KR820000135B1 - 케톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

케톤 유도체의 제조방법

본 발명은 알레르기성 질황치료에 유용한 새로운 벤조페논류 및 이의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

벤조페논과 이들의 제법과 사용에 관한 문헌은 많이 있지만 지금까지

-하이드록시 벤조페논과 이의 유도체를 알레르기성 질환의 치료에 사용할 수 있다는 것은 알려지지 않았다.

따라서 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에서 히드록실아민과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 내응하는 옥심을 제조한 다음, 이 화합물을 아실화하여 일반식(Ⅰ)으로 제조하는 방법을 제공한다 :

(상기식에서 R¹, R²와 R³는 수소 또는 에틸을 나타내며, 이중 최소한 하나는 에틸이고, Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로메틸 중 1-3개의 기에 의하여 치환된 페닐기이고, R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐이고, R¹이 에틸이고, R²와 R³가 수소이면 Ar은 2, 4- 또는 3, 4-디클로로페닐, 2- 또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐은 아니다.)

본 조성물로 알레르기성 질환으로 고통을 받는 포유동물을 치료하며, 특히 사람을 포함한 동물의 천식과 같은 급성 과민성 질환을 치료하는데, 이는 상기의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 알레르기성 치료에 효과적인 양을 포유동물에 투약하여서 한다.

본 발명의 조성물 및 이의 제조방법에서 바람직한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 R¹, R²와 R³가 상술한 바와 같고, Ar이 염소, 불소 또는 메틸에서 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 임의로 치환된 페닐기인 화합물이다.

상술한 본 발명의 화합물은 아주 우수한 화합물임은 물론, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 가장 유용한 치료적 효과, 즉 약의 효능과 무독성을 갖는데 이는 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 특징을 갖는 화합물임을 알 수 있다.

(가) R¹, R²와 R³중 하나는 에틸이고, 다른 R¹, R², R³치환분은 수소이고

(나) R²와 R³가 수소일 때 R¹은 에틸이고

(다) Ar은 4-클로로페닐기이고

(라) Ar은 4-플루오로페닐기이고

(마) Ar은 비치환페닐일 때이다.

대부분의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 새로운 것이며, 본 발명의 일부분을 형성한다.

이러한 새로운 화합물은 R¹, R²와 R³가 수소 또는 에틸을 나타내고(최소한 하나는 에틸), Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로메틸부터 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 치환된 페닐기이고, R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐인 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물이며, 이때

(가) Ar이 염소만으로 치환된 페닐일 때, R¹과 R³는 수소이고, R²는 에틸이 아니다.

(나) Ar이 4-클로로페닐이면, R¹과 R²는 수소이고, R³는 에틸이 아니다.

(다) R¹이 에틸이면 R²와 R³가 수소이고, Ar은 2, 4- 또는 3, 4-디클로로페닐, 2- 또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이 아니다.

새로운 화합물들 중에 Ar이 염소, 불소 또는 메틸로부터 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 치환된 페닐기인 화합물이 바람직하다.

본 화합물은 syn과 anti 형태로 존재할 수 있고, 이들 이성체와 이의 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함됨을 알 수 있다.

프리델-크레프트의 아실화를 예를들어 설명하면 일반식 ArCOX와 하기 일반식의 화합물 사이의 반응을 뜻한다 :

(여기서 Z'는 수소 또는 메틸과 같은 보호기이다.)

반은은 다음 반응식으로 표시될 수 있다 :

(여기서 X는 할로겐원자 또는 하이드록실이다.)

X가 할로겐일 때, 반응은 1, 1, 2, 2-테트라클로로에탄 또는 이황화탄소와 같은 적합한 불활성 용매에서 촉매로서 알루미늄 할로겐화물(예를들어 염화물)과 같은 루이스산을 사용하여 행하는 것이 바람직하다.

X가 하이드록실일 때는 적합한 용매와 함께 또는 용매없이 촉매로서 삼불화 붕소 또는 (CF₃CO)₂O를 사용하는 것이 바람직하다.

Z'가 보호기이며, 보호기를 반응 중에 또는 후에 제거하여, Z'가 수소인 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물로 형성시키는 것이 좋다.

적당히 반응 조건을 선택하므로서 필요치 않은 이성체를 감소시킬 수 있고, 특히 온도 조절을 잘하므로서 성취할 수 있으며, 반응 온도는 20℃에서 환류온도까지가 이상적이며, 바람직하기로는 80℃에서 환류온도까지이다.

