KR810001134B1 - 티아디아졸릴티오 세파로스포린류의 제조 방법 - Google Patents

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Description

티아디아졸릴티오 세파로스포린류의 제조 방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 7β-아릴말론아미도-7

-메톡시-3-(임의로 알킬치환된 티아디아졸릴티오)-1-옥사데티아세파로스포린류 및 약학적으로 무독한 이들의 염이 제조 방법에 관한 것이다.

상기식에서

Ar은 2-티에닐, 3-티에닐, 페닐, P-히드록시페닐, P-아실옥시페닐 또는 P-보호된 히드록시페닐기이고

COB¹및 COB²는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고 R은 수소 또는 저급 알킬이다.

벤젠핵에 황원자 대신에 산소원자를 갖는 세파로스포린 유도체는 이미 공지된 사실이다.(참고 : J.C.쉐한 및 M.다딕, Journal of Heterocyclic Chemitry, 5권 779페이지(1968); 독일 특허출원서(LOS)제2,219,601(1972);S,월프 등, Canadian Jouranl of Chemistry, 52권 996페이지(1974); B.g. 크리스텐센 등 the Journal of the American Society, 96권, 7582페이지(1974), 및 미국 특허출원 제 303,905호 및 동제 395,662호의 우선권을 주장한 일본 특허출원 제 49-133,594호)

그러나 상기 문헌들은 특별히 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 발표하지 않았다. 본 발명자들은 상기 구조식(Ⅰ)화합물의 우수한 항균력을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.

상기 구조식(Ⅰ) 화합물은 다른 형태의 1-옥사데티아 세파로스포린류 및 통상의 세파로스포린류와 비교할 때 다음의 성질을 나타내는 새로운 항균제이다.

1) 그람음성균에 대한 강력한 항균력

2) β-락탐 링의 높은 안정성

3) 박테리아의 β-락탐분해 효소 생성물의 범위에 대해 항균력의 적은 의존도

4) 접종 크기에 대해 적은 의존도

5) 다른 세파로스포린에 대해 내성을 갖는 박테리아(예, 엔트로박터, 세라티아 및 인돌-양성프로테우스)에 대해 높은 효과

6) 높은 항균성

7) 혈낵내에서 높은 농도 유지

8) 혈액내에서 높은 안정성

9) 담백질 혈청과 낮은 결합

상기구조식(Ⅰ) 화합물에서 Ar은 2-티에닐,3-티에닐, 페닐, P-히드록시페닐, 히드록시-보호된 P-히드록시페닐 또는 P-아실옥시페닐이다.

마지막에 언급된 P-아실옥시페닐에서, 아실잔기는 20개 이하의 탄소를 함유하는 무기 또는 유기의 아실기이다(특별히 C₁∼C₅알칸오일,C₈∼C₁₀아르알칸오일, C₇∼C₁₀아로일, C₂∼C₅알콕시카르보닐, C₈∼C₂₀아르알콕시카보닐, 카르바모일, C₂∼C₆N-알킬카르바모일 또는 우레이도 카르보닐)

아실기의 특별한 예는 포로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 바레릴, 이소바레릴, 페닐아세틸페닐, 프로피오닐, 벤조일, 톨루오일, 카르보메톡시카르보닐, 카르보에톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일,N-이소부틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 카르바모일카르바 모일, N

-메틸우레이도 카르바모일 등과 같은 아실을 포함한다.

Ar을 위한 히드록시-보호된 P-히드록시페놀중 보호부분에 에스테르나 에테르와 같은 페놀히드록시를 보호하는 통상의 것이다.

