KR830000313B1 - 피리미돈의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

피리미돈의 제조방법

본 발명은 피리미돈 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 명세서에 있어서 히스타민 H₂-수용체라 함은 블랙(Black)등이 지은 (Nature, 236,385 (1972))에서 나타낸 바와같이 메피라민에 의해서가 아니고 부리마미드에 의해서 차단되는 히스타민 수용체하고 정의된 수용체를 의미한다. 히스타민 수용체를 차단하는 화합물을 히스타민 H₂-길항체라고 한다.

히스타민 H₂-수용체를 차단하는 것은 “항히스타민”(히스타민 H2-길항체)에 의해서 억제되지 않는 히스타민의 생물학적 작용을 억제하는데 중요하다. 히스타민 H_l-길항체는 예를들면 위산분비 억제, 항염제 그리고 심장혈관계에 작용하는 제제(예를들면 혈압에 미치는 히스타민의 효과의 억제제)로서 활성이 있다.

어떠한 생리적 조건에 있어서 히스타민의 생물학적 작용은 양 히스타민 H₁- 및 H₂-수용체를 통해서 조절되며 양형의 수용체의 차단은 유용하다. 이러한 조건은 히스타민에 의해서 조절된 염증과(예를들면 피부염) H_l-및 H₂-수용체에서 히스타민의 작용으로 인한 과민성(예를들면, 알레르기)을 들 수 있다.

본 발명의 피리미돈 화합물은 히스타민 H₂-길항체이며 역시 히스타민 H₁-길항 작용을 갖는다.

본 발명은 다음 구조식(I)의 피리미돈을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서 D는 수소 또는 R¹R²N(CH₂)n^-, R¹및 R²(이는 같거나 다를 수 있다는 수소, 저급알킬, 아릴(저급알킬) 또는 질소원자와 함께 취해진 이러한 R¹및 R²는 피롤리디노 또는 피페리디노기를 형성할 수 있으며, m은 1-3, X는 산소 또는 황, Y는 황, 산소 또는 메틸렌이다. n은 2 또는 3, Z는 수소 또는 저급알킬, A는 C₁-C₅알킬렌 또는 -(CH₂)_PW(CH₂)q이며 여기에서 W는 산소 또는 황이며 p와 q는 이들의 총합계가 1-4이고 B는 수소, 메틸, C₅-C₆시클로알킬, 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 하디드록시 및 아미노기의 하나 또는 그 이상의 기(이는 같거나 다를 수 있다)에 의해서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로 아릴기, 또는 B는 나프틸, 6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 또는 4- 또는 5-(1,3-벤조디옥솔릴)기, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아릴(저급알콕시)(바람직하게는 벤질옥시), 하이드록시, 저급-알콕시-저급알콕시, 트리플루오로메틸틸, 디(저급알킬)아미노, 페녹시, 할로페녹신, 저급알콕시페녹시, 페닐, 할로페닐 또는 저급알콕시페닐기중의 하나 또는 그 이상(이는 같거나 다를 수 있다)의 기와 선택적으로 치환된 페닐기이다.

본 명세서에서 “저급알킬”과 “저급알콕시”라는 용어는 직쇄 또는 측쇄기 될 수 있고 1-4개의 탄소원자를 포함한 알킬 및 알콕시기를 의미한다. 헤테로 아릴기의 예로서는 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸킬, 이미다졸킬, 피리미딜, 피라지닐, 피리다질, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 5,6,7-8-테트라히드로퀴놀릴, 1,2-디옥솔포피리딜, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴을 들 수 있다.

바람직한 것으로서 R^l및 R²는 수소, 저급알킨(특히 메틸) 또는 2-페닐에틸이거나 질소원자와 공유된 이러한 R^l및 R²는 피롤리디노 또는 피페리디노기를 형성할 수 있다. 특히 바람직한 것으로는 R¹및 R²가 모두 메틸기인 것이다.

바람직한 것으로 m은 1-3, 특히 1이다.

바람직한 것으로 X는 산소이다.

바람직한 것으로 Y는 황 또는 메틸렌 특히 황이다.

바람직 한 것으로 n은 2이다.

바람직한 것으로 Z는 메틸이다, 특히 Z는 수소이다.

기타 Z의 예로서는 에틸 및 n-프로필을 들 수 있다.

B가 선택적으로 치환된 페닐기일때 그것은 한개 또는 그 비상의 저급알콕시기에 의해서 바람직하게 치환되며 특히 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이다.

화합물중 특히 중요한 기는 여기에서 B가 6-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 5-(1,3-벤조디옥솔릴) 또는 1一나프틸기이다.

B가 헤테로아릴기일때 바람직한 것으로서는 2-주릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리미딜, 2-피러질, 2-피릭다질, 3-퀴놀릴 또는 1-이소퀴놀릴기 (이러한 기는 1 이상의 저급 알킬 또는 저급알록시기에 의해서 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시에 의해서 치환된 피리딜 또는 피리미딜기, 특히 2-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 5,6-디메틸-3-피리딜, 6-메톡신-2-피리딜, 2-메톡신-4-피리딜, 6-하이드록시-3-피리딜 및 2-하이드록시-4-피리딜이다 .

구조식(I)의 화합물에서 바람직한 것으로서, A는 α,W-직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 양호하기로는 직쇄, 특히 메틸렌(-CH₂-) 이거나 또는 A는 -(CH₂)_PW(CH₂)q (여기에서 P는 0,W는 산소 그리고 q는 1) (즉 A는 -OCH₂-, 옥시메틸기이다). A의 기타 예로서는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에틸 및 메틸티오에틸을 들 수 있다.

구조식(I)의 화합물이 4-피리미돈 유도체로서 기술되어 있으며 이러한 유도체는 상응하는 6-온 호변 이성체와 평형을 이루고 있다. 이러한 화합물은 역시 하이드륵시 호변이성체에 더 치우쳐 있다. 또한 피리미돈환은 역시 다음과 같은 호변이성형태로 존재할 수 있다.

