KR810000860B1

KR810000860B1 - Process for preparing cephalosporin derivatives

Info

Publication number: KR810000860B1
Application number: KR7700897A
Authority: KR
Inventors: 미찌히꼬 오찌아이; 아끼라 모리모도; 요시히로 마쯔시다
Original assignee: 다쓰오까 스에오; 다께다야꾸힝 고오교 가부시기 가이샤
Priority date: 1977-04-14
Filing date: 1977-04-14
Publication date: 1981-08-10

Abstract

Title compds. (I; R3 = H or nucleophilic residue; R2NH = NH2-protecting group) were prepd. by the reaction of II and III. Thus, 290 mg 7-amino-3-(N-chloroacetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 276 mg 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchloride were reacted for 15 min with ice-cooling and for 2 hr at room temp. to give 402 mg 7-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조 방법Process for preparing cephalosporin derivative

본 발명은 신규의 7-아실기를 가진 신규의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세타미도] 세팔로스포린 유도체 및 그의 약리학상 허용가능한 염 또는 그의 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a novel cephalosporin derivative having a novel 7-acyl group. In particular, the present invention relates to 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] cephalosporin derivative of the general formula (I) It relates to a process for preparing a phase acceptable salt or ester thereof.

상기 식에서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다.Wherein R ₃ is a residue of hydrogen or a nucleophilic compound and R ₂ NH is an amino group which may optionally be protected.

지금까지의 합성 세팔로스포린 유도체에 관한 많은 연규는 7-아미노세팔로스포란산은 제7 위치의 각종 아실유도체 또는 제 3 위치의 유도체로 전화시켜서 광범위 항균작용을 갖거나, 특정한 항균범위를 가진 화합물을 합성하는 방법을 제안하고 있다. 그러나, 공지의 세팔로스포린 유도체들은 각종 미생물에 대한 항균력에 있어서 만족스럽지 못하였다.Many of the previous examples of synthetic cephalosporin derivatives have shown that 7-aminocephalosporranic acid can be converted to various acyl derivatives at the 7th position or derivatives at the 3rd position to have a wide range of antimicrobial activity or a specific antimicrobial range. A method of synthesizing is proposed. However, known cephalosporin derivatives have not been satisfactory in their antimicrobial activity against various microorganisms.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 하기 일반식으로 나타내는 세팔로스포린 유도체 또는 그의 약리학상 허용가능한 염 또는 에스테르(독일특개공 제2,556,736호)를 발견하게 되었다.Under these circumstances, the present inventors have found a cephalosporin derivative represented by the following general formula or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (German Patent Publication No. 2,556,736).

상기 식에서, R^1´는 보호되어도 좋은 아미노기 또는 히드록실기이고, R^2´는 아미노기 또는 히드록실기 또는 이들 기로 전화 가능한 기이고, R^3´는 수소 또는 메톡시기 또는 메톡시기로 전화될 수 있는 기이며, R^4´는 수소 또는 친핵성 화합물 잔기, R^8´는 수소 또는 할로겐 원자이다.And wherein R, R ^1'is a protected amino group may be a good or a hydroxyl group, R ^2'is an amino group or a hydroxyl group or a group call these possible groups, R ^3'is hydrogen, which may be telephone or a methoxy group or a methoxy group And R ^{4 '} is hydrogen or a nucleophilic compound residue, and R ^8' is hydrogen or a halogen atom.

이들 화합물 중에서 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 세라티아 마르세센스(serratia marcescens), 프로테우스 모르가니이(proteus morganii) 등을 비롯하여 그람 양성균 및 그람 음성균의 광범위한 균종에 대한 활성이 높고, 더욱이 이 화합물(Ⅰ)은 β-락타마아제 생성균에 대하여 효력이 크다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 달성된 것이다.Among these compounds, the present inventors have found that the compounds of the general formula (I) have high activity against a wide variety of gram positive and gram negative bacteria, including Serratia marcescens, proteus morganii, and more. (I) was found to be effective against β-lactamase producing bacteria. The present invention has been accomplished based on these findings.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R³은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이다. R³으로 나타내는 상기 친핵성 화합물의 잔기의 예로서는, 히드록시; 메르캅토; 옥소, 카르복시 또는 에톡시카르바모일(아세틸옥시, 프로피오닐옥시; 3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시)에 의해 임의로 치환될 수 있는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실옥시; 히드록시, 카르복시, 카르보에톡시카르바모일 또는 카르보에톡시술파모일(만델릴옥시, 2-카르복시벤조일옥시, 2-(카르보에톡시카르바모일)) 벤조일옥시, 2-(카르보에톡시술파모일) 벤조일옥시)에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실옥시; 카르바모일옥시; 시아노, 아지도; 아미노; 카르바모일티오; 티오카르바모일옥시; 아미노기가 공지의 아미노보호기(N-클로로아세틸카르바모일옥시, N-디클로로아세틸카르바모일옥시, N-트리클로로아세틸카르바모일옥시, N-클로로술포닐카르바모일옥시, N-트리메틸실릴카르바모일옥시 등과 같은 N-모노-, 디-및 트리할로게노아세틸카르바모일옥시기 등)로 보호된 카르바모일옥시; 페닐글리실옥시 등이 있다.In the compound of general formula (I), R ³ is a residue of hydrogen or a nucleophilic compound. Examples of the residue of the nucleophilic compound represented by R ³ include hydroxy; Mercapto; To oxo, carboxy or ethoxycarbamoyl (acetyloxy, propionyloxy; 3-oxobutyryloxy, 3-carboxypropionyloxy, 3-ethoxycarbamoylpropionyloxy, 4-carboxybutyryloxy) Acyloxy derived from lower aliphatic carboxylic acids having 2 to 4 carbon atoms which may be optionally substituted by; Hydroxy, carboxy, carboethoxycarbamoyl or carboethoxysulfamoyl (mandelyloxy, 2-carboxybenzoyloxy, 2- (carboethoxycarbamoyl)) benzoyloxy, 2- (carbo Acyloxy derived from aromatic carboxylic acid which may be optionally substituted by boethoxysulfamoyl) benzoyloxy); Carbamoyloxy; Cyano, azido; Amino; Carbamoylthio; Thiocarbamoyloxy; Amino groups are known aminoprotecting groups (N-chloroacetylcarbamoyloxy, N-dichloroacetylcarbamoyloxy, N-trichloroacetylcarbamoyloxy, N-chlorosulfonylcarbamoyloxy, N-trimethylsilylcar Carbamoyloxy protected with N-mono-, di- and trihalogenoacetylcarbamoyloxy groups such as barmoyloxy and the like; Phenylglycosyl and the like.

이들 친핵성 화합물의 잔기는 치환될 수도 있는데, 그 치환체의 수는 일반적으로 1 내지 2개이다. 그러므로, 전술한 잔기의 치환체의 예로서는 알킬(메틸, 에틸, 프로필 등과 같이 탄소 원자수 1 내지 3개인 저급 알킬)과 아실(아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 탄소 원자수 2내지 4개인 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실 및 벤조일, P-클로로벤조일, P-메틸벤조일, 만델로일 등과 같은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실)이 있다. R₃으로 나타내는 친핵성 화합물의 잔기는 4급 암모늄기일 수도 있다. 또한, R₃으로 나타내는 잔기는 S(황원자)를 개입하여 결합된 복소환, 즉 일반식-S-복소환으로 나타내는 복소환티오기일 수도 있다. 전술한 복소환은 산소, 황 및 질소 원자군으로부터 선택된 1내지 4개의 복소원자를 포함하는 5원환(五圓環) 또는 6원환(六圓環)이며, 질소 원자 또는 황원자들은 산화물 형태로 존재한다. 그러므로, 상기 복소환기(즉, 그 복소환기에 대응하는 복소환 화합물로부터 유도된 기)는 보통 하기의 기들 및 기타 기들이다. 즉,The residues of these nucleophilic compounds may be substituted, with the number of substituents being generally one to two. Therefore, examples of the substituents of the aforementioned residues include alkyl (lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl) and acyl (lower aliphatic carbon having 2 to 4 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, etc.). Acyl derived from acid and acyl derived from aromatic carboxylic acid such as benzoyl, P-chlorobenzoyl, P-methylbenzoyl, mandeloyl and the like). The residue of the nucleophilic compound represented by R ₃ may be a quaternary ammonium group. In addition, the residue represented by R <_3> may be a heterocyclic thio group represented by the heterocyclic ring, ie, general formula -S-heterocycle, couple | bonded through S (sulfur atom). The aforementioned heterocycle is a 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atom groups, and the nitrogen or sulfur atoms are present in oxide form. . Therefore, the heterocyclic group (ie, the group derived from the heterocyclic compound corresponding to the heterocyclic group) is usually the following groups and other groups. In other words,

피리딜; N--옥시도피리딜;피리미딜; 피리다지닐; N-옥시도피리다지닐; 피라졸릴;피라졸릴, 이미다졸릴과 같은 디아졸릴; 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴과 같은 티아졸릴; 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴과 같은 티아디아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,2-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴과 같은 옥사디아졸릴; 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴과 같은 트리아졸릴; 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등과 같은 테트라졸릴.Pyridyl; N--oxidopyridyl; pyrimidyl; Pyridazinyl; N-oxidopyridazinyl; Pyrazolyl; diazolyl such as pyrazolyl, imidazolyl; Thiazolyl such as 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl; Thiadiazolyl, such as 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl; Oxdiazolyl such as 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,2-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl; Triazolyl such as 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl; Tetrazolyl such as 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl and the like.

이러한 복소환기는 탄소 원자수 1 내지 3개인 알킬기(메틸, 에틸, 이소프로필), 알릴기, 탄소 원자수 1 내지 3개인 저급 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시), 할로겐원자(염소, 취소), 트리할로게노 저급 알킬기(트리플루오로메틸, 트리클로로에틸), 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소 원자소 1내지 3개인 디저급 알킬(탄소수 1-3) 아미노 저급 알킬기(디메틸 아미노에틸, 디메틸아미노메틸), 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 카르복시메틸티오기, 술포메틸기, 메톡시카르보닐아미노기와 같은 치환기를 갖고 있어도 좋다.Such heterocyclic groups include alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (methyl, ethyl and isopropyl), allyl groups, lower alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy), halogen atoms (chlorine, Trihalogeno lower alkyl group (trifluoromethyl, trichloroethyl), hydroxyl group, mercapto group, amino group, carboxyl group, carbamoyl group, dialkyl having 1 to 3 carbon atoms (C1-C) 3) You may have substituents, such as an amino lower alkyl group (dimethyl aminoethyl, dimethylaminomethyl), a carboxymethyl group, a carbamoylmethyl group, a carboxymethylthio group, a sulfomethyl group, and a methoxycarbonylamino group.

이들 복소환기에 치환될 수 있는 치환기의 수는 보통 1 내지 2개이다. R₃으로 나타내는 4급 암모늄기는, 예컨대 피리디늄, 3-메틸피리디늄, 4-메틸피리디늄, 3-클로로피리디늄, 3-브로모피리디늄, 3-요오도피리디늄, 4-카르바모일피리디늄, (N-히드록시메틸카르바모일) 피리디늄, 4-(N-카르메톡시카르바모일) 피리디늄, 4-(N-시아노카르바모일) 피리디늄, 4-(카르복시메틸) 피리디늄, 4-(히드록시메틸) 피리디늄, 4-(트리플루오로메틸) 피리디늄, 메틸, 할로겐, 카르바모일, N-히드록시메틸카르바모일, 카르보메톡시카르바모일, 시아노카르바모일, 카르복시메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸 중의 1개로 임의 치완될 수 있는 피리디늄, 퀴놀리늄, 피콜리늄, 루티디늄일 수도 있다.The number of substituents that can be substituted on these heterocyclic groups is usually 1-2. The quaternary ammonium group represented by R ₃ is, for example, pyridinium, 3-methylpyridinium, 4-methylpyridinium, 3-chloropyridinium, 3-bromopyridinium, 3-iodopyridinium, 4-carbamoyl Pyridinium, (N-hydroxymethylcarbamoyl) pyridinium, 4- (N-carmethoxycarbamoyl) pyridinium, 4- (N-cyanocarbamoyl) pyridinium, 4- (carboxymethyl ) Pyridinium, 4- (hydroxymethyl) pyridinium, 4- (trifluoromethyl) pyridinium, methyl, halogen, carbamoyl, N-hydroxymethylcarbamoyl, carbomethoxycarbamoyl, cya It may also be pyridinium, quinolinium, picolinium, rutidinium, which may be optionally substituted with one of nocarbamoyl, carboxymethyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R₃으로 나타내는 기는 수소, 카르바모일옥시, 탄소 원자수가 2 내지 4개인 아세틸옥시와 같은 저급 지방족 카르복실산에서 유도되는 아실옥시 또는 그의 복소환기가 미치환 또는 치환된 복소환-티오기가 좋다.In the compound of the formula (I), the group represented by R ₃ is unsubstituted acyloxy or a heterocyclic group derived from a lower aliphatic carboxylic acid such as hydrogen, carbamoyloxy, or acetyloxy having 2 to 4 carbon atoms. Or a substituted heterocyclic thio group.

복소환-티오기의 복소환기의 바람직한 치환기는 저급 알킬(C_1-4), 디저급알킬 (C_1-4), 아미노-치환 저급 알킬(C_1-4), 카르복시메틸, 아미노, 메톡시카르보닐아미노, 카르바모일메틸, 카르복시메틸티오 또는 술포메틸중 1개 또는 2개이다. 이 중에서 바람직한 R₃은 카르바모일옥시, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1,2-디메틸-1,3,4-트라아졸-5-일티오기 등이다.Preferred substituents of the heterocyclic group of a heterocyclic-thio group are lower alkyl (C _1-4 ), dilower alkyl (C _1-4 ), amino-substituted lower alkyl (C _1-4 ), carboxymethyl, amino, methoxy One or two of carbonylamino, carbamoylmethyl, carboxymethylthio or sulfomethyl. Preferred among these R ₃ is carbamoyloxy, 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5-ylthio, 1,2-dimethyl- 1,3,4-triazole-5-ylthio group and the like.

R₃이 아미노가 보호된 카르바모일옥시기, 예를 들면 N-클로로아세틸카르바모일옥시, N-디클로로아세틸카르바모일옥시 또는 N-트리클로로아세틸카르바모일옥시기인 경우, 그러한 아미노 보호기는 차후에 기재하는 R₂NH로 나타내는 보호 아미노기로부터 보호기를 제거하는데 사용되는 것과 유사한 방법으로 제거될 수 있다.If R ₃ is an amino protected carbamoyloxy group, for example N-chloroacetylcarbamoyloxy, N-dichloroacetylcarbamoyloxy or N-trichloroacetylcarbamoyloxy group, such amino protecting group is subsequently It may be removed in a manner similar to that used to remove a protecting group from the protecting amino group represented by the described R ₂ NH.

일반적으로, 활성 화합물로서 유리상태이며 보호되지 않은 아미노기 및 카르바모일옥시기를 가진 화합물(Ⅰ)이 사용된다. R₂NH로 나타낸 것은 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다. 그러므로, R₂는 수소 또는 아미노 보호기를 의미하는데, 후자는 아미노 보호에 일반적으로 사용되는 그 자체 공지된 보호기, 즉 통상의 아미노 보호기로 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 보호기로는 프탈로일, 벤조일, 수소, 니트로 또는 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬기로 치환된 벤조일(클로로벤조일, P-니트로벤조일, P-4급-부틸벤조일, 톨루일)과 같은 방향족 아실기, 나프토일; 페닐아세틸; 펜옥시아세틸; 벤젠술포닐; 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬로 치환된 벤젠술포닐(P-4급- 부틸벤젠술포닐, 톨루엔술포닐); 아세틸, 발레릴, 카프리릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 할로게노 아세틸과 같은 지방족 또는 할로겐화 방향족 카르복실산으로 부터 유도되는 아실(모노 클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸); 캄포로술포닐; 메탄술포닐; 에톡시카르보닐, 4급-부틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 에스테르화 카르복실기; 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등과 같은 카르바모일기 및 대응하는 티오카르바모일기가 있다.In general, as the active compound, compound (I) having a free and unprotected amino group and a carbamoyloxy group is used. Represented by R ₂ NH is an amino group which may optionally be protected. Therefore, R ₂ means hydrogen or an amino protecting group, the latter can be used by itself known protecting groups commonly used for amino protection, ie conventional amino protecting groups. Thus, such protecting groups include aromatics such as phthalyl, benzoyl, hydrogen, nitro or benzoyl substituted with lower alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms (chlorobenzoyl, P-nitrobenzoyl, P-tert-butylbenzoyl, toluyl). Acyl groups, naphthoyl; Phenylacetyl; Phenoxyacetyl; Benzenesulfonyl; Benzenesulfonyl substituted with lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms (P-4 -butylbenzenesulfonyl, toluenesulfonyl); Acyl (mono chloroacetyl, monobromoacetyl, dichloroacetyl derived from aliphatic or halogenated aromatic carboxylic acids such as acetyl, valeryl, capryl, n-decanoyl, acryloyl, pivaloyl, halogeno acetyl) , Trichloroacetyl); Camphorsulfonyl; Methanesulfonyl; Esterified carboxyl groups such as ethoxycarbonyl, quaternary-butyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like; Carbamoyl groups such as methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl and the like and corresponding thiocarbamoyl groups.

일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 호변이성체(互變異性體), 즉 하기 2-아미노티아졸 화합물과 2-이미노티아졸린 화합물의 형태로 추측되나, 본 명세서에서는 티아졸 화합물로서 기재되고 있다.The cephalosporin derivatives of general formula (I) are supposed to be tautomers, i.e., the following 2-aminothiazole compounds and 2-iminothiazoline compounds, but are described herein as thiazole compounds. It is becoming.

구조식 (Ⅰ)의 화합물의 제4위치에 있는 카르복실기는 유리 상태이지만, 그것은 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속과 같은 비독성 양이온, 아르기닌, 오르니틴, 리신 또는 히스티딘 등의 염기성 아미노산, 또는 N-메틸글루카민, 디에타놀아민, 트리에타놀아민이나 트리스히드록시메틸아미노메탄 등의 폴리히드록시알킬아민과 염을 형성할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 염산, 황산 등의 무기산 또는 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과 산성염을 형성할 수 있다. 4-카르복실기는 역시 예를 들면 혈중 농도와 장기간의 효능을 증대시키는 생물학적으로 활성인 에스테르형 중의 하나가 될 수도 있다. 그러한 에스테르 잔기로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-에톡시에틸 등의 저급 알콕시메틸기; α-저급 알콕시(C_1-4) 에틸(예, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이스-프로폭시에틸 등)과 같은 α-저급 알콕시-α-치환메틸기; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이스프로필티오메틸 등의 탄소수 1-3개의 저급 알킬티오메틸기; 아실옥시메틸기(예, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시메틸 등), 에톡시카르보닐옥시-1-메틸메틸기; 또는 α-아실옥시-α-치환메틸기(예, α-아세톡시-α-메틸메틸) 등이 있다. 이들 화합물(Ⅰ)의 염 및 에스테르들 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.The carboxyl group at the fourth position of the compound of formula (I) is free, but it is, for example, a non-toxic cation such as an alkali metal such as sodium or potassium, a basic amino acid such as arginine, ornithine, lysine or histidine, or N -A salt can be formed with polyhydroxyalkylamines, such as methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, and trishydroxymethylaminomethane. Compound (I) can form acidic salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or organic acids, such as toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid. The 4-carboxyl groups can also be one of the biologically active ester forms which, for example, increase blood levels and long-term efficacy. Examples of such ester residues include lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, α-methoxyethyl and α-ethoxyethyl; α-lower alkoxy-α-substituted methyl groups such as α-lower alkoxy (C _1-4 ) ethyl (eg, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, is-propoxyethyl, etc.); Lower alkylthiomethyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl and isopropylthiomethyl; Acyloxymethyl groups (eg pivaloyloxymethyl, α-acetoxymethyl, etc.), ethoxycarbonyloxy-1-methylmethyl groups; Or α-acyloxy-α-substituted methyl groups (eg, α-acetoxy-α-methylmethyl). Salts and esters of these compounds (I) are also within the scope of the present invention.

공지의 세팔로스포린류 도는 페니실린류에서와 마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)은 주사제, 캅셀제, 정제 및 과립제와 같은 투여형으로서 투약시킬 수 있다. 그러므로 화합물(Ⅰ)은 에스케리시아 콜리(Eschorichia coli), 세라티아 마르세센스(serratia marcescens), 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri), 엔테로박테르 클로아카에(Enterbacter cloacae) 및 시트로박테르 프레운디(Citrobacter, freundii)와 같은 그람음성균을 비롯한 광범위한 범위에 균주에 대한 효력이 우수하고, β-락타마아제에 내성이 있는 신규의 화합물이다. 화합물(Ⅰ)은, 예컨대 외과용 의료기로부터 전술한 균종을 제거하기 위한 소독제로서, 또는 항감염제로서도 사용될 수 있다. 화합물(Ⅰ)이 예컨대 복강내 감염증, 호흡기 감염증, 요로 감염증 및 기타 전술한 균종으로 인한 감염증의 치료를 위한 항감염제로 사용되는 경우, 체중 1㎏에 대하여 1일 0.5 내지 80㎎의 투여량, 바람직하게는 1일 3 내지 4회 분할 투여량으로 1회 1 내지 20㎎씩 인간, 마우스, 랫트를 비롯한 포유동물에 안전하게 투여할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 공지의 방법으로 제조된 주사제, 캅셀제, 분말제, 과립제 및 정제와 같은 다양한 투여제로 하여 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 화합물(Ⅰ)을 사용하는 경우, 담체는 예컨대 증류수 또는 생리 식염수가 사용될 수 있다. 화합물(Ⅰ)이 캅셀제, 분말제, 과립제 또는 정제로 사용되는 경우, 화합물(Ⅰ)은 약리학상 이용되며 원래 공지된 부형제(전분, 락토오즈, 수크로오즈, 탄산칼슘, 인산칼슘), 결합제(전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸-셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 결정성 셀룰로오즈 등), 활제(스테아르산마그네슘, 활석등) 및 붕해제(崩解劑)(카르복시메틸칼슘, 활석 등)과의 혼합물 상태로 사용된다.As with known cephalosporins or penicillins, the compound (I) according to the invention can be administered as dosage forms such as injections, capsules, tablets and granules. Thus, compound (I) is composed of Eschorichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterbacter cloacae and Citrobacter Freundy ( It is a novel compound having excellent potency against strains and resistance to β-lactamase, including Gram-negative bacteria such as Citrobacter, freundii). Compound (I) can be used, for example, as a disinfectant for removing the aforementioned species from a surgical medical device, or as an anti-infective agent. When compound (I) is used as an anti-infective agent for the treatment of, for example, intraperitoneal infections, respiratory infections, urinary tract infections and other infections caused by the above mentioned species, a dosage of 0.5 to 80 mg per day for 1 kg of body weight, preferably For example, it may be safely administered to mammals including humans, mice, and rats by 1 to 20 mg once in 3 to 4 divided doses per day. Compound (I) can be administered orally or parenterally in various dosage forms such as injections, capsules, powders, granules and tablets prepared by known methods. When using compound (I), the carrier can be used, for example, distilled water or physiological saline. When compound (I) is used in capsules, powders, granules or tablets, compound (I) is used pharmacologically and originally known excipients (starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate), binders ( Mixtures with starch, gum arabic, carboxymethyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, etc.) and disintegrants (carboxymethyl calcium, talc, etc.) Used as

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 다음과 같이 제조될 수 있다.Compound (I) of the present invention can be prepared as follows.

