KR820001216B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항알레르기제인 다음 구조식(Ⅰ)의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 및 이들의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "저급알킬"이란 용어는 탄소수 1내지 7의 알킬기 특히 탄소수 1내지 4의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸등이다.
본 발명에 따른 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 및 이들의 악학적으로 무독한 염은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 다음 구조식(Ⅱ)의 안트라닐산 유도체를 다음 구조식(Ⅲ)의 티아졸 유도체와 함께 축합시킨다.
상기 구조식에서 R은 수소 또는 저급알킬이고 X는 염소, 브롬 또는 요-드이다.
(b) 다음 구조식(Ⅳ)의 6-메톡시-2-멀캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨다.
상기 구조식에서 R¹은 포밀이고 X는 상기 언급된 바와같다.
(c) 다음 구조식(ⅠA)의 화합물을 가수분해시킨다.
상기 구조식에서 R'는 저급알킬이다.
(d) 필요한 경우는 이들 수득된 화합물을 약학적으로 무독한 염으로 전환시킨다.
구조식(Ⅱ)의 안트라닐산 유도체와 구조식(Ⅲ)의 티아졸 유도체와의 축합반응은 100°내지 180°C의 온도에서 수행한다. 이 축합반응은 적합한 용매를 가하지 않는 용매부재하에서 수행할 수 있으나, 2-메톡시에탄올, 트리글림, 디메틸포름아마이드등의 고비점의 극성 용매를 사용할 수도 있다. 더군다나, 본 축합반응은 촉매의 부재 또는 존재하에 행하며, 이들 축매의 예로는 요-드화나트륨, 요-드화리튬, 요-드화칼륨등의 알칼리 금속, 요드화물 또는 포름산등의 적합한 산이 있고, 요-드화 칼륨이 좋다.
6-메톡시-2-멀캅토-4(3H)-퀴나졸리논과 구조식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 약 80°내지 150°C의 온도에서 행하며, 이소프로판을, n-부탄올 또는 에탄올등의 저급알칸올 같은 적합한 용매중에서 수행한다.
더군다나 이 반응은 요-드화칼륨등의 알칼리금속 요-드화물 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 행한다.
구조식(ⅠA)의 화합물을 가수분해시켜 구조식(Ⅰ)의 목적하는 산을 얻는 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 알칼리 금속 수산화물 과잉 존재하에 0°내지 30°C의 온도에서 반응시키며 특히 25°C에서 반응시킨다.
가수분해시킨후 아세트산, 프로피온산등의 유기카복실산과 함께 환류시키고, 재결정법등의 통상의 과정을 거쳐 목적하는 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔3,3-b〕퀴나졸린-2-카복실산을 회수한다.
출발물질인 구조식(ⅠA), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 공지의 물질로서 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 염기와 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 알칼리 금속 수산화물; 수산화칼슘, 수산화바륨둥의 알칼리토금속 수산화물; 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트등의 알칼리금속 알콕사이드; 피페리딘, 디에틸아민, N-메틸글루카민등의 유기염기가 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물, 즉 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2,3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 쥐에 있어서의 피부과민증을 억제하며, 알레르기 반응을 막는데 유용하다. 예를 들어 기관지 천식의 예방치료에 유용하다. 항과민효과는 쥐에 있어서 수동적 피부과민분석(PCA 시험) 결과 입증되었다. 이 시험은 쥐의 피내에 항혈청을 주사하여 수동적 국부 과민화시키고 특수항체(reagin)와 에반스 블루 염료를 정맥내 주사한후 5분이 지나고 24시간의 잠복기가 지난후 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸〔2, 3-b〕퀴나졸린-카복실산을 복강내 주사한다. 국부 항체-항원 반응 결과를 피부에 생긴 병반의 크기를 측정하여 결정한다. 대조군과 비교하여 병반의 크기를 감소시키는 본 화합물의 효과를 이 화합물의 효력으로 간주한다.
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산을 16mg/kg의 양으로 복강내투여하면 병반의 크기가 100% 감소한다.
7-메톡시-5-옥시-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산을 0.07 mg/kg의 양으로 경구투여하면 병반의 크기가 50% 감소한다.