본 발명은 화학적 당량으로 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함하는데, 예를들면 구조식(I)의 화합물이 갖고 있는 필수적인 유용성에 질적으로 영향을 미치지 않는 푸릴 또는 티에닐기상의 추가적 치환체가 있는 화합물의 제조방법을 포함한다.

본 발명에 따라, 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(II)의 아민을 다음 구조식 (III)의 피린미돈과 반응 시킨 다음 보호기를 제거하므로써 제조될 수 있다.

상기 구조식에서 E는 수소 또는 R³R⁴N(CH₂)_m ^-(여기에서 R³은 R^l이고 R⁴는 R²또는 1가의 아미노-보호기이며, 단 R³와 R⁴가 모두 수소가 아니며 R³와 R⁴는 모두 2가의 아미노-보호기를 형성할 수 있다)이고, B^l은 먼저 정의한 B와 같거나 B의 보호 유도체이다. Q는 니트로아미노(NO₂NH-), 저급알킬티오, 벤질티오, 염소, 브롬 또는 1급 아민과 치환될 수 있는 기타기이다. 바람직한 1가 아미너 보호기는 1-부틸옥시카르보닐(트리플루오로초산으로 제거된것) 또는 벤질옥시카르보닐(수소첨가분해 또는 브롬화 수소로서 제거된 것)이고 2가 아미노-보호기는 프탈로일(하이드하진으로 제거된 것)이다.

B의 보호 유도체라 하는 것은 B가 직접 생성될 수 있는 B의 선구물질을 말하는데 그 예로는 아미노-헤테로아릴 유도체를 얻기위해 환원될 수 있는 니트로-헤테로아릴 유도체가 있다. B가 하이드록시, 특히 6-하이드록시-3-피리딜 또는 2-하이드록시 4-피리딜에 의해서 치환된 헤테로아릴기인 구조식(I)의 화합물은 B가 저급알콜시 또는 벤질옥시에 의해서 치환된 헤테로아릴기이고, 알킬 및 벤질기가 보호기로서 사용될 수 있는 구조식(I)의 화합물을 탈 알킬화하므로서 제조될 수 있다. 상기 탈알킬화 반응은 승은(예를들면 혼합물의 비점)에서 에타놀성 염산 또는 브롬화 수소산을 사용하여 바람직하게 실시된다. 인접한 하이드록시기는 케탈유도체로서 제공될 수 있다.

Q의 바람직한 것으로는 메틸티오이다. 특히 바람직한 Q는 니트로아미노이다.

본 방법은 승온(Q가 메틸티오일때 예를들면 150℃에서) 용애없이 실시되거나 또는 환류 피리딘과 같은 용매의 존재하에서 실시될 수 있는. Q가 니트로아미노일때 본 반응은 분활성 용매(예를들면, 환류 에탄올)증에서 바람직하게 실시된다)

Y가 황인 구조식(I)의 화합물은 (i) G가 수소 또는 티올-보호기[예를들면, 4-메톡시벤질, 에틸카바모일 또는 -S(CH₂)_nNH₂(여기서 티올은 이황화물로서 보호됨)]이며 n이 2 또는 3인 화합물 CS(CH₂)_nNH₂를 구조식(III)의 피리미돈과 반응한 후, 존재하는 티올-보호기를 제거한 다음, (ii) 생성물을 하기구 조식(IV)의 화합물과 반응한 후 보호기를 제거하므로서 제조될 수 있다.

상기식에서 E는 구조식(II)에서 정의한 바와같고 L은 티올로서 치환할 수 있는 기 예를들면 하이드록시, 아실옥시(바람직하게는 아세톡시, 메탄설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시), 저급알콕시(바람직하게는 메톡시), 염소, 브롬 또는 트리아릴포스포늄(바람직하게는 트리페닐포스포늄)이다.

(i) 단계는 구조식(II)의 아민과의 반응에 대한 상기 조건하에서 바람직하게 실시된다. 양호한 것으로서, (ii) 단계에서 L은 하이드록시 또는 메톡시이고, 본 반응은 산성 조건하에서 예를들면 염산액 또는 브롬화수소산 용액중에서 실시되며, E가 수소이고 X가 산소일때 구조식(IV)의 화합물은 산에 불안전하며 (ii) 단계에서 L이 염소 또는 브롬일때 본 반응은 염기증에서 예를들면 에탄올중의 1당량의 에톡시화나트륨과 함께 실시된다.

D가 수소인 구조식(I)의 화합물은, 만일 B가 5-비치환 푸릴이아기거나 또는 만니히시약(Mannich reagent)과의 반응에 의한 티에닐기(예를들면 포름알데히드와 아민 R¹R²NH) 또는 디(저급알킬)(메틸렌) 암모늄염(예를들면 디메틸(메틸렌) 요오드화 암모늄)일 경우, R¹및 R²가 저급알킬 또는 R^IR²N가 피롤리디노 또는 피페리디노기를 형성하는 구조식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 것으로서는 R¹및 R²가 모두 메틸인 것이다. 바람직하기로는 X가 황일때 본 반응은 디메틸(메틸렌) 암모늄 염화물 또는 요오드화물을 사용하여 실온에서 실시된다. X가 산소일때 본 반응은 초산 또는 에탄올중의 파라-포름알데히드중체서 상온(예를들면 100℃)에서 포르말린(포름알데히드액)을 사용하여 실시될 수 있다.

R^l또는 R²가 수소인 구조식(I)의 화합물은 포름알데히드 및 포름산과의 반응에 의해시 R^l또는 R²가 메틸인 구조식(I)의 해당 화합물로 전환될 수 있다.

X가 산소인 구조식(H)의 아민은 벨기에 특허 제857388호에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있으며 X가 황인 구조식(II)의 아민은 유사한 방법 및 벨지움 특허제867105호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 5-(디알킬아미노메틸)-2-(하이드록시메틸) 티오펜의 제조를 위한 한 특수한 방법은 2-하이드록시메틸티오펜을 초산중에서 비스(디알킬아미노)메탄 및 포름알데히드와 반응시키는 것이다.

Q가 니트로아미노일때 구조식(III)의 증간체는 염기 존재하에서 니트로 구아니딘을 구조식(V)의 화합물과 반응시키므로서 제조될 수 있다.

