KR820000493B1 - Process for preparing quinazoline derivatives - Google Patents

Abstract

Title compds.(I; R1, R2, R3 are independently, H, lower alkanoyl, lower alkyl; R4 = cyano), useful as antiallergics, were prepd. by the treatment of II(X1 = Br or I) with copper cyanide. Thus, a compd. contg. 100.0 g 2-chloropyridine, 83.0 g 5-bromoanthranylic acid and 1.0 g potassium iodide was heated at 145-150oC in the presence of argon steam overninght to give 105.4 g 2-bromo-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b quinazoline hydrochloride(m.p. 278-281oC).

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법Method for preparing quinazoline derivatives

본 발명은 알레르기반응 치료에 유효한 다음 일반식(I)의 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to pyrido [2,1-b] quinazolin derivatives of the general formula (I) effective for the treatment of allergic reactions, and to methods for preparing pharmaceutically toxic acid addition salts thereof.

상기 일반식에서In the above general formula

R₁,R₂및 R₃는 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen, lower alkanoyl or lower alkyl,

R₄는 시아노이다.R ₄ is cyano.

여기서 사용되는 “저급알킬”은 탄소수 1내지 7, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 네오펜틸, 헵틸등을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화탄화 수소를 나타내며, “저급알카노일”은 탄소수 1내지 7, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐등의 지방족카복실산으로부터 유도된 알카노일 그룹을 뜻한다.As used herein, "lower alkyl" refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing 1 to 7, carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, heptyl, and the like. Alkanoyl ”refers to alkanoyl groups derived from aliphatic carboxylic acids such as C1-7, for example formyl, acetyl, propionyl.

본 발명에서 특히 중요한 화합물은 R₁,R₂및 R₃가 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬인 일반식(I) 화합물이다.Particularly important compounds in the present invention are compounds of formula (I), wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen or lower alkyl.

더우기 상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₁,R₂및 R₃중 적어도 2개의 기가 수소가 아닌 저급알킬인 화합물이다.Furthermore, preferred compounds of formula (I) are those wherein at least two of R ₁ , R ₂ and R ₃ are lower alkyl rather than hydrogen.

상기 일반식(I)의 또다른 중요한 화합물은 R₁, R₂및 R₃중 적어도 어느 하나가 저급알카노일인 그룹이다.Another important compound of formula (I) is a group wherein at least one of R ₁ , R ₂ and R ₃ is lower alkanoyl.

상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₁, R₂및 R₃가 수소인 화합물이다. 바람직하기로는 본 발명은 R₁이 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 저급알킬인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.Preferred compounds of the general formula (I) are those wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are hydrogen. Preferably the present invention relates to compounds of formula (I), wherein R ₁ is hydrogen or lower alkyl, preferably lower alkyl.

본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 다음 일반식(II)의 화합물을 시안화 제1구리로 처리하고 필요에 따라 수득된 화합물을 염으로 전환시켜 제조한다.Compounds of formula (I) of the present invention and their pharmaceutically harmless salts are prepared by treating the following compounds of formula (II) with cuprous cyanide and converting the obtained compounds into salts as necessary.

상기 일반식에서In the above general formula

R₁,R₂및 R₃는 상술된 바와 같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above,

X¹는 브롬 또는 요드이다.X ¹ is bromine or iodine.

본 발명에 방법에 따라 일반식(II) 화합물의 브로모 또는 요오도 부위는 일반식(II)화합물을 반응 혼합물의 환류온도에서 1-메틸-2-피롤리디논등과 같은 불활성 용매내에서 시안화 제1구리로 처리하여 니트릴로 전환시킬 수 있다. 그후 반응 혼합물을 물, 염산 및 염화제2철의 용액으로 처리한다. 목적화합물인 일반식(II)의 니트릴을 결정화 및 기타의 공지된 방법에 따라 회수한다.According to the method of the present invention, the bromo or iodo moiety of the compound of formula (II) is cyanated in an inert solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone at the reflux temperature of the reaction mixture. Treatment with cuprous can be converted to nitriles. The reaction mixture is then treated with a solution of water, hydrochloric acid and ferric chloride. The nitrile of the general formula (II), the target compound, is recovered by crystallization and other known methods.

