KR820001450B1

KR820001450B1 - 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법

Info

Publication number: KR820001450B1
Application number: KR7901173A
Authority: KR
Inventors: 실베스트리니 브루노; 바이옥키 레안드로
Original assignee: 기 오반니 마리아 갈라지; 아진데 키미체 리유나이트 안겔리니 프란세스코 에이. 시. 알. 에이. 에프. 에스. 피. 에이
Priority date: 1979-04-13
Filing date: 1979-04-13
Publication date: 1982-08-16

Abstract

내용 없음.

Description

사이클로알킬 트리아졸의 제조방법

본 발명은 알콜, 흡연 또는 의약품등 정신물리학적인 종속증 상태에 있는 환자의 회복처리의 첨가제 및 항녹내장제(抗綠內障劑)와 항정신치료제로서 유용한 새로운 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법에 관한 것이다.

또한 녹내장을 비롯한 눈, 환각, 일시적 정신착란 및 정신분열형의 정신병증세, 고혈압상태에서 특징적인 조건을 처리하는 새로운 방법에 관한 것이다.

이에 또, 본원은 알콜, 흡연 및 각종 의약품(무통각성( 痛覺性) 마취제를 비롯하여)의 의존성 또는 정신물리학적인 습관상태에 있는 환자의 금단(禁斷)증상을 처리하는데 유효하다.

본 발명은 또한 위에서 언급한 목적물을 달성하기 위한 신규의 유용한 생성물 즉, 위 생성물의 신규중간체 및 의약상 허용되는 신규생성물의 염에 관한 것이다.

위 화합물은 3,4-사이클로알킬트리아졸의 5-치환유도체이며, 다음의 일반식(Ⅰ)으로 표시할 수 있다.

위 일반식(Ⅰ)에서 "alk"는 탄소원자수 1-10의 2가 지방족알킬의 직쇄 또는 측쇄를 표시하며, "alk'"는 탄소원자수 1-5의 2가 지방족알킬의 직쇄 또는 측쇄를 표시하고, R 및 R'(R = R'=M 이외의 경우)는 방향족핵의 2개의 치환체를 나타내며, 이것은 같거나 또는 상이하며, 방향족 링(ring)의 어느위치에 위치할 수 있다.

이와 같이 일반식(Ⅰ)의 벤젠링은 o,m 또는 p위치에서 치환할 수도 있고 또 치환되지 않을 수도 있다. 그리고 om,op,mp,oo 위치에서 디(di) 치환될 수도 있다.

이에 또, 치환기 R 및 R'는 알킬, 할로겐, 일킬옥시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 메틸티오기를 나타낸다.

특히, 알킬기는 에틸, 프로필, 이소프로필등과 같이 탄소수 5까지 가진 메틸기 및 다른 간단한 알킬기를 나타낸다.

할로겐은 특히 플루오로 및 클로로, 알콕시는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 각각 나타낸다.

비독성이며 의약상 허용될 수 있는 본 발명의 염은 이 분야에서 공지된 염류로서 의약품물질 즉, 1염기성 및 다염기성광산(염산, 황산, 인산등)염 및 모노카르복실 또는 폴리카르복실 유기산(마레인산, 유산, 메탄설폰산, 초산, 글루폭산, 파로산등)의 염으로서 사용되는 기본물질염을 형성하는데 일반적으로 사용된다.

이들의 염은 의약상 허용되는 산 및 선택된 활성염에서 출발되는 종래의 기술에 의해 제조된다.

이들 염의 일부는 1또는 2몰의 산에 의해 형성되는 생성물일 수도 있다.

이에 또, 이들 염의 일부는 무수 또는 수화된 형태로 결정화될 수도 있으며, 또 경우에 따라서 1이상의 분자를 가진 결정화용매를 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 다음 공정도에 나타낸 바와 같이 몇가지 선택적인 방법으로 제조할 수 있다.

위의 두가지 방법은 본 발명의 모든 생성물의 제조에 응용할 수 있다.

이 방법은 테트라히드로 트리아졸-피리딘 유도체의 제조에만 응용할 수 있다.

위 방법중 첫째 방법은 이 분야에서 공지된 4-아릴-피페라지닐-알카노익 에스테르류를 이용한다.