상기식에서 R은 저급알킬 또는 아릴(저급알킬)이다. 본 반응은 반응혼합물의 점에서 염기로서 나트륨 저급알콕사이드와 합께 저급알카놀 중에서 바람직하게 실시된다.

D가 R¹R²N(CH₂)m^-인 구조식(I)의 화합물은 히스타민 H₂- 및 H₁-길항 작용을 나타내며 특히 H₂대 H_l작용의 유익한 비율을 갖는다. 예를들면 실시예 1의 생성물인 (2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸디오)에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈)은 분리된 기니아픽 심방시험(히스타민 H₂-작용)에서 PA₂치를 갖는데 이는 기니아픽 회장 시험(히스타민 H1-작용)에 대한 PA₂치 보다 적어도 2.0 (log_l0기준)만큼 큰 것이다.

D가 R¹R²N(CH₂)m^-이 구조식(I)의 화합물은 경구투여후 잘 흡수되며 경구에 의한 화합물의 투여후 하이데하인소위(Heidenhain pouch)개에서의 히스타민-자극에 의한 위액분비의 억제에 의해서 측정했을 때 좋은 히스타민 H₂-길항작용을 나타낸다. 예를들면 후기 시험에 있어서 실시예 1의 생성물인 (2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리이돈)은 적어도 5-디메틸아미노메틸-2-푸릴기가 5-메틸-4-이미다졸릴기로서 대치된 해당 화합물보다 두배의 활성을 갖는다.

D가 수소인 구조식(I)의 화합물은 히스타민 H₂-길항체이며 히스타민 H₂-길항체이다. 또한 히스타민 H₁-길항체의 활성에 대한 기니아픽 회장시험에 있어서 그 활성은 5보다 큰 PA₂치를 갖는다. 이러한 화합물은 히스타민 H₂-길항체로서 보고된 기타 화합물과는 다음과 같은 점에서 상이하다. 즉 이러한 화합물에 있어서 염기성 헤테로 아릴기, 염기성 치환체를 갖는 헤테로아릴 또는 아릴기 또는 이소티오우레이도기가 그들 구조의 필수적인 특징이 아니라는 점에서 상이하다.

히스타민 H₂-길항체로서의 구조식(I)의 화합물의 활성은 위에 대하여 정맥주사로서 체중 kg당 16마이크로몰 이하의 용량으로 투여하여 우레탄으로 마취시킨 쥐의 관강환류된 위(lumen-perfusfd stomachs)로 부터의 위산의 히스타민-자극성 분비의 억제에 의하여 나타낼 수 있다.

본 시험은 Ash 및 Schild, Brit, J.Pharmac. Chemother 27,427(1966)증에서 인용된다. 히스타민 H₂-길항체로서의 그들의 활성은 히스타민의 기타작용을 억제하는 능력에 의해서 역시 나타낼 수 있는데 이는 상술한 Ash 및 Schild의 문헌에 따르면 히스타민 H_l-수용체에 의해서 조절될 수 없는 것이다. 예를들면, 그들은 분리된 기니아픽 심방과 분리된 쥐의 자궁에 대한 히스타민의 작용을 억제한다. 그들은 위산의 기저분비를 억제하며 역시 펜타가스트린 또는 식품에 의해서 자극된 것을 억제한다. 마취된 고양이에 있어서의 혈압 측정과 같은 통상적 시험에 있어서 체증 kg당 0.5-256 마이크로몰의 용량을 정맥주사하였을때 그들은 히스타민의 헐관확장작용을 억제하였다. 이러한 화합물의 효력은 마취된 쥐에 있어서의 위산분비를 50% 억제하는 유효량과 분리된 기니아픽 실방(10-4 molar보다 적은)에 있어서의 히스타민의 유도된 빈액을 50% 억제하는 유효량에 의해 달성된다.

히스타민 H₁-길항체로서의 구조식 화합물의 활성도는 분리된 기니아픽 회장의 히스타민 자극성 수축을 억제하므로서 증명될 수 있다. 히스타민 H_l및 H₂-길항작용의 조합은 히스타민 이염증의 조정기인 조건에서 염증을 치료하는데 유효하다. 예를들면 피부염과 과민반응의 조건에 있어서 H_l- 및 H₂-수용체에서의 히스타민의 작용으로 인한 알레르기를 들 수 있다. 히스타민 H₁-길항작용과 히스타민 H₂-길항작용을 갖는 화합물을 각각 투여하는 것보다 히스타민 H_l- 및 H₂-길항 작용을 갖는 단일화합물을 투여하는 것이 더 유리하다. 왜냐하면 약역학적 특징과 흡수율의 차이로부터 발생하는 난점을 피할 수 있기 때문이다.

약학적 담체 및 염기형으로 또는 약학적으로 허용될 수 있는 산과의 부가염의 형으로 될 수 있는 구조식(I)의 약리학적으로 활성인 화합물을 함유한 약학적 조성들은 구조식(I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 부가염은 염산, 브롬화수소간, 요오드화수소산, 황산 및 말레인산등이 포함되며 해당 구조식(I)의 화합물로부터 표준 공정에 의해서 편리하게 형성될 수 있는데 예를들면 그들을 저급알카놀중에서 산과 함께 처리하든가 또는 이온 교환수기를 사용하여 염기형의 화합물로부터 직접 고체담체의 예로서는 유당, 옥수수전분, 감자전분, 또는 가공전분, 인산칼슘, 백도토, 자당, 셀루로우스, 황석 젤라틴, 한천, 펙틴아카시아, 스테아린산마그네슘 및 스테아린산을 들 수 있다. 액체담체의 예로서는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 알코올, 프로필렌글린콜, 플리에틸렌글리콜 및 물을 들 수 있다.