출발물질인 일반식(II)의 화합물은 다음 일반식(III)의 화합물을 다음 일반식(III)의 할로피리딘 유도체로 처리하여 제조한다.A starting compound of formula (II) is prepared by treating a compound of formula (III) with a halopyridine derivative of formula (III).

상기 일반식에서In the above general formula

R₁,R₂,R₃및 X¹는 상술된 바와 같고,R ₁ , R ₂ , R ₃ and X ¹ are as described above,

R은 수소 또는 저급알킬이고,R is hydrogen or lower alkyl,

X는 할로겐이다.X is halogen.

기지의 화합물이거나 기지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물인 일반식(III)의 안트라닐산 또는 에스테르는 100°내지 200℃의 온도에서 용매의 존재하 또는 부재하에서 기지의 화합물이거나 또는 기지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물인 일반식(III)의 할로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.The anthranilic acid or ester of the general formula (III), which is a known compound or may be prepared according to a known method, is a known compound in the presence or absence of a solvent at a temperature of 100 ° to 200 ° C or in a known method. It can be prepared by reaction with halopyridine of formula (III), which is a compound which can be prepared according to the above.

상기 반응은 요오드화나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화세슘등과 같은 촉매량의 알칼리금속 요오드화물의 존재하에서 수행한다.The reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of alkali metal iodide such as sodium iodide, potassium iodide, cesium iodide and the like.

본 반응에 사용되는 용매는 아세트산, 디글라임, 트리글라임등과 같은 고비점의 용매이며, 대기압하에서 편리하게 수행된다. 반응생성물은 결정화 등과 같은 통상의 방법으로 회수할 수 있다.The solvent used in this reaction is a high boiling point solvent such as acetic acid, diglyme, triglyme, etc., and is conveniently carried out under atmospheric pressure. The reaction product may be recovered by conventional methods such as crystallization.

일반식(I)화합물은 산과 함께 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 이러한 산의 예로는 메탄설폰산, P 톨루엔 설폰산, 염산, 브롬산, 황산등과 같은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산등이 있다.Compounds of formula (I) together with acids form pharmaceutically harmless salts. Examples of such acids include pharmaceutically toxic organic and inorganic acids such as methanesulfonic acid, P toluene sulfonic acid, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid and the like.

일반식(I)화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 쥐에서의 피부과민 현상을 억제하므로 알레르기 반응의 예방에 예를 들어 기관지천식의 예방적 치료에 유용하다. 황과민증 활성은 쥐에서의 수동적 피부 과민현상 검정(PCA 시험)에 의해 설명될 수 있다. 상기 시험에서는 항혈청을 쥐에게 피부내 주사하여 수동적 국소 감작시킨다. 24시간의 잠복기후에 시험물질인 피리도[2,1-b]퀴나졸린을 복강내 주사한 다음 5분후 시약 및 에반스 청색염료를 정맥내 주사한다. 국소 항원-항체 반응 결과 피부에 팽진이 형성되며 이 팽진의 크기를 측정한다. 본 화합물이 팽진의 크기를 감소시키는 능력을 대조용과 비교하여 그의 활성도의 척도로서 간주 한다.Formula (I) compounds and their pharmaceutically harmless salts inhibit skin hypersensitivity in rats and are therefore useful for the prevention of allergic reactions, for example in the prophylactic treatment of bronchial asthma. Sulfur hypersensitivity activity can be explained by a passive skin hypersensitivity assay (PCA test) in rats. In this test, antiserum is injected intramuscularly into rats for passive local sensitization. After 24 hours of incubation, the test substance pyrido [2,1-b] quinazoline is injected intraperitoneally, followed by intravenous injection of reagents and Evans blue dye 5 minutes later. A local antigen-antibody reaction results in the formation of swelling in the skin and the size of the swelling is measured. The ability of the present compound to reduce the size of the swelling is considered as a measure of its activity compared to the control.

