KR810000756B1 - 티오크산텐 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

티오크산텐 화합물의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 티오크산텐 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 산부가염 또는 암모늄염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, X는 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), -CF₃, -S-R¹-SO₂-R₁또는 -SO₂-N(R¹)₂(여기서 R¹은 저급 알킬임)이고, Y는 수소 또는 불소이며, 환 A에 있어서의 점선은 임의의 결합, 즉 환 A는 시클로헥산 환 또는 시클로헥센 환이고, Am은 하기 일반식들로 나타내는 기이다.

(여기서, Z는

또는

이고, n은 1, 2 또는 3, R는 수소,

-R⁴(단, R⁴는 저급 알킬임)이며, R²와 R³는 각각 수소, 할로겐 또는 -CF₃이다.)

전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 제1방법과 제2방법 중 어느 하나의 방법에 의해 유익하게 제조될 수 있다.

제1방법 : 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 반응.

상기 식에서, X, Y, Am 및 A에 있어서의 점선은 전술한 정의와 같고, T는 할로겐(Cl, Br, 또는 I) 또는 유기술포닐옥시(예 : 메틸술포닐옥시 또는 P-톨릴술포닐옥시)와 같은 반응성 원자 또는 반응성기를 나타낸다.

이 반응은 통상 메탈올, 에탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드, 또는 N-메틸피롤리든과 같은 불활성 용매 중에서 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 삼급 부톡시드, 초산나트륨, 초산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 산수용체의 존재하에, 필요하다면, 옥화칼륨 등의 촉매존재하에 약 30분 내지 수일간 약 10˚내지 200℃의 온도에서 진행시킨다.

제2방법 : 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물의 전술한 화합물(Ⅲ)에 의한 탈수반응 및 그 결과 생성되는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 환원반응.

상기 식에서, X, Y, Am 및 환 A에 있어서의 점선은 전술한 정의와 같다.

탈수반응은 통상 제1방법에서 사용하는 불활성 용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 중에서 염산, 황산 또는 P-톨루엔 술폰산 등의 산촉매 존재하에 수시간 내지 수일간 실온 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도에서 진행된다.

일반식(Ⅴ)의 엔아민 중간체는 증류, 재결정 또는 크로마토그라피 등의 공지의 방법으로 단리 및 정제될 수 있다. 그러나, 단리가 항상 필요한 것은 아니다.

환원반응은 접촉환원 및 화학적 환원을 포함한다. 접촉환원은 제1방법에서 언급한 바와 같은 불활성 용매 중에서, 담체(예 : 활성탄, 알루미나, 황산바륨, 탄산칼슘, 또는 탄산스톤론륨)에 담지시킨 금속(예 : 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈, 루테늄, 또는 코발트) 상에서 진행시킨다. 반응 시간은 압력 및 온도 등의 반응조건에 좌우되는데, 실온 및 대기압하에서는 많은 시간이 소요된다. 화학적 환원은 포름산(또는 그의 유도체) 또는 수소화금속 착체를 사용하여 진행시킨다. 포름산 사용에 의한 환원반응은 통상 화합물(Ⅴ)에 포름산을 첨가하여 이때 생성되는 혼합물을 승온하에서 유지시킴으로써 수행된다.

수소화금속 착체 사용에 의한 환원반응은 제1방법에 기재한 불활성 용매 내에서 수분 내지 약 10시간 동안 약 0℃ 내지 사용 용매의 비점까지의 온도에서 진행시킨다. 수소화금속 착체의 예로는 수산화알루미늄 티튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소(예 : 보란 또는 디보란) 및 NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂그리고 수소화알루미늄리튬-염화알루미늄 또는 수소화붕소나트륨의 조합물도 사용할 수 있다. 이중 결합이 환 A에 존재하는 경우에는 화학적 환원이 바람직하다.