만일 고체담체를 사용할 경우에는 그 조성물을 정제형, 분말을 함유한 캅셀제형 또는 환제, 트로치 또는 로렌지의 형으로 제조할 수 있다. 단일 투여형에서의 고체담체의 양은 일반적으로 약 25mg-약 300mg이다. 만일 액체담체가 사용될 경우에는 그 조성물을 시럽제, 유제, 복합유제, 멸균주사제 또는 수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁제의 형이 될 수 있다. 방부제와 같은 기타 첨가제는 예를들면 항산화제 또는 항균제를 들 수 있고 향료 또는 색소도 역시 첨가제로서 포함될 수 있다. 멸균액제는 앰플, 수회용 바이알 또는 1회용 바이알과 같은 형으로 제조할 수 있다. 본 제제는 역시 반-고체형, 예를들면 크림, 이고제연고 또는 겔 또는 액체중 반고체 또는 외용을 위한 분무제의 형으로 제조할 수 있다. 약학적 조성물은 소망의 제제에 적합한 성분들을 분쇄, 혼합, 과립 및 압축, 분무건조, 냉동건조 또는 용해 또는 분산과 같은 공정을 포함한 통상적인 기술에 의해서 제조할 수 있다. 활성성분은 히스타민H₂수용체를 차단하는데 유효한 양으로 조성물중에 존재한다. 각 단일 용량단위의 바람직한 것으로 약 50mg-악 250mg의 양의 활성성분을 함유하고 있다.

활성성분은 1일 1-6회 바람직하게 투여된다. 1일 투여량은 약 150mg-약 1500mg가 바람직하다. 투여 방법은 경구 또는 비경구직으로 투여할 수 있다. 본 발명을 다음 실시예로서 예시하는데 본 실시예에 의해서 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 여기에서 모든 온도는 섭씨로 나타낸 것이다.

[실시예 1]

(a) (i) 나트륨(1, 15g)을 메탄올(50ml)에 용해한 후 니트로 구아리딘(4.7g)을 본 냉각된 용액에 가하였다. 혼합물을 45분간 환류하고 에틸 2-프로밀-2-(3-피리딜)프로피오네이트(9.3g)을 조금씩 가하고 혼합물을 45시간 환류한 다음 건조할때까기 증발시켰다. 잔사에다 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 액상을 초산으로 pH5로 조절하고 침전된 고체를 여과해낸 후 세척한 다음 건조하여 2-니트로 아미노-5 (2-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다. 융점 214.5-216°, 수율 38%

(ii) 2- (5-디메틸아미노메틸-2-푸릴-메틸티오)에틸아민(2.25g, 0.105몰)과 2-니트로아미 노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈(2.47g, 0.100몰)을 에탄올 (12m1)중에서 22시간 환류하에 비등시킨 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 잔사를 물로 세척하고 묽은 에탄올성 염화 수소로서 처리한 다음 건조시켰다. 잔사를 메탄올/2-프로파 놀과메탄올로부터 재결정하여 융점이 205-208°인 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)에틸아미노-5-(2-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리히드로 클로라이드 (2.61g)을 얻었다.

(b) (i) 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 (12. 36g)을 2-(5-푸릴메틸티오)에틸아민하이드로 클로라이드(10.65g) 및 건조에탄올(300m1)중의 나트륨에톡사이드(1.26g) 나트륨으로부터 제조한 것)의 교반된 혼합물에다 가하고 본 혼합물을 환류하에 44시간 비등시킨 다음 건조할때까지 증발시켰다. 잔사를 물로서 연화한 다음 여분의 물을 버리고 수용성 2-프로피놀액으로부터 재결정하여 융점이 136-139°인 2-[2-(2-푸릴메틸티오)-에틸아미노]-5- (3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다.

(ii) 본 피리미돈(1.71g), 디메틸아민하이드로클로라이드(0. 51g), 포름알데히드액 (37% w/v, 0.5ml) 및 초산(10m1)의 혼합물을 100°에서 20분간 가열하고 실온에서 하룻밤 방치한 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 잔사를 물에 용해하고 혼합물을 탄산나트륨액으로 염기성으로 하였다. 침전된 고체를 여과해내고 액상의 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜 얻은 잔사와 합친다음 에 탄올성 염산으로 처리한 후 메탄올로부터 결정화시켜 2-[2-)5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸오티)에틸아미노]-5-(2-피리딜메틸)-4-피리미돈트리히드로클로라이드를 얻었다. 융점 218-220°(분해)-상술한 (a) (ii)으로부터의 생성물과의 혼합된 융점은 하강하지 않았다.

[실시예 2]

(i) 메탄을(20m1)중의 에틸 2-프로밀-3-(5-(1,3-벤조디옥솔릴)-프로피오네이트(7.5g)의 용액을 메탄올중의 나트륨메톡사이드(0.689g 나트륨과 50m1 메탄올로부터 제조한 것)에 가하였다. 니트르구아니딘(3. 12g)을 본 교반된 용액에 가하였다. 혼합물을 18시간 환류하고 잔사가 될때까지 증발시켰다.

본 잔사를 물(200m1)중에 용해하고 본 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 액상을 초산으로 pH5로 조절하고 침전된 백색고체를 여과하여 2-니트로아미노-5-2-(1,2-벤조디옥솔릴)메틸-4-피리미돈(4. 08g)을 얻었다. 융점 200-202°,초산액으로 재결정된 시료의 융점은 201.5-202.5°이었다.

(ii) 2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)에틸아민 (3.50g, 0.016몰), 2-니트로아니노-5-[5-(1,2-빈조디옥솔릴)메틸]-4-피리미돈(4.64g, 0.016몰) 및 건조에탄올(25ml)의 혼합물을 환류하에 24시간 비등시킨 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 잔사를 과잉의 염산액 (2N)으로 처리하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 탄산수소나트륨 용액으로 처리하여 검상의 물질이 분리되었다. 이 검상의 물질을 물로서 세척하고 과잉의 에탄올성 염화수소로서 처리한 다음 건조할 때까지 증발시켰다. 잔사를 에탄올로 3번 재결정시켜 2-[2- (5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)에틸아미노] -5-(1,3-벤조디옥솔릴)메틸]-4-피리미돈 디히드로클로로라이드(0.85g)을 얻었다. 융점 147-148°

[실시예 3]

