KR820001618B1 - Process for the production of 2-aminobenzophenone derivatives - Google Patents

Abstract

Title compds. I(R = C1-4 alkyl; R1 = H C1-5 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-5 polyhaloalkyl, allyl, benzyl; R2-6 = H, halogen, C1-4 alkyl, alkoxy, CF3,NO2 C1-4 alkylamino, aryl)were prepd. thus, a mixed soln. of diethylaniline and methyl chloroformat was mixed with N-(3-methyl-2-butenylidene)isopropylamine at 25-30≰C and treated with H20-conc HCl to give N-isopropyl-N-(3-methyl-1,3-butadeenyl)-carbamic acid methyl ester, which was refluxed with 4-fluorobenezoyl acetylene for 6 hr followed by reaction of MnO2 to give 2-(N-isopropyl-N-carbomethoxyamino)-4-methyl-4'-fluorobenzophenone.

Description

2-아미노벤조페논 유도체의 제조방법Method for preparing 2-aminobenzophenone derivative

본 발명은 일반식(I)의 2-아미노벤조페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of 2-aminobenzophenone derivatives of general formula (I).

상기 구조식에서 R₁은 수소, 탄소수 1 내지 5개의 알킬, 탄소수 3 내지 6개의 사이클로알킬, 탄소수 3내지 6개의 사이클로알킬로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 1 내지 5개의 폴리할로알킬, 알릴, 프로파길, 벤질 혹은 아릴이며, R₂는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 탄소수 1 내지 4개의 알킬아미노 혹은 디알킬아미노, 혹은 아릴이고, R₃는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시 혹은 아릴이며, R₄는 수소, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시, 아릴, 니트로, 할로겐이고, R₅는 수소, 할로겐, 알킬, 탄소수 1 내지 4개의 알킬티오 혹은 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 혹은 아릴이며, R₆는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 벤질 혹은 아릴이고, R은 탄소수 1 내지 4개의 알킬이다.In the structural formula R ₁ is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkyl having 3 to 6 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons substituted with 3 to 6 cycloalkyl, polyhaloalkyl having 1 to 5 carbons, Allyl, propargyl, benzyl or aryl, R ₂ is hydrogen, halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy, trifluoromethyl, nitro, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or dialkylamino, or aryl, R ₃ is hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy or aryl, R ₄ is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy, aryl, nitro, halogen, R ₅ is hydrogen, halogen, alkyl, 1 carbon atom to 4 alkylthio or alkoxy, nitro, trifluoromethyl and methyl, or aryl, R ₆ is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or aryl, R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms The.

발명에 따라서 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 산화시켜 얻을 수 있다.According to the invention, the compound of general formula (I) can be obtained by oxidizing the compound of general formula (II).

상기 식에서 R₁내지 R₆및 R은 전술한 바와 같다.Wherein R ₁ to R ₆ and R are as described above.

제법은 에탄올, 벤젠, 디옥산 혹은 클로르포름과 같은 불활성 유기용매 중에서, 시행하면 편리하다.The preparation method is conveniently carried out in an inert organic solvent such as ethanol, benzene, dioxane or chloroform.

반응온도는 보통 실온에서 환류온도까지가 편리하다.The reaction temperature is usually convenient from room temperature to reflux temperature.

산화는 이산화망간, 이산화셀레늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 활성탄에 담지한 팔라듐 혹은 대기중의 산소를 이용하여 행할 수 있다.Oxidation can be performed using manganese dioxide, selenium dioxide, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, palladium supported on activated carbon, or oxygen in the atmosphere.

일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.The compound of formula (II) can be prepared by reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (IV).

상기 식에서 R₁, R₄내지 R₆및 R은 전술한 바와 같다.Wherein R ₁ , R ₄ to R ₆ and R are as described above.

상기 식에서 R₂및 R₃는 전술한 바와 같다.Wherein R ₂ and R ₃ are as described above.

반응은 보통 불활성 유기용매의 존재하에서나 혹은 불활성 유기용매의 부재하에서도 행할 수 있다.The reaction can usually be carried out in the presence of an inert organic solvent or in the absence of an inert organic solvent.