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 기관지 천식의 예방치료제로 개인의 필요에 적합한 양을 경구 또는 주사로 투여할 수 있다. 이들은 치료량을 통상의 용형(예 : 정제, 캅셀제, 엘릭실제, 현탁제, 액제, 에어졸로등)으로 하여 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 이들은 옥수수전분, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 칼슘 실리케이트, 디칼슘 포스페이트, 탈크, 유당등의 통상의 약학적 담체 또는 부형제와 혼합하여 투여할 수 있다. 더군다나, 이들은 완충제, 삼투압 조절제와 함께 투여할 수 있으며 약학적 용형은 멸균시킬 수도 있다. 상기 언급된 바와 같이 용량은 개인의 필요에 따라 조정될 수 있다. 용형은 또 다른 치료학적으로 유용한 물질을 포함할 수도 있다.
상기 언급된 용형중에 유효약제의 양은 여러가지로 변화될 수 있는데, 10내지 20mg의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 또는 등량의 약학적으로 무독한 염을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 좋다.
이와 같은 용형을 온혈동물에 투여하는 빈도는 여기에 존재하는 유효 약제의 양, 온혈동물의 필요에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로 매일 최대로 약 200mg/kg의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산을 수회 투여할 수 있다. 그러나 여기에 제시된 용량은 하나의 범위를 제시해줄 뿐이지 제한하는 것은 아니다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명해준다. 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
메틸 2-클로로티아졸-5-카복실레이트의 제법
5.0g의 메틸 2-아미노티아졸-5-카복실레이트를 분산시킨 54ml의 6N염산용액 중에 -5°내지 0°에서 교반하면서 3.7g의 아질산나트륨을 용해시킨 10ml의 수용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 5분간 교반하면서 10.6g의 황산동 및 10.6g의 (5°에서 냉각시킨) 염화나트륨의 현탁액중에서 상기 갈색 현탁액을 한번에 가한다. 냉욕을 치우고 30분간 교반한다. 6N수산화나트륨 용액을 가하여 pH7.3으로 하고 녹색의 현탁액을 셀릿(Celite)를 통하여 여과하고 이 고체를 에틸 아세테이트로 3번 세척한후 에틸 아세테이트 추출물을 모은다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 탈수 건조시키고, 진공중에서 농축시키면 갈색 고체가 얻어진다. 뜨거운 석유 에테르(35내지 60°)로 4회 처리하면 약간의 출발물질로부터 가용성 생성물이 분리된다. 석유 에테르 용액을 진공중에서 농축시키면 3.9g의 순수한 메틸-클로로-티아졸-5-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 41내지 46°
[실시예 2]
메틸-7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실레이트의 제조
1.49g의 5-메톡시 안트라닐산, 1.58g의 메틸-2-클로로티아졸-5-카복실레이트 및 0.075g의 요-드화칼륨가루의 혼합물을 교반하고 160내지 165°C의 오일욕중에서 80분간 가열한다. 얻어지는 암색의 고체를 75ml의 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리한후 클로로포름으로 세번 추출한다. 추출물을 모아 황산 마그네슘 상에서 탈수, 건조시킨후 진공하에서 농축시키면 갈색 고체가 얻어진다(1.59g). 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 결정화시키면 0.86g의 메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-d〕퀴나졸린-2-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 186내지 192°
[실시예 3]
메톡 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산의 제조
0.86g의 메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실레이트를 30ml의 1N수산화 나트륨 및 30ml의 메탄올과 함께 실온에서 16시간동안 교반하면서 가수분해시킨다. 여과하고, 여액에 아세트산을 가하여 pH5로 한후 진공하에서 농축시킨다. 물을 가하고, 여과하여 고체를 제거한다. 염기처리를 하면 락탐환을 개환시키므로 이 고체를 75ml의 아세트산중에서 1시간 동안 환류 시킨후 25ml로 농축시키고 냉각시켜 생성물이 결정화하고 여과하면 0.53g의 순수한 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3,-b〕퀴나졸린-2-카복실산이 얻어진다.
융점 : 247내지 247.5°
[실시예 4]
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산의 제조
1.000g(0.006몰)의 5-메톡시안트라닐산 및 0.981g(0.006몰)의 2-클로로티아졸-5-카복실산을 함유하는 80ml의 2-메톡시에탄올(0..8몰의 포름산 함유)용액을 환류온도에서 3.5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각하고 50ml의 에테르를 가한후 고체를 여과하면 1.083g의 황색 고체가 얻어진다. 이 고체를 25ml의 메탄올로 처리하고 여과하면 0.806g의 생성물이 얻어지는데, 이를 아세트산으로부터 재결정시키면 0.601g의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산이 얻어진다.
