KR820000784B1 - 헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법 - Google Patents

헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법 Download PDF

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KR820000784B1
KR820000784B1 KR7701560A KR770001560A KR820000784B1 KR 820000784 B1 KR820000784 B1 KR 820000784B1 KR 7701560 A KR7701560 A KR 7701560A KR 770001560 A KR770001560 A KR 770001560A KR 820000784 B1 KR820000784 B1 KR 820000784B1
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알렌 아커 로버트
알렌 데이 윌리암
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에베레트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드캄파니
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Description

헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법
본 발명은 항우울제로 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 헥사하이드로 디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
6a 및 10a 위치의 수소는 시스 또는 트랜스 배위구조를 가질 수 있으며,
R4는 탄소수 5내지 10의 알킬, 탄소수 5내지 10의 알케닐, 탄소수 5내지 8의 사이클로알킬 또는 탄소수 5내지 8의 사이클로알케닐이다.
본 발명은 광학적으로 활성인 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 산과 반응시켜 6a 및 10a위치의 수소원자가 시스 또는 트랜스 배위구조를 가지고 있는 1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온의 광학적 이성체를 제조하는 것을 특징으로 한다. 광학적으로 노르피나논은 5-치환된 레조르시놀을 광학적으로 활성인6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 또는 광학적으로 활성인 6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-3-노르피넨과 반응시킴으로써 제조되며, 이 화합물들은 기지의 광학적 활성인 β-피넨에서 유도된 것이다.
어떤 1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8-10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 포유동물의 중추신경 계통에 효과를 갖는다.. 6a,10a 위치에 부착된 수소원자가 다른 수소원자에 트랜스 위치를 갖는 dl 혼합물은 특히, 불안, 우울증의 치료에 효과가 있으며 마취에 이용된다. 미합중국 특허 제3,953,603호, 제3,928,598호 및 제3,944,673호에 이와 같이 화합물의 용도가 기술되어 있으며, 현재 나빌론(Nabilone)으로 불리우는 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온의 dl-라세믹 혼합물의 온도가 특히 주목을 끌고 있다.
상기에 언급한 헥사하이드로디벤조피라논의 시스 및 트랜스 이성체의 dl-라세믹 화합물을 광학적으로 활성을 갖는 상응하는 이성체로 분리시킴으로써 생물학적 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 특히 시스 및 트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 광학적 이성체중의 하나는 다른 이성체보다 포유동물의 중추신경계에 대한 효과가 더 큰것으로 나타났다. 본 발명은 광학적으로 활성인 시스 및 트랜스-1-하이드록시-3-치환된 6,6-디메틸-6,6s,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온의 이성체의 제조 방법을 제공하며 이들 신규의 화합물을 광학적으로 활성인 헥사하이드로 디벤조피라논 제조시에 중간물질로서 유효하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 헥사하이드로디벤조피라논의 광학적 이성체는 다음 일반식(Ⅱ)의 광학적 활성인 노르피라논을 산과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서 R4는 상기에서 언급한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성인 중간물질은 다음 일반식(Ⅲ)의 광학적으로 활성인 노르피넨 화합물을 불활성 유기용매중에서 산존재하에 다음 일반식(Ⅳ)의 레조르시놀과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R1은 아세톡시 또는 R3와 함께 2중 결합을 형성하며,
R2은 아세톡시 또는 R3와 함께 2중 결합을 형성하며,
R3는 R1과 함께 2중 결합을 형성하거나 또는 R2와 함께 2중 결합을 형성하며,
R4는 상기에서 언급한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅲ)의 광학적으로 활성인 중간물질은 다음 일반식(Ⅴ)의 광학적으로 활성-노피논 엔올아세테이트를 불활성 유기용매중에서 납테트라아세테이트와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00005
본 발명에 따른 바람직한 제조방법은 상기 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성된 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 불활성유기용매중에서 프로톤산과 반응시킴으로써, 광학적 이성체인 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는 것이다.
또한 본 발명에 포함되는 바람직한 제조방법은 광학적으로 활성인 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 불활성 유기용매중에서 루이스산과 반응시켜 광학이성체인 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8-10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 얻는 방법이다. 특히 바람직한 루이스산의 그룹에는 염화제2주석, 3불화붕소 및 염화알루미늄이 있다. 특히 바람직한 제조방법은 (＋)-4-(4-(C5-C10알킬)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 염화제2주석과 반응시켜 상응하는 (－)-6a,10a-트랜스-2-하이드록시-3-(C5-C10알킬)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는 것이다.
상기 일반식(Ⅲ)에서 R1및 R2중 1개만이 아세톡시이고, R1및 R2의 다른 1개가 R3와 연결되어 이중결합을 한다는 것을 알 수 있다.