적당한 용매로는 헥산, 톨루엔 혹은 클로로포름 등이다.Suitable solvents are hexane, toluene or chloroform.

반응온도는 보통 20 내지 120℃이다.The reaction temperature is usually 20 to 120 ° C.

일반식(III)의 화합물은 일반식(V)의 화합물을 구조식(VI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (III) can be prepared by reacting a compound of formula (V) with a compound of formula (VI).

상기 식에서 R₁R₄내지 R₆및 R은 전술한 바와 같고 X는 염소 혹은 브롬이다.Wherein R ₁ R ₄ to R ₆ and R are as defined above and X is chlorine or bromine.

반응은 벤젠, 톨루엔, 헥산 혹은 메틸렌디클로라이드와 같은 불활성 유기용매 중 실온에서 시행하는 것이다. 산 결합제 예를 들면, 디에틸아닐린 혹은 2,4,6-트리메틸피리딘을 사용할 수도 있다.The reaction is carried out at room temperature in an inert organic solvent such as benzene, toluene, hexane or methylenedichloride. Acid binders such as diethylaniline or 2,4,6-trimethylpyridine can also be used.

일반식(IV), (V), (VI)의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV), (V) and (VI) are known or can be prepared by conventional methods.

일반식(I)의 화합물은 중간물질로 유용된다. 독일특허 제 2,230,393호와 독일공개공보 2,230,394호에 기재된 방법에 의하면 화합물(I)을 유기산의 암모니아움염과 반응시켜 약리작용을 지닌 일반식(A)의 4-페닐-2(1H)-퀴나졸리논을 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) are useful as intermediates. According to the method described in German Patent No. 2,230,393 and German Patent Publication No. 2,230,394, 4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone of general formula (A) having pharmacological action by reacting compound (I) with ammonia salt of an organic acid Can be prepared.

상기 식에서 R₁내지 R₆는 전술한 바와 같다.Wherein R ₁ to R ₆ are as described above.

또한 일반식(I)의 화합물을 가수분해 시키고 할로게노아세트산 할로게나이드와 반응시켜서 일반식(B)의 화합물을 제조할 수 있다.The compound of formula (B) can also be prepared by hydrolyzing the compound of formula (I) and reacting with halogenoacetic acid halogenide.

상기식에서 R₁내지 R₆는 전술한 바와 같고, R₇은 수소, 알킬 혹은 아릴이고, Y는 할로겐이다.Wherein R ₁ to R ₆ are as defined above, R ₇ is hydrogen, alkyl or aryl, and Y is halogen.

일반식(B)의 화합물을 환화시켜 약리활성을 갖는 2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 제조할 수 있다.The compound of general formula (B) can be cyclized to produce 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one having pharmacological activity.

일반식(I)의 화합물에서 R₁은 알킬이며 이소프로필이 바람직하다. R₁이 폴리할로알킬일 경우는 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하고 R₁이 사이클로알킬알킬일 경우에는 사이클로프로필메틸이 적합하다.In the compounds of formula (I), R ₁ is alkyl and isopropyl is preferred. 2,2,2-trifluoroethyl is preferred when R ₁ is polyhaloalkyl and cyclopropylmethyl is suitable when R ₁ is cycloalkylalkyl.

R₂는 수소와 할로, 특히 플루오로 더욱 특히 4-플루오로가 적합하다.R ₂ is preferably hydrogen and halo, in particular fluoro and more particularly 4-fluoro.

특히 바람직한 화합물(I) 그룹은 일반식(Ia)의 화합물이며 이 화합물은 상기의 퀴나졸리논에서 기술된 방법에 의해 환화될 수 있다.Particularly preferred group of compound (I) is a compound of general formula (Ia) which can be cyclized by the method described in the above quinazolinones.