본 발명의 티오크산텐 화합물은 광학 이성체, 대장체, 입체 배치 이성체 및 이들 이성체의 혼합물로서 존재한다. 필요하다면, 이성체들의 혼합물은 공지의 방법에 따라 각개 이성체로 분리할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 각종 무기 및 유기산(예 : 염산, 취산, 황산, 질산, 인산, 알레인산, 푸마록산, 호박산, 구연산 또는 주석산)과의 산부가염, 그리고 또한 황산디메틸, 황산디에틸, 옥화메틸, 취화에틸 등과의 사급암모늄염으로 전화시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염류는 강력한 지속성의 중추신경 억제 작용(특히 진정작용), 예컨대 항아포모르핀 작용, 노레핀피린 전환 촉진 작용, 클로르프로틱센 또는 헥소바르비탈 마취 증강 작용 항메탐페타민 작용, 자발운동 억제 작용, 조건 회피 반응 억제작용 둔화작용, 자발뇌파(自發腦波)의 서파화(徐波化) 작용, 정향 반사 소실 작용을 나타낸다.

[약리 특성]

1. 시험 화합물

A : 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피 로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염(실시예 1의 입체 배치 이성체의 혼합물)

B : 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플로오로메틸-스피 로-[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염(실시예 1의 입체 배치 이성체 B)

C : 4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 1/2-푸마르산염

D : 4-[4-(2-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로-[시클로헥산-1,9'-티오크산텐] 이말레인산염

E : 6'-플루오로-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염

F : 6'-플로오로-4-[4-(히드록시에틸) 피페리디노]-2'-트리플루오로메틸 -스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 1/2-푸마르산염

할로페리돌(비교) : 1-[3-(P-플루오로벤조일) 프로필]-4-(P-클로로페닐)-4-피페리디놀

피모지드(비교) : 1-[1-(4, 4-비스(P-플루오로페닐) 부틸-4-(P-피페리딜]-2-벤즈이미다졸리는

플루펜틱솔(비교) : 9-[3-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐) 피롤레딘]-2-트리플루오로메틸-티오크산텐

2. 동 물

사용한 동물은 체중 20~25g의 dd-게 마우스와 체중 150~200g의 위스타 계 래트이었다.

3. 방법 및 결과

(a) 항아포모르핀 작용

본 시험은 A. J. Janssen 등이 ＂Arzneimitttel-Forschung＂ 제17권, 제841페이지(1967년)에 기재한 방법에 준하여 수행하였다. 1군 7~14마리의 자성(雌性) 래트를 이용하였다. 시험 화합물을 경구 투여하고 1 내지 24시간 후에 염산아포모르핀 (1.25mg/kg, 정맥내 투여)으로 처리하였다. 아포모르핀 처치 5 및 20초 후에 교행동(咬行動)에 대한 시험 화합물의 효과를 각각 5분간 조사하였다. ED₅₀, 즉 50% 유효량은 최대 억제율에 기초하여 결정하였다. 결과는 표 1에 요약하였는데, 여기서 ED₅₀치는 염기환산한 것이다.

[표 1]

상기 방법으로 얻은 ED₅₀치의 투여량으로 항아포로르핀 작용의 지속성을 검토하였다. 그 결과는 표 2에 요약되었다.

[표 2]

(b) 노레핀피린 전환 촉진 작용

마우스에 있어서의 노래핀피린 전환 촉진 작용은 J. L. Meek 등이 ＂Journal of Pharmacoogy and Experimental Therapeutics＂ 제184권 제570페이지(1973년)에 기재한 방법에 따라, 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜(MHPG)의 함량을 측정함으로써 평가하였다.

프로페네시드(200mg/kg, 복강내 투여) 처치 1시간 후에 마우스를 단독시켜 죽였다. 시험 화합물은 프로페니시드 처치 5시간 전에 경구 투여하였다. 전체의 뇌를 즉시 떼어내어 생리 식염수로 충분히 세척하여 혈액을 제거하였다. 3마리의 마우스의 뇌를 정리하여 드라이아이스 상에서 냉동시키고 후속되는 생리학적 측정을 위하여 -80℃에서 저장하였다. MHPG는 C. Braestrup가 ＂Analytical Biochemistry＂ 제55권 제420페이지(1973년)에 기재한 방법에 따라 가스 크로마토그라피 법에 의해 분석하고, ED₃₀즉 노레핀피린 전환을 30% 증가시키는데 요하는 유효량을 결정한다. 그 결과는 표 3에 요약하였는 바, ED₃₀치는 염기 환산한 것이다.