본 명세서에서, R4는 C5-C10알킬, C5-C10알케닐, C5-C8사이클로알킬 및 C5-C10사이클로알케닐이다.“C5-C10알킬”이란 직쇄 및 측쇄의 탄소쇄를 말하며, 이에는 n-펜틸, n-헥실, n-옥틸, n-헵틸, n-데실, 1-메틸펜틸, 1-메틸헥실, 1,2-디메틸헥실, 1,1-디메틸헵틸, 1,1-디에필펜틸, 1,2,3-트리메틸헵틸, 2-에틸헥실, 3-프로필펜틸, 1,3-디메틸옥틱, 2,2-디메틸옥틸 및 2,3-디메틸펜필이 있다.
“C5-C10알케닐”그룹에는 2-펜테닐, 3-헥세닐, 4-옥테닐, 5-데세닐, 1,2-디메텔-1-헵테닐, 1,1-디메틸-2-헵테닐, 1-에틸-3-헥세닐, 3,4-디메틸-3-4헵테닐이 있다.
“C5-C8사이클로알킬”그룹에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 또한,“C5-C8사이클로알케닐”에는 1-사이클로펜테닐, 2-사이클로헥세닐, 2-사이클로헵테닐 및 3-사이클로옥테닐이 있다.
상기 일반식(Ⅲ)의 출발물질인 광학적으로 불활성인 노르피넨은 광학적으로 활성인 상기 일반식(Ⅴ)의 노피논 엔올아세테이트를 납테트라아세테이트와 반응시킴으로써 제조된다. 광학적으로 활성인 일반식(Ⅴ)의 노피논 엔올아세테이트는 문헌에 기록된 방법에 따라 얻어질 수 있다.〔참조: Coxon et.al., Aust J. Chem 23,1069(1070)〕
이와 같은 화합물은 각각 광학적으로 활성인 β-피넨의 dl이성체에서 유도된다.
상기 일반식(Ⅲ)의 노르피넨 유도체는 상기 일반식(Ⅴ)인 노피논 엔올아세테이트를 불활성 유기용매, 바람직하기로는 벤젠에서 과량의 납 테트라아세테이트와 반응시킴으로써 얻어진다. 일반적으로 납테트라아세테이트는 필요시 대과량을 사용할 수 있으나 2내지 10몰의 과량을 사용하는 것이 유익하다. 보통 반응은 50내지 100℃에서 수행되며 반응시간은 생성물이 얻어지는 것에 따라 결정된다.
반응이 1내지 3시간에서 정지될 경우 분리되는 생성물은 R이 아세톡시이고, R2및 R3가 함께 이중결합을 형성한 광학적으로 활성인 6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 이성체이다. 반응이 16내지 20시간동안 게속 시킬때, 형성되는 생성물은 R1이 R3와 연결되어 이중결합을 형성하고, R2-아세톡시인 6,6-디메틸-2,4-디아세톡시2-노르피넨의 광학이성체이다. 어느 경우에서나, 반응은 반응혼합물을 여과하고 여액을 증류시킴으로써 분리된다.
상기 일반식(Ⅴ)의 (-)-노피논 엔아세테이트는 상기의 제조방법에 의해 상기 일반식(Ⅲ)의 (1)-2,4 디아세톡시-2-노르피넨 또는 (＋)-2,2-디아세톡시-3-노르피넨으로 전환된다.
광학적으로 순수한 상기 일반식(Ⅲ)의 6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 및 6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨은 상기 일반식(Ⅳ)의 5-치환된 레조르시놀과 반응하여 광학적으로 순수한 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된 2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논이 수득된다. 광학적으로 순수한 dl 이성체인 상기에서 언급한 2,2-디아세톡시노르피넨 유도체 또는 2,4-디아세톡시 노르피넨 유도체와 5-치환된 테조르시놀을 산 존재하에 반응시켜 광학적으로 순수한 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된 2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 얻는다.
본 명세서에서 상기 일반식의 화합물들을 광학적으로 순수하게 얻는 경우, 이것은 분자의 노르피나논 부위의 입체화학에 관계되는 것이며, R4로 정의되는 그룹의 입체화학을 표시하는 것은 아니다. 따라서, R4가 비대칭중심을 함유하는 그룹인 경우, 여기에 기여하는 가능한 입체 이성체의 분리는 본 발명에 포함되지 않는다.
상기 일반식(Ⅲ)의 (-)-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 또는 (＋)-2,2-디아세톡시-3-노르피넨에서
상기 일반식(Ⅱ)의 (＋)화합물이 제조된다. 반대로, 상기 일반식(Ⅲ)의 (＋)-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 또는 (-)-2,2-디아세톡시-3-노르피넨에서 상기 일반식(Ⅱ)의 (-)화합물이 제조된다.
상기 일반식(Ⅲ)의 2,2-디아세톡시노르피넨 유도체 또는 2,4-디아세톡시노르피넨 유도체와 상기 일반식(Ⅳ)의 레조르시놀과의 축합반응은 등몰량의 산 존재하에 등몰량의 반응물을 혼합함으로써 이루어진다. 염산, 황산, 인산, p-툴루엔설폰산 및 p-브로모톨루엔설폰산과 같은 프로톤을 낼수 있는 산을 사용할 수 있다. 바람직한 산은 p-톨루엔설폰산이다.