페놀 히드록시-보호기의 특별한 예는 C₁∼C₆의

-할로알칸오일(예,트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로 아세틸), C₁∼C₆알칸오일(예, 포로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴),C₄-C₈의 β-케토카르복실아실(예, 아세토아세틸), C₂∼C₁₂알콕시카르보닐(예, 3급-부톡시카르보닐, 시클로프로필,메톡시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐), C₈~C₁₅아르알콕시카르보닐(예, 벤질 옥시카르보닐, P-메톡 시벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시 카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐)등과 같은 아실을 포함하여 에스케르를 형성하는 것과; C₁~C₆알킬(예, 메틸, 3급 부틸, 시클로프로필메틸, 이소보르닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메탄술포닐옥시메틸, 테트라히드로푸라닐), C₇~C₁₅아르알킬(예, 벤질, P-메톡시벤질, P-메틸벤질, m-메틸벤질, P-니트로벤질,디페닐메틸, 트리틸), C₃~C₈오르가노실릴(예, 트리메틸실릴; 트리에틸실릴)등과 같은 기를 함유하여 에테르를 형성하는 것을 포함한다.

COB¹및 COB²기는 보통 탄소수 20개 이하를 함유하는 카르복실기 또는 페니실린 및 세파로스포린 화학에서 사용되는 통상적인 보호기이다.

보호된 카르복실기는 같은 분자내에서 각각 COB¹및 COB²에 대해서 같거나 다르다. 통상 구조식(Ⅰ)화합물의 합성단계에서 보호기는 제거되어 유리 카르복시 또는 염으로 얻어진다. 그래서 카르복시 보호기의 구조는 이발명의 요지를 변경시키지 않는한 여러가지로 채택될 수 있다. 다시 말해서 보호기의 구조는 보호, 탈보호 및 포함될때는 염을 형성하는 것이외 다른 특이한 성질을 갖고 있지 않다.

COB¹및 COB²를 위한 전술한 보호된 카르복시의 특별한 예는 에스테르를 형성하는 것(임의로 치환된 C₁-C₅알킬에 스테르 예를 메틸, 에틸, 이소프로필,n- 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 시클로프로필메틸, 모노히드록시-3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로메틸, 시아노메틸, 메탄슬포닐에틸, 아세틸메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐, 옥시메틸, 피바로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 메틸티오메틸,

,

-디메틸프로파질, 테트라히드로피라닐, 프날이미도메틸,

,

-디메틸프로파질, 에톡시카르보닐옥시에틸, 메톡시카르 보닐옥시프포필 및 알릴에스테르 아르알킬에스테르류, 예를들면, 벤질펜에틸,톨릴메틸, 디메틸벤질, 니트로벤질, 할로벤질, 메톡시벤질, 트탈리딜, P-히드록시-디-3급-부틸벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 펜아실, 클로로펜아실, 브로모펜아실, 니르로펜아실 및 메틸펜아실 에스테르; 다른 용이하게 제거될 수 있는지 방족 에스테르; 금속 에스테르류, 예를들면 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, 트리메틸주석 에스테르;방향족 에스테르류, 예를들면, 페닐, 나프릴, 톨릴, 디메틸페닐,니트로페닐, 메탄술포페닐, 클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐, 및 피리딜에스테르 등을 포함한다);히드라지드류, 아미드류, 또는 후술하는 약학적으로 무독한 염 또는 반응 또는 정제에 적합한 염을 형성하는 것이다.

COB¹및 (또는)COB²가 카르복시기인 구조식(Ⅰ)의 카르복실산의 약학적으로 무독한 염은 알카리금속염, 예를들면 나트륨 및 칼륨염; 알카리토금속염, 예를 들면 마그네슘, 칼슘, 및 알카노일옥시칼슘염;및 유기염기의 염, 예를 들면 프로카인, 크실로카인, 디메틸아닐린, 트리에틸아민, 및 디시클로헥실아민등과 같은 약학적으로 무독한 염을 포함한다.

어떤 카르복시-보호기는 약물로서 생성물의 약학적 성질을 변경시키는데 유용하다. 이와 같은 경우에는 이것을은 β-락탐항생물질의 제조에 통상적인 약물을 위하여 특이적으로 알려진 기가 될 수 있다. 이런 기들은 소화기능을 통해 흡수력을 상승시키는 것과 같은 약학적으로 무독한 에스테르, 다음의 약학적으로 무독한 에스테르, 예를들면, 프탈리딜, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시체틸, 피바로일옥시메틸, 인다닐, 페닐, 톨릴, 디메틸페닐, 메톡시페닐, 메톡시카르보닐옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 펜아실 등과 같은 에스테르이다.