그다음 이들 에스테르류는 히드라진 수화물로서, 또는 에타놀과 같은 용매를 사용하여 균질상으로 또는 상(相)하나가 수용상인 2중층에 이와 같은 반응에 적당한 촉매를 사용하여 그 대응되는 히드라지드로 전환된다.

이와 같이하여 얻어진 히드라드는 주위온도에서 적당한 용매에 알킬-락탐을 처리하는 건조상태 또는 적당한 용매로 가열하여 분리, 고리화한 그 대응되는 아미드 라죤(amidrazone)(II)이 얻어진다.

또 하나의 방법은 용매의 존재하에서 또는 용매없이 히드라진과 락탐을 직접 가열함으로써 동시에 두 반응을 수행할 수 있다.

몇가지 예로서 수듐 메틸레이트와 같은 염기성 촉매의 존재하에서 반응속도를 촉진할 수 있다.

가열하는 동안, 첫째로 분리되지 않는 아미드라죤을 생성할 수 있고 알콜을 제거할 수 있으며, 그 다음으로 트리아졸링의 폐쇄로 물을 제거할 수 있다.

이 반응에서 형성되는 알콜 및 물을 제거하거나 또는 환류상태에서 반응을 함으로써 이 반응을 실시할 수 있다.

소요의 염기성 생성물은 반응혼합물에서 분리되어 공지기술에 의해 염화(鹽化)된다.

제2의 방법은 락탐대신 환상 티오아미드를 이용하는 것으로 알콜보다 히드로겐설파이드의 생성으로 처리되는 이 경우에서도 분리되지 않는 아미드라죤이 첫째로 생성되고 그다음 물이 제거되며 트리아졸링이 폐쇄된다.

제3의 방법은 5,6,7,8-테트라하이드로-s-트리아조로(4,3-a)피리딘 유도체 제조에서만이 응용될 수 있고, 4-아릴-피페라지닐-알칸산과 2-하이드라지노-피리딘으로 출발하며, 이들 두 화합물은 이 분야에서 공지되어 있다.

이들의 두 성분은 용매없이 가열되며, 반응하는 동안 생성된 물을 제거시킨다.

이와 같이하여 얻어진 s-트리아졸로 4,3-a-피리딘은 벤젠링에 최종 치환체를 제거함이 없이 피리딜링(pyridy1 ring)에 4개의 수소원자를 도입할 수 있는 선택성 촉매로서 환원된다.

이 경우에 위 반응에서 유용한 것으로 판명된 촉매는 팔라듐-카본(pd-c)이다.

이하, 다음에 실시예로서 본원의 발명을 구체화한다.

[실시예 1]

3-[3-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-s-트리아졸[4,3-a] 피리딘의 제조(I alk=-(CH₂)₃- : alk'=-(CH₂)₄- : R=2-CH₃; R'=H) 1-(2-톨릴) 피페라진 26g(0.147몰), 에틸 4-클로로부레이티트 23g(0.154몰), 무수소듐 카르보네이트 11g(0.104몰) 및 무수에탈놀 1300ml의 혼합물을 교반하면서 24시간 환류상태하에서 가열하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 생성된 소듐 클로라이드를 여과하여 제거하였다.

감합하에서 가열에 의해 여액에서 알콜을 제거시키고 유상 잔유물을 증발시켰다.

이결과, 비점 185。(0.6mm/Hg)의 4-(2-톨릴)-피페라지닐 부틸산 에틸에스테르 20g(47%)을 취득하여 무수에타놀 50ml에 용해하였다.

이 용액에 히드라질 수화물 15g(99%)을 가하여 용해한 용액을 4시간 환류시켰다.

그다음 알콜을 감압하에서 제거하고 잔유물을 50% 포타슘 카르보네이트 50ml용액으로 처리하였다. 이결과 얻어진 검(gum)상 잔유물은 낮은 융점을 가진 여과 가능한 고상물질이 되어 이들 물질을 모아 물과 에테르(14g-74%)로 세척하였다.

여기서 소량을 염산염에서 전환시켜 융점 202。C를 나타내었다.