반응은 불활성 유기용매중에서 수행하는 것이 가장좋다. 그와 같은 용매에는 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1-디브로모에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 및 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, m-크실렌 및 p-크실렌과 같은 방향족 물질 및 디에틸에테르와 같은 에테르 및 핵산과 같은 지방족 물질이 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 -50내지 80℃, 바람직하기로는 0°내지 30℃의 온도에서 제조된다. 최적 온도는 20°내지 30℃이다. 반응은 반응시간이 특별한 경우, 1시간에서부터 72시간까지의 범위에서 사용될 수 있지만, 통상적으로는 2내지 4시간 이내에서 완결된다. 반응시간은 물론 온도에 따라 좌우된다.
전형적인 실시예로, 등몰량의(＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨과 같은 상기 일반식(Ⅲ)의 5-광학적으로 순수한 노르피넨 유도체 및 5-n-펜틸-테조르시놀과 같은 상기 일반식(Ⅳ)의 5-치환된 레조르시놀을 벤젠과 같은 통상의 불활성 유기용매중에서 혼합한 후 용액을 황산과 같은 프로톤을 낼수 있는 산을 등몰량 사용하여 25℃에서 4시간동안 교반한다.
이와 같은 반응생성물은 광학적으로 순수한(＋)-4-(4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논이다. 이것은 반응혼액을 중탄산나트륨과 같은 약 염기에 세척하고 반응용매를 제거시킴으로써 분리된다. 이와 같이 제조된 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된-펜틸-2,6-디하이드록시-페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논은 경우에 따라 통상의 제조과정에 의해, 즉 벤젠, 헥산, 옥탄과 같은 용매 및 관련용매로 재결정시켜 미리 더욱 정제시킴으로써 매우 결정성이 높은 고체물질이 얻어진다.
제조된 광학적으로 활성인 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논의 전형적인 예를 들면 다음과 같다.
(＋)-4-(4-n-옥틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(-)-4-〔4-(1-메틸헥실)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(-)-4-〔4-(1,2-디메틸부틸)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(＋)-4-〔(4-(3-헥세닐)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(＋)-4-〔4-(4-노네닐)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(-)-4-(4-사이클로헥실-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(-)-4-(4-사이클로옥틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-2-디메틸노르피나논;
(＋)-4-〔4-(3-사이클로헥세닐)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논;
(＋)-4-〔4-(1-사이클로헵테닐)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논; 및 관련 화합물.
제조된 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐-6,6-디메틸-2-노르피나논은 그후 광학적 활성이성체인 상기 일반식(Ⅰ)의 6a,10a-시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 또는 6a,10a-트랜스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온으로 전환된다.
(＋)-노르피나논을 반응시켜(-)-헥사하이드로디벤조피라논을 얻고,(-)-노르피나논을 반응시켜 (＋)-헥사하이드로디벤조피나논을 얻는다. 반응은 단순히 산 존재하에 불활성 유기용매중에서 일어난다.
통상 사용되는 용매에는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디브로모에탄, 클로로프로판과 같은 할로겐화탄소수소 및 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌과 같은 방향족 용매 및 에탄올과 같은 알콜이 있다.
프로톤산 및 루이스산은 둘다 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 사용된다. 프로톤산을 사용할 경우 생성물은 시스형의 광학적으로 순수한 이성체가 우세하다. 루이스산을 사용할 경우, 생성물은 트랜스형이 우세하다.
상기 일반식(Ⅰ)화합물이 제조되는 온도는 0°내지 80℃이다. 일반적으로 프로톤산이 사용되는 바람직한 온도 범위는 30°내지 80℃이고, 루이스산이 사용되는 바람직한 온도 범위는 0°내지 30℃이다. 그러나 사용되는 온도 범위는 산dml 형태에 따라 좌우될 수 있다. 8내지 36시간이면 반응을 완결시키는데 충분하다. 더 짧은 시간 및 더 긴시간이 흔히 사용되나, 사용되는 반응온도에 따라 달라진다.
상기 일반식(Ⅰ)의 반응생성물을 잔존하는 산이 없이 단지 반응액을 세척하여 분리시킨다. 예를 들면 수용성 중탄산나트륨과 같은 염기를 함유하는 유기용액을 세척한 후 반응용매를 제거시킴으로써 분리된다.
이와 같이하여 형성된 생성물은 표준 크로마토그래프방법으로 정제시켜, 6a, 10a-트랜스 유도체에서 6a, 10a-시스-헥사하이드로디벤조피라논을 분리시킨다.
노르피나논 약 1내지 10몰 과량의 산, 바람직하기로는 약 1내지 3몰 과량과 반응시켜 노르피나논 유도체를 상기 일반식(Ⅰ)의 상응하는 헥사하이드로디벤조피라논으로 전환시킨다.
경우에 따라, 6a-10a-헥사하이드로디벤조피라논을 염화알루미늄과 반응시킴으로써, 상응하는 6a-10a-트랜스 이성체로 전환시킬 수 있다.