R기는 수소 또는 저급알칼이다. 이때 바람직한 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 C₁∼C₃알킬이다.

통상적으로 구조식(Ⅰ)화합물은 염의 형태로 사람 또는 동물에 비경구적으로 투여된다. 가장 바람작한 염은 나트륨 또는 칼슘염 또는 프로카인 또는 크실로카인염과 같은 약학적으로 무독 한유기염기의 염이다. 이 염의 기능은 안정성, 용해도 등의 관점에서 선택된다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 여러가지 그람 양성균 및 그람음 성균에 대한 강력한 항균작용을 나타내며 인제의 약, 수의약 및 살균제로 사용된다.

구조식(Ⅰ)화합물의 약학적으로 무독한 염은 비경구 투여에 적합하다.

Ar기가 P-아실옥시페닐인 구조식(Ⅰ)화합물은 혈청내에서 쉽게 가수분해되어 모체인 P-히드록시페닐화합물과 같은 정도의 항균작용을 나타낸다.

COB¹및 COB²에 잘 보호된 카르복시를 갖는 구조식(Ⅰ)화합물은 구조식(Ⅰ)하합물 범위내 또는 넘어서 탈보호된 항생물질을 제조하는데 유용하다.

구조식(Ⅰ)화합물에서 약학적으로 무독한 에스테르는 보통 장내투여에 적합하다.

구조식(Ⅰ)화합물은 통상적으로 박테리아에 의한 전염성질병을 예방 또는 치료하는데 인간 또는 동물에 대해 경구 또는 비경구적으로 체중 kg당 일일 상용량은 0.05 내지 100mg이다. 투여량은 감염된 박테리아 투여횟수 또는 환자의 조건에 따라 증감될 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물은 단독으로 당분야에서 통상의 여러가지의 장내 또는 비경구 투여형태 또는 함께 작용하는 다른 물질 혹은 담체화 혼합하여 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 구조식(Ⅰ) 화합물 0.01내지 99%와 액체 또는 고체가 될 수 있는 약학적 담체를 함유하는 혼합물이 될수 있다. 구조식(Ⅰ)화합물은 담체내에서 용해, 분산, 현탁된다. 이것들은 단일 투여형태로 될 수 있다.

구조식(Ⅰ)화합물은 보통 바이알로 사용전 즉시 용액으로 반든다. 또한, 이런것을은 부형제 또는 희석제를 함유하여 용액, 주사제, 연고, 정제, 산제, 캅셀제 등의 제제로 만든다.

상기 구조식(Ⅰ)화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 아민 또는 이의 반응성 유도체와 다음 구조식(Ⅱ)의 아릴말론산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시켜 제조한다.

상기식에서

Ar,COB¹,COB²및 은 전술한 바와 같다.구조식(Ⅱ)의 아민은 일본 공개 특허공보 제 49-133,594에기재된 방법에 따라 제조되었다. 이의 반응성 유도체는 7-아미노기를 갖는 것으로 7-아미노기는 통상의 방법으로 전처리되어 실릴(예, 트리메틸실릴, 메톡시디메틸실릴), 스탄닐(예, 트리메틸 주석), 카르보닐알케닐(예, 아세톤, 아세틸아세톤, 아세토아세테이트, 아세토아세토니트릴, 아세토아세트아미드, 아세토아세트아닐디르, 시클로펜탄디온, 아세틸부틸로 락톤과 엔아미노 형성 또는 알킬리덴(예, 1-할로알킬리덴, 1-할로아르알킬리덴, 1-알콕시-1-펜옥시알킬리덴)유도체기를 수득되거나 또는 산부가염(예, 무기산, 카로복실산, 술폰실산)을 수득된다.