일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 7-아미노세팔로스포린 화합물의 7-아미노기를 하기 일반식(Ⅲ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산으로 아실화시키고, 필요하다면 아미노 보호기를 제거함으로써 제조된다.The cephalosporin derivative of general formula (I) is a 7-amino group of the 7-aminocephalosporin compound of the following general formula (II): 2- (2-aminothiazol-4-yl) of the general formula (III) Prepared by acylating with 2- (syn) -methoxyiminoacetic acid and removing amino protecting groups if necessary.

상기 식에서, R₃및 R₂NH는 전술한 정의와 같다.Wherein R ₃ and R ₂ NH are as defined above.

이 공정에서, 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ)의 제7 위치에 있는 아미노기의 아실화에 사용되는 아실화제로서 유리 화합물 또는 반응성 유도체 형태의 어느 것으로나 이용된다. 따라서, 유리산(Ⅲ), 이 유리산(Ⅲ)의 알칼리 또는 알칼리토금속염(나트륨, 칼륨 또는 칼슘염), 유리산(Ⅲ)의 유기 아민염(트리메틸아민염 또는 피리딘염), 또는 그의 반응성 유도체 산할로겐화물(산염화물 또는 산취화물), 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등 들을 전술한 아실화 반응을 시키는 것이다. 활성 에스테르의 종류로서는 p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐아세스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르 및 N-히드록시프탈이미드에스테르가 있다. 혼합산 무수물의 예로서는 카르본산모노메틸에스테르와의 혼합산 무수물(카르본산모노메틸에스테르 또는 카르본산모노이소부틸에스테르) 및 할로겐으로 치환시킬 수 있는 저급 알카노산과의 혼합산 무수물(피발산 또는 트리클로로초산)이 있다. 카르복실산(Ⅲ)이 유리산 또는 염의 형태로 사용되는 경우에는 적당한 축합제가 이용된다. 그 축합제의 예로는 N, N´-디시클로헥실카르보이미드와 같은 N, N´-디-치환카르보디이미드류; N, N´-카르보닐이미다졸과 N, N´-티오닐디이미다졸과 같은 아졸리드류; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 오염화인 및 알콕시아세틸렌과 같은 탈수제; 2-할로게노피리디늄염(요오드화 2-클로로피리디늄메틸, 요오드화 2-플루오로피리디늄메틸) 등이 있다. 이러한 축합제가 이용되는 경우에는, 카르복실산(Ⅲ)의 반응성 유도체를 경유하여 반응이 진행된다는 것이 예상된다. 그 반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매 중에서 수행된다. 그러한 용매의 예로서는 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드; 디메틸아세타미드; 아세톤; 물 및 이들 용매의 혼합물들을 들 수 있다. 상기 아실화제의 비율은 통상 화합물(Ⅱ)에 수몰 당량에 대하여 약 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량의 범위내에 있다. 이 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 ＋40℃의 온도 범위내에서 수행된다. 반응시간은 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간의 범위내에서 선택된다. 아실화반응 다음에는, 필요에 따라 아미노보호기가 제거된다. 아미노 보호기의 제거는 그 자체 공지된 방법 [예 : 일본국 특개공 제 1975-52083호 및 순수 응용 화학 7,335(1963)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 화합물(Ⅰ)에서 R₂가 모노할로게노아세틸(모노클로로아세틸)이고, R₃은 아미노가 보호된 N-모노할로게노아세틸카르바모일옥시(N-모노클로로아세틸카르바모일옥시)와 같은 카르바모일옥시기인 경우, 이들 두개의 모노할로게노아세틸기(모노클로로아세틸)는 동시에 제거될 수 있다. 이러한 의미에서, R₂로 나타내는 아미노 보호기는 모노할로게노아세틸기인 것이 좋다. 아미노기로 부터 모노할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 아미노기 또는 아미노기들이 모노할로게노아세틸로 보호된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 티오우레아 및 염기성 물질과 반응시킴으로써 수행된다. 일반적으로 이 반응은 실온 근처의 온도하에 용매 중에서 실시되는데, 대개의 경우 1 내지 10여시간내에 종결된다. 용매는 본 반응을 방해하지 않는 용매이면 족하다. 따라서, 그러한 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 저급 알코올, 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 물 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.In this step, compound (III) is used as an acylating agent used for acylation of the amino group at the seventh position of compound (II), either in the form of a free compound or a reactive derivative. Thus, the free acid (III), the alkali or alkaline earth metal salt (sodium, potassium or calcium salt) of this free acid (III), the organic amine salt (trimethylamine salt or pyridine salt) of the free acid (III), or its reactivity Derivative acid halides (acid chlorides or acid anhydrides), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active amides, active esters and the like are subjected to the acylation reaction described above. Examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenylaceter, pentachlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, and N-hydroxyphthalimide ester. Examples of mixed acid anhydrides include mixed acid anhydrides with carboxylic acid monomethyl esters (carboxylic acid monomethyl esters or carboxylic acid monoisobutyl esters) and mixed acid anhydrides with lower alkanoic acids which may be substituted with halogens (pivalic acid or trichloro Acetic acid). When carboxylic acid (III) is used in the form of the free acid or salt, suitable condensing agents are used. Examples of the condensing agent include N, N'-di-substituted carbodiimides such as N and N'-dicyclohexylcarbodiimide; Azolides such as N, N'-carbonylimidazole and N, N'-thionyldiimidazole; Dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus pentachloride and alkoxyacetylene; 2-halogenopyridinium salt (2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide), etc. are mentioned. When such a condensing agent is used, it is expected that the reaction proceeds via the reactive derivative of carboxylic acid (III). The reaction is generally carried out in a suitable inert solvent. Examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene dichloride; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Dimethylformamide; Dimethylacetamide; Acetone; Water and mixtures of these solvents. The proportion of the acylating agent is usually in the range of about 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to the molar equivalents of compound (II). This reaction is generally carried out in the temperature range of -50 ° C to + 40 ° C. The reaction time is selected in the range of 1 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours. Following the acylation reaction, the amino protecting group is removed as necessary. Removal of the amino protecting group can be carried out according to a method known per se such as Japanese Patent Application Laid-Open No. 1975-52083 and Pure Applied Chemistry 7,335 (1963) or a similar method. In compound (I), R ₂ is monohalogenoacetyl (monochloroacetyl), and R ₃ is amino-protected N-monohalogenoacetylcarbamoyloxy (N-monochloroacetylcarbamoyloxy) and In the case of the same carbamoyloxy group, these two monohalogenoacetyl groups (monochloroacetyl) can be removed at the same time. In this sense, the amino protecting group represented by R ₂ is preferably a monohalogenoacetyl group. The reaction for removing a monohalogenoacetyl group from an amino group is carried out by reacting a compound of general formula (I) in which an amino group or amino groups are protected with monohalogenoacetyl with thiourea and a basic substance. Typically this reaction is carried out in a solvent at a temperature near room temperature, which is usually terminated within 1 to 10 hours. The solvent is sufficient as long as it does not interfere with the present reaction. Therefore, such solvents include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, lower alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene dichloride, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and acetone Ketones, such as methyl ethyl ketone, water, and mixtures of these solvents are mentioned.

화합물(Ⅰ)의 제3위치에 있는 N-모노할로게노아세틸카르바모일옥시메틸기로부터 N-할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 티오우레아만을 화합물(Ⅰ)에 작용시킬때에는 실질적인 정도로 진행되지 않는다. 그러나, 화합물(Ⅰ)을 티오우레아 및 염기성 물질과 반응시키면 소기의 모노할로게노아세틸기 제거반응은 선택적으로 또 원활하게 일어나게 되어 3-카르바모일옥시메틸 화합물(Ⅰ)이 생성된다. 이 반응의 목적에 사용되는 염기성 물질로서는 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 알칼리토류 금속염이나 pKa치가 9.5이상, 바람직하게는 pKa치 9.8 내지 12.0인 무기 또는 유기염을 들 수 있다. 저급 지방족 카르복실산염의 예로서는 초산나트륨, 초산칼륨, 초산칼슘, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산나트륨 등과 같은 탄소 원자수 1 내지 6개의 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있다. 무기염의 예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산의 알칼리 금속염들이 있다. 유기염의 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 트리부틸아민, 디부틸아민, 부틸아민 등과 같이 저급 알킬부분의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬 치환아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소수 1 내지 2개의 저급 알킬에 의해 N-위치가 치환된 5원환 내지 6원환 아민 중의 하나를 들 수 있다. 한편, 전술한 바와 같이, 티오우레아가 이 반응에 이용되고, 이 반응은 메틸티오우레아, N, N-디에틸티오우레아 또는 N, N-헥사메틸렌티오우레아와 같이 N-또는 N, N-치환우레아를 사용하여 성공리에 수행할 수도 있다.The reaction for removing the N-halogenoacetyl group from the N-monohalogenoacetylcarbamoyloxymethyl group at the third position of the compound (I) does not proceed to a substantial extent when only thiourea is applied to the compound (I). However, when compound (I) is reacted with thiourea and a basic substance, the desired monohalogenoacetyl group removal reaction takes place selectively and smoothly to produce 3-carbamoyloxymethyl compound (I). As a basic substance used for the purpose of this reaction, the alkali or alkaline-earth metal salt of lower aliphatic carboxylic acid, the inorganic or organic salt whose pKa value is 9.5 or more, Preferably pKa value is 9.8-12.0. Examples of lower aliphatic carboxylates include salts of lower aliphatic carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms such as sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, barium acetate, sodium formate, sodium propionate, sodium hexanoate and the like. Examples of inorganic salts include alkali metal salts of carboxylic acids such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like. Examples of organic salts include mono-, di-, di-amines having 1 to 4 carbon atoms in lower alkyl moieties such as trimethylamine, triethylamine, ethylamine, methylamine, diethylamine, dimethylamine, tributylamine, dibutylamine, butylamine, and the like. Or N-position substituted by lower alkyl having 1 to 2 carbon atoms such as tri-lower alkyl substituted amine and N-methylpyrrolidine, N-ethylpyrrolidine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine and the like One of the 5-membered to 6-membered ring amine which became mentioned is mentioned. On the other hand, as described above, thiourea is used for this reaction, and this reaction is N- or N, N-substituted, such as methylthiourea, N, N-diethylthiourea or N, N-hexamethylenethiourea. You can also use urea to do it successfully.

이상 기재한 제조방법으로 제조한 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)은 각각 컬럼 크로마토그라피법, 추출법, 침전법, 재결정법 등과 같은 공지의 방법에 따라 정제할 수 있다. 필요한 경우에는, 이들 각 화합물은 공지의 방법으로 처리하여 소망하는 염, 에스테르 등을 얻을 수도 있다.The cephalosporin compound (I) prepared by the above-described preparation method can be purified according to known methods such as column chromatography, extraction, precipitation, recrystallization, and the like, respectively. If necessary, each of these compounds may be treated by a known method to obtain a desired salt, ester or the like.

본 발명의 출발물질 중의 1종, 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 유도체(Ⅲ)은 예컨대 이하에 상술하는 여러가지 방법으로 제조될 수 있다.One of the starting materials of the present invention, namely 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid derivative (III), can be prepared, for example, by various methods detailed below. have.

(Ⅰ) 첫째, 하기 일반식(Ⅵ)의 4-할로게노-3-옥소-2-옥시이미노부티르산 유도체를 티오우레아와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시이미노초산을 얻는다.(I) First, 4- (halogeno-3-oxo-2-oxyiminobutyric acid derivative of general formula (VI) is reacted with thiourea to give 2- (2-aminothiazole-4- of general formula (V). I) -2-oxyiminoacetic acid is obtained.

상기 식에서, X 는 염소 또는 취소 등의 할로겐 원자, R₆는 수소 또는 메틸기, R₇은 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 탄소 원자수 1 내지 3개인 저급 알킬기이다.Wherein X is a halogen atom such as chlorine or cancellation, R ₆ is hydrogen or a methyl group, R ₇ is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl or propyl.

상기 두 화합물의 경우에, R₆이 각각 수소 또는 메틸기인 경우, 화합물(Ⅴ)은 통상 syn-및 anti-이성체의 혼합물로 얻어진다. 이 반응은 일반적으로 일반식(Ⅳ)의 화합물을 실온 또는 상온(上溫) (0°내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃)에서 에타놀, 메타놀 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 티오우레아와 반응시킴으로써 수행된다. 반응시간은 1 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 5시간의 범위 내에서 선택된다. 화합물(Ⅷ)의 syn- 및 anti- 이성체의 혼합물로부터 소기의 syn- 이성체를 분리하기 위하여는 다음 방법 중의 한가지 방법을 성공리에 수행할 수 있다. 따라서, 이들 방법은 화합물(Ⅴ)의 할로겐화 수소염(HBr 또는 HCI 염) 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅴ)의 유도체와 같은 화합물(Ⅴ)의 이성체의 결정화도 또는 용해도 차이를 이용하여 분별 결정화하여 크로마토그라피법으로 분리하는 방법과, 화합물(Ⅴ) 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅴ)을 공지된 방법에 따라 그의 에스테르 위치에서 가수분해하여 일반식(Ⅲ)의 카르복실산 유도체를 생성시킬 때, anti- 이성체와 syn- 이성체간의 가수분해도의 차이를 이용하여 syn- 이성체만을 선택적으로 분리시키는 방법이 포함한다.In the case of the two compounds, when R ₆ is each hydrogen or a methyl group, compound (V) is usually obtained as a mixture of syn- and anti-isomers. This reaction is generally carried out with the thiourea in an organic solvent such as ethanol, methanol or tetrahydrofuran at room temperature or room temperature (0 ° to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.). It is carried out by reacting with. The reaction time is selected in the range of 1 to 30 hours, preferably 1 to 5 hours. To isolate the desired syn-isomer from the mixture of syn- and anti-isomers of compound (v), one of the following methods can be carried out successfully. Therefore, these methods fractionate using the crystallinity or solubility difference of the isomers of compound (V), such as the hydrogen halide salt (HBr or HCI salt) of compound (V) or a derivative of compound (V) having a protecting group on a 2-amino group. Crystallization to separate by chromatographic method, and compound (V) having a protecting group with compound (V) or 2-amino group by hydrolysis at the ester position thereof according to a known method to carboxylic acid derivative of general formula (III) In the process of producing the method, a method of selectively separating only syn-isomers by using the difference in degree of hydrolysis between anti- and syn-isomers is included.

최종 단계의 방법에서는, anti-이성체의 가수분해도가 syn- 이성체의 가수분해도보다 높기 때문에, 이성체가 선택적으로 가수분해되어 제거된다. 2-아미노기가 있거나 없는 화합물(Ⅴ)의 에스테르 결합을 가수분해시키기 위한 반응은 통상 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 1몰 당량 내지 수몰 당량의 존재하에 0℃ 내지 실온의 온도 범위내에서, 그리고 물 또는 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세타미드 등의 수혼화성 유기용매와 물의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 화합물(Ⅴ)에서 R₆이 수소일 경우, 분리된 syn- 이성체는 이 화합물(Ⅴ)을 메틸화시킴으로써 R₆이 메틸인 화합물(Ⅴ)의 syn- 이성체로 전화시킬 수 있다. 이 메틸화 반응은 빙냉하 또는 실온 근처의 온도하에 용매 중에서 수행되는데, 대개의 경우 반응 종결시간은 수분내지 수시간이 소요된다. 이 목적에 사용되는 용매의 종류로는 반응을 저해하지 않는 여하한 용매라도 좋다. 그러므로, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 메타놀, 에타놀, 클로로포름, 염화메틸렌, 초산에틸, 초산부틸, N, N- 디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드, 물 및 이들 용제의 혼합물을 예거할 수 있다. 메틸화제로서는 옥화메틸, 취화메틸 등의 할로겐화메틸, 황산디메틸 및 디아조메탄 등을 열거할 수 있다. 디아조메탄을 사용하는 경우를 제외한 모든 경우에, 이 수소인 화합물(Ⅴ)은 알킬리 금속 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화 칼륨 등)과 같은 염기 존재하에 상기 메틸화제와 반응한다. 화합물(Ⅲ) 및 이와 같이하여 얻은 화합물(Ⅴ)의 syn- 이성체의 물리정수는 대응하는 anti-이성체의 물리정수와의 비교와 함께 이하에 나타내었다. (표 1 참조).In the final step method, since the degree of hydrolysis of anti-isomers is higher than that of syn-isomers, the isomers are selectively hydrolyzed and removed. The reaction for hydrolyzing the ester bond of the compound (V) with or without 2-amino group is usually in the temperature range of 0 ° C to room temperature in the presence of 1 molar equivalent to molar equivalent of an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, And water or a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide and water. When R ₆ is hydrogen in compound (V), the isolated syn-isomer can be converted to the syn-isomer of compound (V) in which R ₆ is methyl by methylating this compound (V). This methylation reaction is carried out in a solvent under ice cooling or at a temperature near room temperature, and in most cases the reaction termination time takes several minutes to several hours. As a kind of solvent used for this purpose, any solvent which does not inhibit reaction may be sufficient. Thus, for example, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, water and mixtures of these solvents You can predict Examples of the methylating agent include methyl halides such as methyl oxide and methyl embrittlement, dimethyl sulfate, and diazomethane. In all cases except when diazomethane is used, the compound (V) which is this hydrogen is in the presence of a base such as an alkyl metal carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). React with methylating agents. The physical constants of the syn-isomers of compound (III) and thus obtained compound (V) are shown below with comparison with the physical constants of the corresponding anti-isomers. (See Table 1).

[표 1]TABLE 1

＂syn＂ 이성체 중의 메톡시아미노(히드록시이미노)는 카르복실기에 대하여 시스이고, ＂anti＂ 이성체 중에 있는 것은 카르복실기에 대하여 트랜스이다.The methoxyamino (hydroxyimino) in the "syn" isomer is cis relative to the carboxyl group and the one in the "anti" isomer is trans relative to the carboxyl group.

(Ⅱ). 화합물(Ⅲ)(syn- 이성체)의 선택적 제조법은 이하에 설명될 것이다. 따라서, 전술한 화합물(Ⅶ)과 티오우레아와의 반응에 의하여 화합물(Ⅴ)의 anti- 이성체와 syn-이성체와의 혼합물이 수득되는데, 대개의 경우 화합물(Ⅴ)의 anti- 이성체가 많다. 이 환하 반응의 조건에 대한 본 발명자의 연구에 의하여 소기의 syn- 이성체의 선택적 생성을 유도하기 위한 조건을 알게 되었다. 그러므로, 화합물(Ⅴ)을 얻기 위하여 화합물(Ⅳ)과 티오우레아와의 반응을 이미 앞에서 설명한 조건하에 실시한다면, syn- 및 anti- 이성체는 통상 2 : 98 내지 50 : 50의 비율로 생성된다.(II). The selective preparation of compound (III) (syn-isomer) will be described below. Therefore, a mixture of the anti- and syn-isomers of compound (V) is obtained by the reaction of compound (VII) and thiourea as described above, and in many cases, the anti- isomers of compound (V) are many. The inventor's study of the conditions of this ring reaction revealed the conditions for inducing the selective production of the desired syn-isomer. Therefore, if the reaction of compound (IV) with thiourea is already carried out under the conditions described above to obtain compound (V), the syn- and anti-isomers are usually produced in a ratio of 2:98 to 50:50.

그러나, 이 환화 반응을 물 또는 물과 수혼화성 용매, 즉 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, N, M-디메틸아세타미드 또는 N-메틸피페리돈과의 혼합물 중에서 염기성 물질의 존재하에 수행한다면, 화합물(Ⅴ)의 syn- 이성체는 선택적으로 생성된다.(통상 약 85 : 15 내지 100 : 0의 비율로). 이 반응의 목적에 유용한 염기성 물질로서는, 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염 및 pKa치가 9.9이상, 바람직하게는 9.8 내지 12.0인 무기 또는 유기염기가 있다. 상기 저급 지방족 카르복실산의 예로서는 초산나트륨, 초산칼륨, 초산칼슘, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산칼륨 등과 같이 탄소 원자수가 1 내지 6개인 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있으면, 전술한 무기염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 가르복산의 알칼리 금속염류가 있다. 유기염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 등과 같이 저급 알킬기 부분의 탄소 원자수가 1 내지 4 개인 트리-저급 알킬-치환아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소원자수가 1 내지 2개인 저급 알킬기로 N-위치가 치환된 5 내지 6원환 아민이 있다. 용매로서 상기 N, N-디메틸포름아미도, N, N-디메틸아세타미드 또는 N-메틸피롤리돈이 사용되는 경우에는 항상 전술한 염기성 물질을 첨가할 필요는 없다. 반응온도와 반응시간은 0℃ 내지 50℃(바람직하게는 0° 내지 30℃) 및 1 내지 30시간(바람직하게는 1 내지 5시간)중에서 각각 선정된다.However, this cyclization reaction is carried out with water or with water-miscible solvents such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, M-dimethylacetamide or N-methylpiperidone. If carried out in the presence of a basic substance in a mixture with, the syn-isomer of compound (V) is optionally produced (usually in a ratio of about 85: 15 to 100: 0). Basic materials useful for the purpose of this reaction include alkali or alkaline earth metal salts of lower aliphatic carboxylic acids and inorganic or organic bases having a pKa value of at least 9.9, preferably 9.8 to 12.0. Examples of the lower aliphatic carboxylic acid include salts of lower aliphatic carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, such as sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, barium acetate, sodium formate, sodium propionate, potassium hexanoate, and the like. Inorganic bases include alkali metal salts of carboxylic acids such as sodium carbonate and potassium carbonate. Examples of the organic base include tri-lower alkyl-substituted amines having 1 to 4 carbon atoms in the lower alkyl group moiety such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, and the like, N-methylpyrrolidine, N-ethylpyrrolidine, N And 5- to 6-membered ring amines having N-positions substituted with lower alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms such as -methyl piperazine, N-ethyl piperazine and the like. When the above-mentioned N, N-dimethylformamido, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone is used as the solvent, it is not always necessary to add the above-mentioned basic substance. The reaction temperature and reaction time are selected from 0 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° to 30 ° C) and 1 to 30 hours (preferably 1 to 5 hours).

(Ⅲ). 또한 화합물(Ⅴ)(syn- 이성체)은 다음 방법에 의하여 선택적으로 제조될 수 있다. 따라서, syn- 이성체의 선택적 제조법을 더욱 탐구함에 있어서, 본 발명자들은 일반식(Ⅵ)의 2-아미노-티아졸-4-일글리옥실산 유도체를 0-메틸히드록실아민과 반응시킴으로써 메톡시이미노 화합물의 syn-이성체를 선택적으로 얻을 수 있다는 사실을 알게되었다.(III). In addition, compound (V) (syn-isomer) may be optionally prepared by the following method. Thus, in further exploring the selective preparation of syn-isomers, the present inventors reacted methoxyimino by reacting a 2-amino-thiazol-4-ylglyoxylic acid derivative of formula (VI) with 0-methylhydroxylamine. It has been found that syn-isomers of the compounds can be obtained selectively.