(i) 6-메틸피리딘-3-카르복스알데히드(51.57g), 말론산(44.30g), 피페리딘 (6ml) 및 피리딘(300ml)의 혼합물을 100°에서 3시간 교반하고 냉각시켰다, 혼합물을 증발하여 건조시키고 .잔사에도 물을 가하고 고체를 여과해내고 에탄올-초산으로부터 재결정하여 2-(6-메틸-3-피리딘) 아크릴산(41. 25g)을 얻었다, 융점 213.5-215. 5°

(ii) 2-(6-메틴-3-피리딜) 아크릴산(50.70g), 건조에탄올(350ml) 및 농황산(25ml)의 교반된 혼합물을 환류하에 18시간 가열하였다, 그리고 에탄올(∼250m1)을 증발에 의하여 제거하였다. 잔사를 빙-암모니아수에 붓고 혼합물을 에테르로 추출하였다, 에테르 추출룰을 물로 세척한 후 증발하여 얻은 유상을 정지시킨 다음 결정화하여 에틸 2-(6-메틸-2-피리딜) 아크릴레이트를 얻었다, 윰점 36-37°

(iii) 에틸 3-(6-메틸-2-피리딜) 아크릴레이트(60.36g)를 목탄상의 팔라듐 촉매 (10%. 1. 0g)를 사용한 355KPa와 35°에서 에탄올중에서 수소첨가하였다, 혼합물을 여과하고 여액을 증발하여 유상으로서 에틸 2-(3-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트를 얻었다.

(iv) 에틸 2-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트(57.79g) 에틸포르메이트 (23.71g)을 나트륨 와이어(6.88g)와 빙-염 욕중에 냉각될 에테르(200ml)의 교반된 혼합물에 2. 5시간 이상 가하였다.

혼합물을 20시간 교반하고 에테르를 증발에 의하여 제거하였다, 티오뇨소(22. 76g) 및 에탄올(175ml)을 잔사에 가하고 혼합물을 초산으로 pH6까지 조절하였다, 고체를 여과하고 메탄온/초산으로부터 재결정하여 5-(6-메틸-2-피리딜메틸)-2-티오우라실(17.24g)을 얻었다. 융점 240-241°

(v) 요오드화 메틸(13. 79g)을 5-(6-메틸-2-피리딜메틸(-2-티오우라실 (22.66g) 및 물(250ml)중의 수산화나트륨(8.0g)의 교반된 용액에 가하고 혼합물을 70°에서 1시간 가열하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. pH5로 될때까지 초산을 가하고 그 혼합물을 50ml로 될때까지 증발시켰다. 고체를 여과해내고 에탄올-초산으로 재결정하여 5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-2-메틸티오-4-피리미돈(10.16g)을 얻었다. 융점 197-197.5°

(vi) 2-(5-디메틸아미노 메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아딘(1.30g), 5-(6-메틸-2-피리딜메 틸)-2-메틸티오-4-피리미돈(1.41g) 및 피리딘(10m1)의 혼합물을 환류하에 46시간 동안 가열하고 건조할 때까지 증발시켰다, 잔사를 뜨거운 물로 세척하고 유분을 과잉의 에탄올중의 염화수소로서 처리하고 건조할 때까지 증발시켰다, 염산 함유 에탄올액으로 잔사를 재결정하여 2-[2-(5-디메틸아미노 메틸-2-푸릴 메틸티오)에틸아미노]-5-(6-메틸-2-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리히드로 클로라이드를 얻었다, 융점 210-213° 염산 함유 에탄올액으로 시료를 더욱 재결정하였다, 융점 224-227°

[실시예 4]

(a) (i) 헥산중의 n-부틸리튬(1.58몰. 50m1)을 2-(디메틸아미노 메틸) 티오펜(I0g) 및 질소하게 교반된 건조 테트라히드로푸란(50m1)의 혼합물에 가하고 빙-염욕으로 10°이하에 유지시켰다, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 한 다음 2시간 더 교반하였다, 파라포름알데히드(4.2g)를 0.5시간 이상동안 조금씩 가하였다, 이동안 온도는 30°이하로 유지시켰다. 혼합물을 더욱 0.5시간 실온에서 교반하고 이 절상물질을 물에 부었다,

이 수용성 혼합물을 에테르로 추출할후 추출물을 건조할때 까지 증발 시켰다, 에탄올중의 염화수소 및 건조 에테르를 잔사에다 가하고 고체를 여과해 내어 2-(디메틸아미노 메틸)-5-(하이드록 시메틸) 티오펜 하이드로클로라이드(9.33g)를 얻었다, 에틸 아세테이트/2-프로파놀로 재결정한 시료의 융점은 134-137°이었다,

(ii) 농염산(50ml) 중의 2-(디메틸아미노 메틸)-5-(하이드록시 메틸) 티오펜 하이드로클로라이드 (8.0g)의 용액을 빙욕중에서 냉각시킨 농염산(50m1)중의 시스테아민 하이드로클로라이드(4.37g)의 교반된 용액에다 적가하였다, 혼합물은 온도를 적가하는 동안 5°이하로 유지시켰다, 혼합물을 실온에 달하도록 하고 하룻밤 교반한 다음 물에다 부었다, 수용성 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 pH 12로 조절하고 에틸아세테이트(750m1)로서 추출하였다, 추출들을 건조하고 유분이 될때까지 증발시켰다, 이것을 건조 에테르중에 용해시키고 에탄올 중의 염화수소를 가한 다음 고체를 여과해내어 2-[5-디메틸아미노 메틸-2-티에닐메틸티오 에틸아민 디히드로클로라이드 (8.44g)을 얻었다, 융점 190-194°

(iii) 2-[5-디메틸아미노 메틸-2-티에닐메틸티오-에틸아민 디히드로클로라이드(2.0g)를 에탄올(60ml)중의 나트륨 에톡사이드(0.304g) 나트륨으로부터 제조한것)의 용액에다 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 비등시켰다, 냉각된 혼합물을 여과하고 2-니트노아미노-5(3-피리딜메틸)-4-피리미돈(1, 62g)을 여액에 가한 다음 환류하에 40시간 건조할때 까지 증발시켰다,

잔사를 물로서 연화하고 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 2-[2-(5-디메틸아미노 메틸-2-티에닐메틸티오) 에틸 아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다, 이것은 흡습성이므로 브롬화 수소산으로 처리한 다음 메탄올로부터 결정화하여 트리히드로 브로마이드로서의 목적물을 얻었다, 융점 232-237°

(b) (i) 시스테아민 하이드로클로하이드(0.95g)를 농염산(50ml)중에 용해하고 이 용액을0°로 냉각하였다, 2-하이트록시 메틸티오펜(10g)을 교반된 용액에 적가하고 이것을 5°이하로 유지하였였다, 혼합물을 실온에서 철야 교반하고 농수산화나트륨 용액으로 pH10으로 조절한 다음 에틸아세테이트로서 추출하였다.