상기 식에서 R₁'은 3급 탄소원자가 질소원자에 직접 결합된 3급 알킬보다 탄소수 1 내지 5개를 갖는 알킬, 알릴 혹은 푸로파길이고, R₂'는 수소, 불소, 염소, 브롬, 탄소수 1 내지 3개를 갖는 알킬이나 알콕시 혹은 트리플루오로메틸이며, R₅'는 수소, 불소, 염소, 브롬, 알킬, 혹은 탄소수 1 내지 3개를 갖는 알킬티오 혹은 알콕시, 트리플루오로메틸 혹은 니트로이고, R'는 탄소수 1내지 4개를 갖는 알킬이다.Wherein R ₁ ′ is alkyl, allyl, or furopagyl having 1 to 5 carbon atoms than tertiary alkyl, in which tertiary carbon atoms are bonded directly to nitrogen atoms, and R ₂ ′ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, 1 to C 3 alkyl or alkoxy or trifluoromethyl, R ₅ 'is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkylthio or alkoxy, trifluoromethyl or nitro having 1 to 3 carbon atoms, R Is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

R₁'는 알킬이 바람직하며 특히 이소프로필이고, R₂'는 수소나 불소가 바람직하며 특히 4-불소이며, R₅'는 알킬이 바람직하며 특히 메틸이다.R ₁ ′ is preferably alkyl, in particular isopropyl, R ₂ ′ is preferably hydrogen or fluorine, especially 4-fluorine, and R ₅ ′ is preferably alkyl and especially methyl.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.The following examples illustrate the invention.

[실시예 1]Example 1

2-(N-이소프로필-N-카르보메톡시아미노)-4-메틸-4'-플루오로벤조페논2- (N-isopropyl-N-carbomethoxyamino) -4-methyl-4'-fluorobenzophenone

a) N-이소프로필-N-(3-메틸-1,3-부타디에닐)-카르밤산 메틸에스테르a) N-isopropyl-N- (3-methyl-1,3-butadienyl) -carbamic acid methyl ester

2리터 톨루엔중 657g의 디에틸아닐린을 교반용해시킨 용액에 약 5분간에 걸쳐 461g의 메틸 클로로포르메이트를 적가시킨다. 그런 다음 톨루엔 500ml 중 500g의 N-(3-메틸-2-부테닐리덴)이소프로필아민을 교반 용해시킨 혼합물중에 온도 25℃와 30℃사이를 유지하면서 2시간에 걸쳐 적가시킨다. 첨가완료 후 교반을 1시간동안 계속하고 반응 혼합물을 물 400ml 및 농염산 90ml로 처리한다. 유기층을 포화수용성 중탄산나트륨 용액 600ml로 그리고 물 600ml로 세척해서 건조시키고 진공중에서 증발시키면 표제 화합물이 수득된다.461 g of methyl chloroformate is added dropwise to the solution in which 657 g of diethylaniline in 2 liters of toluene is stirred and dissolved over about 5 minutes. Then, 500 g of N- (3-methyl-2-butenylidene) isopropylamine in 500 ml of toluene was added dropwise over 2 hours while maintaining the temperature between 25 ° C and 30 ° C. After the addition was completed, stirring was continued for 1 hour and the reaction mixture was treated with 400 ml of water and 90 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic layer was washed with 600 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 600 ml of water, dried and evaporated in vacuo to afford the title compound.

b) 2-(N-이소프로필-N-카르보메톡시아미노)-4-메틸-4'-플루오로-2,5 -디하이드로벤조페논b) 2- (N-isopropyl-N-carbomethoxyamino) -4-methyl-4'-fluoro-2,5-dihydrobenzophenone

헥산 160ml중에 환류하 4-플루오로벤조일-아세틸렌 67.9g을 교반 현탁시킨 용액에 1시간 이내에 헥산 40ml중 78.8g의 N-이소프로필-N-(3-메틸-1,3-부타디에닐)-카르밤산 에스테르가 함유된 용액을 가한다. 첨가가 완료된후 반응혼합물을 환류하 6시간 더 교반시킨 뒤 실온까지 냉각시키면 융점 98내지 102℃인 표제화합물이 침전한다.78.8 g of N-isopropyl-N- (3-methyl-1,3-butadienyl)-in 40 ml of hexane within 1 hour in a solution in which 67.9 g of 4-fluorobenzoyl-acetylene was stirred and suspended in reflux in 160 ml of hexane within 1 hour. A solution containing carbamic acid ester is added. After the addition was completed, the reaction mixture was further stirred for 6 hours under reflux and cooled to room temperature to precipitate the title compound having a melting point of 98 to 102 ° C.

c) 2-(N-이소프로필-N-카르보메톡시아미노)-4-메틸-4'-플루오로벤조페논.c) 2- (N-isopropyl-N-carbomethoxyamino) -4-methyl-4'-fluorobenzophenone.