상기 식에서, R₂와 R₇은 전술한 정의와 같다.Wherein R ₂ and R ₇ are as defined above.

일반적으로, 이 반응은 ph 약 4.0 내지 9.0의 적절한 용매 중에서 원활하게 실시될 수 있다. 용매는 반응을 저해하는 것이 아니면 모두 이용될 수 있다. 예컨대, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 저급 알코올류, 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류, 물 및 이들 용매의 혼합물들이 잇다. 이 반응은 실온 근처의 온도에서 수행되나, 그것은 가열로서 촉진시킬 수도 있다. 반응온도와 시간은 0°내지 100℃ (바람직하게는 0°내지 50℃) 및 1 내지 10시간(바람직하게는 1내지 5시간) 중에서 각각 선정된다.In general, this reaction can be carried out smoothly in a suitable solvent with a pH of about 4.0 to 9.0. The solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethers, such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, lower alcohols, such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons, such as chloroform and methylene dichloride, esters, such as ethyl acetate and butyl acetate, water, and these solvents Are mixtures of. This reaction is carried out at a temperature near room temperature, but it may be promoted by heating. The reaction temperature and time are selected from 0 ° to 100 ° C. (preferably 0 ° to 50 ° C.) and 1 to 10 hours (preferably 1 to 5 hours).

이 반응에 사용되는 출발물질(Ⅵ)는 이하에 설명하는 반응에 의해 제조될 수도 있다. 따라서 하기 일반식(Ⅶ)의 질소 화합물을 가수분해시키면 화합물(Ⅵ)이 생성된다.The starting material (VI) used for this reaction may be prepared by the reaction described below. Therefore, hydrolysis of the nitrogen compound of the following general formula (VII) produces compound (VI).

이 가수분해 반응은 광산 존재중에서 원활하게 일어나고, 용매 중에서는 정상적으로 수행된다. 상기 광산의 예로서는 염산, 황산, 인산 등에 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 종류의 것이면 좋다. 그 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 알코올류, 및 이들 용제의 혼합물이 있다. 일반적으로, 이 반응은 빙냉하 또는 실온에서 실시될 수 있다. 출발물질(Ⅶ)은 R₆이 수소이고 제2 위치의 아미노기가 보호된 일반식(Ⅴ)의 화합물 메틸화시켜 얻을 수 있다.This hydrolysis reaction takes place smoothly in the presence of a mine, and is normally performed in a solvent. Examples of the minerals include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. The solvent may be one of a kind that does not inhibit the reaction. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, and mixtures of these solvents. In general, this reaction can be carried out under ice cooling or at room temperature. The starting material (VII) can be obtained by methylation of a compound of formula (V) wherein R ₆ is hydrogen and the amino group in the second position is protected.

이 메틸화 반응의 조건은 R₆이 수소인 화합물(Ⅴ)을 메틸화시키는 반응 조건과 같다. (전술한 방법(Ⅰ)을 참조).The conditions of this methylation reaction are the same as the reaction conditions for methylating the compound (V) in which R ₆ is hydrogen. (See method (I) above).

이 메틸화 조건하에서, R₆이 수소인 화합물(Ⅴ)의 syn- 이성체의 메틸화는 실질량의 질소 화합물(Ⅶ)을 생성시키지 못하지만, 이 수소인 화합물(Ⅴ)의 anti- 이성체의 메틸화는 다량 생성물로서 질소 화합물(Ⅶ)을 생성시킨다.Under these methylation conditions, methylation of the syn-isomer of compound (V), wherein R ₆ is hydrogen, does not produce a net mass of nitrogen compound (VII), while methylation of the anti- isomer of compound (V), which is hydrogen, is a large product. As a result, a nitrogen compound (i) is produced.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 예컨대 의화학지, 16, 978(1973), 헬베티카 키미카 악타(Helvetica Chimica Acta), 49, 26(1966), 아메리카 화학회지, 60, 1328(1938) 및 독일 연방공화국 특개공(offenlegung sehrift) 제2,556,736에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 예컨대 미합중국 특허 제3,875,151호 및 제3,697,515호, 독일연방공화국 특개공 제2,461,478호 및 제2,607,064호(덴마트국 특허원 제7,601,902호), 독일연방공화국 특개공 제2,619,243호, 일본국 특개공 제1975-52083호, 독일연방 공화국 특개공 제2,460,331호 및 제2,460,332호에 기재된 방법으로부터 선정된 적절한 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.Compounds of formula (IV) are described, for example, in Biochemistry, 16, 978 (1973), Helvetica Chimica Acta, 49, 26 (1966), American Journal of Chemistry, 60, 1328 (1938), and Germany It may be prepared by the method described in Offenlegung sehrift No. 2,556,736 or a similar method. Compounds of the general formula (II) used in the present invention are described, for example, in U.S. Pat. It may be prepared according to a suitable method selected from the methods described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2,619,243, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1975-52083, German Patent Application Laid-Open Nos. 2,460,331 and 2,460,332 or similar methods.

우선 R₃이 카르바모일옥시 또는 모노할로아세틸카르바모일옥시기인 화합물(Ⅰ)은 역시 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.First, compound (I) in which R ₃ is a carbamoyloxy or monohaloacetylcarbamoyloxy group can also be prepared according to the following method.

상기 각 식에서, R₀은 수소 또는 아실기이고, X´는 염소, 취소 또는 옥소 등의 할로겐 원자이며, R₂NH는 전술한 정의와 같다.In each formula, R ₀ is hydrogen or an acyl group, X 'is a halogen atom such as chlorine, cancellation or oxo, and R ₂ NH is as defined above.

일반식(A)의 3-데스아세틸-세팔로스포란산 유도체와 이소시안산모노할로게아세틸(B)과의 반응은 빙냉 또는 실온 근처의 온도하에 적절한 용매 중에서 상기 두 가지 반응물질을 접촉시킴으로써 원활히 수행할 수 있다.The reaction of 3-desacetyl-cephalosporranic acid derivative of formula (A) with isocyanate monohalogenacetyl (B) is brought into contact with the two reactants in a suitable solvent under ice-cooling or near room temperature. This can be performed smoothly.

이 목적에 이용되는 용매로서는 이 반응을 저해하지 않는 여하한 용매라도 좋다. 그 예로서는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 클로로포름, 이염화메틸렌, 트리클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류와 이들 용매의 혼합물이 있다. 출발화합물(A)의 몰당 이소시안산모노할로게노아세틸의 양은 약 1몰 내지 수몰이다. 이소시안산모노 할로게노아세틸은 예컨대 유기 화학지, 27, 3742(1962)에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.The solvent used for this purpose may be any solvent that does not inhibit this reaction. Examples thereof include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene dichloride and trichloroethane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate; There is a mixture of these solvents. The amount of isocyanate monohalogenoacetyl per mole of starting compound (A) is from about 1 mole to several moles. Monoisocyanate monohalogenoacetyl can be prepared, for example, by the method described in Organic Chemical Paper, 27, 3742 (1962), or a similar method.

일반식(C) [또는(g)]의 화합물로부터 7-아실기를 제거하는 반응은 페니실린류 및 세팔로스포린류의 탈아실화에 통상 사용되는 반응을 사용할 수 있다. 그러한 반응은 독일연방공화국 특개공 제2,460,331호 및 제2,460,332호, 일본국 특개공 제1966-13862호, 제1970-40899호 및 제 1972-34387호와 미합중국 특허 제 2,632,578호에 기재된 방법들을 성공리에 사용할 수 있다. 예시의 방법으로, 화합물(C) [또는(g)]를 이미드 할로겐화물 생성제로 처리하여 먼저 대응하는 할로겐화이미드를 얻은 후 이 화합물을 알코올로 처리하여 대응하는 이미드에테르를 얻는다. 이 이미드 에테르는 가수분해에 의해 대응하는 7-아미노 유도체(d) [또는(h)]로 된다.The reaction for removing the 7-acyl group from the compound of formula (C) [or (g)] may use a reaction usually used for deacylation of penicillins and cephalosporins. Such a reaction can be used successfully in the methods described in JP 2,460,331 and 2,460,332, JP 1966-13862, 1970-40899 and 1972-34387 and in US Pat. No. 2,632,578. Can be. By way of example, compound (C) [or (g)] is treated with an imide halide generating agent to obtain the corresponding halide imide first and then the compound is treated with alcohol to obtain the corresponding imide ether. This imide ether turns into the corresponding 7-amino derivative (d) [or (h)] by hydrolysis.

이미드 할로겐화물 생성제는 예컨대 탄소, 인 또는/및 황으로부터 유도되는 할로겐화물과 이들의 옥시-산(옥시염화인, 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐, 포스겐, 염화옥살릴, 산염화프로토카테추오일-인, 염화 p-톨루엔술포닐 등)으로부터 유도되는 산할로겐화물 중의 1종을 사용할 수 있다. 이 이미드 할로겐화물 생성반응은 용매 중에서 일반적으로 유익하게 실시될 수 있다. 이러한 목적을 위한 용제는 일반적인 불활성용매 (이염화메틸렌, 클로로포름 등)뿐만 아니라 3급아민류와 기타 용제 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 이미드에테르 생성반응은 이미드 할로겐화물 반응혼합물을 알코올과 접촉시킴으로써 달성된다. 통상적으로 이용되는 알코올의 예로서는 메타놀, 에타놀 및 n-부타놀과 같은 탄소수 1 내지 4개의 저급알코올이 있다. 전술한 가수분해는 이미드에테르 생성물을 함유하는 반응혼합물을 물과 접촉시켜 수행한다. 부반응을 억제하기 위하여 전술한 반응들은 냉각하에 수행하는 것이 좋다.Imide halide generators include, for example, halides derived from carbon, phosphorus and / or sulfur and their oxy-acids (phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride, protocate chloride One of the acid halides derived from chuoyl-phosphine, p-toluenesulfonyl chloride, etc.) can be used. This imide halide formation reaction can generally be advantageously carried out in a solvent. Solvents for this purpose include tertiary amines and other solvents and mixtures thereof as well as common inert solvents (methylene dichloride, chloroform, etc.). Imide ether formation reactions are achieved by contacting the imide halide reaction mixture with alcohol. Examples of commonly used alcohols include lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol and n-butanol. The aforementioned hydrolysis is carried out by contacting the reaction mixture containing the imide ether product with water. In order to suppress side reactions, the above-mentioned reactions are preferably carried out under cooling.

화합물(c) [또는(e)]로 부터 모노아세틸기를 제거하는 반응은 전술한 화합물(Ⅰ)로 부터 동일한 기를 제거하는 반응과 실질적으로 동일한 반응이다.The reaction for removing the monoacetyl group from the compound (c) [or (e)] is substantially the same as the reaction for removing the same group from the compound (I) described above.

상기 일반식(A)와 (B)에 있어서 R₀로 나타내는 아실기는 아래 예거하는 기중 어느 것이든 가능하다.In the general formulas (A) and (B), the acyl group represented by R ₀ can be any of the groups listed below.

포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 부타노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로펜타노일 등과 같이 탄소수 10까지의 직쇄지방족 카르복실산에서 유도되는 아실기와 탄소수 6개까지의 지환족 카르복실산에서 유도되는 아실기 ; 페닐아세틸, 펜옥시아세틸, α-페녹시프로오닐, α-펜옥시부티릴, p-니트로페닐아세틸 등의 페닐-또는 펜옥시-치환 저급(탄소수 4개까지) 지방족 카르복실산에서 유도되는 아실기 ; 하나의 N, S 또는 O 복소원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환상기 또는 상기 복소원자와 N, S 및 O 중에서 선정된 부가적인 1 내지 3개의 복소원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환상기(이 후자의 복소환상기는 아미노나 히드록실 또는 대응하는 복소환상옥시기로 임의 치환될 수 있음)에 의해 치환된 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, α-(2-피리딜옥시)아세틸, α-(3-피리딜옥시)아세틸, α-(4-피리딜옥시)아세틸, 2-(2-히드록시티아졸-4-일)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 1-피라졸릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 6-(2´-옥소-3´-메틸피리다지닐)티오아세틸 등의 아세틸 또는 티오아세틸기 ; 시아노아세틸, 아세토아세틸, -할로게노아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티릴, 4-카르바모일메틸티오-3-옥소-부티릴 등의 모노-치환 지방족 카르복실산에서 유도되는 아실기 ; 만델릴, α-카르복시페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, α-술포페닐아세틸, α-술포-아미노페닐)아세틸, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)아미노페닐아세틸 등의 α-치환 페닐아세틸기 ; 페닐글리실, 1-시클로헥세닐글리실, 시클로헥사디에닐글리실, 티에닐글리실, p-히드록시페닐글리실, 푸릴글리실, 2-아미노티아졸-4-일글리실, 2-히드록시티아졸-4-일글리실 등과 같이 복소원자로서 O 또는 S원자를 포함하는 5원 또는 6원환 또는 부가적인 복소원자로서 상기 복소 원자와 하나의 원자를 포함하는 5원 또는 6원환(이 후자의 환은 아미노 또는 히드록실기로 치환됨)으로 α-위치가 치환된 글리실기 ; 5-아미노-5-카르복시 발레릴과 같은 디-치환 지방족 카르복실산에서 유도되는 아실기 및 5-메틸-3-페닐-4-이소옥사졸릴카르보닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이소옥사졸릴카르보닐 등의 복소환상 아실기.From acyl groups up to C10 aliphatic carboxylic acids, such as formyl, acetyl, propionyl, hexanoyl, butanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclopentanoyl, etc. Induced acyl groups; Phenyl- or phenoxy-substituted lower (up to 4 carbon atoms) aliphatic carboxylic acids such as phenylacetyl, phenoxyacetyl, α-phenoxyproonyl, α-phenoxybutyryl, p-nitrophenylacetyl, etc. Practical skill; 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one N, S or O heteroatom or 5- or 6-membered complex containing said 1 or 3 heteroatoms selected from N, S and O 2-thienylacetyl, tetrazolylacetyl, tetrazolylthioacetyl, α- (2- substituted by a subcyclic group (this latter heterocyclic group may be optionally substituted with amino or hydroxyl or a corresponding heterocyclic oxy group) Pyridyloxy) acetyl, α- (3-pyridyloxy) acetyl, α- (4-pyridyloxy) acetyl, 2- (2-hydroxythiazol-4-yl) acetyl, 2- (2-amino Acetyl or thio such as thiazol-4-yl) acetyl, 4-pyridylthioacetyl, 1-pyrazolylacetyl, 2-furylacetyl, 6- (2'-oxo-3'-methylpyridazinyl) thioacetyl Acetyl group; Derived from mono-substituted aliphatic carboxylic acids such as cyanoacetyl, acetoacetyl, -halogenoacetoacetyl, 4-methylthio-3-oxobutyryl, 4-carbamoylmethylthio-3-oxo-butyryl Acyl group; Α- such as mandelyl, α-carboxyphenylacetyl, α-aminophenylacetyl, α-sulfophenylacetyl, α-sulfo-aminophenyl) acetyl and α- (β-methylsulfonylethoxycarbonyl) aminophenylacetyl Substituted phenylacetyl group; Phenylglycyl, 1-cyclohexenylglycyl, cyclohexadienylglycyl, thienylglycyl, p-hydroxyphenylglycyl, furylglycyl, 2-aminothiazol-4-ylglycyl, 2-hydroxyti 5- or 6-membered rings containing O or S atoms as heteroatoms, such as azole-4-ylglycyl, etc. or 5- or 6-membered rings containing said heteroatoms and one atom as additional heteroatoms (the latter ring being amino Or a substituted with a hydroxyl group), a glycyl group substituted with the α-position; 5-methyl-3-phenyl-4-isooxazolylcarbonyl, 3- (2,6-dichlorophenyl) and acyl groups derived from di-substituted aliphatic carboxylic acids such as 5-amino-5-carboxy valeryl Heterocyclic acyl groups, such as -5-methyl-4-isooxazolyl carbonyl.

화합물(A)는 일반적으로, ①위에서 설명한 세팔 로스포린 화합물의 제7위치의 아미노기를 아실화시키는 공지의 방법에 의해, 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)를 로 나타내는 아실기에 대응하는 아실화제를 사용하여 아실화시키고, 3-아세톡시메틸기를 가진 동일한 세팔로스포린으로부터 3-아세틸기를 효소학적으로 제거하고[생화학지81, 591(1961)], ②예컨대, 7-(D-5-아미노아디핀아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(세팔로스포라데신산, 데스아세틸세팔로스포린C, DCPC)를 발효 생성시킴으로써 Nature,246, 154(1973) ; 일본국 특개공 제1974-491호 제조할 수 있다.Compound (A) generally corresponds to acyl group represented by 7-aminocephalosporranic acid (7-ACA) by a known method of acylating the amino group at the 7th position of the cephalosporin compound described above. Acylating with an acylating agent, enzymatically removing the 3-acetyl group from the same cephalosporin with 3-acetoxymethyl group [biochemistry 81 , 591 (1961)], for example, 7- (D-5 -Aminoadipinamido) -3-hydroxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid (cephalosporadesinic acid, desacetylcephalosporin C, DCPC) by fermentative production Nature, 246 , 154 (1973) ); Japanese Patent Application Laid-Open No. 1974-491.

본 발명은 하기 참고예 및 실시예로서 더욱 상세히 설명될 것이나, 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 주어진 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는것이 아니며, 본 발명의 사상과 범위 내에서 다수의 변경이 가능하다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서에 있어서, ＂g＂, ＂mg＂, ＂kg＂, ＂ml＂, ＂cm＂, ＂ppm＂, ＂㎐＂, ＂㎒＂, ＂mol＂, ＂mmol＂, ＂ DMSO＂, ＂nm＂, 및 ＂분해＂는 ＂그람＂, ＂밀리그람＂, ＂킬로그람＂, ＂밀리리터＂, ＂센티미터＂, ＂백만분의 1단위＂, ＂헤르쯔＂, ＂메가 헤르쯔＂, ＂몰＂, ＂밀리 몰＂, ＂마이크로 그람＂, ＂디메틸술폭시드＂, ＂Nano미터＂ 및 ＂분해됨＂에 관한 약호를 각각 나타낸다. ＂암베를라이트(Amberlite)＂라 명명한 수지들은 미합중국 롬 앤드 하아스 컴페니사 제품이다. 모든 온도는 보정된 것이 아니며 백분률은 특별히 정의하지 않는 한 모든 중량 백분률이다. NMR스펙트라는 Varian Model HA 100(100㎒) 또는 T60(60㎒)스펙트로미터를 사용하고 내부 또는 외부 표준물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 것이며 모든 δ치는 ppm으로 나타내었다.The invention will be described in more detail by the following reference examples and examples, but these examples are given for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention, and many modifications are possible within the spirit and scope of the invention. It should be understood that it is possible. In the present specification, ＂g＂, ＂mg＂, ＂kg＂, ＂ml＂, ＂cm＂, ＂ppm＂, ＂㎐＂, ＂MHz＂, ＂mol＂, ＂mmol＂, ＂DMSO＂, ＂ nm ＂, and“ decomposition ”means“ gram ”,“ milligram ”,“ kilogram ”,“ milliliter ”,“ centimeter ”,“ millionths ”,“ hertz ”,“ megahertz ”,“ mol ”, The abbreviations for “milli mol”, “microgram”, “dimethyl sulfoxide”, “Nano meter” and “decomposed” are respectively shown. The resins, named "Amberlite", are manufactured by the United States Rom and Haas Company. All temperatures are not calibrated and the percentages are all weight percentages unless otherwise defined. NMR spectra were measured using a Varian Model HA 100 (100 MHz) or T60 (60 MHz) spectrometer and tetramethylsilane as an internal or external standard and all δ values were expressed in ppm.

약호 s는 단선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선 그리고 J 는 커플링 정수이다.The abbreviations s are singlet, d is doublet, t is triplet, q is quartet, m is multiplet and J is coupling constant.

[참고예 1]Reference Example 1

3-옥소-2-히드록시이노부티르산에틸 10g을 탄산나트륨 13.3g을 물 120ml에 녹인 액에 가하여 용해하고, 이에 메타놀 30ml를 가하여 빙냉한다. 여기에다 교반하에 황산디메틸 15.8g을 3분간에 적가하고, 이 적가 완료 후 빙욕에서 들어내어 실온으로 40분간 교반한다. 반응물(pH8 또는 그 이상)을 초산에틸로 2회 추출하고, 혼합 추출액을 수세, 건조 후 감압하에 용매를 유거하고 잔류물을 감압 증류하고 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 9g을 비점 56∼61℃/0.3∼0.4mmHg인 담황색 유상물로서 얻는다.10 g of ethyl 3-oxo-2-hydroxyinobutyrate is dissolved in a solution of 13.3 g of sodium carbonate dissolved in 120 ml of water, and 30 ml of methanol is added thereto and ice-cooled. 15.8 g of dimethyl sulfate was added dropwise thereto under stirring for 3 minutes, and after completion of the dropwise addition, the solution was stirred in an ice bath and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction (pH8 or higher) was extracted twice with ethyl acetate, the mixed extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was distilled off under reduced pressure and 9 g of ethyl 3-oxo-2-methoxyiminobutyrate was boiled. Obtained as pale yellow oily substance which is -61 degreeC / 0.3-0.4mmHg.

원소분석치 : C₇H₁₁NO₄ Elemental Analysis Value: C ₇ H ₁₁ NO ₄

계 산 치 : C, 48.54 ; H, 6.40 ; N, 8.08Calculated: C, 48.54; H, 6. 40; N, 8.08

실 측 치 : C, 48.41 ; H, 6.51 ; N, 7.96Found: C, 48.41; H, 6.51; N, 7.96

NMR 스펙트럼 (60㎒,CDC1₃중) : 2.40ppm (3H, 단선, CH₃CO), 4.10ppm (3H, 단선, =NOCH₃)NMR Spectrum (60MHz, CDC1 ₃ ): 2.40ppm (3H, Single Line, CH ₃ CO), 4.10ppm (3H, Single Line, = NOCH ₃ )

[참고예 2]Reference Example 2

(1) 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 27.3g을 클로로포름 120ml에 녹이고, 40℃로 가온하여 이에 취소 25.3g을 클로로포름 30ml에 용해한 액을 30분 동안에 적가한다. 그 후 실온으로 1시간 교반하여 반응시킨다. 반응물을 5%탄산수소나트륨 용액, 이어 물로 세척한 후 유기층을 건조한다. 용매를 감압하에 유거하여 4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 36.2g을 유상물로서 얻는다.(1) Dissolve 27.3 g of ethyl 3-oxo-2-methoxyiminobutyrate in 120 ml of chloroform, warm to 40 ° C, and drop a solution of 25.3 g of the cancellation solution in 30 ml of chloroform dropwise for 30 minutes. Thereafter, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour to react. The reaction is washed with 5% sodium hydrogen carbonate solution followed by water and the organic layer is dried. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 36.2 g of ethyl 4-bromo-3-oxo-2-methoxyiminobutyrate as an oily substance.