일반식(I)화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 항알레르기성제제, 예를들어 기관지천식의 예방적 치료제로서 개개인의 필요에 따른 투여량을 경구 또는 비경구 투여한다.The compound of formula (I) and its pharmaceutically harmless salts are administered orally or parenterally as necessary to the individual's needs as an antiallergic agent, for example, as a prophylactic treatment of bronchial asthma.

상기 화합물은 예를들어 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁액, 용액등과 같은 통상적인 제형으로 하여 경구 또는 비경구로 치료적으로 투여한다. 또한 본 화합물은 통상적인 약학적 담체 또는 부형제 예를들어 옥수수 전분, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 규산칼슘, 인산이칼슘, 활석 락토오즈등과 혼합하여 투여할 수 있다. 더우기 완충액 또는 등장성을 조절하기 위해 사용되는 제제의 존재하에서 투여하며 필요한 경우 이약학적 제제는 예를들어 멸균과 같은 통상적인 약학적인 처리를 할수도 있다. 상술한 바와 같이 투여량은 개개인의 필요량에 따라 조절할 수 있으며, 또한 이제제에는 기타 치료적으로 가치있는 물질을 포함하기도 한다.The compound is administered orally or parenterally in conventional formulations such as, for example, tablets, capsules, elixirs, suspensions, solutions and the like. The compound may also be administered in combination with conventional pharmaceutical carriers or excipients such as corn starch, calcium stearate, magnesium carbonate, calcium silicate, dicalcium phosphate, talc lactose and the like. Furthermore, the pharmaceutical preparation may be administered in the presence of a buffer or an agent used to control isotonicity and, if necessary, the pharmaceutical preparation may be subjected to conventional pharmaceutical treatment such as sterilization. As described above, the dosage can be adjusted to the individual's needs, and now also includes other therapeutically valuable substances.

상기 언급된 투여형태내의 분활성 약제의 함량은 변경시킬 수 있다. 그러나 약 10내지 20mg의 일반식(I)의 염기 또는 동량의 의약적으로 무독한 그의 염을 함유하는 캅셀 또는 정제등이 바람직하다.The amount of active agent in the abovementioned dosage forms can be varied. However, capsules or tablets containing about 10 to 20 mg of the base of general formula (I) or the same amount of a pharmaceutically toxic salt thereof are preferable.

상기 제제를 환자에게 투여하는 횟수는 제제중의 활성성분의 함량 및 환자의 필요 및 요구에 따라 다르지만 일반적인 상태하여서는 약 20mg/kg의 화합물을 하루에 3, 4회정도로 하여 투여한다. 그러나 여기에서 제시한 투여량은 단지 예로서 제시한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.The number of times the formulation is administered to the patient depends on the content of the active ingredient in the formulation and the needs and requirements of the patient, but in general, about 20 mg / kg of the compound is administered about 3 or 4 times a day. However, the dosages presented herein are by way of example only and are not intended to limit the scope of the invention.

다음의 실시예로 본 발명을 더욱 설명한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.The invention is further illustrated by the following examples. All temperatures are in degrees Celsius.

[실시예 1]Example 1

[2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린 하이드로 클로라이드의 제조][Preparation of 2-bromo-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin hydrochloride]

100.0g의 2-클로로피리딘, 83.0g의 5-브로모 안트라닐산 및 1.0g의 요오드화 칼륨의 잘 교반한 혼합물을 아르곤의 증기하에서 욕조 온도 145내지 150℃로 밤새 가열한다. 냉각시킨 후 조생성물을 150ml 비등시킨 에탄올로 처리하고 수집하여 105.4g(86%)의 2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로클로라이드(융점 280내지 282℃분해)를 수득한다. 분석용 시료는 수성염산-디메틸 포름아미드-에탄올에서 수득하며 융점이 278내지 281℃이다.A well stirred mixture of 100.0 g 2-chloropyridine, 83.0 g 5-bromo anthranilic acid and 1.0 g potassium iodide is heated to a bath temperature of 145 to 150 ° C. overnight under argon vapor. After cooling the crude product was treated with 150 ml of boiled ethanol and collected to 105.4 g (86%) of 2-bromo-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline hydrochloride (melting point 280 to 282 ° C. decomposition) is obtained. Analytical samples are obtained from aqueous hydrochloric acid-dimethyl formamide-ethanol and have a melting point of 278 to 281 ° C.