그다음 무수에타놀로 결정화하고 위 히드라지드 14g(0.05몰)을 0-메틸발레로락탐 6g(0.05몰)과 혼합하여 건조된 소듐 메틸레이드 0.4g을 가한 혼합물을 40-50분간 120-130。C에서 교반하면서 가열하였다.

그다음 이 혼합물을 냉각하고 무수 에타놀로 처리하였다.

여과해서 불용성 불순물을 제거하고 여액을 에타놀에서 과량의 염산용액으로 처리하였다.

생성된 침전물을 여과해서 제거시키고 95。C에서 에타놀로 결정화하였다.

융점 266。C, 수율 16g(73%)

분석결과 생성물은 C₂₀H₂₉N₅. 2HC1. H₂O를 나타내었다.

[실시예 2]

3-[2-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-s-트리아졸(4,3-a) 아제핀의 제조(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₅; R=2-CH₃; R'=H)

(a)4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 히드라지드 4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 에틸에스테르 28.4g(0.103몰)과 히드라진 수화물(99%) 25g(0.5몰)을 에타놀 50ml에 용해한 용액을 5시간 환류시키고, 가열 순환을 완료할때 용액을 냉각하여 3용적의 물로 희석하였다.

분리된 고상 히드라지드를 여과해서 제거시키고 에틸아세테이트로 재결정하였다.

수율 13.8g(51%), 융점 138-139。C

이 히드락시드(dhyraxide)의 분석결과 C₁₄H₂₂N₄O를 나타내었다.

(b)0-메틸카프로락탐 4.3g(0.034몰), 위 (a)의 히드라지드 생성물 9g(0.034몰) 및 소듐 메틸레이트 0.9g을 혼합한 혼합물을 1시간 15분동안 160-170。C로 유지한 오일배스(oil bath)에서 격렬하게 교반하면서 가열하였다.

냉각 후 3회 연속해서 세척, 경사하여 보일링 헥산(boiling hexane)에 용해한 고량을 그 잔유물에서 추출하였다.

그다음 이 헥산 추출물을 합하여 증발 건조하였다.

이 잔유물을 에테르에 용해시켜 이 용액에 에테르로 용해한 2당량의 염산용액을 가하였다.

침전된 디히드로클로리드(dihydrochloride)를 여과해서 모아 에타놀로 재결정하였다.

융점 252。C, 수율 11g(77.5%)

분석결과 C₂₀H₂₉N₅·2HC1과 일치하였다.

[실시예 3]

3-[2-[4-(톨릴)-1-피페라지닐]-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-s-트리아졸-4,3-a] 피리딘

(I alk-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₄-: R=-₂CH₃: R'=H)

0-메틸발레로락탐 23.1g(0.22몰), 4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 히드라지드 52.4g(0.19몰) 및 키시렌 200ml의 혼합물을 환류상태에서 가열하여 공비중발로 생성된 알콜 및 물을 적당한 기구로 제거시켰다. 물의 생성을 정지시킬때 (약 8시간)용액을 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 제거한 다음 핵산 및 공기로 세척시켜 건조하였다.

수율 41.5g(67%), 융점 158-160。C

원소분석치는 C₁₉H₂₇N₅와 일치하였다.

모노클로로히드레이트

무수에타놀 200ml에 위에서 설명한 염기 3.25g를 용해한 용액에 에타놀에 용해한 5N 염산용액 2ml를 가하였다.

이 용액을 동량의 에틸아세테이트로 희석하여 분리된 고체를 여과하여 분리하고 무수알콜로 재결정하였다.

수율 3.1g, 융점 206-207。C

이 클로린 이온의 분석으로 C₁₉H₂₇N₅·HC1과 일치하였다.

디클로로히드레이트

무수에타놀 20ml에 위에서 설명한 염기 3.25g을 용해한 용액에 에타놀에 용해한 5N 염산용액 4ml를 가하였다.

그결과 분리된 고체를 여과하여 무수에타놀로 재결정하였다.

수율 3.2g, 융점 253-254。C

석결과과 C₁₉H₂₇N₅·2HC1과 일치하였다.

동일한 클로로 히드레이트를 95。C에서 알콜로 재결정시키면 생성물 3.0g을 얻었다.