NMR스펙트럼(60㎒, CDCI₃중), 4.16ppm(3H, 단선, OCH₃), 4.36ppm(2H, 단선, BrCH₂CO)NMR spectrum (60 MHz, in CDCI ₃ ), 4.16 ppm (3H, single wire, OCH ₃ ), 4.36 ppm (2H, single wire, BrCH ₂ CO)

(2) 상기 생성물 5g을 에타놀 20ml에 녹이고 이에 티오우레아 1.8g을 가하여 3시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후 석출물을 여취하고 물 20ml에 첨가하여 탄산수소나트륨을 가해서 분리되는 유상물을 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 세척, 건조한 후 초산에틸을 유거하여 백색 결정이 얻어진다. 에타놀에서 재결정하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(anti-이성체)를 백색 결정상으로 얻는다. 수량 2.6g ; 융점 114∼115℃.(2) 5 g of the product was dissolved in 20 ml of ethanol, and 1.8 g of thiourea was added thereto, followed by heating to reflux for 3 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, added to 20 ml of water, and sodium bicarbonate is added to separate the oily substance, which is separated with ethyl acetate. After washing and drying the ethyl acetate layer, ethyl acetate was distilled off to obtain white crystals. Recrystallization from ethanol affords 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (anti-isomer) as a white crystalline phase. Yield 2.6g; Melting point 114-115 degreeC.

원소분석치 : C₂H₁₁N₃O₃SElemental Analysis Value: C ₂ H ₁₁ N ₃ O ₃ S

계 산 치 : C, 41.91 ; H, 4.84 ; N, 18.33Calculated: C, 41.91; H, 4. 84; N, 18.33

실 측 치 : C, 41.71 ; H, 4.75 ; N, 18.07Found: C, 41.71; H, 4.75; N, 18.07

NMR스펙트럼(60㎒, CDCI₃중) : 4.07ppm(3H, 단선, OCH₃), 5.80ppm(2H, br, 단선, NH₂), 7.43ppm(1H, 단선, 티오졸 5H)NMR spectrum (60MHz, in CDCI ₃ ): 4.07ppm (3H, single wire, OCH ₃ ), 5.80ppm (2H, br, single wire, NH ₂ ), 7.43ppm (1H, single wire, thiazole 5H)

(3) 최초에 석출물을 여취한 여액을 감압하에 농축하고 잔류물에 탄산수소나트륨을 가하여 초산에틸로 추출하고 초산에틸층에서 얻어지는 유상물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노부티르산에틸 (syn-이성체)을 백색 결정상으로 얻는다.(3) Concentrate the filtrate from which the precipitate was first extracted under reduced pressure, add sodium hydrogencarbonate to the residue, extract with ethyl acetate, and remove the oily substance obtained from the ethyl acetate layer by silica gel chromatography to obtain 2- (2-aminothiazole. Ethyl-4-yl) -2-methoxyiminobutyrate (syn-isomer) is obtained as a white crystalline phase.

수량, 59mg(1.3%) ; 융점 163∼164℃.Yield, 59 mg (1.3%); Melting point 163-164 degreeC.

원소분석치 : C₈H₁₁N₃O₃SElemental Analysis Value: C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S

실 측 치 ; C, 41.57 ; H, 4.76 ; N, 18.07Measured value; C, 41.57; H, 4.76; N, 18.07

NMR스펙트럼(60㎒, CDCI₃중) : 4.02ppm(3H, 단선, CH₃), 5.80ppm(2H, br, 단선, NH₂), 6.74ppm(1H, 단중선, 티아졸 5H)NMR spectrum (60MHz, in CDCI ₃ ): 4.02ppm (3H, single wire, CH ₃ ), 5.80ppm (2H, br, single wire, NH ₂ ), 6.74ppm (1H, single wire, thiazole 5H)

[참고예 3]Reference Example 3

4-클로로- 3-옥소-2-히드록시이미노초산에틸 121g, 티오우레아 47.6g을 에타놀 600ml에 가하여 실온으로 3시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 350ml를 가하여 수층을 에테르로 세척한 후 탄산수소 나트륨으로 중화시켜 (pH 7.5) 초산에틸-테트라히드로푸란의 혼합물(1:1)로 추출한다. 유기층을 수세 건조한 후 용매를 유거하여 결정상의 물질 45g을 얻는다.121 g of 4-chloro-3-oxo-2-hydroxyimino acetate and 47.6 g of thiourea are added to 600 ml of ethanol, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, 350 ml of water was added, the aqueous layer was washed with ether, neutralized with sodium hydrogen carbonate (pH 7.5) and extracted with a mixture of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The organic layer is washed with water, and then the solvent is distilled off to obtain 45 g of a crystalline material.

이 생성물 1g을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고(전개액 : 초산에틸, n-헥산혼합물), 먼저 용출하는 부분에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸의 anti-이성체 650mg 및 나중의 부분에서 동일 화합물의 syn-이성체 150mg을 얻는다.1 g of this product was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate, n-hexane mixture), and then, in the first eluted portion, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino acetate 650 mg of anti-isomer and 150 mg of syn-isomer of the same compound are obtained later.

Anti-이성체 : 백색결정, 융점 145.3℃Anti-Isomer: White Crystal, Melting Point 145.3 ℃

syn-이성체 : 미황백색결정, 융점 185.5℃syn-isomer: Light yellow-white crystal, melting point 185.5 ℃

원소분석치 : C₇H₉N₃O₃SElemental Analysis Value: C ₇ H ₉ N ₃ O ₃ S

계 산 치 : C, 39.06 ; H, 4.21 ; N, 19.52Calculated: C, 39.06; H, 4. 21; N, 19.52

실 측 치 : (Anti-) C, 38.81 ; H, 4.20 ; N, 19.62Found: (Anti-) C, 38.81; H, 4. 20; N, 19.62

(syn-) C, 39.28 ; H, 4.40 ; N, 19.63(syn-) C, 39.28; H, 4.40; N, 19.63

NMR스펙트럼(60㎒, d₆-DMSO중) :NMR spectrum (during 60 MHz, d ₆ -DMSO):

Anti-이성체 : 7.10ppm(2H, br, 단선, NH₂), 7.50ppm(1H,단선, 티아졸 5-H), 12.5ppm(1H, 단선, OH).Anti-isomers: 7.10 ppm (2H, br, disconnection, NH ₂ ), 7.50 ppm (1H, disconnection, thiazole 5-H), 12.5 ppm (1H, disconnection, OH).

syn-이성체 : 6.80ppm(1H, 단선, 티아졸 5H), 7.12ppm(2H, Br. 단선, NH₂) 11.6ppm(1H, 단선, OH)syn-isomer: 6.80 ppm (1H, single wire, thiazole 5H), 7.12 ppm (2H, Br. single wire, NH ₂ ) 11.6 ppm (1H, single wire, OH)

[참고예 4]Reference Example 4

물 150ml에 탄산나트륨 10.6g을 녹이고, 이에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시아미노초산에틸(syn 이성체) 10.7g을 테트라히드로푸란 150ml, 메타놀 50ml의 혼합물에 녹인 액을 가하여 빙냉하 황산디메틸 12.6g을 5분간으로 적가하고, 적가 종료 후, 빙욕에서 들어내어 실온으로 교반한다. 이러는 동안에 백색의 결정성 물질이 석출하기 시작하는데, 3시간 후에 감압하에 대부분의 유기용매를 유거하고 잔류물을 빙냉하여 석출물을 여취, 수세, 건조해서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체)5을 백색 결정상으로 얻는다. 이생성물은 NMR스펙트럼 및 기타 특성에 있어 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체)와 일치하였다.10.6 g of sodium carbonate was dissolved in 150 ml of water, and 10.7 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyaminoacetate (syn isomer) was dissolved in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol. To this was added dropwise 12.6 g of dimethyl sulfate under ice-cooling for 5 minutes, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred in an ice bath and stirred at room temperature. During this time, white crystalline material begins to precipitate. After 3 hours, most organic solvents are distilled off under reduced pressure, and the residue is ice-cooled to precipitate, precipitate, wash, and dry 2- (2-aminothiazol-4-yl. ) -2-methoxyimino acetate (syn-isomer) 5 is obtained as a white crystalline phase. This product was consistent with 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (syn-isomer) in NMR spectrum and other properties.

[참고예 5]Reference Example 5

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체, 융점 163∼164℃) 2.15g을 N, N-디메틸아세트아미드 10ml에 용해하고, 빙냉하에 클로로초산클로라이드 1.27g을 적가한다. 빙냉하에 30분간, 이어 실온으로 30분간 교반하고 나서 물 50ml를 가하여 초산에틸 100ml씩 사용하여 2회 추출한다. 이리하여 합친 추출액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 이어서 포화 식염수로 세척 건조하여 용매를 유거함으로써 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체) 2.04g을 결정상으로 얻는다. 융점 : 111∼112℃2.15 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (syn-isomer, melting point 163-164 ° C) was dissolved in 10 ml of N and N-dimethylacetamide, and chloro under ice-cooling. 1.27 g of acetate acetate is added dropwise. After cooling for 30 minutes under ice-cooling, and then stirring for 30 minutes at room temperature, 50 ml of water was added, followed by extraction twice using 100 ml of ethyl acetate. The combined extracts were then washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then washed with saturated brine and dried to distill the solvent into 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate ethyl (syn-isomer). ) 2.04 g is obtained as a crystal phase. Melting Point: 111 ~ 112 ℃

원소분석치 : C₁₀H₁₂N₃O₄SCIElemental Analysis Value: C ₁₀ H ₁₂ N ₃ O ₄ SCI

계 산 치 : C, 39.39 ; H, 3.96 ; N, 13.74Calculated: C, 39.39; H, 3.96; N, 13.74

실 측 치 : C, 39.15 ; H, 3.91 ; N, 13.69Found: C, 39.15; H, 3.91; N, 13.69

NMR스펙트럼(60㎒, CDCI₃중) : 4.00ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.24ppm (2H, 단선, CICH₂CO), 7.15ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60MHz, in CDCI ₃ ): 4.00 ppm (3H, disconnection, = NOCH ₃ ), 4.24 ppm (2H, disconnection, CICH ₂ CO), 7.15 ppm (1H, disconnection, thiazole 5-H)

[참고예 6]Reference Example 6

2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn 이성체) 9.62g을 물 85ml, 에타놀 452ml의 혼합물에 수산화칼륨 9g을 녹인 액에 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 85ml를 가하여 초산에틸 100ml로 세척한 후 수층을 10%염산으로 pH 2로 하고 초산에틸 200ml로 두번 추출한다. 합친 추출액을 포화식염수로 세척후 건조하고 용매를 유거함으로써 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산(syn-이성체) 7.63g을 결정상으로 얻는다. 융점 170∼171℃.9.62 g of 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid acetate (syn isomer) was added to a solution of 9 g of potassium hydroxide in a mixture of 85 ml of water and 452 ml of ethanol. Stir for 2 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, 85 ml of water was added, the mixture was washed with 100 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine, dried and the solvent was distilled off to obtain 7.63 g of 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn-isomer) as crystal phase. Melting point 170-171 degreeC.

원소분석치 : C₈C₈N₃O₄SCIElemental Analysis Value: C ₈ C ₈ N ₃ O ₄ SCI

계 산 치 : C, 34.60 ; H, 2.90 ; N, 15.13Calculated value: C, 34.60; H, 2. 90; N, 15.13

실 측 치 : C, 34.97 ; H, 3.03 ; N, 14.74Found: C, 34.97; H, 3.0 3; N, 14.74

NMR스펙트럼(60㎒,d₆-DMSO중):3.95ppm(3H,단선,=NOCH_3),4.40ppm (2H, 단선, CICH₂CO), 7.57ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (in 60 MHz, d ₆ -DMSO): 3.95 ppm (3H, disconnection, = NOCH _3), 4.40 ppm (2H, disconnection, CICH ₂ CO), 7.57 ppm (1H, disconnection, thiazole 5-H)

[참고예 7]Reference Example 7

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn- 및 anti-이성체 7:8 혼합물 2.38g을 참고예 5와 같이 하여 클로로초산클로라이드로 클로로아세틸화하여 얻어지는 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn- 및 anti-이성체 혼합물에 에테르 30ml을 첨가하여 석출되는 결정을 여취한다[생성물(A)]. 이 생성물은 NMR스펙트럼이나 기타 특성에 있어 참고예 5에서 얻은 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn-이성체와 일치하였다. 수량 600mg.2.38 g of a syn- and anti-isomer 7: 8 mixture of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate ethyl acetate was obtained by chloroacetylation with chloroacetic acid chloride as in Reference Example 5. To the syn- and anti-isomer mixture of 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate acetate is added 30 ml of ether to filter out the precipitated crystals [Product (A)]. This product was consistent with the syn-isomer of 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate ethyl acetate obtained in Reference Example 5 in terms of NMR spectrum and other properties. Quantity 600 mg.

여액을 농축해서 얻어지는 유상물(2.42g, syn- 및 anti- 이성체 혼합물)을 물 5ml, 에타놀 80ml의 혼합물에 수산화칼륨 879mg을 녹인 액에 빙냉하에 첨가하고, 그 온도에서 15분간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 잔류물에 물 50ml를 가하여 초산에틸 100ml씩 사용하에 2회 추출한다. 초산에틸층을 수세, 건조 후 초산에틸을 유거하여 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체) 5777mg을 얻는다. [생성물(B)]. 이 생성물은 NMR스펙트럼 및 기타 특성에 있어 참고예 5에서 얻어지는 syn- 이성체와 일치하였다. 생성물(A)와 (B)를 합친 전 수량은 1076g, 회수율은 96.8%이었다.The oil obtained by concentrating the filtrate (2.42 g, syn- and anti-isomer mixture) is added to a solution of 879 mg of potassium hydroxide in a mixture of 5 ml of water and 80 ml of ethanol under ice-cooling, and stirred at that temperature for 15 minutes. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of water was added to the residue, followed by extraction twice using 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried, and ethyl acetate was distilled off to give 5777 mg of 2- (2-chloroacetamidethiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetate (syn-isomer). [Product (B)]. This product was consistent with the syn-isomer obtained in Reference Example 5 in terms of NMR spectrum and other properties. The total yield of products (A) and (B) was 1076 g and the recovery was 96.8%.

[참고예 8]Reference Example 8

4-클로로-3-옥소-2-히드록시이미노초산에틸 67.8g을 50% 수성 테트라히드로푸란 600ml에 녹이고 이에 초산나트륨 3수염 155g 및 티오우레아 53.2g을 가하여 실온으로 4시간 교반한다. 이 반응액에 탄산 수소나트륨을 가하여 pH 7.0으로 하고 식염을 가해서 테트라히드로푸란 300ml씩으로 2회 추출한다. 추출액을 세척 건조 후 테트라히드로푸란을 감압 유거함으로써 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸 27.5g을 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 NMR스펙트럼 등으로 syn- 이성체와 anti- 이성체 82 : 18의 혼합물로서 이루어진 것이 밝혀졌다.67.8 g of ethyl 4-chloro-3-oxo-2-hydroxyiminoacetate acetate is dissolved in 600 ml of 50% aqueous tetrahydrofuran, 155 g of sodium acetate trihydrate and 53.2 g of thiourea are added thereto, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to pH 7.0, and salt was added thereto, followed by extraction twice with 300 ml of tetrahydrofuran. After the extract was washed and dried, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure to obtain 27.5 g of ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetate as a crystal phase. This product was identified as a mixture of syn- and anti-isomers 82:18 by NMR spectrum and the like.

상기한 바와 유사한 반응을 초산나트륨을 사용하지 않고 시행하여 동일 방식으로 동정으로 syn- 이성체와 anti- 이성체 25 : 75의 혼합물이 얻어진다.A reaction similar to that described above was carried out without using sodium acetate, in the same manner to obtain a mixture of syn- and anti-isomers 25:75.

[참고예 9]Reference Example 9

참고예 8의 반응에 있어 50% 수성 테트라히드로푸란 대신에 50% 수성에타놀을 사용한 경우도 역시 초산나트륨을 사용하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸의 syn- 이성체 83:anti-이성체 17의 혼합물이 얻어진다. 이와 대조적으로 초산나트륨을 사용하지 않는 경우 syn-이성체 50:anti-이성체 50의 혼합물이 얻어진다. 이와 같은 syn- 및 anti- 이성체의 혼합비는 NMR스펙트럼 등으로 판정한다.In case of using 50% aqueous ethanol instead of 50% aqueous tetrahydrofuran in the reaction of Reference Example 8, ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino acetate using sodium acetate was also used. A mixture of syn-isomer 83: anti-isomer 17 of is obtained. In contrast, without using sodium acetate, a mixture of syn-isomer 50: anti-isomer 50 is obtained. The mixing ratio of such syn- and anti-isomers is determined by NMR spectrum or the like.

[참고예 10]Reference Example 10

참고예 9의 반응에 있어 50% 수성테트라히드로푸란-초산나트륨 대신에 N, N-디메탈아세트아미드를 사용하면 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸의 syn- 이성체 85 : anti- 이성체 15의 혼합물이 얻어진다.In the reaction of Reference Example 9, when N, N-dimetalacetamide was used instead of 50% aqueous tetrahydrofuran-sodium acetate, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetate ethyl Syn-isomer 85: A mixture of anti- isomer 15 is obtained.

[참고예 11]Reference Example 11

2-아미노티아졸-4-일-글리옥살산에틸 200mg을 50% 수성에타놀 10ml에 녹이고 이에 0-메틸히드록실아민 염산염 166mg을 이어서 탄산수소나트륨 168mg을 가하여 봉관 중에서 70℃로 5시간 교반한다. 반응물을 감압 농축하여 잔류물에 물 10ml를 가하여 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세 건조 후 초산에틸을 유거하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸을 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 NMR스펙트럼 등으로 syn-이성체 83 : anti-이성체 17의 혼합물이라는 것을 알수 있다.200 mg of 2-aminothiazol-4-yl-glyoxalate was dissolved in 10 ml of 50% aqueous ethanol, followed by 166 mg of 0-methylhydroxylamine hydrochloride followed by 168 mg of sodium hydrogen carbonate, which was stirred for 5 hours at 70 ° C. in a sealed tube. The reaction was concentrated under reduced pressure, 10 ml of water was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, and ethyl acetate was distilled off to obtain 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetate as crystal phase. It can be seen that this product is a mixture of syn-isomer 83: anti-isomer 17 by NMR spectrum and the like.

[참고예 12]Reference Example 12

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸(anti-이성체)의 메틸니트론체, 즉 N-(2-아미노티아졸-4-일-에톡시카르보닐)메틸렌메틸아민 N-옥시드, 융점 184∼185℃, 2.44g을 10% HCI 함유에타놀 70ml에 현탁하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응물을 감압농축하여 잔류물에 물 10ml를 가하고 이어서 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가해 pH 7.5로 하여 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 수세 건조 후 초산에틸을 유거하여서 얻어지는 잔류물을 에타놀에서 재결정함으로써 2-아미노티아졸-4-일글리옥실산에틸 1.54g을 황색 결정상으로 얻는다. 융점 143.3℃.Methylnitron of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetate (anti-isomer), ie N- (2-aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl) Methylenemethylamine N-oxide, 184-185 degreeC of melting | fusing point, and 2.44g are suspended in 70 ml of ethanol containing 10% HCI, and it stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 10 ml of water was added to the residue, followed by addition of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to pH 7.5, followed by extraction with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with water, the residue obtained by distilling off ethyl acetate was recrystallized from ethanol to obtain 1.54 g of ethyl 2-aminothiazol-4-ylglyoxylate as a yellow crystalline phase. Melting point 143.3 ° C.

원소분석치 : C₇H₈N₂O₃SElemental Analysis Value: C ₇ H ₈ N ₂ O ₃ S

계 산 치 : C, 41.98 ; H, 4.02 ; N, 13.99Calculated: C, 41.98; H, 4.02; N, 13.99

실 측 치 : C, 41.83 ; H, 4.14 ; N, 13.98Found: C, 41.83; H, 4. 14; N, 13.98

[참고예 13]Reference Example 13

참고예 12에서 사용한 N-(2-아미노티아졸-4-일-에톡시카르보닐)메틸렌-메틸아민 N-옥사이드 1g을 1N-염산 50ml에 용해하고 실온에서 5시간 교반한 후 탄산나트륨을 가하여 중화시켜 초산에틸로 추출한다. 이 후는 참고예 12와 동일한 처리를 하여 2-아미노티아졸-4-일글리옥실산에틸 0.5g을 얻는다. 이 생성물은 참고예 12에서 얻어진 것과 NMR스펙트럼 등이 일치하였다.1 g of N- (2-aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl) methylene-methylamine N-oxide used in Reference Example 12 was dissolved in 50 ml of 1 N hydrochloric acid, stirred at room temperature for 5 hours, and neutralized by addition of sodium carbonate. Extracted with ethyl acetate. Thereafter, the same treatment as in Reference Example 12 was conducted to obtain 0.5 g of ethyl 2-aminothiazol-4-ylglyoxylate. This product was consistent with the NMR spectrum and the like obtained in Reference Example 12.

[참고예 14]Reference Example 14

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸(syn-이성체)의 메틸나이트론체 즉, N-(2-아미노티아졸-4-일-에톡시카르보닐)메틸렌메틸아민 N-옥시드, 융점 11.6℃, 1.2g을 10% HCI 함유 에타놀 20ml에 현탁하고 실온에서 16시간 교반한다. 이 후는 참고예 12와 동일한 절차를 시행함으로써 2-아미노티아졸-4-일글리옥실산에틸 0.7g을 황색결정상으로 얻는다. 이 생성물은 참고예 12에서 얻어진 것과 NMR스펙트럼 등이 일치하였다.Methylnitrone of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetate (syn-isomer), ie N- (2-aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl ) Methylenemethylamine N-oxide, a melting point of 11.6 占 폚, and 1.2 g are suspended in 20 ml of ethanol containing 10% HCI and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, 0.7 g of ethyl 2-aminothiazol-4-ylglyoxylate was obtained as a yellow crystal phase by carrying out the same procedure as in Reference Example 12. This product was consistent with the NMR spectrum and the like obtained in Reference Example 12.

[참고예 15]Reference Example 15

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸(anti-이성체, 융점 145.3℃) 1g을 테트라히드로푸란 10ml와 초산에틸 5ml의 혼합물에 가하고 이에 과잉의 디아조메탄에테르 융액을 첨가하여 2일간 실온으로 방치한다. 초산을 가하여 잔존하는 디아조메탄을 분해한 후 감압 농축하고 잔류물을 초산에틸에서 재결정하여 메틸나이트론체, 즉 N-(2-아미노티아졸-4-일-에톡시카르보닐)메틸렌메틸아민 N-옥시드 0.8g을 황색 결정으로 얻는다. 융점 184∼185℃.1 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid acetate (anti-isomer, melting point 145.3 ° C) was added to a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of ethyl acetate, followed by excess diazomethane. Ether melt is added and left at room temperature for 2 days. Acetic acid was added to decompose the remaining diazomethane, and the residue was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain a methylnitrolone, ie, N- (2-aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl) methylenemethylamine. 0.8 g of N-oxide is obtained as yellow crystals. Melting point 184-185 degreeC.

