KR820000742B1 - Process for preparing 4"-deoxy-4"-arylglyoxamido-and aroylhioformamido derivatives of oleando mycin - Google Patents

Abstract

Title compds. [I; Ro = D(D; R1 = R2 = H, C2-3 acyl); R = COCOR3, COCSR3(R3 = C1-4 alkyl, heterocycle, optionally substituted Ph) , useful as bactericide(no data), were prepd. by acylation of II with acylation agent contg. III. Thus, II(R = R2 = H, R1 = AC) reacted with PhCOCOOH in CH2Cl2 to give 40% I(R = PhCOCO; R1 =AC; R2 = H).

Description

올레안도 마이신의 4″-데옥시-4″-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법Preparation of 4 ″ -deoxy-4 ″ -arylglyoxamido and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin with esters thereof

본 발명은 구조적으로 독특한 마크로라이드 그룹에 관한 것으로써, 특히 올레안도 마이신 유도체 및 그의 4″ 위치에 -C(=O)-C(=O)-R₃또는 -C(=S)-C(=O)-R₃로 치환된 아미노그룹을 가진 11-모노, 2-모노 및 11,2′-디알카노일 에스테르(여기서 R₃는 페닐, 치환된 페닐, 또는 복소환 그룹이다), 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 항균체이다.The present invention relates to structurally unique macrolide groups, in particular oleandomycin derivatives and their 4 ″ positions at -C (= O) -C (= 0) -R ₃ or -C (= S) -C ( = O) 11-mono, 2-mono and 11,2'-dialkanoyl esters with amino groups substituted with -R ₃ , wherein R ₃ is phenyl, substituted phenyl, or a heterocyclic group, and It relates to a manufacturing method. This compound is an antimicrobial agent.

발효법에 의해 생성된 마크로라이드계 항생제인 올레안도마이신은 미합중국 특허 제2,757,123호에 최초로 기술되어 있으며, 하기 일반식(I)과 같은 독특한 형태의 구조를 가지고 있다.Oleandromycin, a macrolide antibiotic produced by the fermentation method, is first described in US Patent No. 2,757,123 and has a unique form of structure as shown in general formula (I).

이 화합물은 L-올레안드로스잔기, 대소스아민잔기 및 올레안도라이드 잔기의 3개의 주된 구조형태로 되어 있다.This compound is in three main structural forms: the L-oleandros residue, the large source amine residue, and the oleandrolide residue.

올레안도 마이신의 유도체화는 2′,4″ 및 11위치에 있는 3개의 하이드록시그룹 중 어떤 것에 에스테르를 형성시키는데 주로 촛점이 되어 왔다. 아실잔기가 2 내지 6개의 탄소수를 가진 저급 지방족 탄화수소 모노 카복실산에서 유도된 모노-, 디- 및 트리아실 에스테르는 미합중국 특허 제3,022,219호에 기술되어 있다.Derivatization of oleandomycin has been primarily focused on forming esters in any of the three hydroxy groups at the 2 ′, 4 ″ and 11 positions. Mono-, di- and triacyl esters derived from lower aliphatic hydrocarbon mono carboxylic acids having acyl residues having 2 to 6 carbon atoms are described in US Pat. No. 3,022,219.

올레안도마이신의 아미노하이드린 유도체들은 공지문헌[Kastrons et al., khim. Geterosikl Soedin(2),. 168-71(1974); C. A. 80, 145986n(1974)]에 기록되어 있다. 이 화합물들은 아무런 유용성도 보고되어 있지 않은데 올레안도마이신을 밀봉된 튜브내에서 복소환아민이나 디알킬아민으로 30℃에서 20시간 동안 처리하여 제조된다. 8-위치의 에폭사이드 잔기가 반응부위이다.Aminohydrin derivatives of oleandomycin are known from Kastrons et al., Khim. Geterosikl Soedin (2) ,. 168-71 (1974); C. A. 80, 145986n (1974). These compounds have not been reported to be useful and are prepared by treating oleandomycin with heterocyclic amines or dialkylamines in sealed tubes for 20 hours at 30 ° C. The epoxide residue at the 8-position is the reaction site.

실험관내에서 유효한 항균력을 나타내고 대부분이 경구 및 비경구 투여에서 특히 그람양성균에 생체내에서 항균력을 나타내는 일련의 올레안도마이신 유도체를 발견하였다.A series of oleandomycin derivatives showing effective antimicrobial activity in vitro and most exhibiting antimicrobial activity in vivo to Gram-positive bacteria, especially in oral and parenteral administration, were found.

본 발명의 화합물들은 아래 일반식(II)를 가지는데 4″위치에서 치환된 아미노기를 연결하는 파형성은 양에피머형을 포함하여 대표적으로 나타낸 것이다.The compounds of the present invention have the general formula (II) below, and the waveforms linking the amino groups substituted at the 4 ″ position are representatively shown, including both epimer types.

상기 식에서 R는

및

을 구성하는 그룹으로부터 선택되었다.In which R is

And

It was selected from the group consisting of.

여기서 R₃는

을 구성하는 첫 번째 부 그룹, 복소환기를 구성하는 두 번째 부 그룹 및 탄소수 1 내지 4개인 알킬기를 구성하는 셋 째부 그룹으로 구성된 그룹으로 부터 선택되었다(여기서 X와 Y는 수소, 염소, 브롬, 불소, 1 내지 4개의 탄소수를 가진 알킬 및 1 내지 4개의 탄소수를 가진 알콕시로 부터 선택되었고, Z는 X, 디메틸아미노, 니트로 및 아미노를 구성하는 그룹으로 선택되었다).Where R ₃ is

It was selected from the group consisting of the first subgroup constituting the second group, the second subgroup constituting the heterocyclic group and the third subgroup constituting the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (where X and Y are hydrogen, chlorine, bromine and fluorine). , Alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, Z is selected from the group consisting of X, dimethylamino, nitro and amino).

복소환기는 티에닐, 푸릴 및 피리딜을 구성하는 그룹으로부터 선택되었다. R₁및 R₂는 각각 수소 및 2 내지 3개의 탄소수를 가진 알카노일기를 구성하는 그룹으로부터 선택되었다.Heterocyclic groups are selected from the group consisting of thienyl, furyl and pyridyl. R ₁ and R ₂ were each selected from the group consisting of hydrogen and an alkanoyl group having 2 to 3 carbon atoms.

본 발명은 또한 상기 일반식(II) 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 포함한다. 그러한 염의 대표적인 것으로는(여기서 제한하는 것은 아님) 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피오네이트, 부티레이트, 시트테이트, 글리콜레이트, 락테이트, 타트레이트, 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 스테아레이트, 만델레이트, 파모에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 락테이트, P-톨루엔설포네이트 및 아스파트에이트가 있다.The present invention also encompasses pharmaceutically toxic acid addition salts of the above general formula (II) compounds. Representative of such salts include, but are not limited to, hydrochloride, bromate, phosphate, sulfate, formate, acetate, propionate, butyrate, citrate, glycolate, lactate, tartrate, malate, maleate, Fumarate, gluconate, stearate, mandelate, pamoate, benzoate, succinate, lactate, P-toluenesulfonate and aspartate.

R₁이 알카노일 또는 수소이고, R₂가 수소이고, R가 아래와 같은 값을 갖는 일반식(II) 화합물은 다른 화합물에 비해 생물학적 활성이 크기 때문에 좋은 화합물이다.General formula (II) compounds in which R ₁ is alkanoyl or hydrogen, R ₂ is hydrogen and R has the following values are good compounds because of their high biological activity compared to other compounds.

더욱 바람직한 화합물은 R₁이 아세틸 또는 수소이고, R₂는 수소이고, R는 아래와 같은 화합물이다.More preferred compounds are those in which R ₁ is acetyl or hydrogen, R ₂ is hydrogen, and R is a compound as follows.

이의 에피머체와 약학적으로 무독한 그의 염을 포함하여 일반식(II) 화합물은 시험관내에서 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 파이오제네스 같은 그람양성균에 효과있는 항균제이고, 비경구 및 경구투여에 의한 생체내에서 대부분 활성을 나타낸다. 이 화합물들과 그의 염증 대부분은 파스테우렐라 물포시다 및 나이제리아 시카 같은 어떤 그람음성균에 대한 항균효과를 나타낸다.Formula (II) compounds, including their epimers and pharmaceutically toxic salts thereof, are antimicrobial agents effective in Gram-positive bacteria, such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes, in parenteral and oral administration. Most activity in vivo. These compounds and most of their inflammation show antimicrobial effects against certain Gram-negative bacteria, such as Pasteurella mufosida and Nigeria Cica.

구조적으로 특이한 본 발명의 일반식(II) 화합물의 올레안도마이신 유도체는 다음 일반식(III)의 아민을 아실잔기 R₃-C(=O)-C(=O)- 또는 R₃-C(=O)-C(=S)-를 제공할 수 있는 적당한 아실화재로 아실화하여 제조한다.Structurally specific oleandomycin derivatives of the general formula (II) compounds of the present invention may be represented by the following amines of the general formula (III): acyl residues R ₃ -C (= 0) -C (= 0)-or R ₃ -C ( Prepared by acylation with a suitable acylating agent that can provide ═O) —C (═S) —.

상기 식에서 R₁과 R₂는 상술한 바와 같다.Wherein R ₁ and R ₂ are as described above.

적당한 아실화제로는 혼합무수물, 산아자이드, 카보디이미드나 알콕시 아세틸렌이나 탈수적 커플링반응을 할 수 있는 다른 시약을 가진 카복실산, 티올에스테르나 페놀성 에스테르 같은 활성 에스테르, 산할라이드가 있다.Suitable acylating agents are mixed anhydrides, acid azides, carboxylic acids with carbodiimides or alkoxy acetylenes or other reagents capable of dehydrating coupling reactions, active esters such as thiol esters or phenolic esters, and acid halides.