[실시예 2]Example 2

[2-브로모-8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린-2-카복실산의 제조][Preparation of 2-bromo-8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin-2-carboxylic acid]

5.0g의 5-브로모안트라닐산, 6.7g의 2-클로로-5-메틸 피리딘 및 67mg의 요오드화 칼륨의 잘 교반시킨 혼합물을 욕조의 온도가 145℃가 되도록 8시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 후 혼합물을 15ml의 에탄올로 희석하고 여과하여 융점이 277내지 281℃인 3.57g(48%)의 2-브로모-8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린을 수득한다.A well stirred mixture of 5.0 g of 5-bromoanthranilic acid, 6.7 g of 2-chloro-5-methyl pyridine and 67 mg of potassium iodide is heated for 8 hours so that the temperature of the bath is 145 ° C. After cooling, the mixture was diluted with 15 ml of ethanol and filtered to 3.57 g (48%) 2-bromo-8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b with a melting point of 277 to 281 ° C. ] Quinazoline is obtained.

[실시예 3]Example 3

[2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘의 제조][Preparation of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine]

75ml 포스포러스 옥시클로라이드 및 144g의 포스포러스 펜타클로라이드를 100g의 6-클로로 니코틴 산에 가한후 잘 혼합한다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하며 유욕상에서 80℃로 천천히 가열한다. 욕조의 온도를 125C로 올리고 용액을 교반한후 1시간동안 환류시킨다. 감압하에서 농축시킨 후 무수톨루엔을 가하고 마지막으로 오일 펌프상에서 용액을 다시 농축시켜 무색의 고체인 6-클로로-니코티오닐 클로라이드를 수득한다.75 ml phosphorus oxychloride and 144 g phosphorus pentachloride are added to 100 g 6-chloro nicotinic acid and mixed well. The reaction mixture is stirred for 25 minutes and slowly heated to 80 ° C. on an oil bath. The temperature of the bath is raised to 125C and the solution is stirred and refluxed for 1 hour. After concentration under reduced pressure, anhydrous toluene is added and finally the solution is concentrated again on an oil pump to afford 6-chloro-nicothionyl chloride as a colorless solid.

상기의 산염화물을 600ml 무수 에테르에 용해한후 700ml 무수 에테르에 137ml 메틸 요오디드 및 50g의 마그네슘을 녹여 제조한 메틸 마그네슘 요오디드의 용액에 2시간에 걸쳐 점적한다. 반응 혼합물을 교반한후 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 교반한후 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 얼음 및 200ml 아세트산에 조심스럽게 부은후 수성층을 425ml 6N 수산화나트륨을 사용하여 염기성(pH9)으로 만든다. 에테르를 분리하고 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨후 에테르로 4시간 동안 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨 후 추출액을 진공하에서 농축시켜 황색의 고체(112g)를 얻는다. 에틸 아세테이트-헥산에서 결정화하여 융점이 70내지 74℃인 1차획분 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-피리딘 44.5g을 수득한다. 2 - 클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘(46.7g 융점 67내지 71℃)의 2차획분을 에테르-헥산으로부터 수득한다.The acid chloride is dissolved in 600 ml of anhydrous ether and then dipped in a solution of methyl magnesium iodide prepared by dissolving 137 ml of methyl iodide and 50 g of magnesium in 700 ml of anhydrous ether over 2 hours. The reaction mixture is stirred and refluxed for 3 hours. The cooled mixture is stirred and refluxed for 3 hours. The cooled mixture is carefully poured into ice and 200 ml acetic acid and the aqueous layer is made basic (pH9) using 425 ml 6N sodium hydroxide. The ether is separated and the aqueous layer is saturated with sodium chloride and extracted with ether for 4 hours. The combined extracts are dehydrated with anhydrous magnesium sulfate and the extracts are concentrated in vacuo to yield a yellow solid (112 g). Crystallization in ethyl acetate-hexane afforded 44.5 g of primary fraction 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -pyridine having a melting point of 70 to 74 ° C. A second fraction of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine (46.7 g melting point 67-71 ° C.) is obtained from ether-hexane.