실 측 치 : C, 41.86 ; H, 4.75 ; N, 18.35Found: C, 41.86; H, 4.75; N, 18.35

NMR스펙트럼(60㎒, CDCI₃중) : 3.82ppm(3H, 단선

-CH₃), 5.72ppm(2H, br, 단선, NH₂), 8.49ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60MHz, among CDCI ₃ ): 3.82ppm (3H, single line

-CH ₃ ), 5.72 ppm (2H, br, single wire, NH ₂ ), 8.49 ppm (1H, single wire, thiazole 5-H)

[참고예 16]Reference Example 16

나트륨 23mg을 메타놀 8ml에 녹인 용액에 2-(2-아미노티아졸-4-일_-2-히드록시이미노초산에틸(anti-이성체, 융점 145.3℃) 215mg을 가하고, 이어 실온으로 옥화메틸 280mg을 첨가하여 45분간 교반한다. 감압 농축한 후 물을 가하여(pH 7 이상) 초산에틸로 추출, 초산에틸층을 수세, 건조후 농축하여 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란-초산에틸에서 재결정하여 메틸니트론체 160mg을 황색 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 참고예 15에서 얻어진 것과 모든 점에서 일치하였다.215 mg of 2- (2-aminothiazol-4-yl_-2-hydroxyiminoacetate (anti-isomer, melting point: 145.3 ° C) was added to a solution of 23 mg of sodium in methanol (8 ml), followed by 280 mg of methyl oxide at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, concentrated under reduced pressure, added with water (pH 7 or more), extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water, dried and concentrated to recrystallize from tetrahydrofuran-ethyl acetate to obtain methylnitron 160 mg is obtained as a yellow crystalline phase, and this product is consistent in all respects with that obtained in Reference Example 15.

[참고예 17]Reference Example 17

참고예 4에 있어서 농축한 반응액에서 석출한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체)를 여취한 여액을 테트라히드로푸란-초산에틸(1:1)로 추출한 추출층을 수세, 건조 후 농축하고 잔류된 갈색 유상물에 20ml의 테트라히드로푸란을 가하여 하룻밤 냉장고에 넣어 방치한다. 석출되는 결정을 여취하고 초산에틸에서 재결정하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸(syn-이성체)의 메틸니트론체, 즉 N-(2-아미노티아졸-4-일-에톡시카르보닐)메틸렌아민 N-옥시드 1.3g을 황색결정상으로 얻는다. 융점 111.6℃.In Reference Example 4, the filtrate obtained by filtering 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetate (syn-isomer) precipitated from the concentrated reaction solution was treated with tetrahydrofuran-ethyl acetate ( The extract layer extracted with 1: 1) was washed with water, dried, concentrated, and 20 ml of tetrahydrofuran was added to the remaining brown oil, and then placed in a refrigerator overnight. The precipitated crystals were filtered off and recrystallized from ethyl acetate to form methylnitron of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetate (syn-isomer), that is, N- (2-aminothia 1.3 g of zol-4-yl-ethoxycarbonyl) methyleneamine N-oxide are obtained as a yellow crystalline phase. Melting point 111.6 ° C.

실 측 치 : C, 41.89 ; H, 4.91 ; N, 18.44Found: C, 41.89; H, 4.91; N, 18.44

NMR스펙트럼(60㎒,CDCI₃중) : 4.14ppm(3H, 단선,N-CH₃), 5.34ppm(2H, br, 단선, NH₂), 6.62ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60MHz, in CDCI ₃ ): 4.14ppm (3H, single wire, N-CH ₃ ), 5.34ppm (2H, br, single wire, NH ₂ ), 6.62ppm (1H, single wire, thiazole 5-H)

[참고예 18]Reference Example 18

테트라히드로푸란 10ml에 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 1.5g을 녹이고, 여기에 물 7ml를 첨가한 후 초산나트륨 3수염 2.4g, 티오뇨소 0.9g을 가하여 실온으로 17시간 교반한다. 감압 농축한 액에 묽은 염산을 가하여 pH를 약 1.5로 하여 초산에틸로 세척하고 수층에 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화시킨 다음 초산에틸로 추출하여 초산에틸층을 수세, 건조 후 감압 농축하여 황색을 띤 결정 0.8g을 얻는데 이 생성물은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn-이성체로서, 참고예 2에서 얻어지는 syn-이성체와 NMR스펙트럼 등이 일치하였다.Dissolve 1.5 g of ethyl 4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrate in 10 ml of tetrahydrofuran, add 7 ml of water to it, add 2.4 g of sodium acetate trihydrate, and 0.9 g of thiourinose for 17 hours at room temperature. Stir. Dilute hydrochloric acid was added to the concentrated solution under reduced pressure, and the pH was adjusted to about 1.5. The mixture was washed with ethyl acetate, neutralized by adding sodium hydrogencarbonate to the aqueous layer, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water, dried under reduced pressure and concentrated to a yellowish color. 0.8 g of crystals were obtained. This product was a syn-isomer of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate, and the syn-isomer obtained in Reference Example 2 and the NMR spectrum were identical. .

[참고예 19]Reference Example 19

디메틸포름아미드 10ml에 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 2g을 녹이고 이에 티오뇨소 1.2g을 첨가하여 실온으로 5시간 반응시킨다. 반응액에 포화식염수 20ml를 가하고 이어서 묽은 염산을 첨가하여 pH를 약 1.5로 하고 이후는 참고예 18와 동일하게 처리하여 황색을 띤 결정 1.1g을 얻는다. 이 생성물은 NMR스펙트럼 등에 의하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn이성체 87 : anti-이성체 13의 혼합물인 것을 알 수 있다. 이 생성물을 소량의 에테르로 세척함으로써 실질적으로 anti-이성체를 함유하지 않는 syn-이성체가 얻어진다.2 g of ethyl 4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrate was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 1.2 g of thiourinyo was added thereto and allowed to react at room temperature for 5 hours. 20 ml of saturated brine was added to the reaction solution, followed by addition of dilute hydrochloric acid to a pH of about 1.5. Subsequently, the resultant was treated in the same manner as in Reference Example 18 to obtain 1.1 g of a yellowish crystal. This product was found to be a mixture of syn isomer 87: anti-isomer 13 of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate by NMR spectrum or the like. Washing this product with a small amount of ether yields syn-isomers that are substantially free of anti-isomers.

[참고예 20]Reference Example 20

(1) 7-(5-카르복시-5-벤즈아미도바레릴아미도) 데스아세틸세파로스포란산 20g을 무수아세톤 80ml에 녹이고 이에 클로로아세틸이소시아네이트 7g을 첨가해 20℃로 40분간 교반한 후 에테르 200ml를 가하여 석출물을 여취하고 에테르 50ml로 세척하여 7-(5-카르복시-5-벤즈아미도바레릴아미도)-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.6g을 백색 분말상 물질로서 얻는다.(1) 20 g of 7- (5-carboxy-5-benzamidobareryl amido) desacetylcephalosporranic acid was dissolved in 80 ml of anhydrous acetone, and 7 g of chloroacetyl isocyanate was added thereto, stirred at 20 ° C. for 40 minutes, and then ether 200 ml was added, the precipitate was filtered off and washed with 50 ml of ether to give 7- (5-carboxy-5-benzamidobarerylamido) -3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxy-methyl-3-cepem-4 1.6 g of carboxylic acids are obtained as a white powdery substance.

NMR스펙트럼(60㎒,d6-DMSO) : 3.54ppm(2H,사중선,2-CH₂), 4.50ppm (2H, 단선, -NHCOCH₂CI), 4.98ppm(2H, 사중선,

), 5.04ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.77ppm(1H, 이중선, 7-H)NMR spectrum (60MHz, d6-DMSO): 3.54 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 4.50 ppm (2H, single wire, -NHCOCH ₂ CI), 4.98 ppm (2H, quartet,

), 5.04 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.77 ppm (1H, doublet, 7-H)

(2) 7-(5-카르복시-5-벤즈아미도바레릴아미도)-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시-메틸-3-세펨-4-카르복실산 6g을 N, N-디메틸아닐린 7.6ml를 함유하는 이염화메틸렌 80ml에 현탁시켜 -50℃로 냉각하고 이에 삼염화인 2.25ml를 가한 후 -30℃로 1.5시간 교반하여 투명한 용액을 얻는다. 이어 이 용액에 오염화인 4.17g을 가하여 -25℃로 2.5시간 교반한 후 -40℃로 냉각하여 냉메타놀 37ml를 급속히 첨가한다. 이러한 다음 -5℃로 25분간 교반하고 물 22ml를 가하고 묽은 암모니아수로 pH 3.5로 한다. 반응물을 5℃로 1시간 방치한 후 석출물을 여취하고 7-아미노-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시틸-3-세펨-4-카르복실산 1.76g을 무색결정상 물질로 얻는다.(2) 6 g of 7- (5-carboxy-5-benzamidobarerylamido) -3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxy-methyl-3-cepem-4-carboxylic acid Suspended in 80 ml of methylene dichloride containing 7.6 ml of dimethylaniline, cooled to -50 ° C, 2.25 ml of phosphorus trichloride was added thereto, and stirred at -30 ° C for 1.5 hours to obtain a clear solution. Then, 4.17 g of phosphorus pentachloride was added to the solution, stirred at -25 ° C for 2.5 hours, cooled to -40 ° C, and rapidly added 37 ml of cold methanol. This was then stirred for 25 minutes at -5 ° C, 22 ml of water was added, and the pH was adjusted to 3.5 with diluted ammonia water. After the reaction was left at 5 ° C. for 1 hour, the precipitate was filtered off to obtain 1.76 g of 7-amino-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxytyl-3-cepem-4-carboxylic acid as a colorless crystal.

원소분석치 : C₁₁H₁₂CIN₃O₆SElemental Analysis Value: C ₁₁ H ₁₂ CIN ₃ O ₆ S

계 산 치 : C, 37.78; H, 3.46; N, 12.01Calculated value: C, 37.78; H, 3. 46; N, 12.01

실 측 치 : C, 38.02; H, 3.86; N, 11.81Found: C, 38.02; H, 3.86; N, 11.81

NMR 스펙트럼(60㎒, CH₃COOH중); 3.78ppm(2H, br, 단중선, 2-CH₂), 4.35ppm(2H, 단중선, -NHCOCH ₂CI), 5.42ppm(2H, br, 단중선, 6-H, 7-H), 5.46ppm(2H, 사중선, -CH ₂OCONH)NMR spectrum (60 MHz in CH ₃ COOH); 3.78 ppm (2H, br, singlet, 2-CH ₂ ), 4.35 ppm (2H, singlet, -NHCOC H ₂ CI), 5.42 ppm (2H, br, singlet, 6-H, 7-H), 5.46 ppm (2H, quartet, -C H ₂ OCONH)

[참고예 21]Reference Example 21

아지화나트륨, 에타놀 및 물로서 되는 혼액을 교반하면서 가열환류시키면서 이에 이소티오시안산 N, N-디메틸아미노에틸의 에타놀용액을 적가하고 45분간 가열 환류시킨다. 감압하에 에타놀을 유거하고 잔류용액을 1규정 염산으로 산성으로 한 후 초산에틸에스테르로 추출한다. 추출액을 건조 후 건고하고 결정성 잔사를 n-헥산과 교반한 후 여취하여 톨루엔에서 재결정하면 1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올이 얻어진다. 융점 : 217∼219℃(수성에타놀에서 재결정)A mixture of sodium azide, ethanol and water is heated and refluxed while stirring to add ethanol solution of isothiocyanate N and N-dimethylaminoethyl dropwise thereto and heated to reflux for 45 minutes. Ethanol is distilled off under reduced pressure, the remaining solution is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying, the extract was dried, the crystalline residue was stirred with n-hexane, filtered, and recrystallized from toluene to obtain 1- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -1H-tetrazol-5-thiol. Melting Point: 217∼219 ° C (Recrystallized from Aqueous Ethanol)

NMR(60㎒, D₂O＋NaHCO₂중) δ: 3.03(s, N(CH₃)₂), 3.58(t, CH₂), 4.10(t, CH₂)NMR (in 60 MHz, D ₂ O + NaHCO ₂ ) δ: 3.03 (s, N (CH ₃ ) ₂ ), 3.58 (t, CH ₂ ), 4.10 (t, CH ₂ )

[참고예 22]Reference Example 22

(1) 글리신-N, N-디메틸아미드, 트리에틸아민 및 염화메틸렌으로 되는 혼액을 교반하면서 이에 이황화탄소이어 옥화메틸을 순차적으로 첨가하여 실온으로 1시간 교반한다. 이 반응액과 5% 인산수용액과를 격렬히 진탕한 후 유기층을 분취한다. 유기층을 수세건조 후 감압하에 건고하고, 결정서 잔사를 n-헥산과 교반한 후 여취하고 건조하면, 2-(N, N-디메틸카르바모일에틸) 디티오카르밤산메틸이 얻어진다.(1) While stirring a mixture of glycine-N, N-dimethylamide, triethylamine and methylene chloride, carbon disulfide and methyl iodide are sequentially added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was shaken vigorously with 5% aqueous phosphate solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, dried under reduced pressure, the crystal residue was stirred with n-hexane, filtered, and dried to give 2- (N, N-dimethylcarbamoylethyl) dithiocarbamate.

IR(KBr, cm^-1): 1626, 1543IR (KBr, cm ^-1 ): 1626, 1543

NMR(60㎒, d6-DMSO중) δ: 2.62(s, CH₃S), 3.02(s, N(CH₃)₂), 4.42(d, J=4㎐, CH₂), 8.30(br, s, NH)NMR (at 60 MHz in d6-DMSO) δ: 2.62 (s, CH ₃ S), 3.02 (s, N (CH ₃ ) ₂ ), 4.42 (d, J = 4 ㎐, CH ₂ ), 8.30 (br, s, NH)

(2) 2-(N, N-디메틸카르바모일메틸)디티오카르바민산메틸, 아지화나트륨, 에타놀 및 물로서 되는 혼액을 80℃에서 6.5시간 가열 교반한다. 반응액을 10% 염산으로 pH 2.5로 하고, 감압 건고하여 잔류물을 메타놀 100 ml로 추출한다. 메타놀 추출액을 활성탄으로 처리, 건고하고, 잔류물을 물에서 재결정하면 1-N, N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라-5-티올이 얻어진다. 융점 195∼198℃(분해)(2) A mixture of 2- (N, N-dimethylcarbamoylmethyl) dithiocarbamate, sodium azide, ethanol and water is heated and stirred at 80 ° C. for 6.5 hours. The reaction solution was adjusted to pH 2.5 with 10% hydrochloric acid, dried under reduced pressure, and the residue was extracted with 100 ml of methanol. The methanol extract is treated with activated carbon, dried, and the residue is recrystallized from water to give 1-N, N-dimethylcarbamoylmethyl-1H-tetra-5-thiol. Melting Point 195 ~ 198 ℃ (Decomposition)

NMR(60㎒, d6-DMSO중) δ 2.87 및 3.07(각각 s, N(CH₃)₂), 5.21(s, CH₂CO)NMR (60 MHz in d6-DMSO) δ 2.87 and 3.07 (s, N (CH ₃ ) ₂ , respectively), 5.21 (s, CH ₂ CO)

(3) 1-N, N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-티올을 수산화나트륨 용액에 의한 가수분해 반응에 붙이면 1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-티올이 얻어진다. 융점 156∼160℃(분해)(3) 1-N, N-dimethylcarbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-thiol is added to the hydrolysis reaction with sodium hydroxide solution to obtain 1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-thiol. . Melting Point 156 ~ 160 ℃ (Decomposition)

IR(KBr, cm^-1): 1713IR (KBr, cm ^-1 ): 1713

NMR(60㎒, d6-DMSO중) δ 5.03(s, CH₂CO), 12.09(br. s. NH 및 -COOH)NMR (60 MHz in d6-DMSO) δ 5.03 (s, CH ₂ CO), 12.09 (br. S. NH and -COOH)

[참고예 23]Reference Example 23

물 200ml에 아초산나트륨 38gm, 아세토초산메틸 53g을 가하여 이에 빙냉교반하에 4N-황산 200ml를 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 적가동안 반응액의 온도가 5∼8℃로 유지되도록 한다. 다시 이 온도범위에서 2.5시간 교반한 후 초산에틸 각 300ml로 두번 추출하고 추출액을 포화식염수로 두번 세척한다. 이어 탄산 나트륨 96.7g을 물 1ℓ에 녹인 액을 동량 세 몫으로 나누어, 먼지의 초산에틸층에서 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산메틸을 추출한다(3회). 수층(1ℓ)에 메타놀 200ml를 가하여 빙냉하고 교반하면서 이에 황산디메틸 150g을 10분 동안에 적가한다. 적가 완료 후 실온으로 1.5시간 교반한 후 초산에틸 300ml 몫으로 두번 추출하여 수세, 건조 후 초산에틸을 유거하여 잔류물을 빙냉하면 고화한다. 이것을 여취하여 소량의 물로 세척 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52.3g을 백색 결정상으로 얻는다. 융점 64.4℃.Add 38 gm of sodium acetate and 53 g of methyl acetoacetate to 200 ml of water, and add 200 ml of 4N-sulfuric acid dropwise over an hour under ice-cooling stirring. During this dropping, the temperature of the reaction solution is maintained at 5-8 占 폚. The mixture was stirred for 2.5 hours at this temperature range, extracted twice with 300 ml of ethyl acetate each time, and the extract was washed twice with saturated brine. Subsequently, a solution obtained by dissolving 96.7 g of sodium carbonate in 1 liter of water was divided into three equal portions, and methyl 3-oxo-2-hydroxyiminobutyrate was extracted from the ethyl acetate layer of dust (3 times). 200 ml of methanol is added to the aqueous layer (1 L), ice-cooled and stirred, and 150 g of dimethyl sulfate is added dropwise thereto for 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, extracted twice with 300 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried after distilling off ethyl acetate to freeze the residue. This is filtered off and washed with a small amount of water to give 52.3 g of methyl 3-oxo-2-methoxyiminobutyrate as a white crystalline phase. Melting point 64.4 ° C.

원소분석치 : C₆H₉NO₄ Elemental Analysis Value: C ₆ H ₉ NO ₄

계 산 치 : C, 45.28: H, 5.70; N, 8.80Calculated values: C, 45.28: H, 5.70; N, 8.80

실 측 치 : C, 44.93; H, 5.61; N, 8.71Found: C, 44.93; H, 5.61; N, 8.71

NMR스펙트럼(60㎒,CDCI₃중): 2.40ppm(3H,단선,

), 3.86ppm(3H, 단선, COOCH₃), 4.10ppm(3H, 단선, NOCH₃)NMR spectrum (in 60 MHz, CDCI ₃ ): 2.40 ppm (3H, single line,

), 3.86 ppm (3H, single wire, COOCH ₃ ), 4.10 ppm (3H, single wire, NOCH ₃ )

[참고예 24]Reference Example 24

3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 40g을 클로로포름 150ml에 녹이고 40℃로 가온한다. 이에 취소 40g을 클로로포름 50ml에 녹인 액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 그 후 실온으로 1시간 교반하여 반응시킨다. 반응물을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 이어 물로 세척한 후 유기층을 건조하고, 용매를 감압유거하여 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52.1g을 유상물로서 얻는다.40 g of methyl 3-oxo-2-methoxyiminobutyrate is dissolved in 150 ml of chloroform and warmed to 40 ° C. To this, a solution of 40 g of cancellation in 50 ml of chloroform was added dropwise over 1 hour. Thereafter, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour to react. The reaction was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by water, and then the organic layer was dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 52.1 g of methyl 4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrate as an oil.

NMR 스펙트럼(60㎒, CDCI₃중): 3.82ppm(3H, 단선, COOCH₂), 4.09ppm (3H, 단선, =N-OCH₃), 4.27pm(2H, 단선, BrCH₂CO)NMR spectrum (60 MHz, in CDCI ₃ ): 3.82 ppm (3H, single wire, COOCH ₂ ), 4.09 ppm (3H, single wire, = N-OCH ₃ ), 4.27 pm (2H, single wire, BrCH ₂ CO)

테트라히드로푸란 350ml에 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52g을 녹이고 이에 물 250ml를 가하고 이어 초산나트륨 3수염 89.1g과 티오우레아 33.2g을 가하여 실온으로 18시간 교반하여 반응시킨다. 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 200ml를 가하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 수세, 건조 후 용매를 감압 유거하여 얻어지는 잔류물에 에테르 200ml를 가하여 석출하는 결정을 여취함으로써 2-(2--아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 24.8g이 결정상으로 얻어진다. 융점 164.9℃.Dissolve 52 g of 4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrate in 350 ml of tetrahydrofuran, add 250 ml of water, add 89.1 g of sodium acetate trihydrate and 33.2 g of thiourea, and stir at room temperature for 18 hours. . 200 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried, and then 200 ml of ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. The crystals were precipitated to precipitate 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (syn- 24.8 g of isomers are obtained as crystalline phases. Melting point 164.9 ° C.

계 산 치 : C, 39.06; H, 4.21; N, 19.52Calculated value: C, 39.06; H, 4. 21; N, 19.52

실 측 치 : C, 38.78; H, 4.15; N, 19.33Found: C, 38.78; H, 4. 15; N, 19.33

NMR 스펙트럼(60㎒,CDCI₃중): 3.84ppm(3H,단선,COOCH₃), 4.02ppm(3H, 단선, =NOCH₂), 5.74ppm(2H, br, 단선, NH₂), 6.74ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60 MHz, in CDCI ₃ ): 3.84 ppm (3H, single line, COCH ₃ ), 4.02 ppm (3H, single line, = NOCH ₂ ), 5.74 ppm (2H, br, single line, NH ₂ ), 6.74 ppm ( 1H, single wire, thiazole 5-H)

[참고예 25]Reference Example 25

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 21.5g을 N, N-디메틸아세트아미드 90ml에 녹이고 빙냉하 여기에 클로로초산클로라이드를 적가한다. 빙냉하 30분, 이어 실온으로 30분간 교반한 후 물 500ml를 가하고 초산에틸로 2회 추출한다. 추출층을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 이어 물로 세척한 후 건조하고 용매를 유거하여 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 25g이 결정상으로 얻어진다. 융점 130.8℃.21.5 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (syn-isomer) is dissolved in 90 ml of N, N-dimethylacetamide and chloroacetic acid chloride is added dropwise thereto under ice cooling. After cooling for 30 minutes under ice-cooling, and then stirring at room temperature for 30 minutes, 500 ml of water was added and extracted twice with ethyl acetate. The extract layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water, dried, and the solvent was distilled off to give 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate (syn-isomer). 25 g is obtained in crystalline phase. Melting point 130.8 ° C.