6a-10a-시스-헥사하이드로디벤조피라논에 약학적으로 활성인 물질을 가하여 좀더 활성인 6a-10a-트랜스이성체로 유도하는 중간물질로서 작용한다. 이와 같은 6a-10a-트랜스 이성체의 (-)-이성체는 우울 및 불안치료에 특히 중요하다. 6a-10a-트랜스 이성체의 (＋)이성체는 특히 중간물질로서 가치가 있다. 예를들면 트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 (＋) 이성체는 9-케톤 부위에서 환원시켜 상응하는 (＋)-트랜스-1,9R-디하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란을 얻으며, 이화합물은 생쥐를 이용한 표준 활성 검정법으로 실시한 결과, 포유동물의 충주신경제에 대한 효과가 현저하게 나타났다.
상기 일반식(Ⅲ)의 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논의 분리는 절대적으로 필요하지는 않다. 왜냐하면 광학적으로 활성인 상기 일반식(Ⅲ)의 6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 및 6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨은 한 단계 공정에서 광학적으로 활성인 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온 또는 광학적으로 활성인 6a,10a-트랜스-헥사하이드로디벤조피라논으로 전환될 수 있기 때문이다. 특히 2,4-디아세톡시-2-노르피넨 유도체 또는 2,2-디아세톡시-3-노르피넨 유도체를p-톨루엔설폰산과 같은 프로톤산 및 클로로포름과 같은 불활성 유기용매중에서 약 12내지 36시간동안 약 30내지 80℃의 상승온도에서 5-치환된 레조르시놀과 반응시켜, 광학적으로 활성인 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온을 우세하게 얻는다. 광학적으로 활성인 2,4-디아세톡시-2-노르피넨 또는 2,2-디아세톡시-2-노르피넨 또는 2,2-디아세톡시-3-노르피넨을 보론트리플로라이드와 같은 루이스산 및 클로로포름과 같은 유기용매중에서 8내지 16시간동안 약 0내지 30℃의 온도에서 5-치환된 레조르시놀과 유사하게 반응시켜 광학적으로 활성인 트랜스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온을 우세하게 얻는다.
상기에서 언급한 상기 일반식(Ⅲ)의 노르피넨 유도체를 적절한 반응조건을 선택하여 광학적으로 활성인 6a,10a-시스 및 6a,10a-트랜스-헥사하이드로디벤조피라논으로 한 단계 공정에서 전환시킬 경우, 상술된 광학적으로 활성인 상기 일반식(Ⅱ)의 4-(4-치환된-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논으로 전환될 수 있다. 본 발명에 따라, 디아세톡시 노르피넨 유도체 및 5-치환된 레조르시놀을 반응시켜 노르피나논 중간물질을 분리시키고, 정제하여 헥사하이드로디벤조피라논으로 전환될 수 있도록 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 그와 같은 바람직한 제조방법에서는 디아세톡시 노르피넨으로부터 한 단계 공정으로 제조되는 헥사하이드로디벤조피라논을 더욱 비용이 많이드는 정제 단계가 필요하지 않다. 왜냐하면, 이와 같이 직접 전환시킬 경우 소량의 테르펜 불순물이 존재하며, 이것을 원하는 생성물로부터 제거 시키는 것이 다소 어렵기 때문이다.
상기에서 지적한 바와 같이 어떤 헥사하이드로 디벤조피라논은 포유동물을 마취시키는데 유용하며 불안, 우울 및 중추신경계에 관련된 유사한 반응의 치료에 이용된다. dℓ 라세미체인 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-벤조 [b,d] 피란-9-온 그자체가 약학적으로 유용하며, 상응하는 dℓ-트랜스 이성체는 통상 생물학적으로 다소 더 강력하다. 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 이와 같은 6a,10a-시스 및 6a,10a-트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 d 및 ℓ 광학적 이성체는 불안 및 우울치료제로서 또는 중간물질로서 유효하다. 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 시스 및 트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 각 약학적으로 활성인 광학적 이성체는 상기 문헌에 기술되어 있는 상응하는 라세미체와 같은 동일한 방법으로 사용된다.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명의 양상을 더욱 설명하기 위해 기술한 것이다. 이와 같은 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
[제조예 1]
[(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨]
(-)-노피논엔올아세테이트 18.0ｇ을 질소기류하에서 무수 벤젠 250㎖에 녹여 교반시킨 용액에 오산화인 및 수산화칼륨상에서 진공하에 건조시킨 납테트라아세테이트 48.8ｇ을 용해시킨다. 반응 혼액을 가열 환류시키면 18시간동안 교반한다. 그후 반응혼액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 여액을 10%의 수용성 23.5ｇ을 얻는다. 이와 같이하여 얻은 생성물을 증류시켜(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 9.3ｇ을 얻는다. 비점 : 115내지 118℃(5토르에서)
Figure kpo00006
-89.7°(C=1.0, 클로로포름.
H1nmr (CDCI3) : δ 5.25(m,2H), δ 2.4(m,4H), δ 2.1(s,3H), δ 2.0(s,3H), δ 1.35(s,3H), δ 1.0(s,3H)
1R(클로로포름) : 1730,1763㎝-1, 카보닐
mass 스펙트럼 m/e : 196(M＋-CH2=C=0).
