KR810001315B1 - 게파르나이트 함유 고형제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

게파르나이트 함유 고형제제의 제조방법

본 발명은 우수한 안정성을 갖는 게파르나이트(gefarnate) 함유 고형제제의제조방법에 관한 것이다.

게파르나이트는 유상의 액체이며, 항-궤양제로서 유용한 약제이다. 일반적으로 게파르나이트 함유 고형제제는 무기 신리케이트 같은 흡유력(吸油力)이 큰 고체(이하 담체라 칭한다)에 게파르나이트를 흡수시키므로서 제조된다. 그러나 이와 같이 하여 얻어진 게파르나이트 함유 고형제제는 게파르나이트의 분해물인 게라니올(geraniol)등을 생성하고, 만족할만 한 안정성을 갖고 있지 않다.

본 발명자들은 상술한 바와 같은 문제를 해결한 게파르나이트 함유 고형제제의 제조방법으로서 항산 알루미늄 화합물 및 마그네슘 화합물(예컨대 메타마그네슘 알루미노 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 건조 하이드록사이드겔)을 함유한 그룹으로부터 선택한 담체를 용매의 존재하에 하나 이상의 단당류, 이당류 및 당알콜로 처리한 다음 건조한 것에 게파르나이트를 흡수시키는 방법을 발견하여 특허출원을 하였다. 더욱이, 본 발명자들은 이 문제 및 제조방법에 대하여 더 검토하여 게라니올 등의 분해물의 생성은 사용된 담체표면의 pka 값에 관계하고, 표면의 pka 값이 높은 염기성을 나타내는 고체를 담체로서 사용했을시 게라니올 등의 분해물의 생성이 현저함을 발견하였다.

그래서, 분 발명자들은 이 표면의 pka 값이 높은 고체를 담체로 사용하고 또 안정한 게파르나이트 함유 고형제제를 얻고자 검토한 결과, 이들 담체를 구연산 등의 산성물질이나 아라비아 검등의 조절제로 처리하여 표면의 pka 값을 9.3 이하로 저하시킨 후에 게파르나이트를 흡수시키므로서 안정한 게파르나이트 함유 고형제제를 얻는데 성공했다.

본 발명은 상술한 기술을 기초한 것으로서, 그 요지는 조절제로 처리함으로서 표면의 pka 값을 9.3 이하로 조절한 고체 염기를 담체로서 사용하는 것이다. 여기에서 고체 염기라 함은 표면의 pka 값이 비교적 높은 고체를 의미하며, 이 경우 특히 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산 마그네슘, 규산알미늄, 메타마그네슘 알루미노실리케이트, 디마그네슘 알루이노실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 건조 알루미늄 하이드록사이드 겔 등과 같은 마그네슘 또는 알루미늄의 흡수성이 양호한 항산성 무기화합물을 열거할 수 있다. 조절제로서는 담체의 고체표면의 pka 값을 9.3 이하로 조절할 수 있는 산성, 중성 또는 양 염기성 무기 또는 유기물질 중의 어느 것을 사용할 수 있다. 특히 단당류(예, 글루코스, 프락토스), 이당류(예, 락토스, 슈크로스, 말토스), 당 알콜(솔비톨, 만니톨, 글리세린), 유기산(예, 구연산), 합성 또는 천연의 고중합체(예, 폴리비닐 알콜, 아라비아 검) 등이 효과적이다.

본 발명에서, 담체를 조절제로 처리하는 방법은 만약 고체염기 표면의 pka 값을 9.3 이하로 저하시킬 경우 특별한 제한은 없다. 그러나 특히 효과적인 방법은 약제를 용해시킬 수 있는 용매에서 조절제를 용해시키고 이 용액을 고체염기에 가한 다음 건조시키거나, 또는 염기와 약제를 혼합한 다음 혼합물을 약제를 용해시킬 수 있는 용매로 처리한 후 건조시키거나, 또는 염기를 용매로 습윤시킨 다음 염기를 약제와 혼합한 후 건조시키는 것으로 구성된 방법이다.

담체의 고체표면의 pka 값은 용매로서 사이클로헥산을 사용하는 공지된 방법에 따라 측정된다[The Archives of Practical Pharmacy, Vol 89, No. 7,909-913(1969)]. 또한 담체의 고체표면의 pka 값이 9.3 이하라 함은 담체의 고체 표면이 페놀프탈레이트의 적가에 의하여 적색으로 변하지 않음을 뜻한다.