융점 214-215。C

분석결과 C₁₉H₂₇N₅·2HC1·H₂O와 일치하였다.

말레인산염(Maleate)

무수알콜 20ml에 위에서 설명한 염기 3.25g을 용해한 용액을 무수 에타놀 10ml에 마레인산 1.16g을 용해한 용액과 혼합하였다.

이 용액을 에틸아세테이트 30ml로 희석하여 분리된 고체를 여과하여 모아 무수알콜로 재결정하였다.

수율 2.5g, 융점 153-154℃

분석결과 C₁₉H₂₇N₅·C₄H₄O₄과 일치하였다.

[실시예 4]

3-[2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지노]-에틸]-5,6,7,8-레트라히드로-s-트리아졸[4,3-a] 피리딘의 제조

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₄-; R=3-C1 R'=H)

(a)4-(3-클로로페닐) 피페라지닐-프로피온산의 히드라지드의 제조

4-(3-클로로페닐)-피페라지닐-프로피온산 에틸에스테르 14g(0.048몰)과 히드라진 수화물(99%) 12.5g(0.25몰)을 에타놀 20ml에 용해한 용액을 4시간 환류시켰다.

최종용액에서 감압하여 알콜을 제거시키고 잔유물을 물로 처리하여 분리된 기름을 클로로포름으로 추출하였다.

클로로포름을 제거할때 취득한 잔유물을 헥산에틸아세테이트 혼합물에서 재결정하였다.

수율 13g(98%), 융점 1100-112℃

원소분석결과 C₁₃H₁₉C1N₄O와 일치하였다.

(b)2-티오피페리톤 2.5g(0.022몰), 위의 히드라지드 5.4g(0.019몰) 및 건조된 소듐 메틸레이트 0.1g의 혼합물을 4시간, 120-130℃에서 교반하면서 가열하였다.

가열은 완료한 다음 잔유물을 물로 처리하여 얻어진 고체를 여과하고 공기 건조 후 무수알콜로 용해하였다.

이 용액에 알콜성 염산용액 과량을 가하고 침전된 고체를 여과하여 모아 무수에타놀로 재결정하였다.

수율 6g(75%), 융점 211℃

원소분석결과 C₁₈H₂₄C1N₅·2HC1를 나타내었다.

[실시예 5]

3-[2-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-S-트리아졸-[4,3-a] 피리딘의 제조

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₄-; R=2-CH₃; R'=H)

(a)3,4,5,6-테트라이드로-2-히드라지노-피리딘을 가진 4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 히드라지드

8g(0.07몰)의 0-메틸-발레로락탐을 벤젠 120ml에 용해한 용액에 4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 히드라지드 17.5g(0.067몰)을 가하였다.

그리고, 이 현탁액을 실온에서 3시간 격렬하게 교반하였다.

이결과 생성된 고체를 여과해서 모아 벤젠으로 세척하였다.

수율 : 20g(87%), 융점 110℃(분해, 예열배스)

원소분석결과 실험식 C₁₉H₂₉N₅O와 일치하였다.

(b)위의 아미드라죤 18g(0.053몰)을 벤젠 200ml에 현탁시틴 혼합물을 3시간 환류시켜 생성된물을 공비점에서 제거시켰다.

가열순환이 완료된다음 혼합물을 냉각시켜 생성된 고체를 여과하여 제거시키고 벤젠으로 재결정하였다.

수율 : 15g(88%), 융점 161-162℃

원소분석결과 실험식 C₁₉H₂₇H₅와 일치하였다.

[실시예 6]

실시예 1-4의 방법중 하나의 방법으로 다음과 같이 제조하였다.

3-[2-[4-(2,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-에틸]-,6,7,8,9-테트라히드로-5H-S-트리아졸[4,3-a] 아제핀

(I alk=--(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₅-; R=2-C1; R'=5C1)

모노클로로 히드레이트 H₂O 융점 220℃(95℃의 알콜에서) 위 생성물 합성에 필요로 하는 4-(2,5 디클로로페닐)-피페라지닐-프로피온산의 히드라지드를 위 실시에서 한 방법으로 제조하였다.