구조식(Ⅲ)의 아릴말론산은 통상의 방법, 예를 들면 일본 공개 특허공보 제 51-1489;독일특허출원서 OLS 2,451,931 및 Journal of American Chemical Society,59,1909(1937) 및 동제 91:8 2127(1969)에라 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다. COB¹은 전술한 보호 카르복시이다. 구조식(Ⅲ)의 아릴말론산의 반응성유도체는 산무수물, 산할라이드, 반응성에스테르, 반응성아미드, 아지드, 등의 관능성유도체를 포함한다. 이 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.

i)구조식(Ⅲ)의 유리산을 사용할 경우 ‥구조식(Ⅱ)의 아민 또는 이의 반응 유도체는 카르보디이미드(예, N,N'-디에틸 카르보디이민, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드),카르보닐 화합물(예, 카르보닐디미다졸), 이속사졸리늄염, 아실아미노화합물(예, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 아미다제와 같은 축합제 존재하, 바람직하기로는 비양성자성 용매(예, 할로하이드로카본, 니트릴, 에테르, 아미드 및 이들의 혼합물) 존재하 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨다. 구조식(Ⅱ)화합물: 구조식 (Ⅲ)화합물의 바람직한 몰비는 1:2이며 구조식(Ⅱ)화합물 : 축합제의 몰비는 1:2가 바람직하다.

ii)구조식(Ⅱ)의 산무수물을 사용할 경우 : 구조식(Ⅱ)의 아민 또는 이의 반응성 유도체를 구조체(Ⅲ)의 말론산의 산무수물과 통상의 방법으로 반응시킨다.이와 같은 무수 물은 알콕시포름산, 아르알킬포름산, 황산, 아황산, 인산, 아인산, 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 케텐 또는 니트릴옥시드와 같은 특별한 분자내 무수물, 대칭무수물 등과 같은 반응성 무수물을 포함한다. 이 반응은 무기염기(예, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 산화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)유기염기 (예, 3급아민, 방향족아민)옥시란(예, 알킬렌옥시드, 아르알킬렌), 아미드류(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포트리아미드), 흡착제(예, 분자체)등과 같은 산수용체의 존재하, 바람직하기로는 비양성자성 용매(예, 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 케톤, 아미드, 에스테르 또는 이들의 혼합물) 내에서 수행될 수 있다. 바람직한 몰비는 구조식(Ⅱ)아민 또는 이들의 반응성 유도체 1몰에 대해서 2몰의 산무수물 및 10몰의 산수용체이다.

iii)구조식(Ⅲ)의 산할라이드를 사용할 경우 : 구조식(Ⅱ)아민 또는 이의 반응성 유도체를 비양성자성 용매(예, 할로이드로카본, 니트릴, 에테르, 케톤, 물, 디알키라미드, 또는 이들의 혼합물)에서 상수란 산수용체 존재하 산할라이드 또는 아지드와 반응시켰다. 바람직한 몰비는 구조식(Ⅱ)아민 또는 이의 반응성유도체에 대해서 1:2 산할라이드 및 1:10 산수용체이다.

iv)반응성 에스테르 및 반응성 아미드를 사용하는 경우 : 통상의 방법에 따라서 구조식(Ⅱ)아민을 에놀릭 에스테르(예, 비닐에스테르, 이소프로페닐, 에스테르)아릴에스테르(예, 할로페닐에스테르, 니트로페닐에스테르), 복소방향족에스테르(예, 1-히드록시-벤조트리아졸 기를 갖는 에스테르), 히드록실기를 갖는 에스테르, 옥심 또는 디아실 히드록실아민을 갖는 에스테르와 같은 반응성 에스테르기:방향족 아미드(예, 이미다졸기를 갖는 아미드, 트리아졸 또는 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린), 디아실아닐리드 등과 같은 반응성 아미드:또는 다른 반응성 유도체(N,N-디메틸포름이미노에스테르와 같은 포름이미노기를 포함하는 것)와 상술한 비양성자성 용매에서 반응시킨다. 반응물질의 바람직한 몰비는 구조식(Ⅱ)의 아민 또는 그 유도체에 대해 1:10반응성 유도체이다.