클로로포름 200ml중 2-(N-이소프로필-N-카르보메톡시아미노)-4-메틸-4'-플루오로-2,5-디하이드로벤조페논 20g 및 이산화망간 100g을 환류하 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 여과하고 진공중 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하면 융점 92℃ 내지 94℃인 표제 화합물이 수득된다.20 g of 2- (N-isopropyl-N-carbomethoxyamino) -4-methyl-4'-fluoro-2,5-dihydrobenzophenone and 100 g of manganese dioxide in 200 ml of chloroform are stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture is cold filtered and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from hexanes affords the title compound having a melting point of 92 ° C. to 94 ° C.

[실시예 2]Example 2

실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방법 및 적당한 출발물질은 대략 동량 사용해서 a'), b')를 거쳐 구조식(I)의 다음 화합물들을 얻을 수 있다:Similar methods and suitable starting materials as described in Example 1 can be used in approximately equal amounts to yield the following compounds of formula (I) via a '), b'):

a) 2-(N-이소프로필-N-카르보메톡시아미노)-4-메틸-벤조페논, 융점 91 내지 92℃a) 2- (N-isopropyl-N-carbomethoxyamino) -4-methyl-benzophenone, melting point 91 to 92 ° C

b) 2-(N-이소프로필-N-카르보에톡시아미노)-4-메틸-벤조페논, 융점 65 내지 66℃b) 2- (N-isopropyl-N-carboethoxyamino) -4-methyl-benzophenone, melting point 65 to 66 ° C

상응하는 구조식 (II)의 화합물;The corresponding compound of formula (II);

a') 2-(N-이소프로필-N-카르보에톡시아미노)-4-메틸-2,5-디하이드로 벤조페논,a ') 2- (N-isopropyl-N-carboethoxyamino) -4-methyl-2,5-dihydro benzophenone,

b') 2-(N-이소프로필-N-카르보에톡시아미노)-4-메틸-2,5-디하이드로벤조페논, 융점 72 내지 75℃.b ') 2- (N-isopropyl-N-carboethoxyamino) -4-methyl-2,5-dihydrobenzophenone, melting point 72 to 75 ° C.

Claims (1)

일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 얻고, 이를 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 얻은후 이를 산화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.A compound of formula (V) is reacted with a compound of formula (VI) to obtain a compound of formula (III), which is then reacted with a compound of formula (IV) to obtain a compound of formula (II). A process for preparing a compound of formula (I) characterized by oxidation.

상기식에서 R₁은 수소, 탄소수 1내지 5개의 알킬, 탄소수 3 내지 6개의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 6개의 사이크로알킬로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 1 내지 5개의 폴리할로알킬, 알릴, 프로파길, 벤질 혹은 아릴이며, R₂는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 탄소수 1내지 4개의 알킬아미노 혹은 디알킬아미노, 혹은 아릴이고, R₃는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시 혹은 알릴이며, R₄는 수소, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 혹은 알콕시, 아릴, 니트로, 할로겐이고, R₅는 수소, 할로겐, 알킬, 탄소수 1내지 4개의 알킬티오 혹은 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 혹은 아릴이며, R₆는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 벤질 혹은 아릴이고, R은 탄소수 1 내지 4개의 알킬이며, X는 염소 혹은 브롬이다.Wherein R ₁ is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkyl having 3 to 6 carbons, cycloalkyl having 1 to 4 carbons substituted with cycloalkyl having 3 to 6 carbons, polyhaloalkyl having 1 to 5 carbons, Allyl, propargyl, benzyl or aryl, R ₂ is hydrogen, halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkoxy, trifluoromethyl, nitro, alkyl of 1 to 4 alkylamino or dialkylamino, or aryl, R ₃ is hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy or allyl, R ₄ is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy, aryl, nitro, halogen, R ₅ is hydrogen, halogen, alkyl, 1 carbon atom to 4 alkylthio or alkoxy, a nitro, methyl or aryl and trifluoromethyl, R ₆ is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or aryl, R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, X Is chlorine or bromine.