아실잔기가 R₃-C(=O)-C(=O)-일 때는 바람직한 아실화제는 카보디이미드, 알콕시아세틸렌, N,N-카보닐디이미다졸, N,N′-카보닐-S-트리아진, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시 석신이미드 및 당분야에서 알려진 다른 탈수적 커플링 반응제 존재하에 카복실산을 사용하는 것이 좋다. 커플링화제로서 카보디이미드류를 많이 사용하는데 그것은 이들의 많은 것들이 쉽게 이용할 수 있기 때문이다.When the acyl residue is R ₃ -C (= O) -C (= O)-, preferred acylating agents are carbodiimide, alkoxyacetylene, N, N-carbonyldiimidazole, N, N'-carbonyl-S- It is preferred to use the carboxylic acid in the presence of triazine, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxy succinimide and other dehydrating coupling reagents known in the art. Many carbodiimides are used as coupling agents because many of them are readily available.

디사이클로헥실 카보디이미드는 좋은 커플링화제인데 그것은 반응의 부산물인 디사이클로헥실 우레아가 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디에틸에테르 같은 여러가지 용매에 불용성이고, 반응혼합물로부터 쉽게 제거되어 원하는 생성물의 회수와 분리를 간단하게 해주기 때문이다. 또한 커플링화제로서 에틸 카보디이미도 메틸화된 폴리스티렌(합성, No. 3, 208[Abstract NO. 4682] 1976)을 사용하면 편리하게 원하는 아실 유도체를 얻을 수 있는데 그것은 부산물인 아릴 우레아가 생성되지 않아 원하는 아실 유도체의 회수를 복잡하게 하지 않기 때문이다.Dicyclohexyl carbodiimide is a good coupling agent, which is a byproduct of the reaction, dicyclohexyl urea is insoluble in various solvents such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, diethyl ether, and is easily removed from the reaction mixture to provide the desired product. This simplifies the recovery and separation. In addition, the use of ethyl carbodiimide-methylated polystyrene (synthesis, No. 3, 208 [Abstract NO. 4682] 1976) as a coupling agent can conveniently yield the desired acyl derivatives, which do not produce by-product aryl urea. This is because the recovery of the desired acyl derivative is not complicated.

또한 커플링화제로서 3급 또는 4급 아민 치환체를 가진 여러가지 지방족 카보디이미드가 바람직한데 이것은 상응하는 부산물로서 묽은 산이나 물에 용해되는 우레아 유도체를 생성시키거나 원하는 반응생성물의 분리를 촉진시킨다. 그러한 지방족 카보디이미드류의 대표적인 것은 1-사이클로헥실-3-(4-디에틸 아미노사이클로헥실)카보디이미드, 1,3-디(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, 1-사이클로헥실 3-(β-디에틸아미노에틸) 카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐-(4)-에틸)카보디이미드 및 상응하는 메토 P-톨루엔설폰산염이 있다.Also preferred are various aliphatic carbodiimides with tertiary or quaternary amine substituents as coupling agents, which either produce urea derivatives that are soluble in dilute acids or water as corresponding byproducts or facilitate the separation of the desired reaction product. Typical of such aliphatic carbodiimides are 1-cyclohexyl-3- (4-diethyl aminocyclohexyl) carbodiimide, 1,3-di (4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, 1-cyclo Hexyl 3- (β-diethylaminoethyl) carbodiimide, 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinyl- (4) -ethyl) carbodiimide and the corresponding meto P-toluenesulfonate salts.

이 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매내에서 수행된다. 3급 또는 4급 아민 치환기를 가진 지방족 카보디이미드를 사용할 때는 보통 묽은 산이나 물을 용매로서 사용된다. 순수한 물도 용매로서 사용할 수 있고 또는 물 및 물 혼화성 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 그러한 경우에 물은 보조용매로서 작용한다.This reaction is carried out in a solvent which does not affect the reaction. When using aliphatic carbodiimides with tertiary or quaternary amine substituents, dilute acid or water is usually used as solvent. Pure water can also be used as a solvent or a mixture of water and water miscible solvent can be used. In such cases water acts as a cosolvent.

커플링화제가 4급아민 치환기를 가진 지방족 카보디이미드일 때 아세토니트릴은 유용한 용매이다. 커플링화제가 3급 또는 4급아민 치환기를 가진 지방족 카보디이미드가 아닌 다른 카보디이미드일 때는 유기용매가 필요하다.Acetonitrile is a useful solvent when the coupling agent is an aliphatic carbodiimide with quaternary amine substituents. An organic solvent is required when the coupling agent is a carbodiimide other than an aliphatic carbodiimide with tertiary or quaternary amine substituents.

그러한 커플링화제에 적당한 용매로는 디에틸에테르, 벤젠, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 메틸렌클로라이드가 있다. 알콜류도 용매로서 사용될 수 있으나, 카보디이미드와 부반응을 일으키기 때문에 별로 바람직하지 못하다. 탈수적 커플링반응은 보통 온화한 조건 예를 들면 20 내지 25℃에서 수행된다. 탈수적 커플링화제와 아실화제와 일반식(III)의 아민의 몰비율은 1:1:1 내지 1:1:1.5의 범위이다. 아실잔기가 R₃-C(=O)-C(=S)=의 구조를 가질 때, 바람직한 아실화제는 R₃-C(=O)-C(=S)=Cl 구조를 가진 산클로라이드인데 이런 시약은 상대적으로 사용하기가 편리하기 때문이다. 보통 이 반응은 산수용체의 존재하에서 반응에 불활성인 용매내에서 수생되는 것이 좋다.Suitable solvents for such coupling agents include diethyl ether, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform and methylene chloride. Alcohols may also be used as the solvent, but are not preferred because they cause side reactions with carbodiimide. The dehydration coupling reaction is usually carried out under mild conditions, for example 20-25 ° C. The molar ratio of the dehydrating coupling agent, acylating agent and amine of general formula (III) is in the range of 1: 1: 1 to 1: 1: 1.5. When the acyl residue has a structure of R ₃ -C (= O) -C (= S) =, the preferred acylating agent is an acid chloride having a structure of R ₃ -C (= 0) -C (= S) = Cl. Such reagents are relatively easy to use. Usually this reaction is preferably aquatic in a solvent which is inert to the reaction in the presence of an acid acceptor.

일반식(III)의 과량의 아민 반응체는 산수용체로 사용될 수 있다. 또한 3 내지 12개의 탄소수를 가진 트리알킬아민과 같은 3급 알킬아민, 바람직하기로는 트리에틸아민, 또는 피리딘, N,N-디메틸아닐린이나 N-메틸모르폴린 같은 보통 사용되는 다른 3급 유기염기들도 산수용체로 사용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 대기 중의 산소의 반응체에 대한 가능한 영향을 피하기 위해 불활성 대기중에서 수행된다.Excess amine reactant of general formula (III) may be used as the acid acceptor. Also tertiary alkylamines, such as trialkylamines having 3 to 12 carbon atoms, preferably triethylamine, or other commonly used tertiary organic bases such as pyridine, N, N-dimethylaniline or N-methylmorpholine It can also be used as an acid acceptor. This reaction is generally carried out in an inert atmosphere to avoid possible effects on the reactants of oxygen in the atmosphere.

또는 일반식(III) 화합물과 산할라이드로의 아실화는 본문에 잘 알려진 쇼텐 바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서 수행된다.Or acylation of the general formula (III) compound with an acid halide is carried out under Schotten-Baumann conditions, which are well known in the text.

아실 티오포르밀 클로라이드 반응체와 일반식(III)의 아민 반응체의 몰비율은 1:1 내지 1:10으로 광범위하게 다양하다. 1:1 이하의 몰비율은 아민 반응체를 최대로 반응시키고, 반응체를 가장 적게 사용하기 위한 경제적 이류로 피하고 있다. 1:10보다 큰 비율은 최종 생성물의 수득율에 영향을 미치지 않기 때문에 잘 사용되지 않는다.The molar ratio of the acyl thioformyl chloride reactant and the amine reactant of general formula (III) varies widely from 1: 1 to 1:10. Molar ratios of less than 1: 1 maximize the reaction of amine reactants and are avoided as an economic advection for the least use of reactants. A ratio greater than 1:10 is not used well because it does not affect the yield of the final product.

일반식(III)의 아민 반응체 이외의 산수용체를 사용하면 아민반응체와 아실화제의 몰비율을 1:1 내지 1:3으로 하여 만족할만한 수득율을 나타낸다. 이 반응은 근본적으로 아실화 반응이다.When acid acceptors other than the amine reactant of general formula (III) are used, the molar ratio of an amine reactant and an acylating agent is 1: 1 to 1: 3, and satisfactory yield is obtained. This reaction is essentially an acylation reaction.

적당한 반응 불활성 용매(즉, 어느 합당한 정도까지 반응물이나 생성물과 반응을 일으키지 않는것)로는 에틸렌 글리콜의 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, n-디부틸에테르, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴 및 메틸렌클로라이드가 있다. 이 용매의 원리상의 기준은 반응이 수행되는 낮은 온도에서 액체로 있어야 하고, 완전히는 아니드라도 반응물질 등을 상당한 정도로 용해시켜야 한다는 것이다.Suitable reaction inert solvents (ie, those that do not react with the reactants or products to some reasonable degree) include dimethyl ether, tetrahydrofuran, n-dibutyl ether, diethyl ether, toluene, acetonitrile and methylene chloride of ethylene glycol. have. The principle criterion of this solvent is that it must be liquid at the low temperature at which the reaction is carried out, and even if not completely, it must dissolve the reactants to a considerable extent.