추출물을 증발하고 잔사를 158-164°/760mmHg에서 증류하여 2-(2-티에틸메틸티오)-에틸아민을 얻었다, 이것을 에탄올성 HCI 및 에테르로서 처리하여 염산염으로 전환시켰다, 융점 108-111°

(ii) 에탄올(25ml) 중의 2-(2-티에닐메틸티오)에틸아민하이드로 클로라이드 (2g)을 에탄올중의 나트륨 에톡사이드(0.218g 나트륨으로부터 제조된것)의 용액중에 가하고 혼합물을 0.5시간 교반하였다,

2-니트로 아미노-5-(2-피리딜메틸)-4-피리미돈(2.24g)을 가하고 혼합물은 40시간 환류하에 비등시킨 다음 건조할때까지 증발하였다, 잔사에도 피리딘(50ml)를 가하고 혼합들을 환류하에 24시간 비등시켰다, 그리고 증발하였다, 잔사를 에탄올/에틸아세 테이트로 결정화시키고 다시 실리카켈의 컬럼으로부터 에틸아세테이트/메탄올(5 : 1)로서의 용리에 의하여 정제하였다, 그리고 n-프로파놀로부터 재결정하여 2-[2-(2-티에닐메틸티오)에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다, 융점 145-l48°

(iii) 2-[2-(2-티에닐메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-피리딜메틸)-4-피리미돈을 실온에서 디지틸포름 아미드중의 과잉의 디메틸(메틸렌) 암모늄 요오드화물과 반응시켜 2-[2-(5-디지틸 아미노메틸-2-티에닐메틸티오) 에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다,

[실시예 5]

(i)-2-클로로퍼옥시안식향산(10.25g)을 초산(300ml) 중의 2-니트로아미노 -5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈(12.35g)(실시예 1 (a)(i)로 부터)에 가하고 혼합물을 실온에서 18시간. 60°에서 5시간 교반하고 실온에서 냉각시켰다, 고체를 여과해내고 염산을 가하므로서 묽은 수산화나트륨 용액으로부터 침전에 의하여 정제하여 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 피리드-N-옥사이드를 얻었다, 융점 271° (분해)

(ii) N-옥사이드(1.84g) 및 2-(5-디메틸아미노 메틸)-2-푸릴메틸티오) 에틸아민(2. 14g)을 수욕상에서 가열하고 에탄올(25ml)을 가한 후 혼합물을 환류하에 30시간 비등시킨 다음 건조할때까지 증발시켰다, 잔사를 물로 세척하고 유분을 2-프로파놀로 결정화하여 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)-에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 피리드-N-옥사이드를 얻었다, 융점 50-55°

[실시예 6]

(i) 포름산 에틸(lllg) 및 2-부타논(108g)을 건조 디메톡시 에탄중의 유상의 나트륨하이드라이드(50% w/w, 72g)의 교반된 혼합물에 적가한 다음 혼합물을 철야 정치시켰다,

에테르(800ml)를 가하고 고체를 여과해냈다, 시아노아세트 아미드(69.5g), [피페리딘아세테이트(혼합물이 염기성이 될때까지 초산(7ml)에 피페리딘과 물을 가하여 제조한것) 및 물(400ml)을 이 고체에 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 가열한후 냉각시켰다, 혼합물을 초산으로 산성화시키고 침전에 의해 생성된 고체를 에탄올 용액으로 재결정하여 2-시아노-5,6-디메틸-2-하이드록시 피리딘(43.5g)을 얻었다,

(ii) 2-시아노-5,6-디메틸-2-하이드록시피리딘(42g) 및 오염화인(81g)의 잘 혼합된 혼합물 14C-160°에서 2시간 가열하였다, 염화포스포릴을 감압하에 증류에 의해서 제거하고 빙수(500g)를 잔사에 가하였다, 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 pH 7로 조절하고 에테르로서 추출하였다, 에테르 추출들을 유상이 될때까지 증발시키고 에테르/석유 에테르(비등점 60-80°)로 결정화하여 2-클로로-3-시아노-5,6-디메틸피히딘(25.3g)을 얻었다, 융점 82-987°

(iii) 2-클로로-2-시아노-5,6-디메틸피리딘(21.5g), 세마카르바지드 하이드로 클로라이드(24.0g), 초산나트륨(42.3g), 물(225m1) 및 메탄올(475m1)의 혼합물을 라니 (Raney) 니켈 켈 촉매 (5g)를 사용하여 50°에서 244KPa에서 수소첨가 시켰다, 혼합물을 물(750m1)에 가하고 여과하였다,

여과된 고체를 물(130ml)에 현탁시키고 농염산(70m1)을 가하고 혼합물을 100°에서 1시간 가열하였다. 포르말린(40% w/w. 120m1)을 가하고 혼합물을 100°에서 0.5시간 동안 더 가열하고 냉각시켰다, 초산 나트륨(95g) 및물(250ml)를 가하고 혼합물을 에운르로 추출한 다음 추출들을 5% 탄산칼륨 용액으로 세척하고 증발시켜 2-클로로-5,6-디메틸-3-피리딘 카르복스알데히드(13.24g, 60%)를 얻었다. 융점 69-70°(iv) 2-클로로-5,6-디메틸-3-피리딘카르복스알데히드(16.25g), 말론산 (11.45g) 피페리딘(10m1) 및 피리딘(100ml)의 혼합물을 환류하에 1시간 가열하고 유분이 될때까지 가열하였다, 이 유분을 수산화나트륨용액으로 용해하고 클로로포름으로 추출하였다, (클로로포름층을 폐기했음), 수층을 염산에 의해 산성으로하고 클로로포름으로 추출하였다, 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 증발하여 3-(2-클로로-5,6-디지틸-2-피리딜) 아크릴산(18.3g, 87%)을 얻었다, 융점 150-158°. 이산을 에탄올과 황산을 사용하여 에스테르화하여 에틸에스테르를 얻었다, 융점 85-88°