유사한 방법으로 벤조페논을 다음 반응식에 의하여 제조할 수 있다 :

유사한 반응조건을 사용한다.

일반식 ArCOX의 화합물과 반응시키는 경우에는 하기의 최초 반응 생성물(A)를 얻어, 단리시킬 수 있으며 이것을 상술한 것과 비슷한 촉매조건을 사용하여, 예를들어 염화 알루미늄을 사용하여 프리스전위를 받게 할 수 있다;

A-COOH 유도체를 포함한 아실화의 다른 예를들면 아실화제로 Ar-CN화합물을 사용하는 것이다. 이러한 변형된 방법은 하기에 표시된 바와 같이 호우벤-훼쉬 반응으로 알려져 있다;

보호된 하이드록시기 Z'를 전술한 반응에 사용할 때, HBr, BF₃, AlCl₃HI로 분열시켜 이를 원하는 하이드록시기로 변환시킬 수 있다.

상기에서 언급한 바와 같이, 옥심과 같은 케톤 유도체는 염기 즉 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재하에 하이드록실 아민의 유도체, 바람직하기는 염화수소산염과 케톤용액 예를들어 알콜수용액을 결합시켜 효과적으로 제조할 수 있다.

또한 상술한 바와 같이

-하이드록시 또는 옥심기의 아실 유도체의 제조는 여러가지 방법으로 행할 수 있다. 예를들면 염기성 용액(예를들어 피리딘 또는 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 Ⅰa족 수산화물의 수용액)에서

-하이드록시 벤조페는 또는 옥심을 아실화산과 환류시켜서 행할 수 있다.

본 발명의

-하이드록시 벤조페논과 이의 유도체는 항-알레르기성 활성을 검출하기 위해 규칙적으로 사용한 네가지 시험 중 하나 또는 그 이상에서 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

상기 시험 중 두 시험은 시험관내의 시험, 기니아 피그(guinea pig)와 인간에서 잘라낸 페시험에서, 천식의 인간페에서 잘라낸 것이 분활되어 있는 조정기, 히스타민 및 과민증에 나타나는 반응물질(SRA-A), 직접측정을 포함한다.

본 발명을 뜻하는 형태의 화합물에 대하여 10Mg/㎖ 또는 그 이하의 투약으로 페를 잘라낸 기니아 피그 시험에서 SRS-A 해소를 최소한 30% 억제를 할 수 있으면 화합물은 활성을 갖는 것이다.

시험약제의 흡수, 분포 및 신진대사에 따라 이 수준에서 잘라낸 페시험의 활성을 생체내에서 경구적으로 약 0.5-100㎎/㎏의 투약량을 나타낸다.

다른 두 시험은 생체내 시험-해륵스헤이머(Herxheimer) 시험과 쥐복막 과민증 시험에서 두 다른 종류의 경구활성을 반영한다.

해륵스헤이머시험에서는 항원의 에어로솔에 의하여 야기되는 기관지경련에 대하여 민감한 기니아 피그가 보호되는 반면에, 쥐복막 과민증 시험에서는 기부로 해소된 SRS-A를 직접 측정한다. 활성성분을 이 생체내 시험에서 시험할 때 300㎎/㎏ 또는 그 이하의 투약량으로 활성은 정상적으로 이루어졌다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 전술한 시험에서 활성을 나타내며(가장 넓은 스펙트럼의 화합물은 네가지 시험 모두에서 항-알레르기활성을 나타내는 것이다.) 그러므로 천식을 포함한 급성과민증질환의 예방과 치료에 유용하며, 천식상태를 경감시키는데 유용하다. 또한 화합물은 과량의 프로스타글라딘스(prostagladins)를 유리시키는 질병에 유용하고, 호흡기관을 자극하는 질병에 유용하며, 본 화합물은 독성이 아주 낮다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러가지 방법으로 투약할 수 있으며, 이를 위해 여러가지 형태로 만들 수 있다. 따라서 화합물 또는 조성물을 적합한 염기에서 1-10중량%의 활성성분을 함유하는 정제, 당의정, 설하(舌下) 정제, 교갑, 향낭, 엘리크실(elixirs), 현탁물, 에어러솔과 연고와 경연젤라틴캡슐, 좌약, 주사약, 생리학적으로 수용할 수 있는 매체의 현탁액, 주사액을 만들기 위한 담체상에 흡착되는 살균포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적으로 예를들어 주사로 연속 또는 불연속의 동맥내에 주입하여 투약할 수 있다.