반응은 -30° 내지 50℃에서 수행되고, 이 온도는 만족할 만한 반응율을 수행시키고, 부반응을 줄이거나 극소화시켜 준다.The reaction is carried out at -30 [deg.] To 50 [deg.] C. and this temperature results in a satisfactory reaction rate and reduces or minimizes side reactions.

R₃가 아미노 치환된 페닐기인 일반식(II) 화합물은 R₃가 니트로 치환된 페닐기인 상응하는 화합물을 환원시켜 편리하게 제조한다. 환원반응은 실온에서 반응 불활성 용매내에서 팔라듐, 특히 팔라듐상 탄소 같은 고유한 금속 촉매하에서 촉매적 가수소화로 쉽게 수행된다.Formula (II) compounds wherein R ₃ is an amino substituted phenyl group are conveniently prepared by reducing the corresponding compounds wherein R ₃ is a phenyl group substituted with nitrile. The reduction reaction is easily carried out by catalytic hydrogenation under intrinsic metal catalysts such as palladium, in particular carbon on palladium, in a reaction inert solvent at room temperature.

R₃-C(=O)-C(=O)-OH 구조를 가진 필요한 글라이옥실산 반응물질을 공지물질이거나, 공지물질이 아닐 때는 당분야에 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 방법으로 쉽게 얻어진다.The necessary glyoxylic acid reactants having a structure of R ₃ -C (= O) -C (= O) -OH are known or readily known by those skilled in the art when they are not known. Obtained.

상기한 구조를 갖는 글라이옥실산이나 α-케토산을 제조하는 대표적인 방법[Chemical Reviews, 41, 585-598(1947)]에서 와터르(Waters)에 의해 기술되어 있다.It is described by Waters in a representative method for preparing glyoxylic acid or α-keto acid having the above structure (Chemical Reviews, 41, 585-598 (1947)).

R₃-C(=O)-C(=S)-Cl의 구조를 가진 필요한 아실티오포르밀 클로라이드 반응물질은 공지의 방법[Oka lt al, in Tetrahedron Letters 2783-2786(1976)], 즉 R₃-C(=O)-CH₃구조를 가진 적당한 케톤을 환류온도 및 0.02몰랄 당량의 피리딘 존재하에서 10 내지 15몰당량의 티오닐 클로라이드와 반응시키는 방법에 따라 제조한다.The required acylthioformyl chloride reactants having the structure of R ₃ -C (= O) -C (= S) -Cl are known methods [Oka lt al, in Tetrahedron Letters 2783-2786 (1976)], ie R A suitable ketone having a ₃ -C (= 0) -CH ₃ structure is prepared according to the method of reacting with 10-15 molar equivalents of thionyl chloride in the presence of a reflux temperature and 0.02 molar equivalents of pyridine.

출발물질인 일반식(III)의 아민이 에피머 혼합물일 때, 상술한 아실화 반응은 에피머 혼합물을 생성시키며(일반식(II) 화합물에서 파형선으로 나타낸 바와 같음) 원한다면 이 혼합물은 서로 분리시킬 수 있다.When the amine of general formula (III) as the starting material is an epimer mixture, the above-mentioned acylation reaction produces an epimer mixture (as shown by the wavy lines in the general formula (II) compound) and if desired, these mixtures are separated from each other. You can.

조생성물의 클로로포름 용액을 실리카겔이 충진된 컬럼 크로마토그라피에 넣고 적당한 용매 예를 들어 클로로포름-3% 메탄올로 용출시키면 편리하게 이 에피머들을 분리시킬 수 있다. 여기에 기술하고 설명하는 내용중에 비록 이 화합물을 4″-치환된 아미노 유도체들이라고 기술했지만, 에피머들과 그의 혼합물들 모두 포함된다.The epimers can be conveniently separated by placing the chloroform solution of the crude product in a column chromatography packed with silica gel and eluting with a suitable solvent such as chloroform-3% methanol. Although described and described herein as 4 ″ -substituted amino derivatives, both epimers and mixtures thereof are included.

만약 일반식(III)의 C4″-에피머로 시작한다면 물론 아실화시 일반식(II)의 C4″-치환된 화합물이 생성된다.If it starts with a C4 ″ -epimer of formula (III) then of course acylation produces a C4 ″ -substituted compound of formula (II).

예를 들어 R₁과 R₂각각이 알카노일인 일반식(II)의 디에스테르 화합물들도 본 분야에 알려진 통상의 방법으로 상응하는 11-모노알카노일(R₁=알카노일, R₂=H) 화합물을 아실화하여 제조할 수 있고 여기에 그 예를 제시했다. 이러한 방법으로 에스테르기가 다른 디에스테르 화합물의 제조는 쉽게 성취된다.For example, diester compounds of general formula (II) in which each of R ₁ and R ₂ are alkanoyl can also be converted to the corresponding 11-monoalkanoyl (R ₁ = alkanoyl, R ₂ = H) by conventional methods known in the art. ) Compounds can be prepared by acylation and examples are given here. In this way the production of diester compounds with different ester groups is readily accomplished.

본 발명 화합물의 산부가염은 일반식(II) 화합물에 불활성인 용매내에서 일반식(II) 화합물을 최소한 동몰량의 적당한 산으로 처리하여 쉽게 제조할 수 있다.Acid addition salts of the compounds of this invention can be readily prepared by treating compounds of formula (II) with at least equimolar amounts of a suitable acid in a solvent inert to the compounds of formula (II).

일반식(II) 화합물에 한개 이상의 염기성군이 있을 때, 각 염기성 그룹을 만족시킬 만큼 충분한 산을 부가하면 중합 산부가염이 생성된다. 이 산 부가염들이 만약 불활성 용매내에서 불용성이라면 여과하거나 이 염의 비용매를 가하여 침전시키거나 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.When there is at least one basic group in the general formula (II) compound, addition of an acid sufficient to satisfy each basic group produces a polymeric acid addition salt. If these acid addition salts are insoluble in an inert solvent, they can be recovered by filtration or precipitation by addition of a nonsolvent of the salt or by evaporation of the solvent.

11-모노-알카노일-, 2′-모노알카노일- 및 11,2′-디알카노일-4″-데옥소-4″-아미노-올레안도마이신 반응물질들(일반식 III)은 상응하는 11-모노-알카노일-, 2′-모노 알카노일- 및 11,2′-디알카노일-4″-데옥소-4″-옥소-올레안도마이신을 적당한 용매(예, CH₃OH, i-C₃H₇OH)내에서 수소가스(약 1-500p.s.i)와 암모늄 아세테이트, 활성탄내의 팔라듐을 사용하여 환원적으로 아민화시켜 제조된다. 또한 나트륨시아노보로하이드레이트는 활성탄상의 팔라듐과 수소 대신에 환원제로서 사용될 수 있다.11-mono-alkanoyl-, 2′-monoalkanoyl- and 11,2′-dialkanoyl-4 ″ -deoxo-4 ″ -amino-oleandomycin reactants (formula III) 11-mono-alkanoyl-, 2'-mono alkanoyl-, and 11,2'-dialkanoyl-4 "-deoxo-4" -oxo-oleandomycin in a suitable solvent (e.g., CH ₃ OH, iC ₃ in H ₇ OH) using the palladium in the hydrogen gas (about 1-500p.si) and ammonium acetate, the activated carbon is prepared by the reductive amination. Sodium cyanoborohydrate can also be used as a reducing agent in place of palladium and hydrogen on activated carbon.

탈 에스테르화된 유도체는 상응하는 2′-모노알카노일-4″-데옥소-4″-아미노-올레안도마이신을 가용매시켜 통상적으로 제조된다.De-esterified derivatives are conventionally prepared by solubilizing the corresponding 2′-monoalkanoyl-4 ″ -deoxo-4 ″ -amino-oleandomycin.

본 발명의 항균제를 만드는 출발물질의 입체화학은 천연물질의 입체 그대로이다. 올레안도마이신, 에리스로마이신 A 및 B, 에리스로마이신 A11,12-카보네이트 6,9-헤미케탈 에스테르를 산화시켜 케톤으로 하고 계속해서 이 케톤을 4″-아민류로 전환시키면 4″-치환기의 입체화학을 천연의 생성물의 입체화학으로 변환시킬 기회가 생긴다.The stereochemistry of the starting material for making the antimicrobial agent of the present invention is the same as that of natural materials. Oledommycin, erythromycin A and B, erythromycin A11,12-carbonate 6,9-hemimetal esters are oxidized to ketones and subsequently converted to 4 ″ -amines to yield stereochemistry of the 4 ″ -substituents. Opportunities arise for conversion to the stereochemistry of natural products.