원소분석치 : C₉H₁₁N₃O₄SCIElemental Analysis Value: C ₉ H ₁₁ N ₃ O ₄ SCI

계 산 치 : C, 37.03; H, 3.45; N, 14.40Calculated value: C, 37.03; H, 3. 45; N, 14.40

실 측 치 : C, 37.30; H, 3.40; N, 14.35Found: C, 37.30; H, 3.40; N, 14.35

NMR 스펙트럼(60㎒, CDCI₃중): 3.90ppm(3H,단선,COOCH₃), 4.02ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 4.26ppm(2H, 단선, CICH₂CO), 7.24ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60 MHz, in CDCI ₃ ): 3.90 ppm (3H, disconnection, COCH ₃ ), 4.02 ppm (3H, disconnection, = NOCH ₃ ), 4.26 ppm (2H, disconnection, CICH ₂ CO), 7.24 ppm (1H , Disconnection, thiazole 5-H)

[참고예 26]Reference Example 26

2-(2-클로로아세토아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 20g을 물 170ml, 에타놀 900ml의 혼합물에 수산화칼륨 19.2g을 녹인 액에 가하고 실온으로 2시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 170ml를 첨가하여 초산에틸 200ml로 세척하고 나서 수층을 10% 염산으로 pH 2로 하고 초산에틸 300ml로 두번 추출한다. 합친 추출액을 포화식염수로 세척한 후 건조하고 용매를 유거하여 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산(ayn-이성체) 16.8g을 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 NMR 스펙트럼이나 기타 특성에 있어서 참고예 6에서 얻은 것과 일치하였다.20 g of 2- (2-chloroacetoamidethiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (syn-isomer) was added to a solution of 170. water and 19.2 g of potassium hydroxide in a mixture of 900 ml of ethanol. Stir for time. Ethanol was distilled off under reduced pressure, 170 ml of water was added, the mixture was washed with 200 ml of ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid, and extracted twice with 300 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine, dried and the solvent was distilled off to give 16.8 g of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetic acid (ayn-isomer) as crystal phase. This product was consistent with that obtained in Reference Example 6 in terms of NMR spectrum and other properties.

[참고예 27]Reference Example 27

(1) 7-(5-카르복시-5-벤즈아미도바레릴아미도)-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 6g을 N, N-디메틸아닐린 7.6ml를 함유하는 이 염화메틸렌 80ml에 현탁시키고 -50℃의 냉각하에 삼염화인 2.25ml를 가한 후 -30℃로 1.5시간 교반한 끝에 투명한 용액을 얻는다. 이어 이 용액에 오염화인 4.17g을 첨가하고 -25℃로 2.5시간 교반하고 나서 -40℃로 냉각하고 냉메타놀 37ml를 급속히 가해준다. 이 혼합물을 -5℃로 25분간 교반한 후 물 22ml를 가하여 묽은 암모니아수 pH 3.5 조절한다. 이 반응물을 5℃로 1시간 방치하고 석출물을 여취함으로써 7-아미노-3-(N-클로로아세틸)-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.76g을 무색 결정상 물질로서 얻는다.(1) 6 g of 7- (5-carboxy-5-benzamidobarerylamido) -3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid was substituted with N, N- It is suspended in 80 ml of this methylene chloride containing 7.6 ml of dimethylaniline, 2.25 ml of phosphorus trichloride is added under cooling at -50 캜, and stirred at -30 캜 for 1.5 hours to obtain a clear solution. Then, 4.17 g of phosphorus pentachloride was added to the solution, stirred at -25 ° C for 2.5 hours, cooled to -40 ° C, and rapidly added 37 ml of cold methanol. The mixture was stirred at −5 ° C. for 25 minutes, and then 22 ml of water was added to adjust pH 3.5 in dilute ammonia water. The reaction is left at 5 ° C. for 1 hour and the precipitate is filtered off to obtain 1.76 g of 7-amino-3- (N-chloroacetyl) -carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid as a colorless crystal. .

실 측 치 : C, 38.02; H, 3.86; N, 11.81Found: C, 38.02; H, 3.86; N, 11.81

NMR 스펙트럼(60㎒, CF₃COOH 중) : 3.78ppm(2H, 넓은단중선, 20CH₂), 4.35ppm(2H, 단선, -NHCOCH ₂CI), 5.42ppm(2H, 넓은단중선, 6-H, 7-H), 5.46ppm(2H,사중선, -CH₂OCONH)NMR spectrum (60MHz, in CF ₃ COOH): 3.78ppm (2H, wide singlet, 20CH ₂ ), 4.35ppm (2H, singlet, -NHCOC H ₂ CI), 5.42ppm (2H, wide singlet, 6- H, 7-H), 5.46 ppm (2H, quartet, -CH ₂ OCONH)

(2) 상기 (1) 에서 얻은 7-아미노-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시메틸 -3-세펨-4-카르복실산 1.05g을 N, N-디메틸아세트아미드에 녹이고, 빙냉각하에 염화 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-α-메톡시이미노아세틸염산염(anti-이성체) 998mg를 첨가한 후 빙냉하에 15분간 이어 실온으로 2시간 동안 교반한다. 반응 후 물 50ml를 가한다음 초산에틸 100ml몫으로 두번 추출한다. 유기층을 합쳐서 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 초산에틸을 유거함으로써 7-[(2´-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-α-메톡시이미노]-아세트아미도-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(anti-이성체) 2.2g을 백색 분말상으로 얻는다.(2) 1.05 g of 7-amino-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cef-4-carboxylic acid obtained in the above (1) is dissolved in N, N-dimethylacetamide, and ice Under cooling, 998 mg of 2-chloroacetamidothiazol-4-yl-α-methoxyiminoacetyl hydrochloride (anti-isomer) chloride was added under cooling, followed by stirring for 15 minutes at room temperature for 2 hours under ice cooling. After the reaction, 50 ml of water was added, followed by extraction twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and distilled ethyl acetate to give 7-[(2′-chloroacetamidothiazol-4-yl) -α-methoxyimino] -acetamido-3- 2.2 g of (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid (anti-isomer) is obtained as a white powder.

주: 염화 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-α-메톡시이미노아세틸(anti-이성체)의 제조Note: Preparation of 2-chloroacetamidothiazol-4-yl-α-methoxyiminoacetyl (anti-isomer)

(ⅰ) α-(anti)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-초산에틸 10g을 디메틸아세트아미드 100ml에 녹이고 빙냉하에 염화클로로아세틸 5.91g을 적가한 후 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 끝에 반응물을 빙수에 주입한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하여 유기층을 세척, 건조하고 용매를 유거함으로써 α-(anti)-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산에틸 12.66g을 결정상으로 얻는다. 융점 : 81∼82℃.(Iii) 10 g of α- (anti) -methoxyimino-α- (2-aminothiazol-4-yl) -ethyl acetate was dissolved in 100 ml of dimethylacetamide, and 5.91 g of chloroacetyl chloride was added dropwise under ice-cooling. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction is poured into ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed, dried and the solvent was distilled off to obtain 12.66 g of ethyl α- (anti) -methoxyimino-α- [2- (chloroacetamido) thiazol-4-yl] ethyl acetate. Obtained in crystalline phase. Melting point: 81-82 degreeC.

계 산 치 : C, 39.29; H, 3.96Calculated value: C, 39.29; H, 3.96

실 측 치 : C, 38.74; H, 3.58Found: C, 38.74; H, 3.58

이 생성물의 핵자기공명 스펙트럼(60㎒, CDCI₃중)은 4.10ppm에 클로로아세틸수소, 794ppm에 티아졸환 5위수소의 각각 단선공명선을 나타낸다.The nuclear magnetic resonance spectrum (60 MHz, in CDCI ₃ ) of this product shows a single-line resonance line of chloroacetyl hydrogen at 4.10 ppm and thiazole ring fifth hydrogen at 794 ppm, respectively.

(ⅱ) α-(anti)-메톡시이미노-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산에틸 12.66g을 수산화칼륨 11.74g을 물 25ml와 에타놀 500ml의 혼합물에 녹인액에 가하여 실온으로 20분간 교반하여 반응시킨다. 에타놀을 감압하 유거하고 잔류물에 물을 가하여 희석한다. 이어 이 혼합물을 1N-염산으로 산성으로 하고 석출물을 여취함으로써 α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도(티아졸-4-일] 초산(anti-이성체) 10.54g을 얻는다. 융점 : 182∼183℃.(Ii) 12.66 g of α- (anti) -methoxyimino- [2- (chloroacetamido) thiazol-4-yl] ethyl acetate was dissolved in 11.74 g of potassium hydroxide in a mixture of 25 ml of water and 500 ml of ethanol. It is added and stirred at room temperature for 20 minutes to react. Ethanol is distilled off under reduced pressure and the residue is diluted by adding water. The mixture is then acidified with 1N hydrochloric acid and the precipitate is filtered off to give 10.54 g of α-methoxyimino-α- [2- (chloroacetamido (thiazol-4-yl) acetic acid (anti-isomer). Melting point: 182-183C.

원소분석치 : C₈H₈N₃O₄SCIElemental Analysis Value: C ₈ H ₈ N ₃ O ₄ SCI

계 산 치 : C, 34.60; H, 2.90; N, 15.13Calculated value: C, 34.60; H, 2. 90; N, 15.13

실 측 치 : C, 34.53; H, 3.00; N, 14.80Found: C, 34.53; H, 3.00; N, 14.80

이 생성물의 핵자기 공명스펙트럼(60㎒, d₆DMSO중)은 400ppm에 메톡시수소, 438ppm에 클로로아세틸수소, 800ppm에 티아졸환 5위 수소의 각각 단선공명선을 나타낸다.The nuclear magnetic resonance spectrum of this product (60 MHz, in d ₆ DMSO) shows a single line resonance line of methoxy hydrogen at 400 ppm, chloroacetyl hydrogen at 438 ppm and thiazole ring fifth hydrogen at 800 ppm, respectively.

(ⅲ) α-(anti)-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일] 초산 555.4mg을 염화메틸렌 5ml에 현탁시키고 빙냉하에 오염화인 416.3mg을 가한 후 이 혼합물을 교반하에 30분간 반응시킨다. 이 반응혼합물 n-헥산을 첨가하여 석출물을 여취함으로써 염화 α-메톡시이미노-α-[2-(클로로아세트아미도)티아졸-4-일]아세틸염산염(anti-이성체) 620mg을 얻는다.(Iii) 555.4 mg of α- (anti) -methoxyimino-α- [2- (chloroacetamido) thiazol-4-yl] acetate was suspended in 5 ml of methylene chloride, and 416.3 mg of phosphorus pentachloride was added under ice-cooling. This mixture is reacted for 30 minutes under stirring. 620 mg of α-methoxyimino-α- [2- (chloroacetamido) thiazol-4-yl] acetyl hydrochloride (anti-isomer) is obtained by adding the reaction mixture n-hexane to filter the precipitate.

원소분석치 : C₈H₇N₃O₃SCI₂·HCIElemental _{_{_{analysis: C 8 H 7 N 3 O}}} 3 SCI 2 · HCI

계 산 치 : C, 28.89; H, 2.42; N, 12.63Calculated value: C, 28.89; H, 2. 42; N, 12.63

실 측 치 : C, 28.35; H, 2.81; N, 12.00Found: C, 28.35; H, 2.81; N, 12.00

상기 (3) (2)에서 얻은 7-[2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-α-메톡시이미노) 아세트아미도-3-(N-클로로아세틸) 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 2.2g을 테트라히드로푸란 50ml에 녹이고 이에 미분쇄한 티오뇨소 913mg과 초산나트륨 3수염 1.63g을 가한다. 이 혼합물을 실온으로 17시간 교반한 후 석출물을 여취하여 에틸에테르로 세척한 다음 물 10ml에 녹인다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 가해 pH 7로하여 암버라이트 XAD-2 컬럼을 통해 정제함으로써 7-[(2-아미노티아졸-4-일)-α-메톡시이미노] 아세트아미도-3-카르바모일옥세메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(anti-이성체) 360mg을 백색분발로서 얻는다.7- [2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -α-methoxyimino) acetamido-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl- obtained in the above (3) (2)- 2.2 g of 3-cefem-4-carboxylic acid is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 913 mg of finely ground thionosodium and 1.63 g of sodium acetate trihydrate are added thereto. After the mixture was stirred for 17 hours at room temperature, the precipitate was filtered off, washed with ethyl ether, and dissolved in 10 ml of water. The solution was purified through an Amberlite XAD-2 column with sodium hydrogen carbonate to pH 7. 7-[(2-aminothiazol-4-yl) -α-methoxyimino] acetamido-3-car 360 mg of baroyloxemethyl-3-cepem-4-sodium carboxylate (anti-isomer) is obtained as a white powder.

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₆O₇S₂Na·2.5H₂OElemental Analysis Value: C ₁₅ H ₁₅ N ₆ O ₇ S ₂ Na · 2.5H ₂ O

계 산 치 : C, 34.42; H, 3.85; N, 16.05Calculated value: C, 34.42; H, 3.85; N, 16.05

실 측 치 : C, 34.43; H, 3.70; N, 15.68Found: C, 34.43; H, 3. 70; N, 15.68

NMR 스펙트럼(60㎒,D₂O중) : 3.55ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 4.11ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 4.81ppm(2H, 사중선, -CH₂OCONH₂), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.82ppm(1H, 이중선, 7-H), 7.55ppm(1H, 단선,

NMR spectrum (60 MHz, D ₂ O): 3.55 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 4.11 ppm (3H, single wire, = NOCH ₃ ), 4.81 ppm (2H, quartet, -CH ₂ OCONH ₂ ), 5.21 ppm (1H, double wire, 6-H), 5.82 ppm (1H, double wire, 7-H), 7.55 ppm (1H, single wire,

본 참고예에서 얻은 7-[(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노] 아세트아미도-3-카르바모일옥세메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(anti-이성체)의 항균활성 MIC(γ/ml)를 예시한다.7-[(2-aminothiazol-4-yl) -methoxyimino] acetamido-3-carbamoyloxemethyl-3-cepem-4-sodium carboxylate (anti-isomer obtained in this reference example) Antimicrobial activity MIC (γ / ml) is shown.

[참고예 28]Reference Example 28

7-아미노-3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.05g을 N, N-디메틸아세트아미드 20ml에 녹이고, 이에 빙냉하 염화 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일아세틸염산염 860mg을 가하고 빙냉하에 15분간, 실온으로 2시간 교반하여 반응시킨다. 다음에 이 혼합물에 물 50ml를 가하고 초산에틸 100ml몫으로 두번 추출한다. 유기층을 합쳐서 포화식염수로 세척 후 황산마그네슘상에서 건조하고 초산에틸을 유거함으로써 7-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 아세트아미도 -3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 백색분말로 얻는다. 수량 : 1.6g.1.05 g of 7-amino-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylacetamide, and 2-chloroacetyl chloride was then cooled on ice. 860 mg of dothiazol-4-ylacetyl hydrochloride is added and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature under ice cooling, followed by reaction for 2 hours. 50 ml of water is added to the mixture, followed by extraction twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and distilled ethyl acetate to give 7- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) acetamido-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxy Methyl-3-cepem-4-carboxylic acid is obtained as a white powder. Quantity: 1.6g.

주 : 염화 2- 클로로아세트아미도티아졸-4-일아세틸의 제조Note: Preparation of 2-chloroacetamidothiazol-4-ylacetyl chloride

2-아미노티아졸-4-일 초산에틸 4g을 디메틸아세트아미드 15ml에 녹이고 빙냉하여 염화클로로아세틸 3.62g을 적가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 30분간, 이어 실온으로 30분간 교반한 후 물 50ml를 가하고 초산에틸테트라히드로푸란 100ml 몫으로 두번 추출한다. 추출액을 5% 탄산수소나트륨 수용액 100ml로, 이어 포화식염수 100ml로 세척하고 건조하여 용제를 유거함으로써 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일 초산에틸 2.95g을 유상물로서 얻는다. 이 전량을 메타놀 100ml에 현탁하고 빙냉하에 수산화나트륨 761mg을 함유하는 물 12ml를 가한다. 실온으로 30분간 교반한 후 대부분의 메타놀을 감압 유거하여 잔류물에 물 10ml를 가한다. 수층을 초산에틸 20ml로 세척한 다음 초산에틸 20ml를 가하여 10% 염산으로 pH 2로 한다. 충분히 진탕하고 나서 유기층을 분취하여 포화식염수로 세척 후 건조하고 용매를 유거함으로써 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일 초산 1.51g을 무색 결정체로 얻는다. 융점 : 202∼203℃.4 g of 2-aminothiazol-4-yl ethyl acetate is dissolved in 15 ml of dimethylacetamide, and ice-cooled is added dropwise to 3.62 g of chloroacetyl chloride. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, followed by 30 minutes at room temperature, and then 50 ml of water was added and extracted twice with 100 ml of ethyl tetrahydrofuran. The extract is washed with 100 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then with 100 ml of saturated brine and dried to distill the solvent to obtain 2.95 g of ethyl 2-chloroacetamidothiazol-4-yl acetate as an oil. This whole amount is suspended in 100 ml of methanol and 12 ml of water containing 761 mg of sodium hydroxide are added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes at room temperature, most of the methanol is distilled off under reduced pressure and 10 ml of water is added to the residue. The aqueous layer was washed with 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of ethyl acetate was added to pH 2 with 10% hydrochloric acid. After sufficiently shaking, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried, and the solvent was distilled off to obtain 1.51 g of 2-chloroacetamidothiazol-4-yl acetate as colorless crystals. Melting point: 202-203 degreeC.

원소분석치 : C₇H₇CIN₂O₃SElemental Analysis Value: C ₇ H ₇ CIN ₂ O ₃ S

계 산 치 : C, 35.83; H, 3.01; N, 11.94Calculated value: C, 35.83; H, 3.01; N, 11.94

실 측 치 : C, 36.01; H, 2.96; N, 11.61Found: C, 36.01; H, 2.96; N, 11.61

상기 생성물 938mg을 이염화메틸렌 20ml에 현탁하고 빙냉하 오염화인 1g을 가하고 실온으로 30분간 교반한다. 석유에테르 50ml를 가하여 석출물을 여취하고 석유에테르 10ml로 세척함으로써 염화 2-클로로아세트아미도티아졸-4-일 아세틸염산염 1.06g을 무색 결정상 물질로 얻는다.938 mg of the product is suspended in 20 ml of methylene dichloride, 1 g of phosphorus contaminated under ice-cooling is added, and stirred at room temperature for 30 minutes. 50 ml of petroleum ether is added to precipitate the precipitate and washed with 10 ml of petroleum ether to give 1.06 g of 2-chloroacetamidothiazol-4-yl acetyl hydrochloride as colorless crystals.

원소분석치 : C₇H₆CI₂O₂S·HCIElemental Analysis Value: C ₇ H ₆ CI ₂ O ₂ SHCI

계 산 치 : C, 29.04; H, 2.44; N, 9.67Calculated value: C, 29.04; H, 2. 44; N, 9.67

실 측 치 : C, 28.96; H, 2.24; N, 9.61Found: C, 28.96; H, 2.24; N, 9.61

IR 스펙트럼(KBr) : 1780cm^-1(-COCI)IR spectrum (KBr): 1780cm ^-1 (-COCI)

(2) 상기 (1)에서 얻은 7-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 아세트아미도-3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.6g을 테트라히드로푸란 40ml에 녹이고 이에 티오뇨소 860mg, 이어 초산나트륨 3수염을 가하여 실온으로 하룻밤 교반한다. 석출물을 여취하고 에틸에테르도 세척한 후 물 100ml에 녹이고 탄산수소나트륨으로 pH 7로 하여 암버라이트 XAD-2 컬럼을 통과시켜 정제함으로써 7-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 152mg을 백색분말로 얻는다.(2) 7- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) acetamido-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-car obtained in (1) above. 1.6 g of acid was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, and 860 mg of thiouroxo, followed by sodium acetate trihydrate, were stirred overnight at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with ethyl ether, dissolved in 100 ml of water, purified by passing through an Amberlite XAD-2 column at pH 7 with sodium hydrogencarbonate and purified by 7- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido- 152 mg of 3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylate sodium is obtained as a white powder.

원소분석치 : C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na·2H₂OElemental Analysis Value: C ₁₄ H ₁₄ N ₅ O ₆ S ₂ Na · 2H ₂ O

계 산 치 : C, 35.67; H, 3.85; N, 14.85Calculated value: C, 35.67; H, 3.85; N, 14.85

실 측 치 : C, 35.97; H, 3.88; N, 14.64Found: C, 35.97; H, 3.88; N, 14.64

NMR 스펙트럼(60㎒,D₂O중) : 3.52ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.61ppm(2H, 단선,

4.78ppm(2H,사중선,-CH ₂OCONH-),5.14ppm(1H,이중선,6-H),5.68ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.52ppm(1H, 단선,

NMR spectrum (in 60 MHz, D ₂ O): 3.52 ppm (2H, quadruple, 2-CH ₂ ), 3.61 ppm (2H, single wire,

4.78 ppm (2H, quadruple, -C H ₂ OCONH-), 5.14 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.68 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.52 ppm (1H, singlet,

[실시예 1]Example 1

(1) N, N-디메틸아세타미드 6ml에 7-아미노-3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 290mg을 용해시키고, 빙냉하에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸염산염 276mg을 가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 15분간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 그 후에 그 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하여 초산에틸을 50ml씩 사용하여 2회 추출시킨다. 추출액을 혼합하여 염화나트륨의 포화수용액 50ml로 세척하여 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 초산에틸을 증류시켜서 점성유상인 7-2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시란 402mg을 얻는다.(1) 290 mg of 7-amino-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid was dissolved in 6 ml of N and N-dimethylacetamide, and 2- ( 276 mg of 2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl hydrochloride is added. The mixture is stirred under ice cooling for 15 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then diluted with 30 ml of water and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The extract was mixed, washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off and 402 mg of 7-2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxymethyl-3- cefe-4-carboxyranes which are viscous oils are obtained.

NMR 스펙트럼(60㎒, CDI₃) : 3.50ppm(2H, 삼중선, 2-CH₂), 3.99ppm(3H, 단선, NOCH₃), 4.04, 4.30ppm(2Hx2, 단선 x2, CICH₂COx2), 5.10ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.73ppm(1H, 이중선, 7H), 7.32ppm(1H, 단선, 티아졸, 5-H)NMR spectrum (60 MHz, CDI ₃ ): 3.50 ppm (2H, triplet, 2-CH ₂ ), 3.99 ppm (3H, single wire, NOCH ₃ ), 4.04, 4.30 ppm (2Hx2, single wire x2, CICH ₂ COx2), 5.10 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.73 ppm (1H, doublet, 7H), 7.32 ppm (1H, singlet, thiazole, 5-H)

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 9ml에 용해하고 티오우레아 168m 및 초산나트륨 3수물 300mg을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 침전을 여취하여 에테르로 세척하고 물 5ml에 용해시켰다. 그 용액을 탄산수소나트륨으로 약 pH 7까지 조정하고 암베를라이트 XAD-2 위에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이상의 공정으로 백색분말상의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥세메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 58mg을 얻는 다.(2) The total amount of the product was dissolved in 9 ml of tetrahydrofuran, and 168 m of thiourea and 300 mg of sodium acetate trihydrate were added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with ether and dissolved in 5 ml of water. The solution is adjusted to about pH 7 with sodium hydrogen carbonate and purified by column chromatography on Amberlite XAD-2. 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-carbamoyloxemethyl-3-cepem-4 on white powder by the above process -58 mg of sodium carboxylate are obtained.