융점은 135-137℃(에틸아세테이트에서)를 가지며, 원소분석결과 실험식 C₁₃H₁₈C1₂N₄O를 나타내었다.

위의 히드라지드 합성에 필요로 하는 4-(2,5-디클로로페닐)-피페라지닐-프로피온산의 에틸에스테르를 위의 실시예의 방법에 의해 제조하였다.

생성물의 비점은 198-200℃/1mm이미 분석결과 실험식 C₁₅H₂₀C1₂N₂O₂를 나타내었다.

3-[2-[4-(2,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-S-트리아졸[4,3-a] 피리딘

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₄-; R=2-C1 : R'=5C1)

디클로로히드레이트 H2O 융점 218℃(95℃ 알콜로부터) 3-[2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-S-트리아졸[4,3-a] 아제핀

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₅-; R=3-C1; R'=H)

클로로히드레이트 융점 234℃(무수에타놀에서) 3-[3-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]-프로필]-6,7,8,9-테트라히드로5H-S-트리아졸-4,3-a] 아제핀

(I alk=-(CH₂)₃-; alk'=-(CH₂)₅-; R=2-CH₃; R'=H)

모노클로로 히드레이트 융점 271℃(무수에타놀에서) 3-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-에틸]-6,7,8,9-테르라히드로-5H-S-트리아졸[4,3-a] 아제핀

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₅-; R=2-OCH₃; R'=H)

모노틀로로 히드레이트 융점 230℃(무수에타놀에서)

[실시예 7]

3-[2-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]-에틸]-S-트리아졸[4,3-a] 피리딘의 환원에 의한 3-[2-[4-(2-톨릴)-1-피페라지닐]-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-S-트리아졸[4,3-a]피리딘의 제조

(I alk=-(CH₂)₂-; alk'=-(CH₂)₄-; R=2-CH₃; R'=H)

(a)4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 제조

60% 에타놀 2500ml에 KOH 8.4g(0.150몰)을 용해한 용액에 4-(2-톨릴) 피페라지닐 프로피온니트릴 31g(0.135몰)을 용해한 용액을 4시간 환류시킨 다음 에탄놀을 감압하에서 제거하였다.

잔유물 수용액을 에테르로 세척하고 6N염산 25ml로 처리하였다.

이와 같이하여 4-(2-톨릴)-피페라지닐-프로피온산의 클로로히드레이트를 침전시켜 여과하고 모아물로 세척하고 공기로 건조시켰다.

수율 28.9g(74%), 융점 232℃

위 클로로 히드레이트 20g(0.071몰)을 물 8ml에 현탁시켜 펠릿트형태의 가성소다 3.4g(0.085몰)을 가하였다.

이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다.

생성된 고체를 여과하여 모아 물로 세척하고 공기로 건조하였다.

생성물의 융점은 90℃이었다.

(b)3-[2-[4-(2-톨릴)-1-피페라지날]-에틸]-S-트리아졸[4,3-a] 피리딘의 제조

4-(2-톨릴) 피페라지닐-프로피온산 85.0g(0.34몰)과 2-히드라지드-피리딘 35.0g(0.32몰)을 160℃에서 3시간 교반하면서 가열한다.

가열순환이 종결할때 그결과 생성된 생성물을 물로 희석하여 얻어진 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 소듐 술페이트상에서 건조한 후 이 에테르용액에 알콜성 염산과량을 가하였다.

이결과 침전된 클로로히드레이트를 여과하여 모아 무수알콜로 재결정하였다.

수율 81.0g(65%), 융점 255℃

원소분석결과 C₁₉H₂₃N₅·2HC1의 구조를 나타내었다.

(c)95℃에서 에타놀 750ml에 위의 클로로히드레이트 15g(0.038몰)을 용해한 용액을 팔라듐-카본 촉매 1.5g을 사용하여 3기압의 초기압력에서 팔(parr)진탕기로 수소첨가 반응을 하였다.

20시간 후 촉매로 여과하여 제거시키고, 또 알콜을 제거하여 잔유물을 95℃에서 알롤로 재결정하였다.