따라서 4″-옥소 반응물질을 아민류로 전환시킬 때 에피머형의 아민류가 생성될 가능성이 있다. 실제로 두가지 에피머형의 아민이 최종생성물에 합성방법의 선택에 따라 여러가지 비율로 나타난다는 것을 발견했다. 만약 분리된 생성물이 한가지 에피머로 주로 되어 있다면 이 에피머는 적당한 용매로 계속 결정화시켜 일정한 융점을 가진 물질을 골라내는 방법으로 정제할 수 있다. 원래 분리한 물질속에 소량 들어 있는 다른 에피머는 모액에 대부분이 함유되어 있다. 이것은 본 분야에 알려진 방법, 예를 들면 모액을 증발시키고, 잔사를 계속적으로 재결정시켜 일정한 융점을 갖도록 하거나 크로마토그라피에 의해 거기에서 회수할 수 있다. 비록 이피머 아민 혼합물을 본 분야에 공지된 방법으로 분리시킬 수 있지만, 실제로는 반응에서 분리된대로 이 혼합물을 사용하는 것이 유리할 때가 많다.Therefore, when converting the 4 ″ -oxo reactant into amines, there is a possibility that epimer type amines are produced. In fact, two epimeric amines were found to appear in various proportions in the final product, depending on the choice of synthetic method. If the isolated product consists mainly of one epimer, the epimer can be purified by selecting crystals with a constant melting point by continuing to crystallize with a suitable solvent. Other epimers in small amounts in the original material are mostly contained in the mother liquor. This can be done by methods known in the art, for example, by evaporating the mother liquor, continuously recrystallizing the residue to have a constant melting point or recovering there by chromatography. Although the epimeric amine mixture can be separated by methods known in the art, in practice it is often advantageous to use this mixture as separated in the reaction.

4″-아미노 반응물질의 에피머 혼합물을 사용하면 물론 아실화된 생성물의 에피머 혼합물을 생성시킨다.Using an epimer mixture of 4 ″ -amino reactants, of course, results in an epimer mixture of acylated products.

이렇게 생성된 에피머 혼합물은 당업자에 알려진 방법으로 분리시킬 수 있다. 그러나 주어진 화합물의 두가지 에피머가 같은 형태의 활성을 나타내고, 그의 분리가 바람직하기는 하지만, 항상 필요한 것은 아니다.The epimer mixture thus produced can be separated by methods known to those skilled in the art. However, although two epimers of a given compound exhibit the same form of activity and their separation is preferred, it is not always necessary.

여기에서 기술한 이 신규 올레안도 마이신 유도체는 시험관에서 여러가지 그람양성균에 활성을 나타내고, 원형 또는 타원형인 균(구균)같은 어떤 종류의 그람음성균에 활성을 나타낸다. 그들의 활성은 일반의 2배로 연속적으로 희석시키는 방법으로 브레인-하트(brain-heart) 혼합물 배지에서 여러가지 미생물에 대한 시험관내 실험에 의해 쉽게 증명된다. 이들의 시험관내 활성은 이들이 연고, 크림 등의 형태로 극소적용에 유용하고, 살균목적 예를 들면 병실용구 등의 살균 및 예를들면 수질처리, 악취제거, 페인트 및 목재보존 등의 공업적인 항균제로 유용성을 제시해 준다.The novel oleandomycin derivatives described herein are active against a variety of Gram-positive bacteria in vitro, and are also active against certain types of Gram-negative bacteria, such as round or oval bacteria. Their activity is easily demonstrated by in vitro experiments on various microorganisms in brain-heart mixture medium by serial dilutions of two times normal. Their in vitro activity is very useful for their application in the form of ointments, creams, etc., for industrial purposes such as sterilization of wardrobes, industrial treatments such as water treatment, deodorization, paint and wood preservation. It is useful.

국소적용 같은 시험관 사용을 위해서는 선택된 생성물을 식물성유나 광유 또는 연화크림 같은 약제로 사용할 수 있는 담체와 혼합하여 사용하는 것이 편리하다. 마찬가지로 이들을 물이나 알콜, 글리콜 또는 그의 혼합물 또는 다른 약학적으로 무독한 불활성 매체 같은 액체 담체나 용매에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 여기서 불활성 매체란 활성성분에 해로운 영향을 미치지 않는 매체를 말한다.For in vitro use, such as topical application, it is convenient to mix the selected product with a carrier that can be used as a medicament such as vegetable oil, mineral oil or softening cream. They can likewise be dissolved or suspended in liquids or solvents such as water or alcohols, glycols or mixtures thereof or other pharmaceutically inert, inert media. Inert medium herein refers to a medium that does not deleteriously affect the active ingredient.

이러한 목적으로 일반적으로 총 조성물에 대하여 중량으로 약 0.01 내지 10%의 활성성분 농도를 이용하는 것이 보통이다.For this purpose it is usually common to use an active ingredient concentration of about 0.01 to 10% by weight of the total composition.

또한 본 발명의 많은 화합물이 사람을 포함한 동물에 경구 또는 비경구 투여하여 생체내에서 그람양성균과 어떤 종류의 그람음성균에 대하여 활성을 나타낸다.In addition, many compounds of the present invention show activity against Gram-positive bacteria and certain types of Gram-negative bacteria in vivo by oral or parenteral administration to animals including humans.

이들의 생체내 활성은 감수성균으로 더욱 한정되는데 거의 같은 체중의 생쥐를 시험균주로 감염시키고, 시험화합물을 경구 또는 피하주사로 투여하는 일반적인 방법으로 정해진다. 실제로 예를 들어 열마리의 생쥐들에 LD100(100% 죽게하는데 필요한 최소량의 1 내지 10배를 함유한 적당히 희석시킨 배양균주를 복강내에 접종시킨다.Their in vivo activity is further limited to susceptible bacteria, which are defined by the general method of infecting mice of approximately the same body weight with a test strain and administering the test compound orally or subcutaneously. In practice, for example, ten mice are inoculated intraperitoneally with an appropriately diluted culture strain containing LD100 (1-10 times the minimum amount required to kill 100%).

비교 시험을 동시에 실시하여 시험균의 독성에 따라 가능한 다양하게 점검되도록 낮게 희석시켜 생쥐에 접종시킨다.Simultaneously perform a comparative test to inoculate mice with low dilution to check as diverse as possible depending on the toxicity of the test organism.

시험화합물을 접종 후 0.5시간 만에 투여하고 4, 24 및 48시간 후에 최종적으로 처치한 후 4일간 살아있는 생쥐를 가두어 두고 살아 있는 생쥐수를 기록한다.The test compound is administered 0.5 hours after the inoculation, and finally treated after 4, 24 and 48 hours, and the living mice are kept for 4 days and the number of living mice is recorded.

생체내 사용시에 신규 화합물은 1일 체중 kg당 약 1 내지 200mg의 용량을 경구 또는 예를 들어 피하주사나 근육주사 같은 비경구로 투여할 수 있다. 통상 사용되는 용량범위는 1일 체중 kg당 약 5 내지 100mg이며, 바람직하기는 약 5 내지 50mg이다. 주사투여에 적당한 부형제로는 물, 식염수 등장액, 덱스트로스 등장액, 링거액 같은 수용액이나 식물에서 나온 지방유(면실유, 낙화생유, 옥수수유, 참기름), 디메틸설폭사이드 및 제제의 치료효과를 방해하지 않고, 사용되는 부피나 비율로는 독성을 일으키지 않는 다른 비수용성 담체(글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨) 같은 비수용액이 있다. 또한 사용직전에 즉석에서 액제로 만들기에 적합한 조성물도 유용하게 제조할 수 있다.In vivo use, the new compounds may be administered orally or parenterally, eg, subcutaneously or intramuscularly, in a dose of about 1 to 200 mg / kg body weight per day. The dosage range typically used is about 5 to 100 mg / kg body weight per day, preferably about 5 to 50 mg. Suitable excipients for injection are water solutions such as water, saline isotonic, dextrose isotonic, Ringer's solution or fatty oils from cotton plants (cotton oil, peanut oil, corn oil, sesame oil), dimethylsulfoxide, and agents that do not interfere with the therapeutic effects of the formulation. There are other non-aqueous solutions (glycerol, propylene glycol, sorbitol) which do not cause toxicity in the volume or proportions that result. It is also useful to prepare a composition suitable for immediate liquid preparation immediately before use.

그러한 조성물은 프로필렌 글리콜, 디에틸카보네이트, 글리세롤, 소르비톨 같은 액체 희석제와 완충제, 하이알우로-니다제, 국소마취제 및 원하는 약제학적 성질을 나타내기 위한 무기염을 포함시킬 수 있다.Such compositions may include liquid diluents such as propylene glycol, diethylcarbonate, glycerol, sorbitol and buffers, hyaluronidase, local anesthetics and inorganic salts to exhibit the desired pharmaceutical properties.

이 화합물들은 고체희석제, 액체부형제, 무독성 유기용매를 포함한 여러가지 약학적으로 무독한 불활성담체로 함께 캅셀, 정제, 당의정, 트로치, 건조혼합물, 현탁액제, 액제, 엘릭서 및 주사용 액제나 주사용 현탁액의 형태로 사용할 수 있다.These compounds are various pharmaceutically inert carriers, including solid diluents, liquid excipients, non-toxic organic solvents, together with capsules, tablets, dragees, troches, dry mixtures, suspensions, solutions, elixirs and injectable solutions or injectable suspensions. Can be used in the form of.

일반적으로 이 화합물들은 총 조성물 중량에 대해 약 0.5 내지 90%의 농도범위에서 여러가지 제형으로 사용된다.Generally these compounds are used in various formulations in concentrations ranging from about 0.5 to 90% by weight of the total composition.

다음의 실시예에서는 생성된 생성물을 최대량 회수하거나 주어진 생성물의 수율을 좋게 하기 위해 노력을 기울이지 않았다. 이 실시예들은 단지 제법과 그 제법으로 얻을 수 있는 생성물을 설명하기 위한 것이다.In the following examples no effort was made to recover the maximum amount of product produced or to improve the yield of a given product. These examples are only intended to illustrate the preparation and the products obtainable by the preparation.

실시예 1,3 및 5에서는 제법 A의 원칙적인 에피머를 출발물질로서 사용하고 실시예 2와 4에서는 출발물질인 4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신 유도체는 4″-아미노 에피머의 혼합물이다.Examples 1, 3 and 5 use the principle epimer of Preparation A as starting material and in Examples 2 and 4 the starting material 4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin derivative is 4 ″ -amino It is a mixture of epimers.