(2)티아디아졸릴 티오기와 반응에 대해서:

구조식(Ⅴ)의 7β-아릴말론 아미도 -7

-메톡시-3-치환메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 또는 유도체와 구조식(Ⅴ)의 1,3,4-디아티아졸-5-일 티올 또는 이의 반응성 유도체를 반응시켜서 만든다.

상기식에서 ,

Ar, COB¹, COB²및 은 전술한 바와 같다.

X는 티올기에서 구조식(Ⅴ)의 화합물과 치환될 수 있는 반응성기이다.

대표적인 X기는 할로겐 또는 포스포릴옥시, 디할로아세톡시, 및 트리할로 아세톡시와 같은 아실옥시기이다. 구조식(Ⅴ)화합물의 반응성 유도체는 알카리 금속염, 유기염기의 염(예, 트리에틸아민염)등과 같은 유도체이다.

상기 반응식의 반응은 염기의 존재하, 바람직하기로는 용매(예, 할로히드로카본,에테르케톤, 또는 아미드)중에서 수행한다.

특별한 경우에 X는 환의 이중결합의 가하여 에폭시로 형성하는 히드록시기 되 수 있다. 즉, 구조식 (Ⅵ)화합물은 7β아릴말론아미도-7α-메톡시-3-에폭시 메타노-1-옥사데티아-β-세펨-4-카르복실산 유도체이다.

(3)메톡실화:7α-메톡시기를 7α-수소화합물에 도입시키는 것 다음 반응식에 따른 7β-아릴말론아미도-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산 또는 이의 유도체

상기 식에서 Ar,COB¹,COB²및 R은 전술한 바와 같다. 이 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.

a)구조식(Ⅵ)화합물을 N-할로겐화제(예, 3급 부틸하이포클로라이트)과 알카리 금속의 메톡시드(예, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드)을 메탄올 중에서 처리하고 과할로겐화된 부산물을 환원시키므로서 수행된다.

b)구조식(Ⅴ)화합물을 페닐리튬 또는 붕산나트륨 존재하 N-할로겐화제로 처리하고 메탄올중 염기와 반응시켜 수행한다.

c)N-할로겐화제로 할로겐과 1,5-디아자비시클로운베센(DBU)를 사용하는 다른 방법으로 수행될 수 있다.

모든 이런방법은 아실이미노 중간체를 통해가고 여기에 메탄올을 가하면 목적물인 구조식(Ⅰ)화합물이 수득된다.

(4)카르복시기에서 보호기를 떼는 것: COB¹및 COB²를 위한 보호된 카르복시의 탈보호는 유리카르복실을 갖는 구조식(Ⅰ)화합물을 수득한다,

i)반응성이 큰 에스테르,아미드 및 무수물의 경우에 탈보호는 산수용액, 염기 또는 완충액으로 가수분해시켜 이루어진다.

ii)할로에틸, 벤질, 니트로벤질, 디메틸벤질, 디아릴메틸 및 트리아릴메틸 에스테르류는 완화한 환원조건(예, 산과 주석, 아연, 제2크롬염 등)또는 측매(예, 백금 팔라듐,니켈)존재하 측매적 수소첨가 또는 나트륨 디티오니트 환원에 의해 상응하는 유리산으로 분리된다.

iii)벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 디메톡시벤질, 3급-알킬, 트리틸, 디아릴메틸, 시클로프로필메틸, 슬포닐에틸 및 시클로 프로필메틸 에스테르류는 산(예, 무기산, 루이스산, 슬폰산, 강 카르복실산)과 필요하면 양이온 수용체(예, 아니솔)존재에서 처리하여 용매화 분해시키면 제거되어 유리산으로 된다.

iv)펜아실, 에티닐 및 p-히드록시-3,5-디-3-급부틸벤질 에스테르류는 염기 또는 다른 친핵제와 반응시키면 분리되어 유리산으로 된다. 반응성이 큰 펜아실 에스테르는 광을 조사(照射)시키므로서 제거되어 카르복실산으로 된다.