[제조예 2]
[(＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨]
(-)-노피논 엔올아세테이트 18.0ｇ을 질소기류하에서, 무수 벤젠 250㎖에 가해 교반시킨 용액에 오산화인 및 수산화칼륨상에서 진공하에 건조시킨 납테르라아세테이트 48.8ｇ을 가한다. 반응 혼액을 가열 환류시키고 2시간동안 교반시킨다. 그후 혼액을 실온으로 냉각시키고, 수용성 중산나트륨을 용액 및 물로 세척하고 탈수시키고, 감압하에 용매를 증발시켜, (＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨-9.8ｇ을 얻는다. 비점 : 102내지 103℃(5토르에서)
Figure kpo00007
-33.2°(C=1.0, 클로로포름)
원소분석(C13H18O4)
이 론 치 : C 65.53, H 7,61, COCH336.12
실 측 치 : C 65.77, H 7,32, COCH336.56
H1nmr (CDCI3) : δ 6.4(m,2H), δ 3.15(m,1H), δ 2.3(ш,3H), δ 2.1(s,6H), δ 1.4(s,3H), δ 1.1(s,3H)
mass 스펙트럼 m/e : 196(M＋-42)
1R(클로로포름) : 1750㎝-1, 카보닐
[제조예 3]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 1.19ｇ 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 1.18ｇ을 P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.95ｇ을 함유하는 클로로포름 50㎖에 가하고 약 25℃에서 4시간동안 정치한다. 그후 반응혼액을 디에틸에테르 100㎖으로 희석하고, 이 용액을 10%의 수용성 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 탈수시킨다. 감압하에 용매를 증발, 제거시켜 반결정성 고체 물질을 얻는다.생성물을 n-헥산 25ml로 처리하고 여과시켜, (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논1.30ｇ을 얻는다. 융점 : 171내지 174℃
Figure kpo00008
=＋55.8°(C=1.0, 클로로포름)
원소분석(C24H35O3)
이 론 치 : C 77.38, H 9,74
실 측 치 : C 77.59, H 9.53
H1nmr (CDCI3＋DMOd6: δ 8.05(s,2H, 폐놀성 OH), δ 6.35(s,2H), δ 4.05(t,1H), δ 3.65(m,1H), δ 2.45(m,5H), δ 1.35(s,3H), δ 1.15(m,19H), δ 0.95(s,3H)
1R(KBr) 1668㎝-1, 카보닐
mass 스펙트럼 m/e : 372(M＋)
상기와 같은 제조방법에 따라 (＋)-6,6-디메틸-2.2-디아세톡시-3-노르피넨 1.18ｇ은 상기 제조예 3에 기술된 방법으로 얻은 것과 동일한 물리적성질을 갖는 (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논으로 변경된다.
[제조예 4]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(+)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 238mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 236mg을 건조튜브가 장치된 플라스크에서 디클로로메탄 12.5ml에 녹인다. 혼액을 -10℃로 냉각시키고 보론트리플로라이드디에틸에테레이트 약 15mg을 가한다. 그후 혼액을 1.5시간동안 -10℃에서 교반시킨후 0℃로 가온한다. 교반하는 도중 고체물이 결정으로 떨어진다. 그후 반응혼액을 물에 쏟아붓고, 유층을 5%의 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 그후 유층을 탈수시키고, 진공에서 증발시켜, 뜨거운 핵산에 녹는 담황색의 오일을 얻는다. 냉각시켜 여과하여 (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나는 135mg을 얻는다. 생성물은 상기 제조예 3의 생성물과 동일하다.
[제조예 5]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(+)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 1ｇ 및 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀 1ｇ을 3:1헥산 : 디에틸에테르 50ml에 녹이고 혼액을 건조 튜브가 부착된 플라스크내에서 -40℃로 냉각시킨다. 그후 보론트리플로라이드 디에틸에테레이트 0.65ml를 가하고, 혼액을 1시간동안 -40℃에서 교반한다. 그후 11시간 더 교반하면서 0℃로 가온한다. 그후 혼액을 얼음에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유층을 5% 중탄산나트륨 용액으로 두 번 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 탈수된 유기액체를 증발시켜 황색오일 물질을 얻고, 이것을 3:1 헥산/사이클로헥산에 용해시키고 냉각시켜, 상기 제조예 3의 생성물과 동일한 (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논을 얻는다.
[제조예 6]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 9.5ｇ 및 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀 18.9ｇ을 클로로포름 250ml에 녹이고 용액을 건조튜브가 부착된 플라스크에서 -20℃로 냉각시킨다. 그후 보론트리플로라이드 디에틸에테레이트 0.5ml를 가하고, 혼액을 2시간동안 일정온도에서 교반한다. 그후 혼액을 0℃로 가온하고 5% 중탄산나트륨 100ml에 쏟아붓는다. 그후 수용성 혼액을 디에틸에테르로 추출하고 유층증을 5% 탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 오일성물질을 얻는다. 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프하며 클로로포름으로 용출시킨후, 메탄올 1내지 2%를 함유하는 클로로포름으로 용출시키고 최후에 디에틸 에테르로 용출시킨다. 분획물을 함유하는 생성물을 증발건조시키고 모아 사이클로헥산/헥산으로 재결정시켜 (＋)-4- [4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논 3.5ｇ을 얻는다. 생성물은 상기 제조예 3의 생성물과 동일하다.