[실시예 1]Example 1

[11-아세틸-4″-데옥시-4″-페닐글리옥사미도-올레안도마이신.][11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -phenylglyoxamido-oleandomycin.]

N,N-디사이클로헥실카보디이미드(2.26g, 11.0밀리몰)를 녹인 무수 메틸렌 클로라이드(10ml) 용액을 11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신(4. 0g, 5.5밀리몰)과 벤조일포름산(2.47g, 16.5밀리몰)을 녹인 무수 메틸렌 클로라이드(40ml) 용액에다 주변 온도에서 한꺼번에 가한다. 이 반응액을 주변온도에서 24시간 동안 교반하고 부산물로 얻어지는 N,N′-디사이클로헥실우레아를 제거하기 위해서 여과한다. 여액을 감압하에서 증발 건고시키며, 결과적으로 얻어지는 거품상의 반응생성물은 아세톤을 유출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 유출액을 증발시켜 1.89g의 표제화합물(수득율 : 40%)을 무정형 고체상태로 수득한다.Anhydrous methylene chloride (10 ml) solution of N, N-dicyclohexylcarbodiimide (2.26 g, 11.0 mmol) was dissolved in 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin (4.0 g, 5.5 mmol) and benzoyl formic acid (2.47 g, 16.5 mmol) are added to anhydrous methylene chloride (40 ml) solution at once at ambient temperature. The reaction solution is stirred at ambient temperature for 24 hours and filtered to remove N, N'-dicyclohexylurea obtained as a by-product. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, and the resulting foamed reaction product is chromatographed on silica gel using acetone as the eluent. The effluent is evaporated to afford 1.89 g of the title compound (yield: 40%) in the amorphous solid state.

¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.43(3H,S, 아세틸 CH₃-), 2.33[6H,s, -N(HC₃)₂], 2.71(2H,m,에폭사이드), 3.51(3H,s,-OCH₃), 방향족 양자 : 7.19-7.75(3H)과 8.26-8.49(2H) 사이에 다중선(5H). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.43 (3H, S, Acetyl CH _3- ), 2.33 [6H, s, -N (HC ₃ ) ₂ ], 2.71 (2H, m, epoxide), 3.51 (3H, s, -OCH ₃ ), Aromatic protons: multiplet (5H) between 7.19-7.75 (3H) and 8.26-8.49 (2H).

벤조일 포름산 대신에 일반식 R₃-C(=O)-C(=O)-OH를 가진 적절한 반응제를 사용하여 위와 동일한 조작을 시행하여서 다음 화합물들을 얻는다 :The following compounds are obtained by the same operation as above using an appropriate reactant having the general formula R ₃ -C (= 0) -C (= 0) -OH instead of benzoyl formic acid:

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-푸릴)글리옥시미도-올레안도마이신(수득률 : 73%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(2-furyl) glyoxymidido-oleandomycin (yield: 73%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) ; 2.08(3H, s, 아세틸 CH₃-), 2.30[6H, s, -N(HC₃)₂], 3.43(3H, s, -OCH₃), 6.64, 7.78, 8.16(각각 1H, m, 방향족 양자). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm); 2.08 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.30 [6H, s, -N (HC ₃ ) ₂ ], 3.43 (3H, s, -OCH ₃ ), 6.64, 7.78, 8.16 (1H, m, aromatic, respectively) quantum).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐)글리옥사미도-올레안도마이신 (수득율 : 44%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(2-thienyl) glyoxamido-oleandomycin (yield: 44%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) ; 2.07(3H, s, 아세틸 CH₃-), 2.30[6H, s, -N(CH₃)₂], 2.65(2H, m, 에폭사이드), 3.44(3H,s, -OCH₃), 방향족 양자 : 7.20(1H,dd,J₁=4Hz,J₂=4Hz), 7.82(1H,d,J=4Hz), 8.42(1H, d, J=4Hz). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm); 2.07 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.30 [6H, s, -N (CH ₃ ) ₂ ], 2.65 (2H, m, epoxide), 3.44 (3H, s, -OCH ₃ ), aromatic proton : 7.20 (1H, dd, J ₁ = 4 Hz, J ₂ = 4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4 Hz).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-피리딜)-글리옥사미도-올레안도마이신 (수득율 : 55%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-pyridyl) -glyoxamido-oleandomycin (yield: 55%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.04(3H, s, 아세틸 CH₃-), 2.30[6H, s, -N(CH₃)₂], 3.43(3H, s, -OCH₃), H_A는 7.70에 H_B는 8.78에 각각 중심이 있는 AB형(J_AB=6Hz, 4H, 방향족 양자). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.04 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.30 [6H, s, -N (CH ₃ ) ₂ ], 3.43 (3H, s, -OCH ₃ ), H _A is 7.70, H _B is Form AB (J _AB = 6Hz, 4H, both aromatic) centered at 8.78.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-메톡시페닐)-글리옥사미도-올레안도마이신 (수득율 : 95%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-methoxyphenyl) -glyoxamido-oleandomycin (yield: 95%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.10(3H, s, 아세틸 CH₃-), 2.33[6H, s, -NH(CH₃)₂], 2.68(2H, m, 에폭사이드), 3.47(3H,s, C-4″에 -OCH₃), 3.81(3H, s, -OCH₃), 6.97에 H_A, 7.41에 H_B의 중심이 있는 AB형 (J_AB=9Hz, 4H, 방향족 양자). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.10 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.33 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.68 (2H, m, epoxide), 3.47 (3H, s, C-4 ″ To -OCH ₃ ), 3.81 (3H, s, -OCH ₃ ), to 6.97 type AB with centers of H _A and 7.41 to H _B (J _AB = 9 Hz, 4H, aromatic both).

[실시예 2]Example 2

적당한 11-알카노일옥시-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신과 일반식 R₃-C(=O)-C(=O)-OH를 갖는 적당한 아릴글리옥실산을 출발물질로 하여 실시예 1의 방법에 준하여서 반응시키면 다음에 열거한 화합물들을 제조한다. (A_C=아세틸 그리고 Pr=프로피오닐기를 나타냄).Starting material suitable arylglyoxylic acid having the appropriate 11-alkanoyloxy-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin with the general formula R ₃ -C (= O) -C (= O) -OH When the reaction was carried out according to the method of Example 1, the following compounds were prepared. (A _C = acetyl and Pr = propionyl group).

[실시예 3]Example 3

[11-아세틸-4″-데옥시-4″-벤조일티오포름아미도-올레안도마이신][11-Acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -benzoylthioformamido-oleandomycin]

11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신(1.5g,2.1밀리몰)과 트리에틸아민(0.29ml, 2.1밀리몰)을 녹인 메틸렌클로라이드(30ml)용액에다 벤조일티오포름 클로라이드(0.38g, 2.1밀리몰)를 25℃에서 가한다. 반응액을 15분간 교반한 후에 벤조일티오포밀클로라이드와 트리에틸아민을 각각 0.25몰씩 더 가한다. 교반조작과 아실 클로라이드 및 트리에틸아민 첨가조작을 세번 더 반복하며 이 반응액을 메틸렌 클로라이드(150ml)와 물(150ml)로 희석시킨다. 수층은 1N 수성 수산화나트륨액으로 pH=8.5로 맞추고, 유기용매층은 분리해서 탈수시키고(Na₂SO₄상에서) 감압하에서 증발건고시켜 1.9g의 황색거품상 생성물을 수득한다. 이 생성물은 아세톤을 유출제로 사용하여 실리카겔상(4x40cm, 컬럼)에서 크로마토그라피 시킨 다음 유출액을 증발시키면 무정형 고체형의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.Benzoylthioform chloride was added to a solution of methylene chloride (30 ml) in which 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin (1.5 g, 2.1 mmol) and triethylamine (0.29 ml, 2.1 mmol) were dissolved. 0.38 g, 2.1 mmol) is added at 25 ° C. After stirring the reaction solution for 15 minutes, 0.25 mol of benzoylthioformyl chloride and triethylamine were further added. The stirring operation and the addition of acyl chloride and triethylamine were repeated three more times, and the reaction solution was diluted with methylene chloride (150 ml) and water (150 ml). The aqueous layer was adjusted to pH = 8.5 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, the organic solvent layer was separated and dehydrated (on Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to dryness under reduced pressure to yield 1.9 g of a yellow foam product. This product is chromatographed on silica gel (4x40 cm, column) using acetone as the eluent and the eluate is evaporated to yield the title compound in amorphous solid form.

H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.07(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.32[6H,s,-NH(CH₃)₂], 2.68(2H,m,에폭사이드), 3.55(3H,s,-OCH₃), 7.30-7.68(3H,m) 및 7.96-8.24(2H,m, 방향족 양자).H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.07 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.32 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.68 (2H, m, epoxide), 3.55 (3H, s, -OCH ₃ ), 7.30-7.68 (3H, m) and 7.96-8.24 (2H, m, aromatic both).