담체를 조절제로 처리하는 데 사용되는 용매는 조절제를 용해시킬 수 있는 것은 어느 것일 수 있다. 일반적으로 물이 주로 사용되나, 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 유기용매가 사용된다. 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

가해진 조절제의 양은 만약 그 양이 담체의 고체표면의 pka 값을 9.3 이하로 조절하는데 충분한 양이면 특별한 제한은 없다. 그 양은 일반적으로 담체중량을 기준하여 5% 이상, 바람직하기로는 10-80%이다.

또한 사용된 용매의 양은 특별한 제한은 없으며, 담체의 중량을 기준하여 일반적으로 30%이상, 바람직하기로는 50-200%이다. 또한 그 양은 조절제로의 처리에 따라 조절제의 5배 이상일 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 분말, 입제 , 정제 및 경질 캅셀과 같은 여러 가지 형태의 고형제제는 고체표면의 pka 값이 9.3 이하로 조절된 담체에 게파르나이트를 흡수시키므로서 제조할 수 있다. 게파르나이트가 본 발명의 방법에 의하여 조절된 담체에 흡수시키는 방법은 특별히 국한되 있지 않으며, 예컨대 이들 두 물질을 단지 혼합시키는 통상의 방법에 의하여 성취된다. 가해진 게파르나이트의 양은 목적하는 제제형태에 따라 상이하며 일반적으로 조절된 담체의 중량을 기준으로 5-40%이다.

조절제로 처리하여 고체표면의 pka 값을 9.3 이하로 조절한 담체에 게파르나이트를 흡수되게 하여 분말, 입제, 정제 또는 경질캅셀과 같은 형태의 고형제제를 얻기 위하여, 필요에 따라 희석제, 윤활제, 붕해제 또는 결합제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 전분 락토스, 하이드록시 프로필 셀루로스, 칼슘 카복시메틸 셀루로스, 미세결정성 셀루로스등이 가해질 수 있다. 이들 첨가제는 게파르나이트가 담체에 흡수되기 전에 또는 후에 가해질 수 있다.

따라서 이렇게 얻어진 게파르나이트 함유 고형제제는 게라니올과 같은 분해물을 극히 소량 함유하며, 안정성이 우수하며 분해성이 우수하다.

게파르나이트의 분해를 감소시키기 위한 여러 가지 조절제의 효과를 고체염기로서 메타마그네슘 알루미노실리케이트를 사용하여 조사하였다. 게파르나이트의 분해에 대한 조절제의 효과를 가스-크로마토그라피에 의하여 측정하고, 그 결과를 다음 표에 기재하였다.

실험결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 게파르나이트의 분해는 담체표면의 pka 값에 따라 상이하며, pka값이 9.3을 초과할 때 특히 현저하다.

여러 가지 조절제의 동일한 효과를 고체염기로서 건조 알루미늄하이드록사이드 겔, 산화 마그네슘 및 합성 하이드로탈사이트[Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O]를 사용하여 조사하였다. 그 결과는 다음 표에 기재하였다.

실험결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 조절제로서 폴리에틸렌글리콜 6000과 같은 염기성물질로 처리함으로서 담체표면의 pka 값이 9.3을 초과할 때 분해를 감소시키는 효과가 거의 또는 전혀 없는 반면에, 게파르나이트의 안정성은 조절제로서 구연산 또는 아라비아 검이 사용될 때 개량되었다.

상술한 바와 같이 본 발명의 방법에 따라, 게파르나이트를 분해하기 때문에 높은 흡유성에 관계없이 실질적으로 사용이 곤란한 많은 고체염기를 사용할 수 있고, 또 매우 안정한 제제를 생산할 수 있다.

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

제법 :

150g의 락토스를 60℃에서 480g의 순수한 물에 용해시키고 300g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트를 이에 가한 다음 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 트레이 건조기(tray drier)에서 17시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 그 다음 50g의 게파르나이트를 탁토스로 처리한 500g의 분말에 가하고 균일하게 혼합하여 분말제제를 얻었다.

대조 1과 같은 분말제제는 다음과 같이 제조하였다. 즉 300g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트를 150g의 락토스에 가하고 균일하게 혼합했다. 얻어진 150g의 혼합물을 50g의 게파르나이트와 함께 균일하게 혼합하였다.

[실시예 2]

제법 :

300g의 만니톨 및 480g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트를 시나가와(Shinagawa)

혼합기(수직 축형태)에서 10분동안 잘 혼합했다. 혼합물을 혼합기에서 500ml의 순수한 물과 함께 15분 동안 더 혼합한 다음 트레이 건조기에서 17시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 그 다음 25g의 게파르나이트를 만니톨로 처리한 130g의 분말에 가하고 균일하게 혼합하였다. 얻어진 분말을 제1호 캅셀에 충전하여 경질캅셀(캅셀당 약 310mg 충전)을 얻었다.