(5)Ar의 페놀기에서 탈보호: 대표적인 탈보호는 아래와 같다.

i)전술한 바와 같은 에스테르류 및 에테르류 (특별히 벤질 에테르류 및 α-산소첨가된 에테르류)는 산(예, 무기산, 루이스산, 강 카르복실산, 슬폰산, 상술한 다른산)과 , 필요하면 아니솔과 같은 양이온 수용체의 존재하에서, 반응시키므로서 탈보호된다. 또한 가수분해 조건이 적용될 수 있다.

ii)벤질옥시포름에스테르 또는 벤질에스테르는 백금, 팔라듐 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소첨가 반응에 의해 탈보호된다

때때로 이 반응(5)는 절술한 반응 (4)와 동시에 일어난다. (6)구조식(Ⅰ)화합물의 염 또는 에스테르의 생성 : 통상의 방법으로 유리카르복시 또는 페놀기를 받는 구조식(Ⅰ)화합물은 유기 또는 무기염으로 처리함으로서 염을 형성한다. 유리 카르복시 또는 페놀기를 갖는 구조식(Ⅰ) 화합물의 통상적인 에스테르화는 전술한 바에 의해 에스테르를 형성한다.

이들 반응 (1) 에서 (6)의 모든 반응이 약 -30℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 -20℃에서 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 용매는 할로이드로 카본류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르류(예, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 페트라히드로피란, 아니솔), 케톤류(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소푸틸케톤, 시클로헥사논, 아세토페논), 에스테르류(예, 에틸 아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸벤조에이트), 니트로히드로카본류(예, 니트로메탄), 니트릴류(예, 아세토니트닐, 벤조니트릴), 아미드류(예, 포름아미드 , 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드), 설폭시드류, 산류(예, 포름산, 아세트산), 염기류(예. 부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린), 알콜류(예, 메탄올, 에탄올, 펜탄올, 벤질알콜)물 등의 용매에서 임의로 선택하여 사용한다. 이 용매로는 상기 용매 2 또는 1이상의 혼합물이 사용될 수 있다.

이 반응은 불활성 기체하 수분을 배출하면서 교반하여 반응속도를 빠르게 할 수 있다.

목적 생성물은 농축, 추출, 흡착, 용출, 세척, 크로마토그라피, 재결정 등과 같은 통상의 방법에 의하여 사용된 용매, 미반응물, 부산물 및 다른 불순물을 제거하여 반응 혼합물로 부터 분리될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 이 실시예들은 본 발명의 범위를 축소시키지 않는다.

[실시예 1]

(1) 5ml의 메틸렌클로라이드에 375mg의 α-(4-p-메톡시벤질옥시페닐)-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐 아세트산을 현택시킨 액을 질소압하 -15℃에서 교반한다. 트리에틸아민(90㎕)와 옥사릴클로라이드(55㎕)를 여기에 가하고 반응 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반하고 52㎕의 피리딘을 함유하는 5ml의 메틸렌클로라이드에 228ml을 7α-메톡시-7β-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카복실레이트를 녹인 용액과 혼합한 다음 빙냉하 30분간 교반하고, 감압하 종축시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트에 녹이고 2N-염산, 물, 5%중탄산나트륨 및 물의 순서로 세척하고 탈수한 후 농축시킨다. 잔유물을 20g의 실리카겔 컬럼상 클로마토그라피하여 정제하면 212mg을 디페닐메틸 7α-메톡시-7β-[α-(4-p-메톡시벤질옥시페닐)-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도 ]-3-2(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트가 수득된다(수율:52%)