마찬가지로 벤조일 클로라이드 대신에 일반식 R₃-(C=O)-(C=S)-Cl을 갖는 화합물을 반응물질로 사용하여 다음에 열거하는 무정형 고체형의 표제물질들을 제조할 수 있다.Similarly, compounds having the general formula R ₃ — (C═O) — (C═S) —Cl instead of benzoyl chloride may be used as reactants to prepare the titled solids of the following amorphous solid forms.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-푸로일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 77%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(2-furoyl) thioformamido-oleandomycin (yield: 77%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.09(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.34[6H,s,-NH(CH₃)₂], 2.69(2H,m,에폭사이드), 3.47(3H,s,-OCH₃), 방향족 양자 : 6.62(1H,dd,J₁=1Hz, J₂=4Hz), 7.76(1H,d,J=1Hz), 8.04(1H,d,J=4Hz).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.09 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.34 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.69 (2H, m, epoxide), 3.47 (3H, s, -OCH ₃ ), Aromatic protons: 6.62 (1H, dd, J ₁ = 1 Hz, J ₂ = 4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 4 Hz).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-테노일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 81%)11-Acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(2-tenoyl) thioformamido-oleandomycin (Yield: 81%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.09(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.33[6H,s,-NH(CH₃)₂], 2.69(2H,m,에폭사이드), 3.47(3H,s,-OCH₃), 방향족 양자 : 7.21(1H,dd, J₁=4Hz, J₂=4Hz), 7.84(1H,d,J=4Hz), 8.31(1H,d, J=4Hz).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.09 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.33 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.69 (2H, m, epoxide), 3.47 (3H, s, -OCH ₃ ), Aromatic protons: 7.21 (1H, dd, J ₁ = 4 Hz, J ₂ = 4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 4 Hz).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-메톡시벤조일)-티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 89%)11-Acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-methoxybenzoyl) -thioformamido-oleandomycin (Yield: 89%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.06(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.31[6H,s,-NH(CH₃)₂], 2.69(2H,m,에폭사이드), 3.56(3H,s, (C₄에서 -OCH₃), 3.90(3H,s, -OCH₃), H_A의 중심이 6.95에, H_B의 중심이 8.15에 있는 AB형(J_AB=9Hz, 4H, 방향족 양자).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.06 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.31 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.69 (2H, m, epoxide), 3.56 (3H, s, (C ₄₎ At -OCH ₃ ), 3.90 (3H, s, -OCH ₃ ), AB type (J _AB = 9Hz, 4H, aromatic quantum) with H _A centered at 6.95 and H _B centered at 8.15.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-브로모벤조일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 20%)11-Acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-bromobenzoyl) thioformamido-oleandomycin (Yield: 20%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.05(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.30[6H,s, -NH(CH₃)₂], 2.65(2H,m,에폭사이드), 3.50(3H,s, -OCH₃), H_A의 중심이 7.55에, H_B중심이 7.91에 있는 AB형(J_AB=8Hz, 4H, 방향족 양자).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.05 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.30 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.65 (2H, m, epoxide), 3.50 (3H, s, -OCH ₃ ), Type AB (J _AB = 8 Hz, 4H, aromatic quantum) with H _A centered at 7.55 and H _B centered at 7.91.

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(3,4-디클로로벤조일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 60%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(3,4-dichlorobenzoyl) thioformamido-oleandomycin (yield: 60%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.10(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.35[6H,s, -NH(CH₃)₂], 2.71(2H,m,에폭사이드), 3.55(3H,s,-OCH₃), 방향족 양자 : 7.53(1H,d,J=8Hz), 7.95(1H,dd,J₁=8Hz,J₂=1Hz), 8.19(1H,d,J=1Hz).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.10 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.35 [6H, s, -NH (CH ₃ ) ₂ ], 2.71 (2H, m, epoxide), 3.55 (3H, s, -OCH ₃ ), Aromatic protons: 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, dd, J ₁ = 8 Hz, J ₂ = 1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1 Hz).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-니트로벤조일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 69% 순수; 즉 컬럼 크로마토그라피 실험 불시행)11-Acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-nitrobenzoyl) thioformamido-oleandomycin (yield 69% pure; ie column chromatography experiment not performed)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.06(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.30[6H,s, -N(CH₃)₂], 2.66(2H,m,에폭사이드), 3.56(3H,s, -OC₃H), 8.26(4H,s, 방향족 양자).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.06 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.30 [6H, s, -N (CH ₃ ) ₂ ], 2.66 (2H, m, epoxide), 3.56 (3H, s, -OC ₃ H), 8.26 (4H, s, aromatic protons).

11-아세틸-4″-데옥시-4″-(2,4,6-트리메틸벤조일)티오포름아미도-올레안도마이신(수율 : 93%)11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(2,4,6-trimethylbenzoyl) thioformamido-oleandomycin (yield: 93%)

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.13(3H, s, 아세틸 CH₃-), 2.37[15H,s, -N(CH₃)₂및 아릴 CH₃-], 2.74(2H,m, 에폭사이드), 3.44(3H,s, -OCH₃), 6.92(2H,s, 방향족 양자).′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.13 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.37 [15H, s, -N (CH ₃ ) ₂ and aryl CH _3- ], 2.74 (2H, m, epoxide), 3.44 (3H, s, -OCH ₃ ), 6.92 (2H, s, aromatic protons).

[실시예 4]Example 4

적절한 4″-데옥시-4″-아미노-올레안도 마이신과 일반식R₃-C(=O)-C(=S)-Cl을 갖는 적절한 반응물질을 사용하여서 실시예 3에 준하여 다음과 같은 화합물들을 제조할 수 있다(Ac=아세틸 및 Pr=프로피오닐).According to Example 3 using a suitable 4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin and a suitable reactant with the general formula R ₃ -C (= O) -C (= S) -Cl Compounds can be prepared (Ac = acetyl and Pr = propionyl).

[실시예 5]Example 5

[11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-아미노벤조일)티오포름아미도-올레안도마이신의 제조.][Preparation of 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-aminobenzoyl) thioformamido-oleandomycin.]

에틸 아세테이트 150ml에 11-아세틸-4″-데옥시-4″-(4-니트로벤조일)티오포름아미도 올레안도마이신 830mg(0.9밀리몰)을 가한 용액을 10% 팔라듐 함유 탄소촉매 500mg으로 25℃, 40psi의 파르장치에서 3시간 동안 수소첨가시킨다. 3시간 후에 반응 혼합물에 촉매 500mg을 더 가하고 3시간 더 수소를 첨가시킨다. 촉매를 반응 혼합물로부터 여과하고, 여액을 감압하에서 증발건조시킨다. 포말상태의 잔사를 용출액으로 클로로포름/메탄올(17/1) 용액으로 실리카겔(4x40cm)상에서 크로마토그라피한다. 용출액을 증발시켜 무색의 무정형고체인 표제화합물 3.33mg(41% 수득율)을 얻는다.830 mg (0.9 mmol) of 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″-(4-nitrobenzoyl) thioformamido oleandomycin was added to 150 ml of ethyl acetate at 25 ° C. using 500 mg of a 10% palladium-containing carbon catalyst. Hydrogenate at 40 psi Parr for 3 hours. After 3 hours, 500 mg of catalyst is added to the reaction mixture and hydrogen is further added for 3 hours. The catalyst is filtered from the reaction mixture and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The foamed residue is chromatographed on silica gel (4 × 40 cm) with chloroform / methanol (17/1) as eluent. The eluate is evaporated to afford 3.33 mg (41% yield) of the title compound as a colorless amorphous solid.

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.01(3H,s, 아세틸 CH₃-), 2.32[6H,s, -N(CH₃)₂], 3.48(3H,s,-OCH₃). H_A를 가진 AB페턴은 6.88, H_B는 7.81(J=8Hz,4H, 방향성 양자), 상기 공정에 따라 R₃기에 니트로기를 가진 실시예 2와 4화합물은 상응하는 아미노 유도체로 환원된다.′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.01 (3H, s, acetyl CH _3- ), 2.32 [6H, s, -N (CH ₃ ) ₂ ], 3.48 (3H, s, -OCH ₃ ). AB pattern with H _A is 6.88, H _B is 7.81 (J = 8 Hz, 4H, aromatic quantum), and according to the above process, the compounds of Examples 2 and 4 having nitro groups in R ₃ are reduced to the corresponding amino derivatives.

[실시예 6]Example 6

그러한 기를 가진 실시예 2와 4의 화합물 중의 2′-알카노일기들은 이들을 가용매시켜 제거된다. 이 공정은 2′-알카노일 함유 화합물을 과량의 메탄올 내에서 질소 기류하 주위온도에서 약 18시간 동안 교반하여 수행된다. 감압하에 용매를 증발시키면 상응하는 2′-알콜을 생성시킨다.The 2'-alkanoyl groups in the compounds of Examples 2 and 4 with such groups are removed by solubilizing them. This process is carried out by stirring the 2'-alkanoyl containing compound in excess methanol for about 18 hours at ambient temperature under a nitrogen stream. Evaporation of the solvent under reduced pressure yields the corresponding 2'-alcohol.

[실시예 7]Example 7

11,2′-디아세틸-4″-데옥시-4″-페닐글리옥사미도-올레안도마이신(11-모노아세틸 유도체를 아세틸화하여 얻어짐)11,2'-diacetyl-4 "-deoxy-4" -phenylglyoxamido-oleandomycin (obtained by acetylating 11-monoacetyl derivatives)

벤젠 15ml에 11-모노아세틸-4″-데옥시-4″-페닐글리옥사미도-올레안도마이신 1.6g(2밀리몰)을 가한 용액에 아세트산 무수물 0.188ml(2.0밀리몰)을 질소기류하 실온에서 가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고 벤젠 25ml와 물 25ml의 층이 형성된 용액에 붓는다. pH를 6N-NaOH로 9.5로 맞추고 벤젠층을 분리시킨다. 이것을 물과 염수로 차례로 씻고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 포말을 형성시킨다. 마찬가지로 실시예 1내지 4의 11-모노알카노일 화합물들은 상응하는 11-알카노일-2′-아세틸 유도체로 전환되고 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하여 그들의 상응하는 11-알카노일-2′-프로피오닐 유도체로 전환된다.To a solution of 1.6 g (2 mmol) of 11-monoacetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -phenylglyoxamido-oleandomycin was added to 15 ml of benzene, 0.188 ml (2.0 mmol) of acetic anhydride was added at room temperature under a nitrogen stream. do. The mixture is stirred for 3 hours and poured into a layered layer of 25 ml of benzene and 25 ml of water. The pH is adjusted to 9.5 with 6N-NaOH and the benzene layer is separated. It is washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to form a foam. Likewise the 11-monoalkanoyl compounds of Examples 1-4 are converted to the corresponding 11-alkanoyl-2′-acetyl derivatives and their corresponding 11-alkanoyl-2′-propy using propionic anhydride instead of acetic anhydride. Converted to onyl derivatives.