[표 3]

(c) 클로르프로틱센 마취 증강 작용

1군 7마리의 웅성(雄性) 마우스를 이용하였다. 이들 동물은 26℃의 상자에 넣었다. 시험 화합물을 경구 투여하고, 1 내지 6시간 후에 마취역하량(

)의 염산 클로르프로틱센(25mg/kg, 경구 투여)으로 처치하였다. 클로르프로틱센 투여 1시간 후에 정향 반사 시험을 행하였다. PD₅₀은 동물의 빈수가 3초이상 정향 반사의 소실을 초래하는 투여량으로서 프로비트법에 따라 계산하였다. 그 결과는 표 4에 요약하였는 바, PD₅₀치는 염기환산한 것이다.

[표 4]

전술한 시험들을 비롯한 각종 시험으로부터 아는 바와 같이, 염기 또는 염 형태의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 본 발명의 화합물은 적절하고 상용의 약리학적으로 허용 가능한 부형제와의 의약 제제의 형으로 하여 환자에서 부작용을 주는 일 없이, 항정신병약, 항불안약, 진정제, 수면도입제, 마취증강제 등으로서 유용하다.

의약 제제는 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 등 사용의 제형을 취할 수 있다. 본 발명의 화합물은 수용약 중에서 대단히 안정하기 때문에, 주사제로서도 사용할 수가 있다.

본 발명의 화합물을 의약 목적으로 투여할 때의 처방에는 다음과 같다.

(a) 다음의 조성으로 정제를 조제한다.

(b) 다음의 조성으로 주사제(1mg/2ml 또는 5mg/2ml)를 조제한다.

화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 0.05% 0.25%

글루코오스 5% 5%

주사용 증류수 2ml에 충분한 양

화합물(Ⅰ) 또는 그의 염은 통상 성인에 1일 1 내지 10mg을 1회 내지 수회에 나누어 경구 투여하지만, 투여량은 연령, 체중 및 (또는) 병상 뿐만 아니라 투여에 따른 반응에 좌우된다.

하기 실시예에 따라 본 발명은 가일측 상세히 설명되나, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산렌]-4-은 6.5g, N-(2-히드록시에틸) 피페라진 5.0g 촉매량의 P-톨루엔술폰산 및 틀루엔 40ml의 혼합물을 생성된 물을 제거하면서 12시간 가열 교반한다. 다음에 틀루엔을 감압하에 제거한다. 잔비(조제의 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지딜]-2'-트리플루오로메틸 -스피로[3-시클로헥센-1, 9'-티오크산렌])를 메탄올 70ml에 용해하고 수소화봉소나트륨 7.2g을 서서히 첨가하고 이 혼합물을 30분간 환류한다. 메탄올을 제거하고 포화 염화암모늄용액을 그 잔사에 첨가하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘위에서 건조하여서 용매를 제거한다. 이와 같이 하여 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산렌]을 얻는다. 이 생성물은 입체 배치 이성체의 혼합물이다. 대응하는 이 말레인산염은 염기의 아세톤 용액에 말레인산염메탄올 용약을 가하여 얻으며 융점은 191℃(분해)이다. 이성체 A는 상기 유리 염기 혼합물을 아세톤에서 수회 재결정함으로써 융점 174~175℃의 백색 결정으로서 수득된다. 이성체 A의 이말레인산염은 융점 199℃(분해)의 백색 결정이다. 이성체 B는 이성체 A를 분리한 아세톤 용약으로부터 얻으며 로그로인으로부터 수회 재결정함으로써 융점 161~162℃의 백색 결정으로서 수득된다. 이성체 B의 이말레인산염은 융점 194℃(분해)의 백색 결정이다.