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₆O₇S₂Na·3H₂OElemental Analysis Value: C ₁₅ H ₁₅ N ₆ O ₇ S ₂ Na · 3H ₂ O

계 산 치 : C, 33.84; H, 3.98; N, 15.78Calculated value: C, 33.84; H, 3.98; N, 15.78

실 측 치 : C, 33.94; H, 3.82; N, 15.42Found: C, 33.94; H, 3. 82; N, 15.42

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 3.47ppm(2H,사중선,2-CH2), 3.92ppm(3H, 단선, =NOCH₃),4.68ppm(2H, 사중선, -CH ₂OCONH₂), 5.27ppm (1H, 이중선, 6-H),5.72ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 3.47 ppm (2H, quartet, 2-CH2), 3.92 ppm (3H, single line, = NOCH ₃ ), 4.68 ppm (2H, quartet, -C H ₂ OCONH ₂ ), 5.27ppm (1H, doublet, 6-H), 5.72ppm (1H, doublet, 7-H), 6.95ppm (1H, singlet, thiazole 5-H)

(3) 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸의 제조법(3) Preparation of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl chloride

염화메틸렌 5ml에 참고예 6에서 얻은 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일) -2-(syn)-메톡시이미노초산 278mg을 현탁시키고 빙냉하에 오염화인 208mg을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 석유에테르로 세척한다. 이상의 공정으로 분말상의 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(yn)-메톡시이미노아세틸 276mg을 얻는다.To 5 ml of methylene chloride, 278 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid obtained in Reference Example 6 was suspended and 208 mg of phosphorus contaminant was added under ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then washed with petroleum ether. In the above process, 276 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (yn) -methoxyiminoacetyl in powder form is obtained.

실 측 치 : C, 28.47; H, 2.73; N, 12.12Found: C, 28.47; H, 2.73; N, 12.12

[실시예 2]Example 2

(1) 건조테트라히드로푸란 22ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 500mg을 용해시키고, 교반하에 트리에틸아민 182mg을 첨가한다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 클로로포름산이소부틸 245mg을 적가한다. 그 혼합물을 상기 온도에서 2시간 교반한다. 그 결과 생성된 혼합산 무수물 용액에 트리에틸아민 182mg과 함께 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 590mg과 50% 수성테트라히드로푸란 18ml와의 용액(빙냉)을 가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 1시간, 실온에서 2시간 교반한다. 그 다음에, 테트라히드로푸란을 감압 증류로 거의 제거하고 잔사를 물 100ml와 초산에틸 40ml로 세척한다. 이때 교반하에 수성층을 1N-HCI로 약 pH 2로 조정한다. 층을 분리하고 수층은 초산에틸 60ml로 추출한다. 초산에틸층을 합하여 염화나트륨 포화수용액 50ml로 세척하여 건조한다. 초산에틸을 증류제거하여 점성유 상태의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 700mg을 얻는다.(1) Dissolve 500 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid in 22 ml of dry tetrahydrofuran and add 182 mg of triethylamine under stirring. . The mixture is cooled to −10 ° C. and 245 mg of isobutyl chloroformate are added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 2 hours. In the resulting mixed acid anhydride solution, 590 mg of 7-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef-4-carboxylic acid and 182 mg of 182 mg of triethylamine were added. A solution (ice-cooled) with 18 ml of% aqueous tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 2 hours. Then, tetrahydrofuran is almost removed by distillation under reduced pressure, and the residue is washed with 100 ml of water and 40 ml of ethyl acetate. At this time, the aqueous layer was adjusted to about pH 2 with 1N-HCI under stirring. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with 60 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried. Ethyl acetate was distilled off to obtain 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl in the form of a viscous oil. 700 mg of -1H-tetrazol-4-yl) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylate is obtained.

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 15ml에 용해한 다음 티오우레아 226mg과 초산나트륨 3수몰 406mg을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 반응 후에, 침전을 여과 수집하여 에테르로 세척하고 물 10ml에 용해시킨다. 이 용액을 탄산수소나트륨으로 약 pH 7.0으로 조정하고, 암버라이트 AXD-2상에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법으로 백색 분말상의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 125mg을 얻는다.(2) The total amount of the product was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, and then 226 mg of thiourea and 406 mg of sodium acetate trihydrate were added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After the reaction, the precipitate is collected by filtration, washed with ether and dissolved in 10 ml of water. The solution is adjusted to about pH 7.0 with sodium hydrogen carbonate and purified by column chromatography on Amberlite AXD-2. 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-4 in the form of a white powder 125 mg of -yl) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylate is obtained.

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₉O₅S₃Na·2H₂OElemental Analysis Value: C ₁₆ H ₁₆ N ₉ O ₅ S ₃ Na · 2H ₂ O

계 산 치 : C, 33.74; H, 3.54; N, 22.13Calculated value: C, 33.74; H, 3.54; N, 22.13

실 측 치 : C, 34.18; H, 3.57; N, 21.79Found: C, 34.18; H, 3.57; N, 21.79

NMR 스텍트럼(60㎒, D₂O중): 3.59ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.93ppm(3H, 단선,=NOCH₃), 3.98ppm(3H, 단선, N-CH₃), 4.08ppm(2H, 사중선, 3-CH₂), 5.12ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.93ppm(1H, 단선, 티아졸5H)NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 3.59 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.93 ppm (3H, single wire, = NOCH ₃ ), 3.98 ppm (3H, single wire, N-CH ₃ ) , 4.08 ppm (2H, quartet, 3-CH ₂ ), 5.12 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.93 ppm (1H, singlet, thiazole 5H)

[실시예 3]Example 3

(1) N, N-디메틸아세타미드 15ml에 7-아미노세팔로스포란산 762mg을 용해하고, 빙냉하에 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸염산염(syn-이성체로부터 제조됨)을 가한다. 그 혼합물을 빙냉하에 15분, 실온에서 2시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 물 10ml로 희석하고 초산에틸 100ml분으로 추출한다. 그 추출액을 모아 합하고, 염화나트륨 포화수용액 100ml로 세척하여 건조한다. 초산에틸을 증류제거하여 유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산 1.4g을 얻는다.(1) 762 mg of 7-aminocephalosporanic acid was dissolved in 15 ml of N and N-dimethylacetamide, and 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxy chloride was dissolved under ice cooling. Minoacetyl hydrochloride (prepared from syn-isomer) is added. The mixture is stirred for 15 minutes under ice cooling at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is diluted with 10 ml of water and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, combined, washed with 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and dried. Ethyl acetate was distilled off to obtain 1.4 g of oily 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] cephalosporanic acid. .

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 30ml에 용해시키고 티오우레아 500mg, 다음에 초산에틸 3수물 895mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 결과 생성된 침전을 여과수집하여 에테르로 세척하고 물 6ml에 용해한다. 그 용액의 pH를 탄산수소나트륨으로 약 7로 맞추고 암버라이트 XAD-2상에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법에 의하여, 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산나트륨 78mg을 얻는다.(2) The total amount of the product was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, and 500 mg of thiourea was added followed by 895 mg of ethyl acetate hydrate. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with ether and dissolved in 6 ml of water. The pH of the solution is adjusted to about 7 with sodium hydrogen carbonate and purified by column chromatography on Amberlite XAD-2. By the above method, 78 mg of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] sodium cephalosporates which are white powders are obtained.

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na·2.5H₂OElemental analysis value: C ₁₆ H ₁₆ N ₅ O ₇ S ₂ Na · 2.5H ₂ O

계 산 치 : C, 36.78; H, 4.05; N, 13.40Calculated value: C, 36.78; H, 4.05; N, 13.40

실 측 치 : C, 36.93; H, 3.80; N, 12.68Found: C, 36.93; H, 3.80; N, 12.68

NMR 스텍트럼(60㎒, D₂O중): 2.07ppm(3H, 단선, COCH₃), 3.53ppm(2H,사중선,2-CH₂), 3.98ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.75ppm(2H,사중선,3-CH₂), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.81ppm(1H, 이중선, 7-H), 7.10ppm(1H, 단선, 티아졸5H)NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 2.07 ppm (3H, single wire, COCH ₃ ), 3.53 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.98 ppm (3H, single wire, = NOCH ₃ ), 4.75 ppm (2H, quartet, 3-CH ₂ ), 5.21 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.81 ppm (1H, doublet, 7-H), 7.10 ppm (1H, singlet, thiazole 5H)

[실시예 4]Example 4

(1) 테트라히드로푸란 10ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 883mg, N-히드록시숙신이미드 380mg 및 디시클로헥실카르보디이미드 630mg을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 침전을 여별하고, 여액을 5℃로 냉각시킨다. 이것을 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산 650mg과 미리 냉각시켰던 염화메틸렌 중의 비스(트리메틸실릴)아세타미드 2ml로 된 혼합용액에 가한다. 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 용매를 감압 증류로 제거한다. 그 결과 생성된 오일에 물 50ml와 함께 초산에틸 50ml를 가하고, 그 혼합물 1N-염산으로 pH 약 2로 맞춘다. 2개의 층을 분리시키고 초산에틸 50ml씩 2회분으로 추출시킨다. 초산에틸 층을 합하여 수세하고 건조한다. 초산에틸을 증류제거하여 유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산 1.1g을얻는다.(1) 883 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid, 380 mg of N-hydroxysuccinimide and dicyclohexylcar in 10 ml of tetrahydrofuran 630 mg of bodyimide are added and the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes. The precipitate is filtered off and the filtrate is cooled to 5 ° C. This is added to a mixed solution of 650 mg of 7-aminodesacetoxy cephalosporranic acid and 2 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide in methylene chloride which has been cooled beforehand. The mixture is stirred overnight at room temperature and then the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 50 ml of ethyl acetate together with 50 ml of water was added to the resulting oil, and the mixture was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. The two layers are separated and extracted in two portions of 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers are combined, washed with water and dried. Ethyl acetate was distilled off to give 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalosporonic acid in oily phase 1.1. get g.

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 25ml에 용해한 다음, 티오우레아 및 초산나트륨 3수물 632mg을 가한다. 이혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 침전을 여별해서 에테르로 세척하고 물 10ml에 용해시킨다. 이 용액을 탄산수소나트륨으로 pH 약 7.0으로 조정하고 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법에 의하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산나트륨 120mg을 백색분말 상태로서 얻는다.(2) The total amount of the product was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and then 632 mg of thiourea and sodium acetate trihydrate were added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, washed with ether and dissolved in 10 ml of water. The solution is adjusted to pH 7.0 with sodium hydrogen carbonate and purified by column chromatography on Amberlite XAD-2. 120 mg of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalosporanate as a white powder is obtained by the above method.

원소분석치 : C₁₄H₁₄N₅O₅S₂Na·1.5H₂OElemental Analysis Value: C ₁₄ H ₁₄ N ₅ O ₅ S ₂ Na · 1.5H ₂ O

계 산 치 : C, 37.67; H, 3.84; N, 15.86Calculated value: C, 37.67; H, 3. 84; N, 15.86

실 측 치 : C, 37.37; H, 3.98; N, 15.38Found: C, 37.37; H, 3.98; N, 15.38

NMR 스텍트럼(60㎒, D₂O중): 1.94ppm(3H, 단선, 3-CH₃), 3.46ppm(2H,사중선,2-CH₂), 4.00ppm(3H,단선,=NOCH₃),5.17ppm(1H,이중선,6-H), 5.76ppm (1H, 이중선, 7-H), 6.99ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 1.94 ppm (3H, single wire, 3-CH ₃ ), 3.46 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 4.00 ppm (3H, single wire, = NOCH ₃ ) 5.17 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.76 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.99 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H)

이상의 실시예들에 의한 몇가지 화합물들의 최소 억제 농도(㎍/ml)는 하기와 같다.The minimum inhibitory concentration (μg / ml) of some compounds according to the above examples is as follows.

[실시예 5]Example 5

(1) 건조 테트라히드로푸란 20ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 500mg을 용해하고, 빙냉하에 트리에틸아민 182mg을 가한다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음 클로로포름산이소부틸 245mg을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 그 결과 생성되는 혼합산 무수물 용액에 트리에틸아민 180mg 및 7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실 492mg을 50% 수성테트라히드로푸란에 용해한 용액(빙냉)을가한다. 그 혼합물을 빙냉하에 1시간, 실온에서 2시간 교반한다. 거의 모든 테트라히드로푸란을 감압증류로 제거하고, 잔사에 물 100ml와 초산에틸 40ml를 가한다. 그 혼합물을 1N-염산으로 pH 약 2로 조정한다. 2개의 층을 분리하고 수층은 초산에틸 50ml분으로 2회 추출한다. 초산에틸 층을 합하여 수세건조 및 농축한다. 이상의 방법으로 유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 650mg을 얻는다.(1) Dissolve 500 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid in 20 ml of dry tetrahydrofuran and add 182 mg of triethylamine under ice-cooling. . The mixture is cooled to −10 ° C. and then 245 mg of isobutyl chloroformate is added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. 180 mg of triethylamine and 7-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-7-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4- in the resulting mixed acid anhydride solution A solution (ice-cooled) of 492 mg of carboxyl dissolved in 50% aqueous tetrahydrofuran was added. The mixture is stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 2 hours. Almost all tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure, and 100 ml of water and 40 ml of ethyl acetate are added to the residue. The mixture is adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. The two layers are separated and the aqueous layer is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers are combined, washed with water and concentrated. 7- [2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cefem in the above manner 650 mg of 4-carboxylic acid are obtained.

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 15ml에 용해한 다음, 티오우레아 226mg과 초산나트륨 3수물 406mg을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 침전을 여별하여 물 10ml에 녹이고, 탄산수소나트륨으로 pH 약 7로 조정하여 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이 방법으로 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸- 3-세펨-4-카르복실산나트륨 120mg을 얻는다. 이 생성물은, NMR 스펙트럼 및 기타 제반성질에 있어서, 실시예 1에서 얻은 생성물과 일치됨이 발견되었다.(2) The total amount of the product was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, and then 226 mg of thiourea and 406 mg of sodium acetate trihydrate were added thereto. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and dissolved in 10 ml of water, purified by column chromatography on Amberlite XAD-2, adjusted to pH about 7 with sodium hydrogen carbonate. 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4 as a white powder by this method 120 mg of sodium carboxylate is obtained. This product was found to be consistent with the product obtained in Example 1 in NMR spectra and other general properties.

[실시예 6]Example 6

(1)건조 테트라히드로푸란 45ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 1.11g을 용해시키고, 교반하에 트리-n-부틸아민 815mg을 가한다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 클로로포름산이소부틸 544mg을 적가한다. 그 혼합물을 -10℃에서 2시간 교반시킨 후, 트리-n-부틸아민 741mg 및 7-아미노-3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 741% 수성테트라히드로푸란 40ml에 용해한 냉각용액을 가한다. 이 혼합물을 빙빙하에 1시간, 실온에서(1) 1.11 g of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid was dissolved in 45 ml of dry tetrahydrofuran and tri-n-butylamine was stirred. 815 mg is added. The mixture is cooled to −10 ° C. and 544 mg of isobutyl chloroformate are added dropwise. The mixture was stirred at -10 [deg.] C. for 2 hours, then 741 mg of tri-n-butylamine and 7-amino-3- (N-chloroacetyl) carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid 741% A cooling solution dissolved in 40 ml of aqueous tetrahydrofuran is added. This mixture was frozen for 1 hour at room temperature

146p 누락146p missing

[실시예 8]Example 8

실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 대응하는 세팔로스포린 화합물의 7-아미노기를 아실화시킴으로써 하기 화합물들을 얻는다.The following compounds are obtained by acylating the 7-amino group of the corresponding cephalosporin compound according to a method analogous to that described in Example 2.

(a) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.(a) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazole -5-yl) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid sodium.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 2.57ppm(3H, 단중선, 티아졸 2-CH₃), 3.52ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.95ppm(3H, 단중선, =NOCH₃)₃, 5.18ppm(1H,단중선,6-H), 5.73ppm(1H, 단중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단중선, 5-1H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 2.57 ppm (3H, singlet, thiazole 2-CH ₃ ), 3.52 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.95 ppm (3H, singlet, = NOCH ₃ ) ₃ , 5.18 ppm (1H, singlet, 6-H), 5.73 ppm (1H, singlet, 7-H), 6.95 ppm (1H, singlet, 5-1H).

(b) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.(b) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (2-carboxymethyl-1,3,4-thiadia Sol-5-yl) -thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid disodium.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 3.56ppm(2H,사중선,2-CH₂), 3.96ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.8ppm(2H,단선,CH₂COONa), 5.20ppm(1H,이중선,6-H), 5.74ppm(1H,이중선,7-H), 6.97ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 3.56 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.96 ppm (3H, disconnection, = NOCH ₃ ), 4.8 ppm (2H, disconnection, CH ₂ COONa), 5.20 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.74 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.97 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H).

(c)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1,2,3-티아졸-5-일-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(c) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1,2,3-thiazol-5-yl- Sodium Thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 3.57ppm(2H,사중선,2-CH₃), 3.94ppm(3H,단선,=NOCH₃), 5.21ppm(1H,이중선,7-H), 5.72ppm(1H,이중선,7-H), 6.97ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 3.57 ppm (2H, quartet, 2-CH ₃ ), 3.94 ppm (3H, single line, = NOCH ₃ ), 5.21 ppm (1H, double line, 7-H), 5.72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.97 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H).

(d) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.(d) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-carboxymethyl-1,2,3,4- Tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid disodium.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 3.55ppm(2H,사중선,2-CH₂), 3.96ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.72ppm(2H,단선,-N˝-CH₂COONa), 5.18ppm(1H,이중선,6-H), 5.72ppm(1H,이중선,7-H), 6.95ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 3.55 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.96 ppm (3H, disconnection, = NOCH ₃ ), 4.72 ppm (2H, disconnection, -N˝-CH ₂ COONa), 5.18 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.95 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H).

(e) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-[1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산베타인(e) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- [1- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid betaine

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 3.01ppm(6H,단선,

), 3.50ppm(2H,사중선,2-CH₂),3.98ppm(3H,단선,=NOCH₃),5.18ppm(1H,이중선,6-H), 5.74ppm (1H,이중선,7-H), 6.96ppm(1H,단선,5-H).NMR spectrum (in 60 MHz, D ₂ O): 3.01 ppm (6H, single line,

), 3.50 ppm (2H, quadruple, 2-CH ₂ ), 3.98 ppm (3H, single wire, = NOCH ₃ ), 5.18 ppm (1H, double, 6-H), 5.74 ppm (1H, double, 7-H ), 6.96 ppm (1H, broken, 5-H).

(f) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(6-메틸-1-옥소피리다진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.(f) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (6-methyl-1-oxopyridazin-3-yl ) Thiomethyl-3-cefe-4-carboxylic acid sodium.

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 2.60ppm(3H,단중선,피리다진6-CH₃), 3.52ppm(2H,사중선,2-CH₂),3.98ppm(3H,단중선,=NOCH₃),5.21ppm(1H,이중선,6-H),5.76ppm(1H,이중선,7-H),6.95ppm(1H,단중선,티아졸5-H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 2.60 ppm (3H, singlet, pyridazine6-CH ₃ ), 3.52 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 3.98 ppm (3H, singlet, = NOCH ₃ ), 5.21 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.76 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.95 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H).

(g) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 110mg을 얻는다.(g) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (2-methyl-1,3,4-oxadiazole 110 mg of 5-5-yl) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylate is obtained.

원소분석치 : C₁₇H₁₆N₇O₆SNe·2H₂OElemental Analysis Value: C ₁₇ H ₁₆ N ₇ O ₆ SNe · 2H ₂ O

계 산 치 : C, 35.85; H, 3.54; N, 17.21Calculated value: C, 35.85; H, 3.54; N, 17.21

실 측 치 : C, 35.73; H, 3.72; N, 17.01Found: C, 35.73; H, 3.72; N, 17.01

NMR 스펙트럼(60㎒, D₂O중) : 8.42pm(3H,단선,옥사디아졸2-CH₃), 3.55ppm(2H,사중선,2-CH₂),4.02ppm(3H,단선,=NOCH₃),5.13ppm(1H,이중선,6-H),5.73ppm(1H,이중선,7-H),6.97pm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60 MHz, in D ₂ O): 8.42 pm (3H, single line, oxadiazole 2-CH ₃ ), 3.55 ppm (2H, quartet, 2-CH ₂ ), 4.02 ppm (3H, single line, = NOCH ₃ ), 5.13 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.73 ppm (1H, doublet, 7-H), 6.97 pm (1H, singlet, thiazole 5-H).

이상 언급한 수득 화합물들 중 몇가지 화합물의 최소억제 농도(㎍/ ml)는 하기와 같다.The minimum inhibitory concentration (μg / ml) of some of the compounds mentioned above is as follows.

[실시예 9]Example 9

물 20ml와 메타놀 10ml와의 혼합물에 탄산나트륨 280mg을 용해시킨 다음, 여기에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-히드록시이미노아세타미노] 세팔로스포란산 477mg을 가한다. 이 혼합용액에 빙냉 교반하에 황산디메틸 300mg을적가한다. 그 25분 후에, 탄산칼륨 300mg과 황산디메틸 300mg을 가한다. 다시 25분 후에, 반응 혼합물을 감압 농축하고 물로 용출시키면서 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼크로마토그라피한다. 이상의 방법으로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도세팔로스포란산나트륨을 얻는다. NMR스펙트럼 등에 있어서, 이 생성물은 실시예 3의 생성물과 일치한다.280 mg of sodium carbonate was dissolved in a mixture of 20 ml of water and 10 ml of methanol, followed by 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -hydroxyiminoacetamino] cephalospo 477 mg of lanic acid are added. 300 mg of dimethyl sulfate was added dropwise to this mixed solution under ice-cooled stirring. After 25 minutes, 300 mg of potassium carbonate and 300 mg of dimethyl sulfate are added. After another 25 minutes, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and column chromatography on Amberlite XAD-2, eluting with water. Sodium 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamidocephalosporate is obtained by the above method. For NMR spectrum and the like, this product is consistent with the product of Example 3.

[실시예 10]Example 10

(1) 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 2.54kg과 염화메틸렌 70ml와의 현탁액에 트리이틸아민 2.42g을 가한 용액을 얻는다. 빙냉 교반하에, 오염화인 4.16g을 상기 용액에 단번에 가한다. 5분후에, 빙욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음, 감압 농축시킨다. 잔사에 헥산 150ml를 가한 다음 경사(傾寫) 처리(2회)한다. 수성 테트라히드로푸란 90ml를 가한 후 석출된 트리에틸아민 염산염을 여별하여 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸의 테트라히드로푸란 용액을 얻는다.(1) A solution obtained by adding 2.42 g of triitylamine to a suspension of 2.54 kg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid and 70 ml of methylene chloride is obtained. Under ice-cooled stirring, 4.16 g of phosphorus pentachloride is added to the solution at once. After 5 minutes, the ice bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then concentrated under reduced pressure. 150 ml of hexane was added to the residue, followed by decantation (twice). Tetrahydrofuran solution of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl chloride by filtering triethylamine hydrochloride precipitated after adding 90 ml of aqueous tetrahydrofuran. Get

한편, 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산(7-ADCA) 4.28g과 물 50ml 및 테트라히드로푸란 50ml와의 현탁액에 빙냉하에 트리에틸아민 4.44g을 가하여 균질용액을 얻는다. 빙냉하에 미리 조제한 산염화물 용액을 15분에 걸쳐 상기 용액에 적가한다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 염화나트륨 포화수용액을 가한다. 그 혼합물을 희염산으로 pH 약 2로 조정하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 황백색 분말 8g을 얻는다. 이 분말을 메타놀 50ml로 세척하고 불용물을 여별한다. 이상의 방법으로 백색 분말체인 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산 4.6g을 얻는다.Meanwhile, 4.44 g of triethylamine was added to a suspension of 4.28 g of 7-aminodesacetoxy cephalosporranic acid (7-ADCA), 50 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling to obtain a homogeneous solution. The acid chloride solution prepared previously under ice cooling is added dropwise to the solution over 15 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then saturated aqueous sodium chloride solution is added. The mixture is adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 8 g of an off-white powder. This powder is washed with 50 ml methanol and the insolubles are filtered off. In the above manner, 4.6 g of 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalosporane acid as a white powder was prepared. Get

NMR 스펙트럼(60㎒,d₆-DMSO) : 2.04pm(3H,단선,3-CH₃),3.50ppm(2H,넓은단선,2-CH₂),3.92ppm(3H,단선,OCH₃),4.40ppm(2H,단선,CICH₂CO),5.18ppm(1H,이중선,6-H),5.78ppm(1H,이중선,2,7-H),7.50pm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60MHz, d ₆ -DMSO): 2.04pm (3H, single line, 3-CH ₃ ), 3.50ppm (2H, wide single line, 2-CH ₂ ), 3.92ppm (3H, single line, OCH ₃ ), 4.40 ppm (2H, single line, CICH ₂ CO), 5.18 ppm (1H, double line, 6-H), 5.78 ppm (1H, double line, 2, 7-H), 7.50 pm (1H, single line, thiazole 5-H ).