[실시예 8]Example 8

[4″-데옥시-4″-벤조일티오포름아미도-올레안도마이신의 제조][Production of 4 ″ -deoxy-4 ″ -benzoylthioformamido-oleandomycin]

무수 메틸렌 클로라이드 50ml에 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신 2g(2.7밀리몰)과 트리에틸아민 0.38ml(2.7밀리몰)을 가한 25℃ 용액에 벤조일티오포르밀 클로라이드 0.38ml(2.7밀리몰)을 가한다. 한시간 후에 이 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.38ml(2.7밀리몰)과 벤조일 티오포르밀 클로라이드 0.30g(1.6밀리몰)을 더 가하고, 수층의 pH를 1N-NaOH 수용액으로 9.5로 조절한다. 유기층을 물 100ml로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 호박색 포말형태로서 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-벤조일티오포름아미도-올레안도마아신의 조생성물을 얻는다. 이 조생성물을 실리카겔컬럼(200g, 실리카겔 : 클로로포름/이소프로판올 =9:1(부피비율) : 컬럼 용적 : 3.5x50cm) 상에서 크로마토그라피하여 무색 포말상의 순수한 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-벤조일티오포름아미도-올레안도마이신 1.9g(80% 수득율)을 얻는다.Benzoylthioformyl chloride was added to 50 ml of anhydrous methylene chloride in a 25 ° C. solution of 2 g (2.7 mmol) of 2′-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin and 0.38 ml (2.7 mmol) of triethylamine. Add 0.38 ml (2.7 mmol). After one hour, 0.38 ml (2.7 mmol) of triethylamine and 0.30 g (1.6 mmol) of benzoyl thioformyl chloride were added to the reaction mixture, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 9.5 with 1N-NaOH aqueous solution. The organic layer is washed with 100 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to afford the crude product of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -benzoylthioformamido-oleandomacin as amber foam. The crude product was chromatographed on a silica gel column (200 g, silica gel: chloroform / isopropanol = 9: 1 (volume ratio): column volume: 3.5x50 cm) to give pure 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" as a colorless foam. 1.9 g (80% yield) of benzoylthioformamido-oleandomycin are obtained.

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.11(3H,S,

) : 2.31[6H, S, -N(CH₃)₂] : 3.54(3H, S, -OCH₃) : 7.4 7.66(3H)와 7.95-8.15(2H)에서 다중현상, 방향성 프로톤, 2′-아세틸 에스테르를 무수 메탄올(25℃) 50ml에서 하룻밤 교반하고 용매를 진공 제거시켜 무색 포말상의 순수한 4″-데옥시-4″ 벤조일티오포름아 미도-올레안도마이신을 정량적 수율로 얻었다.′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.11 (3H, S,

): 2.31 [6H, S, -N (CH ₃ ) ₂ ]: 3.54 (3H, S, -OCH ₃ ): 7.4 Multiple phenomenon, directional proton, 2′- at 7.66 (3H) and 7.95-8.15 (2H) The acetyl ester was stirred overnight in 50 ml of anhydrous methanol (25 ° C.) and the solvent was removed in vacuo to yield pure 4 ″ -deoxy-4 ″ benzoylthioformamido-oleandomycin in colorless foam in quantitative yield.

′H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.34[6H,S, N(CH₃)₂] : 3.51(3H,S, -OCH₃); 7.18-7.58(3H)와 7.88-8.08(2H)에서 다중현상, 방향성 프로톤.′ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.34 [6H, S, N (CH ₃ ) ₂ ]: 3.51 (3H, S, -OCH ₃ ); Multiphasic, directional protons at 7.18-7.58 (3H) and 7.88-8.08 (2H).

[실시예 9]Example 9

[4″-데옥시-4″-(2-티에닐)글리옥사미도-올레안도마이신의 제조][Preparation of 4 ″ -deoxy-4 ″-(2-thienyl) glyoxamido-oleandomycin

무수 메틸렌 클로라이드 50ml에 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도 마이신 2.0g(2.7밀리몰)과 2-테노일포름산 1.7g(11.0밀리몰)을 가한 25℃ 용액에 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 [DCCI, 0.85g, 4.1밀리몰]을 가한다. N,N′-디사이클로헥실우레아 부산물을 여과해 버리고 여액에 물 150ml와 메틸렌 클로라이드 100ml를 가한다. 수층의 pH를 1N-NaOH 수용액으로 9.5로 맞추고 유기층을 분리시켜 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 호박색 포말형태인 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-(2-티에닐) 글리옥사미도-올레안도마이신 조생성물 2.7g을 얻는다. 조생성물 2.7g을 25℃ 메탄올 내에 하룻밤 교반하여 4″-데옥시-4″-(2-디에닐) 글리옥사미도-올레안도마이신 조생성물을 얻고 이것을 실리카겔 크로마토그라피(200g, 실리카겔 : 컬럼용적 : 3.5x50cm, 용출액은 클로로포름과 이소프로판올의 9:1 혼합액)에 의해 정제된다.To a 25 ° C. solution, 2.0 g (2.7 mmol) of 2′-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin and 1.7 g (11.0 mmol) of 2-tenoylformic acid were added to 50 ml of anhydrous methylene chloride. N'-dicyclohexylcarbodiimide [DCCI, 0.85 g, 4.1 mmol] is added. Filter off the N, N'-dicyclohexylurea by-product and add 150 ml of water and 100 ml of methylene chloride to the filtrate. The pH of the aqueous layer was adjusted to 9.5 with 1N-NaOH aqueous solution, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to form an amber foam of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4"-(2-thienyl) glyoxamido. Obtain 2.7 g of oleandomycin crude product. 2.7 g of the crude product was stirred overnight in 25 ° C. methanol to give 4 ″ -deoxy-4 ″-(2-dienyl) glyoxamido-oleandomycin crude product which was subjected to silica gel chromatography (200 g, silica gel: column volume: 3.5x50 cm, eluate is purified by a 9: 1 mixture of chloroform and isopropanol).

수득 : 0.80g(36%),¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.28[6H,S, -N(CH₃)₂] : 3.40(3H,S, -OCH₃), 7.16(1H), 7.78(1H) 및 8.36(1H)에서 다중현상, 티오펜환 프로톤.Obtained: 0.80 g (36%), ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.28 [6H, S, -N (CH ₃ ) ₂ ]: 3.40 (3H, S, -OCH ₃ ), 7.16 (1H), 7.78 (1H) and 8.36 (1H) Cyclic protons.

다음 화합물들은 같은 방법으로 적당한 반응물질로부터 제조된다. 이들은 무색의 포말형태로서 얻어진다. 4″-데옥시-4″-페닐글리옥사미도-올레안도마이신 (수율 : 33%)The following compounds are prepared from the appropriate reactants in the same manner. They are obtained as a colorless foam. 4 ″ -deoxy-4 ″ -phenylglyoxamido-oleandomycin (yield 33%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.26[6H,S, -N(CH₃)₂], 3.42(3H,S, -OCH₃), 7.01-7.61(3H,m), 8.12-8.36(2H,m) 방향성 프로톤. ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.26 [6H, S, -N (CH ₃ ) ₂ ], 3.42 (3H, S, -OCH ₃ ), 7.01-7.61 (3H, m), 8.12-8.36 (2H, m) directional protons.

4″-데옥시-4″-메틸글리옥사미도-올레안도마이신 (수율 : 71%)4 ″ -deoxy-4 ″ -methylglyoxamido-oleandomycin (yield: 71%)

¹H NMR(60MHz)

(ppm) : 2.25[6H,S, -N(CH₃)₂], 2.47(3H, S, -CO-CO-CH₃), 3.38(3H,S, -OCH₃). ¹ H NMR (60 MHz)

(ppm): 2.25 [6H, S, -N (CH ₃ ) ₂ ], 2.47 (3H, S, -CO-CO-CH ₃ ), 3.38 (3H, S, -OCH ₃ ).

[실시예 10]Example 10

[산부가염의 제조]Preparation of Acid Addition Salt

메탄올 50ml에 11-아세틸-4″-데옥시-4″-벤질티오포름아미도-올레안도마이신 1밀리몰을 가한 용액에 등몰비율의 염산을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한다. 용매를 증발 제거하여 염산염을 얻는다. 같은 방법으로 상기화합물과 상술한 다른 화합물들도 그들의 염산염, 브롬산염, 황산염, 아세트산염, 부티레이트, 시트레이트, 글리콜레이트, 타트레이트, 스테아레이트, 파모에이트, 푸마레이트, 벤조에이트 및 아스파르테이트염으로 전환된다. 반응물질이 11,2′-디알카노일-4″-데옥시-4″-치환된 아미노-올레안도마이신 유도체일 때는 용매로서 이 소프로판올이 사용된다. 다른 산부가염은 염기성 기 각각을 만족시킬 만큼 충분한 산을 가하여 제조된다. 이러한 방법으로 본 발명의 중합산부가염이 제조된다.To a solution of 1 mmol of 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -benzylthioformamido-oleandomycin in 50 ml of methanol is added an equimolar ratio of hydrochloric acid, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated off to give hydrochloride. In the same manner, the above compounds and the other compounds described above may be converted into hydrochloride, bromate, sulfate, acetate, butyrate, citrate, glycolate, tartrate, stearate, pamoate, fumarate, benzoate and aspartate salts. Is switched. This isopropanol is used as the solvent when the reactants are 11,2'-dialkanoyl-4 "-deoxy-4" -substituted amino-oleandomycin derivatives. Other acid addition salts are prepared by adding enough acid to satisfy each of the basic groups. In this way, the polymeric acid addition salt of the present invention is prepared.