실시예 3에 의해 얻어진 디클로로히드레이트 모노히드레이트 시료와 혼합할때 생성물의 융점은 216-218℃이며, 수율은 13g(82%)이었다.

위에서 설명한 바와 같이 유효량으로 투여한 본 발명의 화합물은 다음의 처리에 효과적이다.

a)국소 또는 전신에 투여시 녹내장을 비롯한 눈의 고혈압 상태

b)경구 또는 비경구 투여에 의해 환각 및 일시적 정신착란으로 인한 정신분열형의 전신 병리적인 증상

c)경구 또는 비경구 투여로 알콜, 흡연 또는 의약품에 의해 발생하는 정신 생리학적인 관습성 또는 의존성 상태를 가진 환자의 금단(禁斷)증상

위 c)항에서는 현재 사용되고 있는 다른 처리방법의 대응처리는 실현될 수 없으나, 금단증상은 생리적인 반응기구의 작용에 의해 경감된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 회복처리를 촉진시키기 위하여 정신치료요법과 같이 다른 형태의 치료요법을 사용할 수 있는 좌약(坐藥) 또는 보충제로서 생각할 수 있다.

위에서 언급한 각각의 응용에 대해서 본 발명 화합물의 치료적 가치는 각종 증세에 효과를 나타내는 실험모델을 사용하여 결정된다.

접안압(接眼壓)의 감소력은 이미 설명한 실험조건을 응용하여 [Burneri등, 토끼의 전안압에 관한 전신투여약품의 효과 "Arzneim. Forsch., 20, 1143-1147(1970) : De Feo등" 토끼의 전압안에 관한 극소 접안 약품의 효과, Arnzeim, Forsch., 25, 806-809(1975)] 일반토끼와 접안 고혈압 을 가진 동물에서 동시에 연구를 한바 있다.

시험에서 사용되는 접안 고혈압의 한가지 실시예는 베타메타손(Betametasome)의 현탁액을 토끼의 두눈중 하나에 반복해서 넣어 얻어지는 실험이다.

이와 같은 실험에서 사람의 녹내장과 다르지 않은 접안 고혈압을 안정성있게 얻는 것이 가능하다.

0.25-0.5% 농도로 세안(洗眼)하는 방법으로 국소 투여할때와 0.1-1mg/kg i.v.간의 용량으로 비경구 투여할때 정상적인 토끼와 접안 고혈압을 가진 토끼에서 접안압을 감소킨다는 것을 본 시험에 의한 생성물에서 나타내었다.

접안 고혈압에 있어서 0.5-1% 농도로 세안하는 방법으로 필로카르핀(pilocarpine)과 본 생성물을 비교하면 동일한 활성이 있다는 것이 판명되었다.

그러나, 후자의 생성물에 대해서는 축동(縮瞳) 및 기타의 자극을 발생하지 하는 잇점이 있다.

이에 또 본생성물은 이 분류의 의약품 연구에 쓰이는 일반 연구시험에서 신경억제약과 유사한 활성을 나타낸다. 이 방법에 쓰이는 실시예로는 생쥐의 앰피타민(amphetamine)독성에 관한예를 인용할 수 있다.

(Lagerspetz et al, "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non aggre ssive mice", J.pharm. pharmacol., 23, 542(1971).

본원 생성물을 클로로 프로마진(Chlorpromazine)과 대비하면 후자와 유사한 활성을 나타내며, 후자와 기타 종래의 신경억제제에 대하여 본원의 생성물은 낮은 독성과 캐타소니(Catahony)의 부족으로 구성된 2가지의 기본적인 잇점을 가진다.

위에서 언급한 바와 같이 본원의 화합물은 반면에 다른 신경이완제의 일반 특성을 가진 추체외로(錐體外路형)의 부작용효과가 없다고 생각된다.

결국, 극히 새로운 조작 이론을 응용하여 알콜, 흡연 및 습관성 의약품에 첨가 또는 습관성 처리를 하여 본 발명 화합물을 사용하는 실험을 하였다.

알콜 또는 기타 다른 물질의 첨가 또는 의존성은 생체가 위 약제의 억제효과를 보상하도록 진전이 되는 심리적 순응을 나타내는 것으로 알려졌다.

