric acid solution with ice cooling, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent removed in vacuo. do.

수득량 : 150mg의 갈색기름Yield: 150mg brown oil

머르크크기 A전충진 칼럼(SiO₂-60)상의 칼럼 크로마토그라피로 무색의 기름 95mg을 수득한다.95 mg of a colorless oil is obtained by column chromatography on a Merck A prefilled column (SiO ₂ -60).

[실시예 6b내지 6j][Example 6b to 6j]

실시예 6a에 유사하게, 화합물 6b내지 6j(구조식 I) R¹=H는 에스테르 비누화에 의해 화합물 5b내지 5j로부터 제조된다.Similar to Example 6a, compounds 6b-6j (formula I) R ¹ = H are prepared from compounds 5b-5j by ester saponification.

[실시예 7a]Example 7a

[6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁I의 나트륨염][Sodium salt of 6-keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ I]

6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁, 메틸에스테르(실시예 5a) 170mg을 80% 에탄올 30㎖에 에탄올 4㎖내의 67mg의 나트륨 용액에 가한다. 결과혼합액을 35℃에서 아르곤하에서 3시간동안 교반하고, 활성탄을 통해 여과하고, 용매를 -10℃로(냉동조건)진공에서 제거한다. 프로스타글란딘 유도체의 나트륨염을 무색분말로 얻는다.170 mg of 6-keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ , methyl ester (Example 5a) in 30 ml of 80% ethanol and 67 mg of sodium in 4 ml of ethanol To the solution. The resulting mixture is stirred at 35 ° C. under argon for 3 hours, filtered through activated charcoal and the solvent is removed in vacuo to −10 ° C. (freezing conditions). The sodium salt of prostaglandin derivative is obtained as a colorless powder.

[실시예 7b]Example 7b

[6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁I의 칼륨염][Potassium salt of 6-keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ I]

순수한 6-케토-16-(3-티에닐옥시-17, 18, 19, 20)-테트라노르-PGE₁메틸에스테르(실시예 5a) 192mg 0.5M수산화칼륨 용액 1.1㎖ 및 메탄올 2㎖를 24시간동안 불활성 기체하에서 상온에서 정치시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 칼륨염의 수용액을 냉동건조시킨다.Pure 6-keto-16- (3-thienyloxy-17, 18, 19, 20) -tetranor-PGE ₁ methylester (Example 5a) 1.1 ml of 192 mg 0.5 M potassium hydroxide solution and 2 ml of methanol for 24 hours It is allowed to stand at room temperature under inert gas for a while. Methanol is removed in vacuo and the aqueous solution of potassium salt is lyophilized.

프로스타글란딘 유도체의 칼륨염을 무색분말로 얻는다.Potassium salts of prostaglandin derivatives are obtained as colorless powders.

[실시예 7c]Example 7c

[6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁I의 트리에틸암모니움염][6-Keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-triethylammonium salt of tetranor-PGE ₁ I]

6-케토-16-(3-티에닐옥시)-17, 18, 19, 20-테트라노르-PGE₁의 나트륨염(실시예 7a) 50mg 수용액을 암베르라이트 CG-50(트리에틸암모니움형)15g을 함유하는 칼럼에 도입시킨다. 생성물을 3%농도의 트리에틸암모니움 카보네이트 수용액으로 용출시킨다. 용출액을 냉동건조시키면 생성물을 결정성 분말로 얻는다(분해 ＞50℃).Sodium salt of 6-keto-16- (3-thienyloxy) -17, 18, 19, 20-tetranor-PGE ₁ (Example 7a) Aqueous solution of 50 mg of Amberlite CG-50 (triethylammonium) It is introduced into a column containing 15 g. The product is eluted with 3% aqueous triethylammonium carbonate solution. Lyophilization of the eluate yields the product as a crystalline powder (decomposition> 50 ° C).

[실시예 7d]Example 7d

실시예 7a내지 7c에 유사하게, 실시예 6a내지 6j의 화합물의 상응 알칼리금속염 또는 암모니움염을 상기 화합물로부터, 알칼리성의 에스테르 비누화 및 필요하면, 이온교환기상의 크로마토그라피에 의해 제조한다.Similar to Examples 7a-7c, the corresponding alkali metal salts or ammonium salts of the compounds of Examples 6a-6j are prepared from the compounds by alkaline ester saponification and, if necessary, chromatography on ion exchange groups.

Claims (1)

일반식(II)화합물을 염기로 처리하여 HX를 제거시켜 일반식(III)화합물을 얻고, 일반식(III)화합물을 산가수분해시켜 일반식(IV)화합물을 얻어, 일반식(IV)화합물을 산화시켜 일반식(V)화합물로 전환시키고, 중성 또는 산성조건하에서 일반식(V)화합물로부터 보호그룹 R³를 제거시킴을 특징으로하여 일반식(I)화합물 또는 그의 생리학적으로 무독한 금속염 또는 암모늄염을 제조하는 방법.Compound (II) was treated with a base to remove HX to obtain a compound of formula (III), and acid hydrolysis of the compound of formula (III) to give a compound of formula (IV), yielding a compound of formula (IV) Is converted to a compound of formula (V), and the protective group R ³ is removed from the compound of formula (V) under neutral or acidic conditions, so that the compound of formula (I) or a physiologically toxic metal salt thereof Or a method of preparing an ammonium salt.

상기식에서 R¹은 수소, 탄소수8까지의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 지방족탄화수소라디칼, 탄소수 3내지 7의 환상지방족 탄화수소라디칼, 탄소수 7내지 9의 아르지방족 탄화수소라디칼, 생리학적으로 무독한 금속이온, NH₄ ⁺이온 또는 1급, 2급 또는 3급 아민에서 유도된 암모늄 이온 또는 테트라알킬 암모늄 이온이고, R²는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬 라디칼, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄의 알킬라디칼이며, 이때 말단 그룹이 아닌 CH₂그룹은 산소원자로 치환될 수 있거나 또는 이 알킬라디칼은 할로겐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵이 단일 치환내지 삼중치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐 또는 푸릴라디칼에 의해, 페녹시라디칼, α-또는 β-티에닐옥시라디칼 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알콕시라디칼 [이때 이들라디칼은 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵이 단일치환내지 삼중치환될 수 있음]에 의해 치환될 수 있으며, R³는 쉽게 제거될 수 있는 보호 그룹을 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.Wherein R ¹ is hydrogen, straight or branched chain alkyl radical of up to 8 carbon atoms, straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals of up to 6 carbon atoms, cycloaliphatic hydrocarbon radicals of 3 to 7 carbon atoms, araliphatic hydrocarbon radicals of 7 to 9 carbon atoms , Physiologically toxic metal ions, NH ₄ ⁺ ions or ammonium ions or tetraalkyl ammonium ions derived from primary, secondary or tertiary amines, R ² is a cycloalkyl radical of 3 to 7 carbon atoms, up to 8 carbon atoms Linear or branched alkyl radicals, wherein a non-terminal CH ₂ group can be substituted with an oxygen atom or the alkyl radical is halogen or halogen, trifluoromethyl and / or alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms Phenoxy radicals, α- or β-thienyl, by α- or β-thienyl or furyl radicals, wherein the nucleus can be monosubstituted or triple substituted by Cyradical or cycloalkoxy radicals of 3 to 7 carbon atoms, wherein these radicals may be substituted mono- or triple-substituted by halogen, trifluoromethyl and / or alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. R ³ represents a protecting group that can be easily removed and X represents a halogen atom.