[제법 A][Preparation A]

[11-아세틸-4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신.][11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin.]

메탄올 100ml에 10% 팔라듐 함유 활성탄 10g을 넣은 현탁액에 암모늄 아세테이트 21.2g을 가하고 생성된 슬러리를 같은 용매 100ml에서 11-아세틸-4″ -데옥시-4″-옥소-올레안도마이신 20g 용액으로 처리한다. 이 현탁액을 실온에서 최초 50psi 압력의 수소기류하에 교반시키고, 1.5시간후에 촉매를 여과하고, 이 여액을 교반하면서 물 1200ml와 클로로포름 500ml 혼합물에 가한다. pH를 64에서 4.5로 맞추고 유기층을 분리시킨다. 수층을 클로로포름 500ml로 더 추출한 다음 에틸아세테이트 500ml로 처리하고 pH를 1N NaOH로 9.5로 조정한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 황색포말상 물질 18.6g을 얻고 이것을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜 융점 157.5 내지 160℃인 정제된 생성물 6.85g을 얻었는데 이것은 NMR 데이타와 박층 크로마토그라피에 의해 C-4″ 위치에서 단일한 에피머임이 밝혀졌다. 사용된 TLC계는 실리카겔 판상에서 CHCl₃: CH₃OH : NH₄OH(9 : 2 : 0.1)이고 전개액인 바닐린 : H₃PO₄: C₂H₅OH(5g : 50ml : 100ml)을 80 내지 100℃로 가열한 TLC판에 분무한다. 주된 에피머는 적은 에피머보다 극성이 더 없다.21.2 g of ammonium acetate is added to a suspension containing 10 g of 10% palladium containing activated carbon in 100 ml of methanol, and the resulting slurry is treated with a 20 g solution of 11-acetyl-4 ″ -deoxy-4 ″ -oxo-oleandomycin in 100 ml of the same solvent. . The suspension is stirred at room temperature under a hydrogen stream at an initial 50 psi pressure, after 1.5 hours the catalyst is filtered off and the filtrate is added to a mixture of 1200 ml of water and 500 ml of chloroform with stirring. The pH is adjusted from 64 to 4.5 and the organic layer is separated. The aqueous layer was further extracted with 500 ml of chloroform, treated with 500 ml of ethyl acetate, and the pH was adjusted to 9.5 with 1N NaOH. The ethyl acetate layer is separated and the aqueous layer is extracted again with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried over sodium sulfate and concentrated to afford 18.6 g of yellow foamy material which was crystallized from diisopropyl ether to give 6.85 g of purified product having a melting point of 157.5 to 160 ° C., which was determined by NMR data and thin layer chromatography. It was found to be a single epimer at the C-4 ″ position. The TLC system used was CHCl ₃ : CH ₃ OH: NH ₄ OH (9: 2: 0.1) on silica gel plate, and developed solution of vanillin: H ₃ PO ₄ : C ₂ H ₅ OH (5 g: 50 ml: 100 ml) was 80 Sprayed to a TLC plate heated to to 100 ℃. The main epimers have more polarity than few epimers.

NMR(δ, CDCl₃) : 3.41(3H)s, 2.70(2H)m, 2.36(6H)s 및 2.10(3H)s.NMR (δ, CDCl ₃ ): 3.41 (3H) s, 2.70 (2H) m, 2.36 (6H) s and 2.10 (3H) s.

20 내지 25% 정도의 조잡한 포말상태로 있는 다른 에피머는 모액을 서서히 농축시키고 여과하여 얻어진다.Other epimers in the crude foam of 20 to 25% are obtained by slowly concentrating and filtering the mother liquor.

같은 방법으로 다음과 같은 4″-데옥시-4″-아미노-올레안도마이신의 모노-알카노일과 디알카노일 에스테르(모두 C-4″-에피머)는 적당한 모노-알카노일 및 디알카노일 4″-데옥시-4″-옥소-올레안도마이신으로부터 제조된다.In the same way the following mono-alkanoyl and dialkanoyl esters of 4 ″ -deoxy-4 ″ -amino-oleandomycin (both C-4 ″ -epimer) are suitable mono-alkanoyl and dialkanoyls. Prepared from 4 ″ -deoxy-4 ″ -oxo-oleandomycin.

2′-에스테르가 제조될 때는 용매로서 이소프로판올을 사용한다.When the 2'-ester is prepared, isopropanol is used as the solvent.

11,2′-디아세틸-, 2′아세틸-2′-프로피오닐-11,2′-디프로피오닐-11,2'-diacetyl-, 2'acetyl-2'-propionyl-11,2'-dipropionyl-

11-프로피오닐-11-아세틸-2-프로피오닐-11-프로피오닐-2-아세틸-11-propionyl-11-acetyl-2-propionyl-11-propionyl-2-acetyl-

[제법 B][Production B]

[4″-데옥시-아미노-올레안도마이신][4 ″ -deoxy-amino-oleandomycin]

메탄올 125ml에 2′-아세틸-4″-데옥시-4″-옥소-올레안도마이신 20g을 가한 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 암모늄 아세테이트 21.2g으로 처리한다.A solution in which 20 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-oleandomycin was added to 125 ml of methanol was stirred overnight at room temperature, and then treated with 21.2 g of ammonium acetate.

생성된 용액을 빙욕상에서 냉각시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.26g으로 처리한다. 냉각장치를 제거하고 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이것을 물 600ml와 디에틸 에테르 60ml에 붓고 pH를 8.3 내지 7.5로 조절한다. 에테르층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출액을 방치하고 수층의 pH를 8.25로 조절한다. 이 pH에서 얻어진 디에틸에테르와 에틸아세테이트 추출액도 방지하고 pH를 9.9로 높인다. 이 pH에서 디에틸에테르와 에틸아세테이트 추출액을 합하고, 물과 포화 염수액으로 차례로 씻고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. pH 9.9로 올린 나중의 추출액을 농축하여 포말상으로 만들고 전개용매와 최초의 용출액으로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 160g 상에서 크로마토그라피한다. 매유분마다 12ml씩 11가지 유분을 얻은 다음 용출액을 5% 메탄올-95% 클로로포름으로 바꾼다.The resulting solution is cooled in an ice bath and treated with 1.26 g of sodium cyanoborohydride. The chiller is removed and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, which is poured into 600 ml of water and 60 ml of diethyl ether and the pH is adjusted to 8.3 to 7.5. The ether layer is separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The extract is left to stand and the pH of the aqueous layer is adjusted to 8.25. Diethyl ether and ethyl acetate extracts obtained at this pH were also prevented and the pH was raised to 9.9. At this pH, diethyl ether and ethyl acetate extracts are combined, washed successively with water and brine, and dried over sodium sulfate. The latter extract, raised to pH 9.9, is concentrated to form a foam and chromatographed on 160 g of silica gel using chloroform as the developing solvent and the first eluate. Obtain 11 fractions of 12 ml for each fraction and change the eluate to 5% methanol-95% chloroform.

유분 370에서 용출액을 10% 메탄올-90% 클로로포름으로 바꾸고 유분 440 내지 15% 메탄올-85% 클로로포름으로 바꾼다.In fraction 370 the eluate is changed to 10% methanol-90% chloroform and fractions 440-15% methanol-85% chloroform.

유분 85 내지 260을 합하여 진공 농축하여 건조시키면 원하는 목적물 2.44g을 얻는다.The fractions 85-260 were combined, concentrated in vacuo and dried to afford 2.44 g of the desired compound.

NMR(δ, CDCl₃) : 5.56(1H)m, 3.36(3H)s, 2.9(2H)m 및 2.26(6H)s.NMR (δ, CDCl ₃ ): 5.56 (1H) m, 3.36 (3H) s, 2.9 (2H) m and 2.26 (6H) s.

Claims (1)

하기 일반식(B) 화합물을 반응-불활성용매내에서 하기의 아실그룹(C)를 갖는 아실화제와 반응시키며 필요하다면, 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 형성시킴을 특징으로 하여 일반식(A) 화합물을 제조하는 방법.A compound of formula (B) is reacted with an acylating agent having the following acyl group (C) in a reaction-inert solvent, if necessary, to form a pharmaceutically toxic acid addition salt thereof, ) Method of preparing the compound.

상기 일반식에서 R°는 상기 일반식(D)로 표시되는 기로서 R₁과 R₂는 수소 또는 탄소수 2 내지 3의 알카노일기이며, R는 상기 일반식(C)를 가지는데, 이중 R₃는

복소환상기, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이며, X와 Y는 각각 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4개의 알콕시기이며, Z는 X, 디메틸아미노, 니트로 또는 아미노기이며, 복소환상기는 티에닐, 푸릴 또는 피리딜기이다피.In the general formula, R ° is a group represented by the general formula (D) R ₁ and R ₂ is hydrogen or an alkanoyl group having 2 to 3 carbon atoms, R has the general formula (C), wherein R ₃ Is

A heterocyclic group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X and Y are each hydrogen, chloro, bromo, fluoro, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Z is X, dimethylamino, Nitro or amino, and the heterocyclic group is thienyl, furyl or pyridyl.