(2) 상기 생성물을 실시예 5-(2)와 동일방법으로 반응처리하여 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노틱아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산나트륨을 얻는다. NMR스펙트럼 및 기타 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 4에서 수득한 생성물과 일치한다.(2) The product was reacted in the same manner as in Example 5- (2) to give 7- [2- (2-aminoticazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoa as a white powder. Setamido] Sodium desacetoxy cephalosporate is obtained. For NMR spectrum and other formulations, this product is consistent with the product obtained in Example 4.

[실시예 11]Example 11

디메틸포름아미드 25ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-데스아세톡시세팔로스포란산나트륨을 현탁시키고, 빙냉하에 피발산요오도메틸 3.75g을 가한 다음 디메틸포름아미드 3ml를 더 가한다. 17분 후에, 초산에틸 100ml를 상기 반응 혼합물에 가하고 불용물을 여별한다. 여액을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 포화 식염수의 순으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 초산에틸을 유거하고 그 결과 생성되는 오일(2.4g)을 실리카 겔 상태에서의 크로마토그라피법으로 정제하다. 이상의 절차로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산피발로일옥시메틸 1g을 백색 분말제로서 얻는다.In 25 ml of dimethylformamide, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -desacetoxycephalosporanate sodium was suspended and ice-cooled. 3.75 g of iodomethyl pivalate was added, followed by 3 ml of dimethylformamide. After 17 minutes, 100 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture and the insolubles are filtered off. The filtrate is washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off and the resulting oil (2.4 g) is purified by chromatography on silica gel. In the above procedure, 1 g of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalosporanic acid pivaloyloxymethyl was white powder. Get as.

원소분석치 : C₂₀H₂₅N₅O₇S₂ Elemental Analysis Value: C ₂₀ H ₂₅ N ₅ O ₇ S ₂

계 산 치 : C, 45.95; H, 4.92; N, 13.69Calculated value: C, 45.95; H, 4.92; N, 13.69

실 측 치 : C, 46.92; H, 4.88; N, 13.13Found: C, 46.92; H, 4.88; N, 13.13

NMR스펙트럼(60㎒,CDCI₃),1.24ppm(9H,단선,C(CH₃)₃),216ppm,3.44ppm(2H,이중선,2-CH₂),4.10ppm(3H,단선,OCH₃),5.16ppm(1H,이중선,6-H), 5.94ppm (2H,단선,-OCHO),6.87pm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60MHz, CDCI ₃ ), 1.24ppm (9H, single line, C (CH ₃ ) ₃ ), 216ppm, 3.44ppm (2H, doublet, 2-CH ₂ ), 4.10ppm (3H, single line, OCH ₃ ) , 5.16 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.94 ppm (2H, singlet, -OCHO), 6.67 pm (1H, singlet, thiazole 5-H).

[실시예 12]Example 12

실시예 11-(1)의 방법에 따라 얻은 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-데스아세톡시세팔로스포란산 0.7ml을 트리에틸아민 149mg과 디메틸포름아미드 7ml와의 빙냉용액에 용해시킨다. 피발산요오도메틸 715mg을 가한 다음, 이 혼합물을 15분간 교반한다. 이 반응혼합물에 초산에틸 40ml를 가하고 그 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 포화식염수의 순으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조하다. 초산에틸을 유거하여 갈색 유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산피발로일옥시메틸 조생성물 0.8g을 얻는다.7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -desacetoxyce obtained according to the method of Example 11- (1) 0.7 ml of palosporranic acid is dissolved in an ice cold solution of 149 mg of triethylamine and 7 ml of dimethylformamide. 715 mg of iodomethyl pivalate is added and the mixture is stirred for 15 minutes. 40 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate. 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalosporanic acid pivaloyl by distillation of ethyl acetate 0.8 g of oxymethyl crude product are obtained.

이 생성물을 디메틸아세타미드 3ml에 용해시키고 티오우레아 206mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 여기에 초산에틸 40mg을 가하고, 그 혼합물을 포화식염수 30ml분으로 2회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한다. 초산에틸을 유거하고 이때 생성되는 갈색 오일(0.4g)을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법에 의하여 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)_2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 데스아세톡시세팔로스포란산피발로일옥시메틸 0.2g을 얻는다.This product is dissolved in 3 ml of dimethylacetamide and 206 mg of thiourea is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. 40 mg of ethyl acetate is added thereto, and the mixture is washed twice with 30 ml of saturated brine and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off and the resulting brown oil (0.4 g) is purified by chromatography on silica gel. 0.2 g of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) _2- (syn) -methoxyiminoacetamido] desacetoxy cephalospanoic acid pivaloyloxymethyl as a white powder by the above method Get

NMR 스펙트럼과 기타 제성질에 있어서, 이생성물은 실시예 12에서 수득한 생성물과 일치한다.For NMR spectra and other formulations, this product is consistent with the product obtained in Example 12.

[실시예 13]Example 13

2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2(syn)-메톡시이미노초산 831mg과 염화메틸렌 10ml와의 현탁액에 트리에틸아민 360mg과 오염화인 624mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후 헥산 100ml을 가한다. 헥산을 경사처리하여 분리시킨 오일을 테트라히드로푸란 15ml에 용해시켜서 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸용액을 얻는다.To a suspension of 831 mg of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2 (syn) -methoxyiminoacetic acid and 10 ml of methylene chloride, 360 mg of triethylamine and 624 mg of contaminant are added. The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then 100 ml of hexane is added. The oil separated by decantation of hexane was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran to obtain a 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl solution.

한편, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-일-5)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 984mg과 트리에틸아민 660mg을 50% 수성 테트라히드로푸란 15ml에 용해시키고, 빙냉하에 미리 조제한 산염화물 용액을 이 용액에 가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 2시간 교반한 다음 그 반응 혼합물을 물로 희석하고 희염산으로 pH 약 2조로 조정하여 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 층을 포화식염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한다. 초산에틸을 유거하고 잔사를 에테르로 처리한다. 이때의 결점을 여별한다. 이방법으로 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-4-카르복실산 1.3g을 얻는다.Meanwhile, 984 mg of 7-amino-3- (1-methyl-1H-tetrazol-yl-5) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid and 660 mg of triethylamine were dissolved in 15 ml of 50% aqueous tetrahydrofuran. The acid chloride solution prepared previously under ice-cooling is added to this solution. The mixture is stirred under ice cooling for 2 hours, and then the reaction mixture is diluted with water, adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off and the residue is treated with ether. Let's say goodbye at this point. In this way 7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5 1.3 g of yl) thiomethyl-4-carboxylic acid are obtained.

이 생성물은 실시예 2에 기재한 방법 중 최초 부분에 얻은 중간체와 일치한다. 이와 같이 하여 제조한 생성물 5.8g을 디메틸아세타미드 20ml에 용해시키고, 빙냉하에 티오우레아 1.53g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 이 반응 혼합물에 빙수 200ml를 가하고, 그 pH를 탄산수소나트륨으로 pH 3.5까지 조정한다. 이 때의 침점을 여별하여 탄산수소나트륨 10% 수용액에 용해시킨다. 이 용액을 암버라이트 XAD-2로 충전시킨 컬럼을 통과 시킨다. 이 -제법으로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-1H-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 1.58g을 백색 분말체로서 얻는다.This product is consistent with the intermediate obtained in the first part of the method described in Example 2. 5.8 g of the product thus prepared was dissolved in 20 ml of dimethylacetamide, and 1.53 g of thiourea was added under ice-cooling. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours. 200 ml of ice-water is added to this reaction mixture, and the pH is adjusted to pH 3.5 with sodium hydrogencarbonate. The blemishes at this time are filtered off and dissolved in a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate. This solution is passed through a column packed with Amberlite XAD-2. 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-1H-methyltetrazol-5-yl) 1.58 g of sodium thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid is obtained as a white powder.

NMR 스펙트럼 및 기타 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 2에서 수득한 생성물과 일치한다.For NMR spectra and other formulations, this product is consistent with the product obtained in Example 2.

[실시예 14]Example 14

디메틸포름아미드 10ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 1g을 용해시키고, 빙냉 교반하에 피발산요오도메틸 0.85g을 가한다. 이 혼합물을 15분간 교반한다. 초산에틸 40ml를 가한다음, 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 포화 식염수의 순으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 초산에틸을 감압 유거하고 잔사를 소량의 초산에틸에 용해하여 여과한다. 여액에 에테르를 가한 다음 냉각시킨다. 석출된 침전을 여별한다. 이상의 방법으로, 백색 분말체인 7-[-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1 -메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산피발로옥시메틸 0.4g을 얻는다.To 10 ml of dimethylformamide 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5- I) Dissolve 1 g of sodium thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid and add 0.85 g of iodomethyl pivalate under ice-cooled stirring. The mixture is stirred for 15 minutes. 40 ml of ethyl acetate was added, then the reaction mixture was washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in a small amount of ethyl acetate and filtered. Ether is added to the filtrate and then cooled. The precipitated precipitate is filtered off. By the above method, 7-[-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazole as a white powder) 0.4 g of -5-yl) thiomethyl-3-cepem-4-carboxylic acid pivalooxymethyl is obtained.

원소분석치 :C₂₂H₂₇N₉O₇S₃ Elemental analysis value: C ₂₂ H ₂₇ N ₉ O ₇ S ₃

계 산 치 : C, 42.27; H, 4.34Calculated value: C, 42.27; H, 4.34

실 측 치 : C, 42.29; H, 4.40Found: C, 42.29; H, 4.40

NMR스펙트럼(60㎒,CDCI₃),:1.22ppm(9H,단선,-C(CH₃)₃,3.80ppm(2H,넓은 단선, 3.94ppm, 4.06ppm(3Hx2,단선,x2,N-CH₃및 OCH₃),5.94ppm(2H,단선,-OCH₂O),5.12ppm(1H,이중선,6-H),6.06ppm(1H,이중선 x2,7-H),4.44ppm(2H,이중선,3-CH₂),6.81ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60MHz, CDCI ₃ ), 1.22ppm (9H, single line, -C (CH ₃ ) ₃ , 3.80ppm (2H, wide single line, 3.94ppm, 4.06ppm (3Hx2, single line, x2, N-CH ₃₎ And OCH ₃ ), 5.94 ppm (2H, single wire, -OCH ₂ O), 5.12 ppm (1H, doublet, 6-H), 6.06 ppm (1H, doublet x2,7-H), 4.44 ppm (2H, doublet, 3-CH ₂ ), 6.81 ppm (1H, disconnection, thiazole 5-H).

[실시예 15]Example 15

염화메틸렌 20ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 2.776g 및 트리에틸아민 1.2g을 용해시키고, 오염화인 2.08g을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후에 헥산 150ml을 가한다. 이 때 생성되는 유상 침전을 분리하고 테트라히드로푸란 20ml에 용해시켜서 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸 용액을 얻는다. 한편, 7-아미노 -3-아세틸아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.143g과 트리에틸아민 2.20g을 50% 수성 테트라히드로푸란 50ml에 용해한다. 여기에 빙냉 교반하에 미리 조제한 산 염화물 용액을 적가한다. 그 혼합물을 빙냉하게 2시간 교반 후 물을 가한다. 이 혼합물을 희염산으로 pH 2.0으로 조정하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 초산에틸을 유거하고 에테르를 그 잔사에 가한다. 이때의 결정성 생성물을 여별한다. 이상의 방법으로 7-[2-(2-클로로아세타미도티아-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-아세틸아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.168g을 얻는다.2.776 g of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid and 1.2 g of triethylamine are dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 2.08 g of phosphorus pentachloride is added. . The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then 150 ml of hexane is added. The resulting oil phase precipitate is separated and dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran to obtain a 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl solution. On the other hand, 3.143 g of 7-amino-3-acetylacetoxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid and 2.20 g of triethylamine are dissolved in 50 ml of 50% aqueous tetrahydrofuran. To this was added dropwise an acid chloride solution prepared in advance under ice-cooled stirring. The mixture was stirred on ice for 2 hours, and then water was added. The mixture is adjusted to pH 2.0 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is distilled off and ether is added to the residue. The crystalline product at this time is filtered off. 7- [2- (2-Chloroacetamidothia-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-acetylacetoxymethyl-3-cepem-4-car by the above method 4.168 g of acids are obtained.

NMR스펙트럼(60㎒,d₆-DMSO중):2.14ppm(3H,단선,

CH₃),3.60ppm(4H,넓은단선,

및 2-CH₂),3.86ppm(3H,단선,-OCH₃),4.34ppm(2H,단선,CICH₂CO),4.91ppm(2H,사중선,3-CH₂),5.13ppm(1H,이중선,6-H), 5.80ppm (1H,이중선,x2,7-H),7.40ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (in 60 MHz, d ₆ -DMSO): 2.14 ppm (3H, single line,

CH ₃ ), 3.60 ppm (4H, wide open circuit,

And 2-CH ₂ ), 3.86 ppm (3H, single wire, -OCH ₃ ), 4.34 ppm (2H, single wire, CICH ₂ CO), 4.91 ppm (2H, quartet, 3-CH ₂ ), 5.13 ppm (1H, Doublet, 6-H), 5.80 ppm (1H, doublet, x2,7-H), 7.40 ppm (1H, singlet, thiazole 5-H).

[실시예 16]Example 16

디메틸아세타미도 20ml에 실시예 15에서 얻은 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-아세틸아세토메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.00g을 용해시키고 티오우레아 1.06g을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 다음 에테르 100ml를 가한다. 유상 침전을 분리하여 탄산수소나트륨 5% 수용액에 용해시킨다. 이 용액을 탈수시키고, 이때 생성되는 분말상 생성물을 메타놀 50ml에 가한다. 불용물을 여별하여 여액을 에테르 300ml에 가한다. 침전을 여별한다. 이상의 조작에 의하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2- (syn)-메톡시이미도-아세타미도]-3-아세틸아세톡시에틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 3.150g을 얻는다.7- [2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-acetylacetomethyl obtained in Example 15 in 20 ml of dimethylacetamido. 4.00 g of 3-cefe-4-carboxylic acid are dissolved and 1.06 g of thiourea is added. The mixture is stirred for 17 hours at room temperature and then 100 ml of ether is added. The oil phase precipitate is separated and dissolved in an aqueous 5% sodium bicarbonate solution. The solution is dehydrated and the resulting powdery product is added to 50 ml of methanol. Insoluble matter was filtered off and the filtrate was added to 300 ml of ether. Filtrate the precipitate. 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimido-acetamido] -3-acetylacetoxyethyl-3-cepem-4- by the above operation 3.150 g of sodium carboxylate is obtained.

물 10ml에 상기 생성물 933mg 1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올 35mg 및 탄산수소나트륨 168mg을 용해한다. 이 혼합물을 55℃에서 1시간 교반한 다음, 그 혼합물을 직접 암버라이트 XAD-2로 충전시킨 컬럼을 통과시켜 정제한다. 이상의 조작방법으로, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 170mg을 백색분말 상태로 얻는다.Dissolve 35 mg of 933 mg 1- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -1 H-tetrazol-5-thiol and 168 mg of sodium bicarbonate in 10 ml of water. The mixture is stirred at 55 ° C. for 1 hour and then the mixture is purified by passing through a column packed directly with Amberlite XAD-2. In the above operation, 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-1- (2-N, N-dimethylaminoethyl 170 mg of) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cepem-4-carboxylate is obtained as a white powder.

NMR 스펙트럼 및 기타 제성질에 있어서, 위 생성물은 실시예 8에서 얻은 생성물과 일치한다.For NMR spectra and other formulations, the above product is consistent with the product obtained in Example 8.

하기 표는 이상의 실시예들에 의해 제조된 화합물들의 감염된 마우스에 대한 예방 효과(ED₅₀ ^*, mg/kg)을 나타낸 것이다.The table below shows the prophylactic effects (ED ₅₀ ^* , mg / kg) of the compounds prepared by the above examples on infected mice.

[표][table]

[실시예 17]Example 17

(1) 2-(2-클로로 아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 55.6g과 염화메틸렌 600ml와의 현탁액에 트리에틸아민 24.3g을 가하여 용액을 얻는다. 빙냉 교반하에, 오염화인 41.8g을 상기 용액에 2회로 나누어 가한다. 5분 후에, 빙욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 20분간 가한 후, 감압 농축한다. 잔사에 헥산 1ℓ를 가하고 경사처리(2회) 한다. 무수 테트라히드로푸란 600ml를 가한 다음, 석출된 트리에틸아민 염산염을 여별하여, 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸과 테트라히드로푸란과의 용액을 얻는다.(1) 24.3 g of triethylamine was added to a suspension of 55.6 g of 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid and 600 ml of methylene chloride to obtain a solution. Under ice-cooled stirring, 41.8 g of phosphorus pentachloride is added to the solution in two portions. After 5 minutes, the ice bath is removed and the mixture is added at room temperature for 20 minutes and then concentrated under reduced pressure. 1 L of hexane was added to the residue and decanted (twice). 600 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, followed by filtration of the precipitated triethylamine hydrochloride to give 2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetyl and tetrahydrochloride. Obtain a solution with furan.

한편, 7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 54.7g과 물 400ml 및 테트라히드로푸란 400ml와의 현탁액에, 빙냉하에 트리에틸아민 61g을 가하여 균질 용액을 얻는다. 빙냉하에, 미리 조제한 산 염화물 용액을 30분에 걸쳐 상기 용액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반 후, 포화식염수 용액을 가한다. 그 혼합물을 희염산으로 pH 약 2로 조정하고 초산에틸로 추출시킨다. 초산에틸층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시켜서 [7-2-(2-클로로 아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 97.3g을 얻는다. NMR 스펙트럼과 기타 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 6의 (1)에서 얻은 생성물과 일치한다.On the other hand, 61 g of triethylamine is added to a suspension of 54.7 g of 7-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid, 400 ml of water and 400 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling to obtain a homogeneous solution. Under ice-cooling, the previously prepared acid chloride solution is added dropwise to the solution over 30 minutes. After stirring this mixture for 2 hours at room temperature, saturated brine solution is added. The mixture is adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to [7-2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido]- 97.3 g of 3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid is obtained. For NMR spectra and other formulations, this product is consistent with the product obtained in Example 6 (1).

NMR스펙트럼(60㎒, d₆-DMSO) : 3.56ppm(2H, 넓은 단선, 2-CH₂), 3.93ppm(33H,단선,-OCH₃),4.35ppm(2H,단선,CICH₂CO),4.78ppm(2H,사중선,3-CH₂),5.19ppm(1H,이중선,6-H),5.84ppm(1H,이중선,x2,7-H),6.56ppm(2H,단선,OCONH₂),7.46ppm(1H,단선,티아졸5-H).NMR spectrum (60MHz, d ₆ -DMSO): 3.56 ppm (2H, broad single wire, 2-CH ₂ ), 3.93 ppm (33H, single wire, -OCH ₃ ), 4.35 ppm (2H, single wire, CICH ₂ CO), 4.78 ppm (2H, quadruple, 3-CH ₂ ), 5.19 ppm (1H, doublet, 6-H), 5.84 ppm (1H, doublet, x2, 7-H), 6.56 ppm (2H, single line, OCONH ₂ ) 7.46 ppm (1H, disconnection, thiazole 5-H).

(2) 상기 (1)항에서 제조한 생성물 97.3g을 N, N-디메틸아세타미드 500ml에 용해하고, 빙냉하에 티오우레아 31.2g을 상기 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 이 반응혼합물에 에테르 2ℓ를 가한다음, 유상 생성물을 분리한다.(2) 97.3 g of the product prepared in the above (1) was dissolved in 500 ml of N and N-dimethylacetamide, and 31.2 g of thiourea was added to the solution under ice-cooling. The mixture is stirred at room temperature for 15 hours. 2 liters of ether is added to the reaction mixture, and the oily product is separated.

이 유상 생성물과 물 300ml와의 현탁액을 탄산수소나트륨으로 pH 7.0으로 조정한다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 암버라이트 XAD-2를 충전시킨 컬럼을 통하여 통과시킨다. 이 정제법으로 7-[2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 20.2g을 백색 분말체로서 얻는다.The suspension of this oily product with 300 ml of water is adjusted to pH 7.0 with sodium bicarbonate. The solution thus obtained is passed through a column packed with Amberlite XAD-2. 7- [2- (2-iminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-car by this purification method 20.2 g of sodium carbonate is obtained as a white powder.

스펙트럼 및 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 1 또는 5에서 얻은 생성물과 일치한다.In terms of spectrum and composition, this product is consistent with the product obtained in Example 1 or 5.

이상 본 발명의 제공정에서 얻은 화합물(제1∼33호)의 구조 및 제성질(IR 스펙트럼)이 하기표에 열거되었다.The structures and properties (IR spectra) of the compounds (Nos. 1 to 33) obtained in the tablets of the present invention are listed in the table below.

이 표에서, IR 스펙트럼(cm^-1, KBr)은 β-락탐 부분에 기인한 특수 흡수대를 의미한다.In this table, the IR spectrum (cm ⁻¹ , KBr) means the special absorption band due to β-lactam moiety.

[표][table]

[주사용 조성물][Injection composition]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨, 또는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨, 또는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산나트륨 250mg을 사용전에 살균수 1ml에 용해시킨다.Sodium 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cepem-4-carboxylic acid, Or 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl Sodium 3-cefe-4-carboxylic acid, or 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] cephalosporanate 250 mg Is dissolved in 1 ml of sterile water before use.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 7-아미노세팔로스포린 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산과 반응시키거나 이 생성화합물의 보호기를 제거하는 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.The 7-aminocephalosporin derivative of formula (II) is reacted with 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid of formula (III) The manufacturing method of the following general formula (I) compound which removes the protecting group of this produced compound.

상기 각 식에서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다.In each formula, R ₃ is a residue of hydrogen or a nucleophilic compound, and R ₂ NH is an amino group which may be optionally protected.