후자의 투여를 중단할 때 생체에 미치는 순응성은 위 물질의 반대효과에 의해 균형을 이루지 않으며 결과적으로 금단반응의 증상을 나타낸다.

이미 알려진 바와 같이 금단 반응(withdrawal reaction) 그 자체는 사실, 과흥분성(hyperhexitability)의 증세로서 근육긴장 및 불안감, 불면증, 더 심한 경우에는 경련의 증세를 나타낸다.

따라서, 이들 실험으로 탐닉(addiction, 眈溺) 및 의존성 즉, 금단증상 현상에 의하여 흡연, 알콜, 마약성 진통제등과 같은 각종의 약제에 순응되도록 생체가 이용되는 공통적인 생리적 기구가 존재하고 있다는 작업이론을 이용하였다.

이 이론을 입증하기 위하여 동물에서 다음의 약제 즉, 알콜, 니코틴, 몰핀 및 클로니딘(clonidine)에 대한 탐닉 또는 의존증상을 나타내었다.

이결과 얻어진 것으로 위의 처리가 중단될때 초래되는 금단증상은 경우에 따라 변화되는 선택적 처리만이 아니고 [즉, 로벨린(lobeline)은 니코틴의 경우에만 활성인 반며 메타돈(metadone)은 몰핀의 경우에만 활성이다], 위에서 언급한 금단 증상에서 특이하게 작용하는 물질에도 처리될 수 있다는 것을 나타낸다.

이들 후자의 물질은 본 발명에서 청구되는 물질이며, 연구되어온 여러가지 물질중에서 이와 같은 성질을 가지고 있는 유일한 물질이다.

따라서, 이들 물질은 전체적으로 새로운 작용을 이용하는 각종 성질을 가진 의존성 환자의 회복처리에 보충제로서 이용될 수 있다.

또한 실제적으로는 이들 물질은 생체가 알콜 및 몰핀과 같은 물질의 억제효과를 평형이 되도록 사용되는 생리학적계에 작용하고 것으로 볼 수 있다.

이와 같이 탐닉을 발생하는 약제와 자주 위험성있는 대용치료법(몰친 또는 기타 약제에 탐닉처리에 사용되고 메타돈의 경우와 같이)만이 아니라 금단증상의 원인이 되는 생학적계에 직접 작용하여 금단증상과 투쟁하는 것이 가능하다.

치료처리는 다음과 같이 사용되는 양생법(규정식이법)에 따른다.

본원 생성물을 1일 3회 25-50mg으로 경구투여하며, 정신분열증과 기타 다른 정신병치료에서, 특히 심한 금단증상치료에 있어서 사용량은 1일 3회 200mg 투여할 수 있다.

경구투여용으로 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분제, 쇼-릴리스(Show-release)등과 같이 비독성이며, 일반적으로 사용되는 경구제제를 사용할 수 있고, 비경구 투여용으로 생성물을 1일 2-3회 중간복용량 25-50mg으로 투여할 수 있다.

녹내장과 다른 형태의 고혈압의 눈(眼)치료에 본원 생성물을 1일 2-4회 세안방식(농도 0.25-0.5%)으로 투여하며, 이와 같은 효과로 안과 계통에서 상용되는 물질중에서 선택된 수용성 또는 유성(油性)제제로 하여 이용할 수 있다.

이에 또, 본 발명의 화합물은 다른 의약품과 동시에 투여할 수 있으며 처리되는 병의 특수 형태임을 감안해야 한다.

Claims

사이클릭 알킬-락캄 또는 사이클릭 티오락탐을 염기성 촉매를 갖거나 또는 그 촉매가 없는 용매의 존재하에 또는 용매없이 아릴-피페라지닐 알킨산의 히드라지드와 직접 가열함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법.

위 식에서, alk는 탄소원자수 1-10의 2가 지방족 알킬의 직쇄 또는 측쇄를 나타내며, alk'는 탄소원자수 1-5의 2가지족 알킬의 직쇄 또는 측쇄를 표시하고, R 및 R'는 각각 수소원자, 알킬, 할로겐, 알킬옥시, 히드록시, 트리플루오메틸 및 메틸티오기를 나타낸다.