더우기 조성물은 투약단위 형태로 하는데 바람직하기는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 5-500㎎(비경구투약의 경우에는 5.0-50㎎, 흡입의 경우에는 5.0-50㎎, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25-500㎎)을 함유하는 각 투약단위로 만든다.

상기 언급한 시험에 표시된 바와 같이 활성성분을 매일 0.5-300㎎/㎏의 복용량, 바람직하기는 0.5-20㎎/㎏을 투약하며, 실제적으로 투약되는 화합물 또는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택 등 모든 적합한 사정에 따라 의사에 의하여 결정된다.

본 명세서에서 "투약단위형태"란 표현은 제약희석제와 혼합하거나 또는 제약담체와 조합한 활성성분의 양을 함유하는 물리적으로 분리되어 있는 단위를 뜻하는 것으로 사용되며, 활성성분의 양은 통상 단일치료용 투약에 요구되는 하나 또는 그 이상의 단위이며, 표시가 되어 있는 정제와 같이 분리할 수 있는 단위로 되어 있는 경우에는 분리되는 단위의 반 또는 1/4과 같은 최소한의 한 부분이 단일치료용 투약에 사용된다.

통상 본 발명의 조성물은 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 즉 캡슐, 사키트(Sachet), 카키트(Cachet) 종이 또는 다른 용기의 형태로 위에 섭취되는 담체로 밀봉하거나 또는 담체로 희석하거나, 담체와 혼합하여 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 최소한 하나의 화합물로 구성된다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질로 되는데, 이는 활성 치료물질의 매질 또는 기초제, 부형제로서 좋다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 희석제 또는 담체를 예를들면 유당, 포도당, 서당, 솔비탈, 만니톨, 프로필렌, 글리콜, 액체파라핀, 백색연질파라핀, 카올린, 발연 이산화규산, 미세결정 셀루로즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐필로리딘, 세로스테아릴알콜, 전분, 혼합전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 코코아 버터, 에톡시화 에스테르, 가가오 오일, 낙화생유, 알지네이트, 트라칸트, 젤라틴, 시럽 비

피., 메틸셀루로즈, 폴리옥시 에틸렌, 솔비탄 모노라우레이트, 젖산에틸, 메틸과 프로필하이드록시 벤조에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트와 올레일 알콜 및 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 추진약이 있다.

정제의 경우에 분말성분이 다이스나정제기의 펀취에 끼어 들어가거나 부착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제를 사용할 수 있으며, 이의 예를들면 스테아린산 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.

본 발명을 예를들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

2-하이드록시-5-메틸-4'-클로로벤제페논 옥심(syn과 anti)

(가) 2-하이드록시-5-메틸-4'-클로로벤조페논(13.5g, 0.055몰)을 물(150㎖)에서 수산화칼륨용액과 교반한 다음 하이드록실아민 염산염(17.4g, 0.25몰)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가한다. 실온에 하룻밤 교반한 후 100㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 5N-염산으로 산성화하면 회색을 띤 백색침전물을 얻는데 이를 여과하고, 세척하여 건조시킨다(14.7g). 생성물을 벤젠으로 재결정하면 융점 163℃의 2-하이드록시-5-메틸-4-클로로벤조페논 옥심(7g)을 얻는다(이것은 옥심-OH기와 4'-클로로페닐이 서로 syn위치에 있는 입체 이성체이다).

(나) (가)에 사용된 192g(0.78몰)의 벤조페논을 사용하여 상기 과정을 반복하고, 벤젠용액으로 두번째와 세번째 생성된 결정을 침전시킨다. 두 번째 생성물(31.5g)은 두 형태의 옥심의 혼합물인데 비하여 세번째 생성물(1.9g)은 옥심 하이드록실기와 4'-클로로페닐기가 서로 anti-위치에 있는 입체 이성체이다.

(다) 4'-클로로-2-하이드록시-5-메틸-벤조페논-옥심디아세테이트

상기 (가) (26.2g)에서 생성된 옥심을 따뜻한 무수초산(50㎖)에 용해시키고 냉각하면서 고체를 분리한다.

이를 여별하고, 여액을 증발건조시키고, 잔유물을 에탄올로 결정하면 두 번째 생성물로서 디아세테이트를 얻는다(융점 136℃).