[실시예 4]Example 4

[2-클로로-5-이소프로페닐피리딘의 제조][Preparation of 2-chloro-5-isopropenylpyridine]

92.6g의 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘, 4.6g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 및 0.9g의 하이드로퀴논을 1.5ℓ의 무수 크실렌에 녹인 용액을 교반한 후 딘-스타크(Dean-Stark)물 분리기에서 4.5시간 동안 환류시킨다. 크실렌 용액을 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한후 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 크실렌을 클라이센 헤드(Claisen head)를 통한 증류(40내지 48℃/14mm)로 제거한다. 유상의 잔사를 비그럭스(vigreux) 컬럼을 통해 증류시켜 융점이 110내지 114℃/8mm인 순수한 2-클로로-5-이소프로페닐 피리딘 75.6g을 수득한다.A solution of 92.6 g of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine, 4.6 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 0.9 g of hydroquinone in 1.5 L of anhydrous xylene was stirred. It is then refluxed for 4.5 h in a Dean-Stark water separator. The xylene solution is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. Xylene is removed by distillation (40-48 ° C./14 mm) through a Claisen head. The oily residue was distilled through a vigreux column to yield 75.6 g of pure 2-chloro-5-isopropenyl pyridine with a melting point of 110 to 114 ° C./8 mm.

[실시예 5]Example 5

[2-클로로-5-이소프로필피리딘의제조][Preparation of 2-chloro-5-isopropylpyridine]

1ℓ의 에탄올에 86.9g의 2-클로로-5-이소프로페닐 피리딘 및 8.7g의 산화백금을 녹인 용액을 수소압하에서 1시간 45분동안 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거하고 그 여액을 진공하에서 농축시켜 오일을 생성한다. 컬럼을 통한 증류로 순수한 2-클로로-5-이소프로필 피리딘 76.0g을 수득한다.A solution of 86.9 g of 2-chloro-5-isopropenyl pyridine and 8.7 g of platinum oxide in 1 L of ethanol was shaken under hydrogen pressure for 1 hour and 45 minutes. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to yield an oil. Distillation through the column yields 76.0 g of pure 2-chloro-5-isopropyl pyridine.

융점 105내지 109℃/8mmMelting Point 105 ~ 109 ℃ / 8mm

[실시예 6]Example 6

[2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2, l-b]퀴나졸린의 제조][Preparation of 2-bromo-8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2, 1-b] quinazolin]

58.5g의 5-브로모 안트라닐산, 42.2g의 2-클로로-1-이소프로필피리딘 및 1.7g의 요오드화 칼륨 분말의 혼합물을 교반한후 아르곤압하에서 40분동안 170℃로 가열시킨다. 욕의 온도를 4.5시간동안 165℃를 낮춘후 다시 7시간 동안 155℃로 낮춘다. 자주색 고형 케이크를 250ml 클로로포름으로 처리하고 빙욕에서 교반한후 여과하여 생성물(34.9g)을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 이화합물을 500ml 이탄산나트륨의 포화 용액에 현탁시키고 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 목탄으로 잠시동안 교반한후 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색고체를 얻는다. 메틸렌 클로라이드 에테르에서 결정화하여 융점이 191내지 194℃인 21.8g의 순수한 생성물, 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린을 수득한다.A mixture of 58.5 g of 5-bromo anthranilic acid, 42.2 g of 2-chloro-1-isopropylpyridine and 1.7 g of potassium iodide powder is stirred and heated to 170 ° C. for 40 minutes under argon pressure. The temperature of the bath is lowered to 155 ° C. for 7 hours after lowering 165 ° C. for 4.5 hours. The purple solid cake is treated with 250 ml chloroform, stirred in an ice bath and filtered to give the product (34.9 g) as hydrochloride. This compound is suspended in a saturated solution of 500 ml sodium bicarbonate and extracted with ethylene chloride. The combined extracts were dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, stirred with charcoal for a while, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow solid. Crystallization in methylene chloride ether affords 21.8 g of pure product, 2-bromo-8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin, having a melting point of 191 to 194 ° C.