[실시예 2]

4-클로로-2'-플루오로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산렌] 0.9g, N-(2-히드록시에틸) 피페라진 0.37g 탄산칼륨 0.39g, 요오드화칼륨 0.47g, 및 디메틸포름아미드 15ml의 혼합물을 65~70℃에서 3시간 가열 교반한다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고 분리된 유상물질을 벤젠으로 추출한다. 추출약을 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 제거한다. 이와 같이 하여 얻은 유리 염기를 통상법에 따라 이 말레인산염으로 전화시켜서, 융점 157℃(분해)의 2'-플루오로-4-[4-2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]이 말레인산염을 얻는다.

[실시예 3]

2'-플루오로-4-(P-틀릴술포닐옥시)-스피로[시클록헥산-1, 9'-티오크산렌] 5, 6g, N-(2-히드록시에틸) 피페라진 1.6g, 탄산칼륨 1.7g, 옥화칼륨 2.0g 및 톨루엔 25ml의 혼합물을 92분간 환류교반한다. 냉각 후에, 그 반응 혼합물에 물을 가한다. 톨루엔층을 분리하여 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 이와 같이 하여 2'-플루오로-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]을 얻는다. 대응하는 이 말레인산염은 융점 153℃(분해)의 백색 결정이다.

[실시예 4]

2'-클로로-4-메틸술포닐옥시-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]7.g, 5-클로로-1-(4-피페리딜)-2-벤즈이미다졸리는 5.0g, 탄산칼륨 2.7g, 옥화칼륨 3.2g 및 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 90시간 65℃에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 주가한다. 침전을 클로로포름에 용해한다. 이 용약을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 용출제로서 클트로포름-메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 이와 같이 하여 2'-클로로-4-[4-(5-클로로-2-옥소-벤즈이미다졸리닐) 피페리디노]-스피로[시클로헥산-1, 9'을 얻는다. 대응하는 염산염(3/4 수화물)은 융점 293℃의 백색 결정이다.

[실시예 5]

2'-클로로-4-메틸술포닐옥시-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 4.0g, 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리디놀 2.5g, 탄산칼륨 1.2g, 옥화칼륨 1.5g 및 20ml를 92시간 환류교반한다. 톨루엔층을 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 이와 같이 하여 2'-클로로-4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐]-4-히드록시피페리디노-스피로[시클로헥산-1.9'-티오크산텐]을 얻는다. 대응하는 염산염은 융점 279℃(분해)의 백색 결정이다.

[실시예 6~29]

당량의 적당한 원료물질을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예들에 기재한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.

(6) 4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산렌] 1/2-푸마르산염, 융점 240℃(분해).

(7) 4-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염. 반수화물, 융점 183℃(분해).

(8) 4-[4-(2-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산렌] 이말레인산염, 융점 185℃(분해).

(9) 4-[4-(2-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐) 에틸)-1-피페라지닐]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐].

(10) 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 167~169℃.

(11) 2'-에틸-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이염 산염. 1/4-수화물, 융점 279℃(분해).

(12) 2'-에틸-4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐], 융점 81~184℃.

(13) 2'-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염ㆍ1/4-수화물, 융점 177℃(분해).

(14) 2'-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-스피로[시클로헥산 -1, 9'-티오크산텐] 1/2-푸마르산염, 융점 256℃(분해).

(15) 2'-플루오로-4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 1/2-푸마르산염, 융점 250℃(분해).

(16) 6'-플루오로-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산렌] 이말레인산염, 융점 187℃(분해).

(17) 6'-플루오로-4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 1/2-푸마르산염, 융점 244℃(분해)

(18) 4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2'-메틸티오-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 182℃(분해).

(19) 4-[4-(2-히드록시에틸)-피페라지닐]-2'-메틸술포닐-스피로[시클로헥산-1,9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 154~156℃.

(20) 4-[4-(2-히드록시에틸) 피페리디노]-2'-메틸술포닐-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 융점 216~218℃.

(21) 2'-디메틸술파모일-4-[4-(2-히드록시에틸)-피페라지닐]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염ㆍ반수화물, 융점 186℃(분해).

(22) 2'-클로로-4-[4-(2-히드록시에틸-1-피페라지닐]-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 163℃(분해).