융점 : 241내지 244°
[실시예 5]
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산의 제법
0.848g(0.0047몰)의 메틸 5-메톡시 안트라닐레이트와 0.766g(0.0047몰)의 2-클로로티아졸-5-카복실산을 함유하는 7ml의 2-메톡시에탄올(0.07ml의 포름산 함유)용액을 환류온도에서 6.5시간동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨후 고체를 여과한다. 아세트산으로부터 재결정시키면 0.495g의 황색고체가 얻어진다. 이 고체를 과잉의 탄산수소나트륨 포화용액과 함께 빠르게 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 산성화시킨다. 얻어진 황색고체를 여과하면 0.260g의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산이 얻어진다.
융점 : 246내지 249°
[실시예 6]
메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실레이트의 제조
0.905g(0.005몰)의 메틸 5-메톡시 안트라닐레이트 및 0.888g(0.005몰)의 메틸 2-클로로티아졸-5-카복실레이트를 함유하는 8ml의 2-메톡시에탄올(0.1ml의 포름산함유) 용액을 환류온도에서 2.5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 10ml의 에테르를 가하여 황색고체를 여과한다. 이 고체를 과잉의 탄산수소나트륨 포화용액으로 처리한후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 진공하에서 농축시키면 고체가 얻어지는데 이를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정시키면 0.943g의 메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕 퀴나졸린-2-카복실레이트가 얻어진다.
융점 : 190내지 193°
[실시예 7]
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산
0.943g의 메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카실실레이트를 실온에서 3.6ml의 1.0N 수산화나트륨 및 35ml의 메탄올과 함께 17시간동안 교반하여 가수분해시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 고체 잔유물울 50ml의 물에 용해시킨후 염산을 가하여 pH2로 한다. 여과한후, 황색고체를 아세트산으로부터 두 번 재결정하면 0.661의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산이 얻어진다.
융점 : 248내지 249°
[실시예 8]
메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실레이트
금속 나트륨(0.044g, 1.92밀리몰)을 4ml의 무수 이소프로필 알콜중에 용해시키고 0.400g(1.92밀리몰)의 6-메톡시-2-멀캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다. 이 혼합물을 아르곤 기체하에 환류온도에서 15분간 가열 교반한다. 실온으로 냉각한후 0.262g(1.92밀리몰)의 메틸 포밀클로로 아세테이트를 가한다. 이 반응혼합물을 환류온도에서 16시간 교반한후, 실온으로 냉각하고 여과한 다음 물로 세척하면 메틸 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실레이트가 얻어진다.
[실시예 A]
과 정 :
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 5-b〕퀴나졸린-2-카복실산, 유당 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합한다. 적합한 분쇄기를 통하여 분쇄한후 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 혼합한후 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 B]
과 정 :
7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산, 유당, 미세 결정성 셀루로즈, 변성전분, 옥수수전분을 적합한 혼합기내에서 1내지 15분간을 혼합한후 마그네슘 스테아레이트를 가하여 5분간 혼합한다. 타정한다.
[실시예 C]
과 정 : 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산-유당, 사전 젤라틴화된 전분, 옥수수 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 물로 입화시킨다. 분쇄기를 통하여 분쇄한후 변성전분과 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 타정한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 안트라닐산 유도체를 다음 구조식(Ⅲ)의 티아졸 유도체와 축합시키거나 또는 다음 구조식(Ⅳ)의 6-메톡시-2-멀캅토-4(3H)-퀴나졸리논을 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나 또는 다음 구조식(ⅠA)의 화합물을 가수분해시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 7-메톡시-5-옥소-5H-티아졸로〔2, 3-b〕퀴나졸린-2-카복실산 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서 R은 수소 또는 저급알킬이고, X는 염소, 브롬 또는 요-드이고, R'은 포밀이고, R'는 저급알킬이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7901265A KR820001216B1 (ko) | 1978-04-21 | 1979-04-20 | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US898344 | 1978-04-21 | ||
| KR7901265A KR820001216B1 (ko) | 1978-04-21 | 1979-04-20 | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR820001216B1 true KR820001216B1 (ko) | 1982-07-02 |
Family
ID=19211443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7901265A KR820001216B1 (ko) | 1978-04-21 | 1979-04-20 | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR820001216B1 (ko) |
-
1979
- 1979-04-20 KR KR7901265A patent/KR820001216B1/ko active
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