[실시예 2]

4-클로로-5-에틸-2-하이드록시벤조페논-옥심

물(700㎖)에서 수산화칼륨(170g)과 4'-클로로-5-에틸-2-하이드록시 벤조페논(65.2g)과 에탄올(150㎖)을 냉각하면서 하이드록실아민 염화수소(70.0g)와 처리하고 이에 따른 혼합물을 포화온도에서 18시간 동안 교반한다. 이때 용해가 일어난다.

용액을 5N-염산으로 산성화한 다음 에테르(3×200㎖)로 추출하고, 결합된 에테르 용액을 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 증발하여 건조하면 회색빛을 띠는 백색고체를 이 고체를 40% 벤젠/60-80℃ 석유 에테르로 재결정하면 백색결정성 고체(29.9g), 이차생성물(14.5g)을 얻는다(융점 117℃).

미량분석 : C₁₅H₁₄ClNO₂계산치 : C 63.3%, H 5.1%, N 5.1%, Cl 12.9%

실측치 : C 65.3%, H 4.9%, N 5.1%, Cl 12.9%

(실시예 1 (가)에서와 같은 입체이성체)

4-에틸-4'-플루오로-2-하이드록시벤조페논-옥심

4-에틸-4'-플루오로-2-하이드록시벤조페논(21.0g, 순도 80%)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 하이드록실아민 염화수소(24.0g)로 처리하여 벤젠으로 재결정하면 융점 130-2℃의 백색 결정성 고체(10.7g)인 본 화합물을 얻는다.

미량분석 : C₁₅H₁₄FNO₂계산치 : C 69.5%, H 5.4%, N 5.4%, F 7.3%

실측치 : C 69.2%, H 5.5%, N 5.2%, F 7.2%

[실시예 4]

2-하이드록시-3'-메틸-4'-클로로벤조페논 옥심

에탄올(18㎖)에서 7.5g, 0.03몰의 케톤을 10℃에서 물(85㎖)에서의 수산화칼륨(20.74g, 0.3몰)(용액 85%)에 교반하면서 첨가하고 이 클로이드성 용액을 고체 하이드록실아민 염화수소(8.5g, 0.12몰)와 하룻밤 교반한다.

용액을 5N HCl로 산성화하면 고체를 얻는다. 이를 여과하고, 수세하고 45분 동안 교반한 다음 5% Na₂CO₃용액(30.5㎖)으로 처리하고 필요치 않은 옥심 입체이성체를 제거하고, 여과하고 5% Na₂CO₃용액으로 세척한 다음 알카리가 유리될 때까지 수세한다.

건조된 고체는 융점이 175-177℃이며, 54% 벤젠-석유에테르(비점 60-80℃) 혼합물로 재결정하면 5.45g, 융점 178℃의 옥심을 얻는다(결합된 이성체).

미량분석 : C₁₆H₁₄ClNO₃계산치 : C 63.26%, H 4.64%, Cl 11.67%, N 4.6%

실측치 : C 63.1%, H 4.8%, Cl 11.5%, N 4.77%

[실시예 5]

2-하이드록시-3-메틸-4'-클로로벤조페논 옥심 아세테이트

무수초산(12㎖)을 60℃로 가열하고 실시예 4의 옥심(5.25g, 0,02몰)으로 처리하고, 교반된 혼합물을 80℃로 가열하여 옥심을 용해한 다음 용액을 즉시 얼음바스에서 냉각시킨다.

침전된 고체를 여별하고 석유에테르(비전 40-60℃)로 세척하면 4.8g의 융점 154-156℃인 아세테이트를 얻는다.

미량분석 : C₁₆H₁₄ClNO₃계산치 : C 63.26%, H 4.64%, Cl 11.67%, N 4.6%

실측치 : C 63.1%, H 4.86%, Cl 11.5%, N 4.77%

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에서 히드록실아민과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 대응하는 옥심을 제조한 다음, 이 화합물을 아실화하여 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조방법 :

   

   (상기식에서 R¹, R²와 R³는 수소 또는 에틸을 나타내며, 이중 최소한 하나는 에틸이고, Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로메틸 중 1-3개의 기에 의하여 치환된 페닐기이고, R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐이고, R¹이 에틸이고, R²와 R³가 수소이면 Ar은 2, 4- 또는 3, 4-디클로로페닐, 2- 또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐은 아니다.)