[실시예 7]Example 7

[2-시아노-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린의 제조][Preparation of 2-cyano-8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin]

5ml 1-메틸-2-피롤리디논에 0.412g의 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린 및 0.233g의 시안화 제1구리를 녹인 용액을 교반한후 180℃에서 10시간 동안 가열한다. 0.8ml의 물에 0.52g의 FeCl₃·6H₂O 0.13ml 농염산을 가한 용액을 상기 혼합물에 가한 후 90℃에서 30분간 가열시킨다.0.412 g of 2-bromo-8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline and 0.233 g of cuprous cyanide in 5 ml 1-methyl-2-pyrrolidinone The dissolved solution is stirred and heated at 180 ° C. for 10 hours. 0.52 g of FeCl ₃ .6H ₂ O 0.13 ml concentrated hydrochloric acid was added to 0.8 ml of water, followed by heating at 90 ° C. for 30 minutes.

25ml 물을 가하고 냉각시킨 후 반응혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 염산 1N수산화나트륨 및 포화시킨 염수로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 농축하여 1-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 황색고체를 수득한다. 에테르를 가한후 생성물을 여과 분리시켜 융점이 207내지 211℃인 0.240g의 2-시아노-8-이소프로필-11-옥시-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 수득한다. 박층 크로마토 그라피하여 정제된 생성물을 얻는다. 융점 212내지 214℃25 ml of water is added thereto, cooled, and the reaction mixture is extracted with chloroform. The extract was washed with 1N sodium hydroxide and saturated brine, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a yellow solid containing 1-methyl-2-pyrrolidone. After addition of ether the product was filtered off to yield 0.240 g of 2-cyano-8-isopropyl-11-oxy-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline having a melting point of 207 to 211 ° C. Thin layer chromatography gives the purified product. Melting Point 212 ~ 214 ℃

[실시예 8]Example 8

방법Way

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 옥수수 전분을 적절한 믹서로 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨다. 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 혼합한후 캅셀에 충진시킨다.The active ingredient of formula (I), lactose and corn starch are mixed in a suitable mixer. Grind through a suitable grinder. Magnesium stearate and talc are mixed and then filled into capsules.

[실시예 9]Example 9

방법Way

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 변성 전분 및 옥수수 전분을 적절한 믹서내에서 1내지 15분 동안 혼합한후 마그네슘 스테아레이트를 가하고 5분 동안 혼합한다. 적절한 압력을 가하여 타정한다.The active ingredient of formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, modified starch and corn starch are mixed in a suitable mixer for 1 to 15 minutes, then magnesium stearate is added and mixed for 5 minutes. Tablet with proper pressure.

[실시예 10]Example 10

방법Way

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 전젤라틴화시킨 전분을 적절한 믹서내에서 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨후 변성 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 캅셀에 충진시킨다.The active ingredient of formula (I), lactose and pregelatinized starch are mixed in a suitable mixer. Grind through an appropriate grinder and mix with modified starch and magnesium stearate. Fill in capsules.

Claims (1)

다음 일반식(II)의 화합물을 시안화 제1구리로 처리하여 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.A process for preparing a compound of formula (I) and a pharmaceutically nontoxic salt thereof by treating the compound of formula (II) with cuprous cyanide.

상기 일반식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고, R₄는 시아노이며, X¹는 브롬 또는 요오드이다.In the general formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen, lower alkanoyl or lower alkyl, R ₄ is cyano, and X ¹ is bromine or iodine.