(v) 에탄올(500m1) 중의 에틸 3-(2-클로로-5,6-디메틸-2-피리딜) 아크릴레이트(32.7g)를 목탄상의 팔라디움 촉매(5%. 3g)를 사용하여 25-30° 및 344 KPa에서 수소첨가 하였다, 혼합물을 여과하고 여액을 유분이 될때까지 증발시키고 이것을 클로로 포름과 2N 염산층으로 분리시켰다, 수층을 수산화나트륨 용액에 의해 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출한 다음 클로로포름 추출물을 증발하여 유상으로서 3-(5,6-디메틸-3-피리딜) 프로피오네이트(21.8g, 80%)를 얻었다.

(vi) 에틸 2-(5,6-디메틸-3-피리딜) 프로피오네이트를 디메톡시에탄중에서 수소화나트륨 및 프롬산에틸과 실온에서 반응시키므로써 3-(5,6-디메틸-3-피리딜) -2-포르밀프로피오네이트를 얻었다.

융점 : 148-149

(vii) 니트로구아니딘(6.O5g)을 무수에탄올(65ml)에 용해된 나트륨메톡사이드(1.45g 나트륨으로부터 제조한것)에 가하고 혼합물을 환류하에 0.75시간 비등시켰다. 3-(5,6-디메틸-3-피리딜)-2-포르밀-프르피오네이트(14.3g)를 가하고 혼합물을 환류하에 40시간 비등시키고 건조할때까지 증발시켰다.

잔사에는 물(40m1)을 가하고 혼합물을 클르로포름으로 추출하였다(폐기하였음). 수층을 염산에 의해 pH 6으로 조절한 다음 분리된 고쳤를 여과해내고 디메틸포름아미드-에탄올로부터 재결정하여 5-(5,6-디메틸-3-피리딜메틸)-2-니트로아미노 -4-피리미돈을 얻었다. 융점 : 212-213°

(viii) 2- (5-디메틸아미노메틸) -2-푸릴메틸티오)에틸아민(1.39g), 5- (5, 6-디메틸- 3 -피리딜메틸)- 2 -니트로아미노- 4 -피리미돈(1.51g) 및 에탄올 (25m1)을 환류하에 48시간 비등시킨 다음 건조할때까지 증발시켰다. 잔사를 물로 연화시킨 다음 물을 폐기하고 에탄올성 HCI로서 처리한후 메탄올/에탄올로 3회 재결정하여 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아미노)-5-(5,6-디메틸-2-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리히드르클로라이드를 얻었다. 융점 : 221-224°

[실시예 7]

(i) 에탄올/디옥산(l : 1, 859ml)중의 2-클로로-1-시아노피리딘(115.53g)을 메탄올(285ml)중의 나트륨메톡사이드의 용액(20.8g 나트륨으로부터 제조한것)에 가하고 혼합물을 2.5시간 환류하에 비등시킨 다음 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 여액의 용량이 200ml가 될때까지 증발하여 감소시켰다. 그리고 몰(400ml)을 가하였다. 침전으로 생성된 고체를 여과하여 2-메톡시-4-시아노피리딘(57.2g, 51%)을 얻었다.

융점 : 93-95.5°

(ii) 2-메톡시-4-시아노피리딘(57.2g), 세미카르바지드 하이드로클로라이드 (71. 24g), 초산나트륨(69.86g), 에탄올(1200m1) 및 물(370ml)의 혼합물을 라기니켈 촉매(1.0g)를 사용하여 344KPa에서 수소첨가하였다. 흔합물을 450ml로 될때까지 증발시킨 다음, 물(900ml)을 가하고 혼합물을 0°에서 철야 정차시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척한 다음 고체를 물로 세척한 다음 10% 염산(950ml)중에 용해아였다. 포름알데히드용액(96% w/v, 420ml)을 가하고 혼합물은 30분간 가온한 다음 냉각시키고 물(840ml)중의 초산나트륨(280g)의 용액에 가하였다.

혼합물을 에테르(3×500ml)로 추출하고 혼합된 추출물을 계속 탄산칼륨 용액 및 물로 세척하고 건조한 다음 증발시켜 2-메톡시피린딘-4-카르복스알데히드 (20.53g, 35%)를 얻었다. 융점 : 31-35°. 석유에테르로부터 재결정한 시료의 융점은 32-36°이었다.

(iii) 실시예 3(i)-(iii)의 공정에 따르는 부수적 에스테르화 및 수소첨가에 의한 2-메톡시피리딘-4-카르복스알데히드와 말론산과의 축합 및 생성물에 대한 에틸포르메이트 및 수소화나트륨과의 포르밀화에 의해서 유분으로서 에틸 2-포르밀-3-(2-케톡시-t-피리딜)-프로피오네이트를 얻은 다음 이것을 니트로구아니딘 및 나트륨메톡사이드로서 실시예 6(ii)의 공정에 따라 처리하여 2-니트로아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다. 수율 : 59%. 융점 : 194-195.5° (초산용액으로부터)

(iv) 2- (5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아민(2.50g), 2-니트로아미노-5-(2-메톡시--4-피리딜메틸)-4-피리미돈(2.77g) 및 에탄올(15m1)의 혼합물을 환류하에 19시간 비등시킨 다음 증발하였다. 잔사를 뜨거운 물로 연화하여 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-메톡시-4-피리밀메틸)-4-피리미돈을 얻었다.

이 피리미돈(3.04g), 에탄올(20m1)중의 2N 염화수소 및 에탄올(80m1)의 혼합물을 환류하에 48시간동안 비등시킨 다음 건조할때까지 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에탄올로 재결정하여 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-하이드록시-4-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리히드로 클로라이드를 얻었다. 융점 : 181-185°

[실시예 8]

(i) 에틸 3-(6-메틸-2-피리딜) 프로파오게이트를 1,2-디메톡시에탄중의 수소화나트륨 및 에틸포르메이트로서 포르밀화하여 에틸 2-포르밀-3-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트를 얻었다.