대조 2와 같은 경질 캅셀은 다음과 같이 제조하였다. 즉 상술한 바와 같은 동일한 제형에 따라, 60g의 만니톨을 96g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트와 함께 균일하게 혼합한 다음 30g의 게파르나이트와 함께 혼합한 후 분쇄하였다. 얻어진 분말을 제1호 캅셀에 충전하여 경질캅셀(캅셀당 약 310mg 충전)을 얻었다.

[실시예 3]

제법 :

100g의 락토스를 85℃에서 160g의 순수한 물에 용해시킨 다음 320g의 건조 알루미늄 하이드록사이드 겔을 가하고 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 트레이 건조기에서 17시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 그 다음 락토스로 처리한 105g의 분말에 25g의 게파르나이트를 가하고 균일하게 혼합하여 분말제형을 얻었다.

대조 3과 같은 분말제형은 다음과 같이 제조하였다. 즉 상술한 바와 동일한 제형에 따라, 25g의 락토스를 80g의 건조 알루미늄 하이드록시 겔과 함께 균일하게 혼합한 다음 25g의 게파르나이트와 혼합하였다.

[실시예 4]

제법 :

150g의 락토스를 1750ml의 순수한 물에 용해시키고 200g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트를 여기에 가하여 슬러지를 제조하였다. 슬러지를 IS-O형 분무기(이와이 기카이교오 주식회사에 의하여 제조한 것)로 분무 건조시켰다. 그 다음 25g의 게파르나이트를 락토스로 처리한 150g의 분할에 가하고 균일하게 혼합하여 분말제형을 얻었다.

대조 4와 같은 분말제형은 다음과 같이 제조하였다. 즉 상술한 바와 동일한 제형에 따라, 45g의 락토스를 60g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트와 함께 균일하게 혼합한 다음 25g의 게파르나이트와 혼합하였다.

실시예 1-4에 얻은 시료를 각각 유리병에 넣고 1주일 및 2주일 동안 50℃에서 공기를 밀폐시켜 저장하였다. 시료를 저장전과 저장 후 가스-크로마토그라피에 의하여 게파르나이트(주 성분) 및 게라니올(분해물)의 함량을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 기재했다. 본 발명의 방법에 따라, 실시예에서 제조한 모든 제제는 분해 생성물, 게라니올을 거의 생성하지 않고 매우 안정하다. 실시예에서 모든 대조물은 50℃ 1에서 1주 동안의 저장 동안 다량으로 분해물, 게라니올을 생성하기 때문에 매우 불안정하다.

[표 1]

[실시예 5]

제법 :

80g의 아라비아 검을 50℃에서 300g의 순수한 물에 용해시켰다. 이 아라비아 검 수용액을 320g의 메타마그네슘 알루미노실리케이트에 가하고 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 트레이 건조기에서 17시간동안 60℃에서 건조시켰다. 건조를 완결한 후, 50g의 게파르나이트를 이렇게 하여 얻어진 200g의 분말에 가하고 균일하게 혼합하여 분말제형을 얻었다.

[실시예 6]

제법 :

480g의 건조 알루미늄 하이드록사이드 겔 및 90g의 구연산 나트륨을 시나가와

혼합기(수직축 형태)에서 10분 동안 잘 혼합하였다. 혼합물을 혼합기에서 400ml의 순수한 물과 15분 동안 더 혼합한 다음 트레이 건조기에서 17시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 건조를 완료한 후, 이렇게 하여 얻어진 570g의 분말을 150g의 게파르나이트와 함께 균일하게 혼합한 다음 270g의 락토스와 함께 혼합하였다. 얻어진 분말은 제1호 캅셀에 충전하여 경질캅셀을 얻었다(약 330mg/캅셀 충전).

[실시예 7]

제법 :

60g의 폴리비닐 알콜을 60℃에서 300g의 순수한 물에 용해시키고 320g의 마그네슘 실리케이트를 여기에 가한 다음 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 트레이 건조기에서 17시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 건조를 완료한 후, 혼합물을 24메쉬가 장착된 피츠 밀(Fitz

mill)로 분말화 하였다. 그 다음 얻어진 190g의 분말을 50g의 게파르나이트와 함께 균일하게 혼합하여 분말제형을 얻었다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 표면의 pka 값을 9.3 이하가 되도록 조절한 고체염기를 담체로 사용함을 특징으로 하는 게파르나이트(gefarnate) 함유 고형제제의 제조방법.