(23) 2'-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 193℃(분해).

(24) 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산 -1, 9'-티오크산텐] 이말레인산염, 융점 195℃(분해).

(25) 2'-클로로-4-[4-(5-클로로-2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐) 피페라리디노-스피로[2-시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 염산염, 융점 290℃(분해).

(26) 4-[4-(5-클로로-2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐) 피페리디노]-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 말레인산염, 융점 223℃(분해).

(27) 2'-클로로-4-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-히드록시피닐리디노]-스피로[2-시클로헥셈-1, 9'-티오크산텐] 염산염, 융점 261℃(분해).

(28) 2'-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 38-트리아자스피로[4 .5] 데칸-8-일]-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐] 염산염, 융점 284℃(분해).

(29) 2'-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1, 3, 8-트리아자스피로-4.5] 데칸-8-일]-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐] 염산염ㆍ일수화물, 융점 289℃(분해).

[원료 물질]

원료 물질, 즉 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하는 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 하기 반응도식에 기재한 통상법에 의하여 제조될 수 있다.

할로겐화제 또는 에스테르화제 : PCI₅, p-CH₃C₆H₄SO₂Cl, CH₃SO₂Cl, 등.

[제조예 A]

테트라히드로푸란(THF) 300ml에 마그네슘 절삭편 52.5g 및 승홍 4g을 가하고, 이 혼합물을 약 30분간 질수기류하에 교반하고 이때 THF 300ml 중의 클로로디메틸 에테르 174g의 용액을 약 2시간에 걸쳐 적가한다. 반응 개시 직후에 그 혼합물을 -5˚내지 -10℃로 냉각하고 적하중에는 이 온도를 유지한다. 적화완료 후, 혼합물을 1시간 교반하고 THF 1.3레터를 추가한다. 그리니아르 시약에 2-트리플루오로메틸-티오크산톤 200ml를 30분간에 걸쳐 서서히 첨가한다. 생성된 물을 제거하면서 혼합물의 온도를 30분간 -5˚내지 -10℃로, 다음에, 30분간 실온에서 유지한 다음, 끝으로 40℃로 가온한다. 다음에 반응 혼합물은 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액으로 처리한다. 반응액을 초산에틸로 추출한다. 추출액에서 용매를 제거하고 잔사를 증류하여 비점 167℃/0.12mmHg의 9-메톡시메틸렌-2-트리플루오로메틸-티오크산텐을 수득한다(증류 중에 반응에 의해 생성된 9-메톡시-메틸-2-트리플루오로메틸 -티오크산텐-9-올을 탈수시키면, 9-메톡시메틸렌-트리플루오로메틸-티오크산텐으로 된다.)

9-메톡시메틸렌-2-트리플루오로메틸-티오크산텐 140g을 99% 포름산 890ml에 가하고 70℃에서 2M 황산 61.5ml를 가한 다음, 이 혼합물을 2.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 주가하여 반용액을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 회중조수 및 물의 순서로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 추출액으로부터 제거하여 점조성의 유상물질인 2-트리플루오로메틸-티오크산텐-9-카르보알데히드를 얻는다. 이 생성물의 2.4-디니트로페닐히드라존의 융점은 194℃(분해)이다.

2-트리플루오로메틸-티오크산텐-9-카르보알데히드 102g, 피롤리딘 50g 및 벤젠 500ml의 혼합물을 생성된 물을 제거하면서 1시간 환류한다. 이 반응 혼합물을 냉수로 세척 및 건조하고 벤젠을 제거하여 2-트리플루오로메틸-티오크산텐-9-카르보알데히드의 피롤리딘 엔아민을 얻는다. 이 생성물은 정제하는 일이 없이 벤젠 450ml 중의 메틸비닐케톤 35g과 질소기류하에 환류 반응시킨다. 65시간 후에, 초산 75ml, 초산나트륨 37.5g 및 물 75ml를 가하고 생성되는 혼합물을 4시간 환류교반한다. 반응 혼합물을 물, 중조수의 순서로 세척 및 건조하고, 그 벤젠 용액에 p-톨루엔술폰산 20g을 가한다. 이 혼합물을 생성되는 물을 제거하면서 5시간 환류교반한다. 반응 혼합물을 수세 및 건조하고 벤젠을 제거한다. 유상 잔사를 n-헥산과 메탄올의 혼합액으로 재결정하여 융점 100~200℃의 2'-트리플루오로메틸-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온을 얻는다.