융점 : 142-144°

(ii) 메탄올(20ml)중의 에틸 2-포르밀-3-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트(1.55g)의 용액을 에탄올(20m1)중의 메톡시화나트륨(0.161g 나트륨으로부터)의 용액에 가하였다. 건조된 니트로구아니딘(0.729g)을 5분이상 가하고 혼합물을 교반한 다음 환류하에 하룻밤 비등시키고 건조할때까지 증발하였다. 잔사를 물(50ml)에 용해하고 용액을 클로로포름(2×25m1, 폐기하였음)으로 추출한 다음 초산에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과해내고 메탄올-초산으로 재결정하여 2-니트로아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈(0.5g)을 얻었다. 융점 : 215-216° (분해)

(iii) 피리딘(20m1)중의 2-(5-디메틸아미노-메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아딘(0.42g) 및 2-니트로아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈(0.52g)의 용액을 환류하에 20시간 환류한 다음 건조한 때까지 증발하였다. 잔여의 유분을 뜨거운 프로파놀중에 용해하고 이 용액을 에탄올성 염화수소로 산성화하였다. 냉각에 의해 결정화된 고체를 여과하여 2-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메틸티오)-에틸아미노]-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리히드로클로라디드(0.84g)를 얻었다. 융점 232-237° 염화수소를 함유하고 있는 에탄올로부터 재결정한 시료의 융점은 236-240°이었다.

[실시예 9]

시스타민은 2-니트로아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈과의 에탄올중에서의 가열에 의한 반응으로 2-[5-(3-피리딜메틸)-4-옥소-2-피리미딜아미노] 에틸디설파이드를 얻고 이것을 디티오트레이톨로서 환원하면 2-(2-메트캅토에틸아미노)-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻으며 이것을 냉 염산용액중의 5-디메틸아미노메틸-2-푸릴메탄올로서 반응시켜 2-[2-(5-디메틸아미노메틸 -2-푸릴메틸티오)에틸아미노]-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다.

[실시예 10]

2-(5-하이드록시메틸-2-푸릴메릴)-1H-이소인들-1,3-(2H)-디온을 냉 염산중에서 시스테아민과 반응시키므로서 2-5-(2-아미노에틸티오메틸-2-푸릴메틸)-lH-이소인돌-1,3-(2H) 디은을 얻고 이것을 2-니트로아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈과 에탄올중에서 가열에 의해서 반응시키고 본 반응 생성물을 히드라진으로 탈 보호시켜 2-[2-(5-아미노메틸-2-푸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(6-메틸-2-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻었다. 본 아민을 포름알데히드 및 개미산으로 처리하면 실시예 3의 생성물을 얻는다.

Claims (1)

1. 하기 구조식(II)의 피리미돈을 하기 구조식(II)의 아민과 반응시키거나 또는 구조식(I)에서 Y가 유황인 경우 구조식(III)의 피리미돈을 GS(CH2)nNH2 화합물과 반응시키고 티올보호기를 제거하고, 그 생성들을 하기 구조식(IV)의 화합물과 반응시킨 다음, D가 수소인 생성물을 만니히시약과 선택적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)을 갖는 피리미돈의 제조방법.

   

   상기 구조식(I)에서 D는 수소 또는 R^lR²N(CH₂)m^-[R¹및 R²는 수소, 저급알킬, 아릴(저급알킬)이거나 또는 질소원자와 공유된 R¹및 R²는 피롤리디노 또는 피페리디노기를 형성할 수 있으며, m은 1-6], X는 산소 또는 황, Y는 황, 산소 또는 메틸렌이다. n은 2 또는 3, Z는 수소 또는 저급알킬, A는 C₁-C₅알킬렌 또는 -(CH₂)PW(CH₂)q이며, 여기에서 W는 산소 또는 유황이며 p와 q는 이들의 총계가 1-4이고 B는 수소, 메틸, C₅-C₆시클로알킬, 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 하이드록시 및 아미노기의 하나 또는 그 이상의 기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 또는 B는 나프틸, 6-(2,3-디히드로-l,4-벤조디옥시닐), 또는 4-또는 5-(1,3-벤조디옥솔릴)기, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아릴(저급알콕시), 하이드록시, 저급알콕시-저급알콕시, 트리플루오로메틸, 디 (저급알킬)아미노, 페녹시, 할로페녹시, 저급알콕시 페녹시페닐, 할로페닐 또는 저급알콕시페닐기중의 하나 또는 그 이상의 기와 선택적으로 치환된 페닐기이다. 상기 구조식(Ⅲ)에서 B¹은 먼저 정의한 B와 같은 의미를 갖거나 또는 B의 보호 유도체이며, Q는 트로아미노(NO₂NH-), 저급알킬티오, 벤질티오, 염소, 취소 또는 1급아민과 치환될 수 있는 기이다. 상기 구조식(II)에서 E는 수소 또는 R³R⁴N(CH₂)m-, 여기에서 R³은 R¹이고 R⁴는 R²또는 1가의 아미노-보호기이다. 만일 R³와 R⁴가 모두 수소가 아닐때에는 R³와 R⁴는 모두 2가의 아미노-보호기를 형성할 수 있다. 상기 구조식(IV)에서 E는 위에서 정의한 바와 같고 L은 티을로서 치환할 수 있는 기이며, 보호기를 제거하므로서 치환할 수 있는 기이다. 또한 전술한 B가 제5위에서 선택적으로 치환되지 않은 푸릴 또는 티에닐기가 아닐때에는 D가 수소인 전술한 생성물을 만니히 시약(mannich reagent)과 반응시켜 m가 1이고 R^l및 R²가 저급알킬 또는 피롤리디노 또는 피페리디노기를 형성하는 화합들을 얻고 R^l또는 R²가 수소인 전술한 생성물을 선택적으로 포름알데히드 및 개미산과 반응시켜 Rl 또는 R2가 메틸인 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다.