[제조예 7]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 238mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 236mg을 벤젠 12.5ml녹인다. 그리고 여기에 P-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 198mg을 가한다.혼액을 2시간동안 환류온도에서 교반하며, 냉각시킨 후 디에틸 에테레이트로 희석시킨다. 그후 혼액을 10% 중탄산나트륨 용액으로 3번 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켜 황색오일 439mg을 얻는다. 오일을 헥산으로 추출하고 증발건조시켜 상기 제조예 3의 생성물과 분석적으로 동일한 (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논 20mg을 얻는다.
[제조예 8]
[(＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(+)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 340mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 330mg을 0℃에서 디클로로메탄 12.5ml에 녹이고, 보론트리플로라이드 디에틸에테레이트 50mg을 가한다. 혼액을 1.5시간동안 교반하고 1시간 더 교반시키면서, 실온으로 가온한다. 그후 혼액을 물에 쏟아붓고 디에틸에테르로 추출한다.
유층을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고 건조한다. 진공에서 증발시켜 미황색의 오일을 얻으며, 이것을 헥산 15ml로 처리하여 정치시켜 (＋)-4-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논 98mg을 얻는다. 액체를 실리카겔상에서 크로마토그래프하여, 다시 생성물을 얻는다. 생성물은 상기 제조예 3의 성질과 같다.
[제조예 9]
[(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸〕-2,6-디하이드록시페닐]-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 119mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 118mg을 실온에서 디클로로메탄 12.5ml에 녹이고, 보론 트리폴로라이드 디에틸에테레이트 0.05mg을 가한다.
혼액을 4시간동안 교반시킨 후 얼음 및 중탄산나트륨에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 유층을 황산나트륨으로 건조하고 진공상에서 증발시켜 오일 250mg을 얻는다. 오일을 헥산으로 10ml로 처리하고 여과시켜 (＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나는 60mg을 얻는다. 생성물은 상기 제조에 3의 성질과 동일하다.
[제조예 10]
[(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸〕-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 119mg 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 118mg을 실온에서 벤젠 12.5ml에 녹이고, 보론 트리폴로라이드 디에틸에테레이트 0.5ml를 가한다. 혼액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 반응시켜 상기에 기술된 바와 같이 정제시켜 상기 실시예 3의 성질과 동일한 (＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐〕-6,6-디메틸-2-노르피나논을 얻는다.
[제조예 11]
[(＋)-4-(4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 1.19g 및 5-n-펜틸레조르시놀 0.9g을 실온에서 클로로포름 50ml에 녹이고, P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.95g을 가한다. 혼액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 디에틸에테르 100ml에 부은후 중탄산나트륨액으로 2번, 포화염화나트륨액으로 1번 세척한다. 그후, 유층을 황산나트륨으로 건조하고, 증발 건조시킨다. 잔사의 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래트하고 클로로포름으로 용출시킨 후, 메탄올 2％까지 양을 증가시키면서 클로로포름으로 용출시킨다. 분획물을 함유하는 생성물을 모아 (＋)-4-(4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 1.08g을 얻는다.
Figure kpo00009
＋41.6°(C=1.0, 메탄올).
[제조예 12]
[(＋)-4-(4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논]
(＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨 1.19g을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 11의 제조방법에 따라 반복시행하여, 상기 제조예 11의 성질과 동일한 (＋)-6,6-디메틸-2-노르피나논 810mg을 얻는다.
[실시예 1]
[(-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
상기 실시예 3으로 부터 (＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논을 클로로포름 25ml에 녹이고, P-톨루엔설폰산 모하이드레이트 190mg을 가하고 환류시키면서 가열하고 24시간동안 교반한다. 그후 반응혼액을 실온으로 냉각시키고 물 25ml로 희석하고, 디에틸에테르 25ml씩 여러번 추출한다. 에테르성 추출물을 모아 10％의 수용성 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 용매는 감압하에서 증발, 제거시켜, 흰색의 거품상의 생성물 380mg을 얻는다. 얻은 조생물을 뵐름(Woelm)활성도 Ⅱ실리카겔로 충진되는 칼럼상에서 크로마토그래프하며 벤젠중에 함유된 5％의 디에틸에테르로 용출시킨다. 적절한 분획물에서 용매를 제거시켜, (-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 228mg을 얻는다. 융점 : 139.5 내지 141℃
Figure kpo00010
-50.0°(C=1.0, 클로로포름)
mass 스펙트럼 m/e : C24H36O3의 이론치, 372.2664; 실측치, 372.2665
[실시예 2]
[(-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
추출 용매를 증발시켜 얻은 거품상의 잔사를 벤젠 및 소량의 디에틸에테르를 함유하는 벤젠으로 실리카겔 상에서 크로마토그래프하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 수행시킨다.