(2) 2ml의 메틸렌 클로라이드에 전기(1)에서 제조된 생성물 212mg을 녹인 용액에 1ml의 아니솔과 0.5ml의 트리플루오로 아세트산을 0℃에서 질소압하 교반하면서 가한 다음 이혼 합물을 0℃에서 30분간 교반하고 감압하 농축시킨다. 잔유물을 에테르 . 세척하면 7α-메톡시-7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-51)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다. 수율 94% 융점 118℃(분해)

[실시예 2]

(1) 4ml의 메틸렌클로하이드에 268mg의

-(3-티에닐)-

-디페닐메톡시카르보닐아세트산을 현탁시킨 액을 냉각시키면서 79㎕의 트리에틸아민과 49㎕의 옥사릴 클로라이드를 가한 다음 이 혼합물을 20분간 교반하고 46㎕의 피리딘을 함유하는 4ml의 메틸렌크로라이드에 200mg의 디페닐메틸 7α-메톡시-7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 녹인 용액과 합한 다음 빙냉하 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세레이트로 희석하고 2N,염산, 물, 5%중탄산나트륨수용액 및 물의 순서로 세척하고 탈수한 후 감압하 농축시킨다. 잔유물을 10%물을 함유하는 실리카겔상 크로마토그라피하여 정제하면 302mg의 디페닐메틸 7α-메톡시-7β-[α-(3-티에닐)-α-디페닐메톡시카르보닐 아세트아미도]-3-(2-메틸티-1,3,4-아디아졸-5-일) 티오메틸-메티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트가 수득된다. 수율 93%

(2)4ml의 메틸렌클로라이드에 전기(1)에서 제조된 생성물 302mg을 녹인 용액에 질소압하 0℃에서 0.5ml의 아니솔과 0.4ml의 트리클로로아세트산을 가한 후 이 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하고 감압농축시켰다. 잔유물을 에테르로 세척하면 180mg의 7α-메톡시-7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-데디아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 97%

융점＞105℃(분해)

[실시예 3]

(1)6ml의 메탄올에 400mg의 1,3,4-티아디아졸-2-티올을 녹인 용액에 6ml의 0.565M나트륨 메톡시드/메탄올을 가하고 이 혼합물을 20분간 교반하고 농축시킨다. 잔유물을 5ml의 디메틸포름아미드에 녹이고 디페닐 메틸 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트의 1.50g의 용액에 빙냉하면서 붓고, 20분 동안 같은 온도에서 교반하고 물에 부은 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 물로 세척하고 탈수한 후 감압하 농축한다. 이 잔유물을 10%의 물을 포함하는 50g의 실리카겔의 컬럼상에서 크로마토 그라피이 하고 벤젠과 에틸아세테이트(2:1)혼합물로 용출한다. 이 용출물을 농축시키면 1.25g의 디페닐메틸 7β-벤즈아아도 7α-메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-1-데티아 -1-옥사-3-세펨-4-카트복실레이트를 수득한다. 수율 : 72.6%

(2)3ml의 메틸렌클로라이드에 상기에서 제조된 생성물 1.25g을 녹인 용액에 8℃, 질소기압하 교반하면서 327㎕의 피리딘과 762㎕의 오염화인을 가한후 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 -30℃까지 냉각하고, 14ml의 메탄올과 혼합하고, 0℃에서 90분간 교반한 후 실온에서 30분간 교반하고 다시 어름으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.9ml의 디에틸아민과 혼합하고 10분간 교반한 후 감압하 약

용적으로 농축한다. 이 잔유물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 잔유물을 10%의 물을 함유하는 실리카겔의 컬럼상에 크로마토 그라피하고 벤젠과 에틸아세테이트의 혼합물로 용출하면 676mg의 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-3- (1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 수율 65%

(3)3ml의 메틸렌클로라이드에 262mg의 α-p-메톡시벤질옥시카르보닐- α-(4-p-메톡시벤질옥시페닐)아세트산을 현탁시킨액에 -15℃에서 62㎕의 ㅡㅌ리에틸아민과 39㎕의 옥사릴클로라이드를 가한후 이혼합물을 1시간 동안 빙냉하 교반하고 이 혼합물을 빙냉하 1시간 교반하면 상응하는 산 할라이드기 수득된다.