2'-트리플루오로메틸-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온을 빙초산 200ml에 용해한 용액에 팔라듐 탄소 4g을 가하고, 60℃에서 12시간 수소를 도입시킨다. 촉매를 여거하고 여액에 물을 가한다. 이 수용액을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고 벤젠으로 추출한다. 추출액을 수세 및 건조하고 벤젠을 제거한다. 유상 잔사를 에탄올에서 재결정하여 융점 115~117℃의 2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온을 얻는다.

유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

(a) 스피로[2-시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 173~175℃.

(b) 2'-에틸-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 126~ 127℃.

(c) 2'-클로로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 122~ 124℃.

(d) 2'-플루오로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-은, 융점 100 ~102℃.

(e) 6'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-스피로-[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 100~102℃.

(f) 2'-메틸티오-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 100 ~102℃.

(g) 2'-메틸술포닐-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 158~160℃.

(h) 2'-디메틸술파모일-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 176~178℃.

(i) 스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]4-온, 융점 156~157℃.

(j) 2'-에틸-스피로[시클로헥산-1,9'-티오크산텐]-4-온, 융점 95~97℃.

(k) 2'-클로로-스피로[시클로헥산--1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 111~ 113℃.

(l) 2'-플루오로-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 116~ 118℃.

(m) 6'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 145~147℃.

(n) 2'-메틸티오-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 2, 4-디니트로페닐히드라존, 융점 118~120℃.

(o) 2'-메틸술포닐-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 197 ~199℃.

(p) 2'-디메틸술파모일-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온, 융점 150~152℃.

[제조예 B]

수소화붕소나트륨 2.6g을 에탄올 250ml 중의 2'-플루오로-스피로-[2-시클로헥산-1, 9'-티오크산텐]-4-온의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 다음에 에탄올을 제거한다. 잔사에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세 및 건조하고 클로로포름을 제거하여 점성조의 유상물질인 2'-플루오로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-올을 얻는다. 이 생성물은 정제함이 없이 차기 반응에 사용된다. TLC(벤젠) : Rf=0.1

벤젠 50ml에 오염화인 6.3g을 가하고 여기에 2'-플루오로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]-4-올 8.9g과 벤젠 50ml의 용액을 적가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 주가하고, 이 반응을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세 및 건조하고 초산에틸을 제거하여 점조성의 유상물질인 4-클로로-2'-플루오로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐]을 얻는다.

TLC(벤젠) : Rf=0.8

유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

(a) 2', 4-디클로로-스피로[2-시클로헥센-1, 9'-티오크산텐], 점조성 유상물질, TLC(벤젠) : Rf=0.9

(b) 2'-클로로-4-메틸술포닐옥시-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐], 점조성 유상물질, TLC(벤젠) : Rf=0.5

(c) 2'-클로로-4-(p-톨릴술포닐옥시)-스피로[시클로헥산-1, 9'-티오크산텐], 점조성 유상물질, TLC(벤젠) : Rf=0.5

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 티오크산텐 화합물이 제조 방법.

   

   상기 식에서, X는 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), -CF₃, -S-R¹, -SO₂-R¹또는 -SO₂-N(R¹)₂(여기서 R¹은 저급 알킬임)이고, Y는 수소 또는 불소이며, 환 A에 있어서의 점선은 임의의 결합, 즉 환 A는 시클로헥산환 또는 시클로헥산환이고, Am은 하기 일반식들로 나타내는 기이다.

   

   (여기서, Z는 N- 또는 CH-이고, n은 1, 2 또는 3, R는 수소,

   

   (단, R⁴는 저급 알킬임)이며, R²와 R³는 각각 수소, 할로겐 또는 -CF₃이다.)