분획물을 함유하는 생성물을 증발시켜, 상기 실시예 1의 생성물과 동일한 (-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 200mg을 얻으며, 또한 다음 실시예 18의 생성물과 동일한 상응하는 (-)-트랜스-헥사하이드디벤조피라논 100mg을 얻는다.
[실시예 3]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
용매는 벤젠 25ml를 사용하여 반응혼액을 단지 4시간동안 환류시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 수행한다. 용매를 증발제거시켜, 약 1 : 1 혼합물인 시스 및 트랜스 이성체 455mg을 얻어 조성생성물을 3％의 에틸아세테이트를 함유하는 벤젠을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래트하여, 각각 상기 실시예 6 및 1의 생성물과 동일한, 순수한 트랜스 이성체 140mg 및 시스 이성체 154mg을 얻는다.
[실시예 4]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 300mg을, 6N 염산 25ml를 함유하는 에탄올 25ml에 녹이고 혼액을 16시간동안 환류온도에서 교반한다. 그후 혼액을 냉각시키고, 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 정제시켜 오일잔사를 얻는다. 이것을 헥산으로 결정화하여 생성물 20mg을 얻고, TLC로 확인하여 각각 상기 실시예 1 및 6의 생성물과 동일한 대략 1 : 1 혼합물인 시스 및 트랜스 이성체를 얻는다.
[실시예 5]
[(-)-시스 및 트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
상기 실시예 4의 (＋)-4-〔4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 632mg을 클로로포름 25ml에 녹이고, P-톨루엔산설폰산 모노하이드레이트 380mg을 가하고, 24시간동안 환류 시킨다. 반응혼액이 상기에 명명된 시스 및 트랜스-헥사하이드벤조〔b,d〕피라논으로 완전히 변경된 것을 확인한다. 그후 반응혼액을 상기 실시예 1의 방법에 따라 시행하여 거품상의 생성물을 얻는다.
[실시예 6]
[(-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 372mg을 클로로포름 25ml에 녹인 용액에 염화제2주석 1.0ml를 가한다. 반응혼액을 25℃에서 16시간동안 교반한후 얼음 50g에 가한다. 수용성 반응혼액을 디에틸 에테르 25ml씩으로 여러번 추출한 후 에테르성 추출물을 모으고, 2n 염산으로 세척한 후 5％ 수용성 중탄산나트륨액으로 세척한다. 그후 유층을 물로 세척하고 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발, 제거시켜 거품상의 생성물 375mg을 얻는다. 그후 생성물을 뵐름 활성도Ⅱ 실리카겔 칼럼상에서 벤젠으로 용출시키면서 크로마토그래프한다. 1가지의 조성물을 함유하는 분획물에서 용매를 증발, 제거시켜 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 305mg을 얻는다.
Figure kpo00011
-52.3°(C=1.0, 클로로포름)
mass 스펙트럼 : C24H36O3의 계산치, 372.2664, m/e : 372.2667(실측치)
다른 조성물을 함유하는 용출액에서 용매를 증발 제거시켜 (-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 55mg을 얻는다.
Figure kpo00012
-50°(C=1.0, 클로로포름)
[실시예 7]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 10mg을 환류 온도에서 1시간동안 보론 트리폴로라이드 디에틸에테레이트 1ml로 처리한다. 그후 반응혼액을 얼음에 쏟아 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 5％ 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 그후 유기층을 건조하고 증발시킨후 TLC로 분석한다.
본 화합물은 각각 상기 실시예 6 및 1의 생성물과 동일한 3 : 1 혼합물이 트랜스, 시스이성체이다.
[실시예 8]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
상기 실시예에서 사용된 같은 노르피나논 50mg을 디클로로메탄 5ml에 가해 교반하고, 염화제2주석 0.2ml를 가한다. 혼액을 실온에서 20시간동안 교반한 후 TLC로 분석한다.
본 화합물은 각각 상기 실시예 6 및 1의 생성물과 동일한 9 : 1 혼합물인 트랜스, 시스이성체이다.
[실시예 9]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
반응용매를 벤젠으로 하고, 혼액을 실온에서 2시간 먼저 교반한후 4시간동안 환류온도에서 교반하고, 그후 실온에서 16시간동안 교반하는 것을 제외하고 상기 실시예 20의 방법에 따라 제조한다. TLC 분석을 하여 각각 상기 실시예 6 및 1의 생성물과 동일한 9 : 1 혼합물인 트랜스, 시스이성체가 100％ 전환되었는가를 확인한다.
[실시예 10]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(＋)-4-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 50mg을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 보론 트리플로라이드 디에틸에테레이드 0.2ml를 가한다. 혼액을 1시간동안 실온에서 교반하고, 다른 보론 플로라이드 디에틸에테레이트 0.2ml를 가한다. 혼액을 4시간 더 교반하고 TLC로 분석한다.