2ml의 메틸렌클로라이드에 상기(2)에서 제조된 생성물 150mg을 녹인 용액에 36㎕의 피리딘과 상기에서 제조된 산할라이드를 가한후 이 혼합물을 20분간 교반하고 2ml의 물로 혼합하고 감압하 농축시킨다. 이 잔유물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 2N염산물, 5%중탄산나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척한 후 탈수한 후 감압하 농축시킨다. 잔유물을 10%의 물을 함유하는 10g의 실리카겔의 컬럼상에 크로마토 그라피하고 벤젠과 에텔아세테이트(4:1)혼합물로 용출하면 153mg의 디페닐메틸 7β-[α-p-메톡시벤질옥시 카르보닐-α-(4-p-메톡시벤질옥시페닐)-아세트아미노]-7α-메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-1-데티아-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

수율 55%

(4)2ml의 메틸렌 클로라이드에 상기 (3)에서 제조된 생성물 150mg을 녹인 용액에 빙냉시키면서 0.7 ml의 아니솔과 0.5ml의 트리풀루오로 아세트산을 가하고 이혼합물을 25분 동안 교반한 다음 감압하 농축한다. 이 잔유물을 에테르로 세척하면 78mg의 7α-메톡시-7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세트아미도)-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 92%

융점 ＞ 120℃1(분해)

[실시예 4]

(1)3ml의 메틸렌클로라이드에 212mg의 α-디페닐 메톡시카르보닐-α-(3-티에닐) 아세트산을 녹인 용액에 79㎕의 트리에틸아민 및 49㎕의 옥사릴클로라이드를 빙냉하면서 가하고 이 혼합물을 20분간 교반하면 상응하는 산할라이드를 수득한다. 2ml의 메틸렌클로라이드에 150ml의 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 녹인 용액에 빙냉하 교반하면서 상기에서 수득된 산 할라이드와 36㎕의 피리딘을 가한 다음 이 혼합물을 20분간 교반하고 에틸아세테이트로 추출하고 2N염산, 물 50%중탄산나트륨 수용액 물의 순서로 세척한후, 탈수하고 감압하 농축시킨다. 이 잔유물을 10%의 물을 함유하는 10g의 실리카겔의 실리카겔상크로마토 그라피하면 235mg의 디페닐메틸 7α-메톡시-7β-[α-(3-티에닐)-α-디페닐메톡시 카르보닐아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다 .수율 93%

(2)1.5ml의 메틸렌클로라이드에 상기(1)에서 제조된 생성물 235mg을 녹인 용액에 0℃에서 교반하면서 1ml의 아니솔과 0.5ml의 트리풀루오토 아세트산을 가하고 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반하고 감압하 농축시킨다. 이 잔유물을 에테르로 세척하면 이 진유물을 에테르로 세척하면 140mg의 7α-메톡시-7β-[α-카르복시 -α(3-티에닐)-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-1-옥사 -3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 98%

융점 110℃

[실시예 5]

실시예 1에서 4까지의 생성물을 0.001N-중탄산나트륨 상에 용해시키고 생성된 나트륨염상에서 항균력을 측정했다. 이 화합물들은 이 , 클라에취,(EcoliH.)에 대해 1ml당 1.0㎍보다 작은 최소 저해 농도를 나타냈다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 아민 또는 그의 반응성 유도체를 축합계 및 산수용체 존재하 -30℃∼100℃에서 구조식(Ⅲ)의 아릴말론산 또는 그의 반응성유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 세파로스포린류 및 그의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 식에서

   Ar은 2-티에닐, 3-티에닐, 페닐, P-히드록시페닐, P-아실옥시페닐 또는 P-보호된 히드록시페닐기이고,

   COB¹및 COB²는 각각 카르복시기 또는 보호된 카르복시기이며,

   R은 수소 또는 저급알킬기이다.