본 화합물은 상기 실시예 6의 생성물과 동일한 트랜스 이성체를 구성하며, 상기 실시예 1의 생성물과 동일한 시스 이성체 소량을 갖는 화합물이다.
[실시예 11]
[(-)-시스 및 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(＋)-4-(4-n-펜틸-2,6-디하이드록시페닐)-6,6-디메틸-2-노르피나논 632mg을 실온에서 6시간동안 염화제2주석 780mg으로 처리한다. TLC로 분석을 하여 출발물질인 노르피나논이 상기 명칭의 시스- 및 트랜스-헥사하이드로디벤조〔b,d〕피라논의 혼합물로 전환되고, 우세한 생성물이 트랜스 이성체임을 확인한다. 반응혼액을 게속 수행하고 상기 실시예 1의 방법에 따라 정제하여 거품상의 생성물 622mg을 얻는다.
[실시예 12]
[(-)-트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
상기 실시예 5 및 11에서 얻은 각각의 생성물을 디클로로메타 25ml에 각각 용해시키고, 각각의 용액에 무수 염화알루미늄 2g을 가한다. 혼액을 실온에서 16시간동안 교반한다. 그후 얼음에 쏟아붓고, 디에틸에테르로 희석한다. 유기층을 먼저 물로 세척하고, 그후 10％의 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 진공상에서 증발시켜 각각 오일상의 생성물 약 560mg을 얻는다. 생성물을 모아 실리카겔상에서 1 : 1 헥산 : 디에틸에테르로 용출시키면서 크로마토그래프한다.
분획물을 함유하는 생성물을 모아 증발건조시켜 생성물 333mg을 얻는다. 이 생성물을 디에틸 에테르에 녹이고 1N 수산화나트륨 용액으로 1시간동안 세척한다. 그후 유층을 황산나트륨으로 탈수시키고 진공에서 증발시켜 근본적으로 순수한 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 297mg을 얻는다.
Figure kpo00013
-37.3°(C=1.0, 클로로포름)
다음 실시예는 상기 일반식(Ⅲ)의 노르피넨에서 헥사하이드로디벤조피라논을 한단계 공정으로 제조하는 것을 설명한 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 바람직한 태양을 설명한 것이 아니고 본 발명에 적용될 수 있는 가능한 방법을 기술한 것이다.
[실시예 13]
[(-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(-)-6,6-디메틸-2,4-디아세톡시-2-노르피넨 2.38g 및 5-(1,1-디메틸헵틸)-레조르시놀 2.76g을 보론트리플로라이드 디에틸에테레이트 10.2g을 함유하는 디클로로메탄 50ml에 녹이고 얼음욕에서 0. C로 냉각시키고 1시간동안 교반한다. 그후 반응혼액을 25℃로 가온하고 12시간 더 교반한다. 그후 반응혼액을 얼음 25g 속에 쏟아넣고 생성된 수용액 혼액을 디에틸에테르르 추출한다. 유기층을 분리하고 10％의 수용성 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발, 제거시켜 갈색의 오일 4.1g을 얻는다. 얻은 오일을 벤젠으로 용출시키면서 뵐름 활성도 Ⅱ 실리카겔로 충진된 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제한다. 원하는 생성물을 함유하는 적절한 분획물을 모으고, 용매를 증발, 제거시켜, 무색 오일상의 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 1.06g을 얻는다.
Figure kpo00014
-47.5°(C=1.0, 클로로포름)
상기에 상술한 방법에 따라 (＋)-6,6-디메틸-2,2-디아세톡시-3-노르피넨을 보론 트리폴로라이드 디에틸 에테레이트 존재하에 5-(1,1-디메틸헵틸)레조르시놀과 반응시켜 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온을 얻는다.
하기의 제조예는 상기 일반식(Ⅰ)의 시스 화합물을 트랜스 화합물로 전환하는 방법을 설명한다.
[실시예 13]
[(-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온]
(-)-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 77mg을 함유하는 디클로로메탄 5ml에 가하고 4시간동안 25℃에서 교반한다.
그후 반응 혼액을 얼음 20g으로 희석시키고 이때 생성된 수용성 혼액을 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 모으고 2N 염산으로 세척하고 10％ 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 물로 세척하고 건조시킨 후 감압하에서 용매를 증발, 제거시켜 오일상의 생성물 75mg을 얻는다. 형성된 오일을 실리카겔로 입힌 판상에서 크로마토그래프한다. 벤젠중에 에틸아세테이트 20％ 용액을 함유하는 액으로 용출시키고 용매를 증발, 제거시켜 (-)-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온 54mg을 얻는다.
Figure kpo00015
-53.8°(C=1.0, 클로로포름)

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 광학적으로 활성인 노르피나논 화합물을 산과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 헥사하이드로 디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법.
    Figure kpo00016
    상기 일반식에서 6a 및 10a 위치의 수소는 시스 또는 트랜스 배위구조를 가질수 있으며 R4는 탄소수 5 내지 10의 알킬, 탄소수 5내지 10의 알케닐, 탄소수 5 내지 8의 사이클로알킬 또는 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐이다.
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